NO177747B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt cykloalkylsubstituert glutaramid - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt cykloalkylsubstituert glutaramid Download PDF

Info

Publication number
NO177747B
NO177747B NO893546A NO893546A NO177747B NO 177747 B NO177747 B NO 177747B NO 893546 A NO893546 A NO 893546A NO 893546 A NO893546 A NO 893546A NO 177747 B NO177747 B NO 177747B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
aryl
heterocyclyl
formula
group
Prior art date
Application number
NO893546A
Other languages
English (en)
Other versions
NO177747C (no
NO893546D0 (no
NO893546L (no
Inventor
John Christopher Danilewicz
Ryszard Jurek Kobylecki
Keith James
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO893546D0 publication Critical patent/NO893546D0/no
Publication of NO893546L publication Critical patent/NO893546L/no
Publication of NO177747B publication Critical patent/NO177747B/no
Publication of NO177747C publication Critical patent/NO177747C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Ink Jet (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive cykloalkylsubstituerte glutaramidderivater som er antihypertensive midler som kan anvendes ved behandling av forskjellige kardiovaskulære lidelser, inklusive hypertensjon og hjertesvikt.
I henhold til beskrivelsen i vår europeiske patentsøknad 274234 tilveiebringer vi visse cykloalkylsubstituerte glutaramidderivater som er hemmere av den sinkavhengige nøytrale endopeptidase E.C.3.4.24.11, og som derved er i stand til å forsterke de biologiske effekter av den atriale natriuretiske faktor, og især er natriuretiske, antihypertensive og diuretiske midler av verdi ved behandling av forskjellige kardiovaskulære forstyrrelser.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse er også hemmere av enzymet E.C.3.4.24.11, og i tillegg er de også i stand til å hemme det angiotensinkonverterende enzym, et ytterligere enzym som er implisert i kontrollen av blodtrykket. Forbindelsene har således en dobbelt farmakologisk virkning ved å hemme to nøkkelenzymer som er implisert i kontrollen av blodtrykket, hvilket gjør dem spesielt nyttige ved behandling av forskjellige former av hypertensjon og lignende kardiovaskulære forstyrrelser, f.eks. hjerteinfarkt og glaukom.
Forbindelsene har formel (I):
hvor:
A danner en 5- eller 6-leddet karbocyklisk ring som er mettet eller monoumettet;
R og R<4> er hver uavhengig H, (C.,-C6) alkyl, (C3-<C>7)-cykloalkyl, benzyl eller en alternativ biolabil esterdannende gruppe;
R<2> er H, fenyl, R<6>CONR<5-> eller R<7>NR<5>CO-;
hvor R5 er H, ( C,- C6) alkyl eller fenyl (C,-^) alkyl ;
R<6> er en gruppe med formel:
hvor R<9> er H, OH, ( C:- C6) alkyl, hydroksy (C^-C^) alkyl, fenyl (C,-C6) alkyl, fenyl (C,-C6) alkylamino, R<12>CONH-, R12S02NH-eller (R<13>)2N-;
R<10> og R<11> er hver uavhengig H eller (C,-C6) alkyl; eller R10 er H, og R11 er amino(C,-C6) alkyl, imidazolylmetyl, fenyl, 4-hydroksyfenyl, fenyl ( C^- C6) alkoksy (C.,-C6) -alkyl, hydroksy (C,-C6) alkyl eller metyltio (0,,-C^) alkyl; eller de to grupper R<10> og R11 er bundet sammen og danner med karbonatomet som de er knyttet til, en 3-6-leddet karbocyklisk ring eller en pyrrolidin- eller piperidinring som valgfritt kan være substituert med amino eller benzoyl;
R<12> er (C,-^) alkyl, (C3-C?) cykloalkyl, fenyl, halogenfenyl, fenyl-(C,-C6) alkyl, furyl eller pyridyl;
hver R<13> er uavhengig H, ( C,- C6) alkyl eller f enyl (C^-C^) -
alkyl;
i R<7> er en gruppe med formel:
hvor R<10> er H; R11 er amino(C,-C6)alkyl eller imidazolylmetyl; og Ru er H eller hydroksy (C,-C4) alkyl; og R<3> er en gruppe med formel: hvor R<16> er H, 4-OH, 4-(C^-C^-alkoksy) , 4-[ (q-C^-alkoksy) - karbonyloksy], 4-[ (C3-C7-cykloalkoksy) karbonyloksy] eller a-fq-C^-alkylJSOjNH-; og R<20> er H, (Cj-CJ alkyl, (C2-<C>6)alkanoyl eller halogen; eller R<3> er en gruppe med formel:
I ovenfor nevnte definisjon, hvis ikke annet er sagt, kan alkylgrupper som har tre eller flere karbonatomer være rette eller forgrenede kjeder. Betegnelsen aryl anvendt her betyr en aromatisk hydrokarbongruppe, så som fenyl eller naftyl, som valgfritt kan være substituert med f.eks. én eller flere 0H-, CN-, CF3-, C^-C^-alkyl-, C.,-C4-alkoksy-, halogen-, karbamoyl-, aminosulfonyl-, amino-, mono- eller di- (C,-C4-alkyl) amino- eller (C^-C^-alkanoyl) aminogrupper. Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.
Betegnelsen heterocyklyl betyr en 5- eller 6-leddet nitrogen-, oksygen- eller svovelinneholdende heterocyklisk gruppe som kan, hvis ikke annet er sagt, være mettet eller umettet, og som kan valgfritt omfatte et ytterligere oksygen- eller 1-3 nitrogenatomer i ringen, og som kan valgfritt være benzosluttet eller substituert med f.eks. én eller flere halogen-, C,-C4-alkyl-, hydroksy-, karbamoyl-, benzyl-, okso-, amino- eller mono- eller di-(C^-C^-alkyl)-amino- eller (C,-C4-alkanoyl)aminogrupper. Spesielle eksempler på hetero-cykler omfatter pyridyl, pyrazinyl, pyrimid-inyl, pyridazinyl, pyrrolyl, piperidino, imidazolyl, pyr-azolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, dioksanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazol-yl, tiazolyl, indol-yl, isoindolinyl, kinolyl, kinoksa-linyl, kinazolinyl og benzimidazolyl, og hver enkelt kan valgfritt være substituert som tidligere definert.
Forbindelsene med formel (I) kan inneholde flere asymmet-riske sentre, og således kan de foreligge som enantiomerer og diastereomerer. Oppfinnelsen omfatter både de isolerte enkeltisomerer og blandinger av isomerer.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) som inneholder et surt senter, er slike som dannes med baser som danner ikke-toksiske salter. Eksempler omfatter alkali- eller jordalkalimetallsalter, så som natrium-, kalium- eller kalsiumsaltene, eller salter med aminer, så som dietylamin. Forbindelser som har et basisk senter, kan også danne syreaddisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler omfatter hydroklorid-, hydro-bromid-, sulfat- eller bisulfat-, fosfat- eller hydrogen-fosfat-, acetat-, citrat-, fumarat-, glukonat-, laktat-, maleat-, succinat-, tartrattosylat- og laurylsulfatsaltene.
Betegnelsen bioforløper i ovennevnte definisjon betyr et farmasøytisk akseptabelt, biologisk degraderbart derivat av forbindelsen med formel (I), som ved administrasjon til et dyr eller menneske omdannes i kroppen og gir forbindelsen med formel (I). Eksempler omfatter biolabile esterderivater og amid- eller aminosyrederivater av forbindelsene med formel (I).
En foretrukket gruppe av forbindelser med formel (I) er de hvor A er (CH2)4, dvs. forbindelser med formel (II) hvor R, R<2>, R<3> og R<4> er som tidligere definert for formel (I) :
Også foretrukket er de forbindelser med formlene (I) og (II) hvor R og R<4> begge er H (tobasiske syrer), samt biolabile mono- og diesterderivater derav hvor en av eller både R og R<4> er en biolabil esterdannende gruppe.
Uttrykket biolabil esterdannende gruppe forstås med letthet i faget og betyr en gruppe som gir en ester som lett kan spaltes i hoveddelen og frigjør den tilsvarende tobasiske syre med formel (I) hvor R og R4 begge er H. Et antall slike estergrupper er velkjente, f.eks. på penicillin-området eller når det gjelder ACE-hemmende antihypertensive midler.
Med hensyn til forbindelsene med formlene (I) og (II) er slike biolabile førmedisinestere særlig fordelaktige ved at de gir forbindelser med formel (I) som passer for oral administrasjon. Hvor egnet en spesiell esterdannende gruppe er, kan utprøves ved hjelp av konvensjonelle dyre- eller in vitro enzymhydrolyseforsøk. Således - for å oppnå optimal virkning - bør esteren bare hydrolyseres etter absorpsjon, følgelig burde esteren være resistent mot hydrolyse av digestivenzymer før absorpsjon, men burde lett hydrolyseres av f.eks. tarmvegg-, blod- eller leverenzymer. På denne måte frigjøres den aktive tobasiske syre inn i blodstrømmen etter oral absorpsjon.
I tillegg til lavere alkylestere (især etyl) og benzyl-estere omfatter alternative biolabile estere alkanoyloksy-alkylestere, så som alkyl-, cykloalkyl- og arylsubstituerte deri-vater derav, aroyloksyalkylestere, arylestere, ar-alkylestere, halogenalkylestere og hydroksyalkylestere og ketal-
derivater derav, hvor nevnte alkanoyl- eller alkylgrupper har fra 1-8 karbonatomer og er rette eller forgrenede kjeder, og nevnte arylgrupper er fenyl, naftyl eller indanyl, valgfritt substituert med én eller flere C^-C^-alkyl-, C^-C^-alkoksy- eller C^-C^-alkoksykarbonylgrupper eller halogenatomer.
Således omfatter eksempler på R og R<4> - når de er biolabile estere - etyl, indanyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, cykloheksyl, benzyl, fenetyl, fenpropyl, acetonyl, glyseryl, pivaloyloksymetyl, 5-(4-metyl-l,3-dioksolen-2-onyl)metyl, cykloheksylmetyl, cykloheksylkarboksyetyl, cykloheksylacetoksyetyl, propionyloksyisobutyl, heksanoyl-oksyetyl, pentanoyloksyetyl, acetoksyetyl, acetoksybenzyl, pentanoyloksybenzyl, cykloheksyloksykarbonyloksyetyl, butyl-oksykarbonyloksyetyl, isobutyloksykarbonyletyl og etoksykarbonyloksyetyl.
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er gruppen R<3> 4-hydroksybenzyl, og karbonatomet, til hvilket den er knyttet, er av (S)-stereokjemi; idet gruppen NHCH(R3) C02R4 er avledet av L-tyrosin. Også foretrukket er forbindelser hvor R<3> er 4-metoksybenzyl eller 3-metansulfonamidobenzyl.
I ytterligere utførelsesformer av oppfinnelsen er R<2> H eller fenyl.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er R<2>R<6>CONR<5>, R<3 >er 4-hydroksybenzyl, 4-metoksybenzyl eller 3-metansulfonamidobenzyl, og R6 har formel R9R10R<11>C-, hvor R<9> er (R<13>)2N-, R<12>S<0>2NH- eller R<12>CONH-, R<10> er H, og R<11> er amino (C^-c^) - alkyl. Særlig foretrukket er forbindelser med formelen (I) R2 er R<6>CONH-, og R<6>CO er (S)-lysyl eller N<2->substituert (S)-lysyl (hvor R<9> er NH2, R12CONH eller R<12>S02NH, R<10> er H, og R<11> er 4-aminobutyl) . Foretrukne substituenter for R<12> er metyl og fenyl.
Særlig foretrukne enkeltforbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter N-[1-(2-(S)-karboksy-3-(S)-lysylaminopropyl)-1-cyklopentankarbonyl]-(S)-tyrosin, N-{l-[2-(S)-karboksy-3-(N<2->metansulfonyl-(S)-lysylamino)propyl]-1-cyklopentankarbonyl}-(S) -tyrosin, N-{1-[2 - (S) -karboksy-3 -(N2-2-furoyl-(S) -lysylamino)propyl]-1-cyklopentankarbonyl}-(S) -tyrosin, N-{ l-[2- (S) -karboksy-3- (N2-acetyl- (S) -lysylamino) propyl] -1-cyklopentankarbonyl}-(S)-4-metoksyfenylalanin, N-[l-(2-(S)_karboksy-3- (S) -lysylaminopropyl-l-cyklopentankarbonyl]-3-metansulfonamidofenylalanin, N-{l-[2-(S)-karboksy-3-(N<2->metansulf onyl- (S) -lysylamino) propyl] -1-cyklopentankarbonyl } -3-metansulfonamidofenylalanin, N-{1-[2-(S)-karboksy-3- (N2-acetyl- (S) -lysylamino) propyl]-1-cyklopentankarbonyl}-(S)-3-metansulfonamidofenylalanin og N-{1-[2-(S)-karboksy-3- (N2-fenylsulfonyl-(S)-lysylamino)propyl]-1-cyklopentankarbonyl}-(S)-tyrosin, og salter og biolabile esterderivater derav.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved et antall forskjellige fremgangsmåter: a) En fremgangsmåte omfatter syntesen av et delvis beskyttet cykloalkylsubstituert glutarsyrederivat som kobles til et aminosyreesterderivat og gir det ønskede glutaramid. Enhver reaktiv gruppe i R<2> og R<3> kan kreve beskyttelse i løpet av koblingstrinnet, og slike beskyttende grupper fjernes i det avsluttende trinn i prosessen.
Den syntetiske vei illustreres i følgende reaksjonsskjerna hvor A er som definert tidligere, R<2>' og R<3>' er som definert for R2 og R<3> med enhver reaktiv gruppe deri beskyttet hvis nødvendig, og R17 og R<18> er som definert for R og R<4> unntatt H, eller de er konvensjonelle karboksylsyrebeskyttende grupper:
Reaksjonen mellom forbindelsene med formlene (III) og (IV) oppnås ved hjelp av konvensjonell amidkoblingsteknikk. Således - i en fremgangsmåte - oppnås omsetningen med reaktantene oppløst i et organisk løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, med et diimidkondenserende middel, f.eks. 1-etyl-3-(dimetylaminopropyl)-karbodiimid eller N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid, fortrinnsvis i nærvær av 1-hydroksybenztriazol og en organisk base, så som N-metylmorfolin. Reaksjonen er vanligvis fullstendig etter en periode på 12-24 timer ved værelsestemperatur, og produktet isoleres deretter på konvensjonell måte, dvs. ved å vaske med vann eller filtrere for å fjerne biprodukter med urinstoff og inndamping av løsningsmidlet. Produktet kan ytterligere renses ved krystallisering eller kromatografi hvis nødvendig. Forbindelsene med formel (V) omfatter forbindelser med formel (I) hvor R og R<4> er C.,-C6-alkyl eller benzyl.
Diesterne med formel (V) omsettes deretter for å gi mono-esteren eller den tobasiske syre med formel (I) hvor en av eller både R og R<4> er H. Betingelsene vil avhenge av de nøyaktige egenskaper hos gruppene R<17> og R18 som finnes i forbindelsen med formel (V), og et antall varianter er mulig. Således vil f.eks., når både R<17> og R18 er benzyl, hydrogeneringen av produktet gi den tobasiske syre med formel (I) hvor R og R<4> begge er H. Hvis alternativt en av R<17> og R<18> er benzyl, og den andre er alkyl, vil hydrogen-er ing gi en monoester. Denne kan deretter hydrolyseres hvis ønsket, og man får igjen den tobasiske syre. Når en av R<17 >og R<18> er t-butyl, gir behandling av forbindelsen med formel (V) med trifluoreddiksyre eller hydrogenklorid den tilsvarende syre. Hvis det brukes en annen karboksylsyrebeskyttende gruppe for R<17> eller R<18>, må det brukes passende betingelser for å fjerne den i det avsluttende trinn for å få esteren eller den tobasiske syre med formel (I). For eksempel når R<17> eller R<18> er dimetylsilyletyl, kan det fjernes ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid. Enhver beskyttende gruppe som er til stede i R<2>' og R<3>' kan også fjernes, og dette kan gjøres samtidig med at man fjerner beskyttende grupper som finnes i R<17> og R<18>, eller som et separat trinn ved hjelp av fremgangsmåter som er egnet for den spesielle beskyttende gruppe som er anvendt. Således når f.eks. R<2>' inneholder en substituert eller beskyttet aminogruppe (f.eks. en benzylamino-, dibenzyl-amino-, benzyloksykarbonylamino- eller t-butyloksykarbonyl-aminogruppe), kan forbindelsene omdannes til de frie aminer ved hydrogenering eller hydrolyse, etter hva som passer. (b) I en alternativ fremgangsmåte fremstilles forbindelser med formel (I), hvor R<2> er R<6>CONR<5-> eller R<8>S02<N>R<5->, ved en fremgangsmåte som innebærer å omsette et amin med formel: hvor A, R<3>, R5, R<17> og R<18> er som tidligere definert, med en karboksylsyre eller sulfonylklorid med formlene eller et reaktivt derivat av karboksylsyren hvor R<6> og R<8 >er som tidligere definert, og hvor enhver reaktiv gruppe deri er valgfritt beskyttet, hvilket gir f.eks. en forbindelse med formel:
hvor R<6>' er som tidligere definert for R<6>, med enhver reaktiv gruppe deri valgfritt beskyttet; og deretter fjerne enhver beskyttende gruppe hvis den er til stede, og hvis ønsket hydrolysere esterproduktet for å få forbindelsene med formel (I) hvor R og R<4> er H.
På samme måte gir omsetning med sulfonylkloridet de tilsvarende sulfonamider.
Omsetningen av aminet med formel (VI) og forbindelsen med formel R<6>C02H eller R<8>S02C1 oppnås ved hjelp av konvensjonelle amidkoblingsteknikker, som beskrevet tidligere, eller når det gjelder sulfonylforbindeIser ved å omsette med det tilsvarende sulfonylklorid. Påfølgende fjerning av beskyttende grupper oppnås med egnede fremgangsmåter som tidligere beskrevet.
Aminene med formel (VI) fremstilles ifølge den samme fremgangsmåte som er beskrevet i fremgangsmåte (a) ovenfor, men med en syre med formel (III) hvor R<2>' er et beskyttet amin med formel R<19>NR<5-> hvor R<5> er som tidligere definert, og R<19 >er en aminobeskyttende gruppe.
Således oppnås i en variant av denne fremgangsmåte kob-lingsreaksjonen med aminosyrederivatet med en forbindelse med formel (III) hvor R<3> er R<19>R5N-, og R19 og R<5> begge er benzyl. Alternativt er R<19> og R<5> begge S-a-metylbenzyl for å få S-isomeren av forbindelsen med formel (V) isolert. Hydro-genering av det koblede produkt med formel (V) gir aminet med formel (VI) hvor R<5> er H. Dette omsettes deretter med f.eks. et beskyttet lysinderivat med formel R<6>C02H (hvor R<6>' er R9R10R1<1>C-, R<9> er beskyttet amino eller R<12>CONH-, R<12>SOz-NH-, R<10> er H, og R<11> er N-beskyttet 4-aminobutyl) , og fjerning av beskyttende grupper i det resulterende produkt gir det tilsvarende produkt med formel (I) hvor R<6>CO er
(S)-lysyl eller N<2->substituert (S)-lysyl.
(c) Forbindelser med formel (I) , hvor R2 er R<7>NR<5>CO- eller R<7>NR<5>S02, fremstilles på samme måte som beskrevet ovenfor, men utgående fra en karboksylsyre eller sulfonsyre med
formel:
hvor A, R<3>, R17 og R1<8> er som tidligere definert, og ved å omsette med et amin med formel R<7>R<5>NH, etterfulgt av fjerning av beskyttende grupper hvis de finnes, og hvis ønsket hydrolysere eller hydrogenere esterproduktet for å få forbindelsene med formel (I) hvor R og R<4> er H. (d) I en ytterligere variant av denne fremgangsmåte oppnås koblingen ved hjelp av en forbindelse med formel (IV) hvor R<3>' har formel:
Påfølgende reduksjon av nitrogruppen, etterfulgt av sulfo-nering av produktet med et sulfonylhalid med formel (C^-C4)-alkyl-S02Cl, gir den tilsvarende forbindelse med formel (V) hvor R<3>' er
Forbindelser med formel (I) , hvor en av eller både R og R<4 >er en biolabil esterdannende gruppe, fremstilles ifølge lignende fremgangsmåter som beskrevet ovenfor, idet man anvender egnede estergrupper for R og R<4>.
Også for å fjerne enhver beskyttende gruppe som kan være til stede i R<2>', er et antall kjemiske omdannelsesreak-sjoner mulige i de avsluttende monoestere eller tobasiske syrer, som tidligere beskrevet. I hvert enkelt tilfelle kan produktet oppnås som fri karboksyl sy re, eller det kan nøytraliseres med en passende base og isoleres i saltform.
Passende koblings- og beskyttelsesmetoder for alle ovenfor nevnte trinn og alternative variasjoner og fremgangsmåter vil være kjent for en fagmann ved henvisning til passende lærebøker og til eksemplene som er beskrevet i det følgen-de.
De spirosubstituerte glutarsyremonoestere med formel III som man utgår fra, kan fremstilles som beskrevet i vår
europeiske patentsøknad 274234. Aminosyreesterne med formel (IV) er vanlige kjente forbindelser som enten er handelsva-re eller kan fremstilles ved hjelp av vanlige fremgangsmåter i henhold til tidligere litteratur.
Som nevnt tidligere er forbindelsene ifølge oppfinnelsen kraftige hemmere av den nøytrale endopeptidase (E.C.3.4.24.11). Dette enzym er medvirkende i nedbrytningen av et antall peptidhormoner, især i nedbrytningen av den atriale natriuretiske faktor (ANF). Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved å hindre nedbrytningen av ANF ved endopeptidase E.C.3.4.24.11 forsterke dens biologiske virkninger, og forbindelsene er således diuretiske, natriuretiske og antihypertensive midler av verdi i et antall lidelser, inklusive hypertensjon, hjertesvikt, angina, renal insuffisiens, premenstruelt syndrom, cyklisk ødem, Meniers sykdom, hyperaldosteronisme (primær og sekundær) og hyperkalsiuri. I tillegg kan forbindelsene anvendes ved behandling av glaukom på grunn av sine evner til å forsterke virkningene av ANF. Som et ytterligere resultat av sine evner til å hemme den nøytrale endopeptidase E.C.3.4.24.11, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen ha innvirkning på andre terapeutiske områder, inklusive f.eks. behandling av astma, infeksjon, smerte, epilepsi, sinnslidelser, dementia og geriatrisk forvirring, obesitas og fordøyelseslidelser (især diaré eller irritabelt tarmsyndrom), modulering av magesyreutskillelse og behandling av hyperreninemi.
Virkning mot nøytral endopeptidase E.C.3.4.24.11 undersøkes ved hjelp av en fremgangsmåte som er basert på artikkelen av J.T. Gafford, R.A. Skidgel, E.G. Erdos og L.B. Hersh, Biochemistrv. 1983, 32., 3265-3271. Fremgangsmåten innebærer å bestemme den konsentrasjon av forbindelsen som er nødven-dig for å redusere til 50 % hastigheten for utskillelsen av radiomerket hippursyre fra hippuryl-L-fenylalanyl-L-arginin med et preparat av nøytral endopeptidase fra rottenyre.
Som tidligere nevnt er forbindelsene ifølge oppfinnelsen også hemmere av angiotensinkonverterende enzym. Således er de nyttige ved behandling av mange andre tilfeller hvor ACE-hemmere er kjent for å være nyttige, samt ved begrens-ning av ischemisk skade på myokardiet, beskyttelse av nyrene mot skade fra hyperfiltreringsfunksjoner, hindring eller reversering av venstre ventrikulær hypertrofi, hukom-melsesbedring, kontroll av tankemessig funksjon, dementia og for å hindre reokklusjon etter koronar angioplasti eller kirurgisk passering av koronararteriene. Deres virkning mot dette enzym utprøves med en modifisert fremgangsmåte som er basert på artikkelen av Rohrbach, M.S., Anal. Biochem.,
1978/ 84., 272. Fremgangsmåten innebærer å bestemme konsen-trasjonen av forbindelsen som er nødvendig for å redusere til 50 % frigivelsesgraden av radiomerket hippursyre fra hippuryl-L-histidyl-L-leucin med angiotensinkonverterende enzym som er isolert fra rottenyre.
Hemmende aktivitet måles også in vivo etter intravenøs injeksjon til bedøvede rotter ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet av I.L. Natoff et al., Journal of Pharma-cological Methods, 1981, 5, 305 og av D.M. Gross et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1981, 216, 552. Dosen av inhibitor som er nødvendig for å redusere pressorresponsen som er fremkalt ved intravenøs injeksjon av angiotensin I (50 ng bolus) med 50 %, blir bestemt.
Virkningen av forbindelsene som diuretiske midler bestemmes ved å måle deres evne til å øke urinmengden og natriumion-utskillelsen i bevisste mus som er tilført saltvann. I dette forsøket akklimatiseres hannmus (Charles River CD1, 22-28 g), og de fastes over natten i metabolske bur. Musene doseres intravenøst via haleåren med forsøksforbindelsen oppløst i et volum saltvannsløsning som er ekvivalent til 2,5 % av kroppsvekten. Urinprøver oppsamles hver time i 2 timer i forveide rør og analyseres på konsentrasjon av elektrolytt. Urinvolum og natriumionkonsentrasjon fra for-søksdyrene sammenlignes med en kontrollgruppe som fikk bare saltvann.
Den antihypertensive virkning hos forbindelsene fastsettes ved å måle fallet i blodtrykk etter oral eller intravenøs administrasjon til salttappede, diuretisk preparerte, spontant hypertensive rotter, salttappede, renalt hypertensive hunder eller DOCA/salthypertensive rotter.
For administrasjon til mennesker ved behandling av hypertensjon, hjertesvikt eller renal insuffisiens vil orale doser av forbindelsene vanligvis være i området 3-1500 mg daglig for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg). For en typisk voksen pasient inneholder således enkelttabletter eller kapsler fra 1-500 mg av den aktive forbindelse i en passende farmasøytisk akseptabel utforming, eller et bærerstoff, for å administreres enkeltvis eller i flere doser én eller flere ganger om dagen. Doseringer for intravenøs administrasjon vil vanligvis være innen området 1-500 mg pr. enkeltdose etter behov. I praksis vil legen bestemme den aktuelle dose som vil være mest egnet for hver enkelt pasient, og den vil variere med alderen, vekten og respon-sen hos hver enkelt pasient. Ovennevnte doseringer er eksempler på gjennomsnittstilfellet, men det kan selvfølge-lig være individuelle tilfeller hvor høyere eller lavere doseringer er påkrevet, og slike er innenfor oppfinnelsens ramme.
For bruk til mennesker kan forbindelsene med formel (I) administreres alene, men vil vanligvis administreres sammen med et farmasøytisk bærerstoff som er valgt i overensstem-melse med den tilsiktede administrasjonsrute og vanlig farmasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt i form av tabletter som inneholder slike hjelpestoffer som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller piller, enten alene eller i blanding med hjelpestoffer, eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder aromastoffer eller fargestoffer. De kan injiseres parente-ralt f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrasjon brukes de best i form av en steril vannoppløsning som kan inneholde andre stoffer, f.eks. nok salt eller glukose til å gjøre løsningen isoton-isk med blod.
Forbindelsene kan koadministreres med andre midler som kan være velgjørende for kontroll av blodtrykk eller behandling av hjertetilfeller eller renal insuffisiens. Således kan de f.eks. koadministreres med "digitalis" eller et annet hjertestimulerende middel eller med en alfa-blokkerer, beta-blokkerer, eksogen ANF eller med en kaliumkanal-aktivator eller et annet diuretisk middel, hvilket bør bestemmes av legen for hver enkelt pasient eller sykdoms-tilstand.
Således i et videre aspekt gir oppfinnelsen en farmasøytisk blanding som består av en forbindelse med formel (I) eller (II), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller bioforløper for dem, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsstoff eller bærerstoff.
Oppfinnelsen omfatter også forbindelser med formel (I) eller (II), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller bioforløper for dem, til bruk i medisinen, især ved behandling av hypertensjon, hjertesvikt eller renal insuffisiens hos mennesker.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og av mellomprodukter til bruk ved deres fremstilling illustreres ved følgende eksempler.
Eksempel 1
N-[ 1-( 2- t- butyloksykarbonyl- 3- dibenzylaminopropyl)- 1- cyklopentankarbonyl 3- O- t- butyl-( S)- tyrosin- t- butylester
Til en iskald oppløsning av 1-(2-t-butyloksykarbonyl-3-dibenzylaminopropyl)-1-cyklopentankarboksylsyre (12,7 g, 27 mmol) i tørt diklormetan (100 ml) ble det tilsatt 1-hydroksybenztriazol (4,2 g, 31 mmol) og l-etyl-3-(dimetyl-aminopropyl ) -karbodiimid (7 g, 36 mmol), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0°C i 30 min. Til denne oppløsning ble det tilsatt O-t-butyltyrosin-t-butylester (8,4 g,
28,6 mmol) og N-metylmorfolin (5,25 g, 52 mmol), og opp-løsningen fikk stå over natten ved værelsestemperatur. Løsningsmidlet ble dampet bort under redusert trykk, og den resulterende bevegelige olje ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann (2 x), 2 M saltsyre og mettet, vandig natriumbikarbonat (1 x) og tørket (MgS04), og oppløsningen ble filtrert og inndampet, hvilket gav råproduktet som en gummi. Omkrystallisering fra ri-heksan gav tittelforbindelsen som et fast stoff (13 g, 69 %), sm.p. 82-87°C. Ytterligere en sats av materialet ble erholdt ved inndamping av de lett-flytende væsker og ytterligere omkrystallisering. Funnet: C 74,12; H 8,69; N 3,87. <C>45<H>62<N>206 krever C 74,34; H 8,59; N 3,85 %.
Eksemplene 2- 38
Følgende forbindelser ble fremstilt etter den generelle fremgangsmåte i eksempel 1 utgående fra den passende karboksylsyre og ved å koble den til den passende aminosyre-ester. Hvis ingenting annet er sagt, avledes gruppen -NHCH-(R<3>)CC>2R<4> fra de naturlig forekommende aminosyrer som har S-stereokjemi.
Eksemplene 33-35 er de isolerte isomerer som har S,S-stereokj emi. Eksempel 39 1- ( 2- benzyloksykarbonylpentyl) - 1- cyklopentankarbonyl- 3-metansulfonamido-( R, S)- fenylalanin- benzylester a) En blanding av l-( 2-benzyloksykarbonylpentyl)-1-cyklopentankarbonyl-3-nitro-(R,S)-fenylalanin-benzylester (3 g, 499 mmol), sinkstøv (7 g, 107 mmol) og ammoniumklorid (7 g, • 131 mmol) i metanol (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet gjort basisk til pH 12 ved å tilsette 2 N natrium-hydroksydløsning, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltlake, tørket (MgSC^), og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 1-(2-benzyloksykarbonylpentyl)-1-cyklopentankar bonyl-3-amino-(R, S) -f enylalanin-benzylester som en olje (2,36 g).
b) Metansulfonylklorid (0,56 g, 0,49 mmol) og pyridin (0,039 g, 0,49 mmol) ble tilsatt en løsning av aminet fra
del a) (0,236 g, 0,41 mmol) i diklormetan (5 ml), og løs-ningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Løsningen ble fortynnet med diklormetan (50 ml), vasket med sitronsyre (IN, 3 x 5 ml), mettet, vandig natriumbikarbonatløsning (3 x 5 ml) og vann og deretter tørket, og løsningsmidlet ble
inndampet under redusert trykk. Den resulterende olje ble kromatografert på kiselgel, idet man eluerte med diklormetan, etterfulgt av en blanding av diklormetan og metanol (98:2), hvilket gav tittelforbindelsen som en viskøs olje (0,17 g).
Eksempel 40
1- ( 2- t- butyloksykarbonyl- 3- dibenzylaminopropyl) - 1- cyklopentankarbonyl- 3- metansulf onamido- ( R, S)- f enylalanin- etylester
Fremgangsmåten i eksempel 39 ble fulgt idet man gikk ut fra 1- (2-t-butyloksykarbonyl-3-dibenzylaminopropyl) -1-cyklopentankarbonyl-3-nitro-(R,S)-fenylalanin-etylester (fra eksempel 5), hvilket gav tittelforbindelsen som en olje (3,17 g, 72 %).
Eksempel 41
1-( 2- karboksypentyl)- l- cyklopentankarbonyl- 3- metansulfonamido-( R, S)- fenylalanin
En løsning av 1-(2-benzyloksykarbonylpentyl)-1-cyklopentankarbonyl-3-metansulfonamido-(R,S)-fenylalanin-benzylester
(0,16 g) i etanol (5 ml) og vann (1 ml) ble hydrogenert over palladium på trekull som katalysator (10 %, 0,016 mg) ved et trykk på 30 p.s.i. (2 bar) og værelsestemperatur i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav et skum. Triturering med dietyleter, etterfulgt av tørking under vakuum, gav tittelforbindelsen som et glassaktig stoff (0,45 g). Funnet: C 55,37; H 6,97; N 5,69. C22<H>32<N>2O7•0,5 H20 krever C 55,33; H 6,96; N 5,87 %•
Eksemplene 42- 47
Følgende forbindelser ble fremstilt ved katalytisk hydro-genering av den tilsvarende benzylester ifølge fremgangsmåten i eksempel 41.
Eksempel 47
N- [ 1- ( 2- karboksy- 4- f enylbutyl) - 1- cyklopentankarbonyl ] - ( S) - tyrosin
En løsning av N-[ 1-(2-benzyloksykarbonyl-4-fenylbutyl)-1-cyklopentankarbonyl ] - (S) -tyrosin-metylester (0,8 g,
1,47 mmol) i metanol (8 ml) ble hydrogenert over 10 %
palladium på trekull (100 mg) under en atmosfære av hydrogen (25 p.s.i., 1,7 bar) ved værelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en "Arbacel"-propp og inndampet til tørrhet. Residuet ble gjenoppløst i vandig natriumhydroksyd (0,5 M, 10 ml) og omrørt ved værelsestemperatur i 2 timer. Reaks jonsblandingen ble vasket med dietyleter og surgjort til pH 1 med vandig saltsyre (10 %). Vannfasen ble ekstrahert med diety leter (x 2), og de kombinerte organiske sjikt ble vasket (natriumsulfat) og inndampet, hvilket gav tittelforbindelsen som et skum (0,27 g, 40 %). Funnet: C 67,24; H 6,85; N 3,26. C26<H>31N06•0,25 H20 krever C 67,54; H 6,97; N 3,03 %.
Eksemplene 48- 55
Følgende forbindelser ble fremstilt ved katalytisk hydro-genering, etterfulgt av hydrolyse av den resulterende monoester ifølge fremgangsmåten i eksempel 47.
Eksempel 56
N-[ 1-( 3- aminopropyl- 2-( S)- t- butyloksykarbonyl) - 1- cyklopentankarbonyl 3 - O- t- butyl- ( S) - tyrosin- t- butylester
N-[1-(2-t-butyloksykarbonyl-3-dibenzylaminopropyl)-1-cyklopentankarbonyl 3-O-t-butyl-(S)-tyrosin-t-butylester (fra eksempel 1, 19 g) ble oppløst i en etanol:vannblanding (8:1, 300 ml) og hydrogenert under en atmosfære av hydrogen (60 p.s.i., 4,1 bar) ved værelsestemperatur over 20 % palladiumhydroksyd på trekull (2 g). Etter 24 timer ble løsningen filtrert gjennom en "Solkafloe"-propp, og filtratet"ble inndampet, hvilket gav en olje som krystalliserte. Denne ble triturert med heksan, avkjølt og filtrert, hvilket gav den rene enantiomere tittelforbindelse som et fast stoff (6 g, 42 %), sm.p. 122-127°C. Funnet: C 67,90; H 9,33; N 5,08. <C>31<H>50N2O6 krever C 68,09; H 9,22; N 5,12 %.
Eksemplene 57- 78
Følgende forbindelser ble fremstilt fra det tilsvarende dibenzylaminopropyl-utgangsmateriale ifølge fremgangsmåten i eksempel 56.
Eksempel 79 N- [ 1- ( 2- ( S) - t- butyloksykarbonyl- 3- N- metylaminopropyl) - 1-cyklopentankarbonyl 3 - O- t- butyl- ( S) - tyrosin- t- butylester a) En omrørt løsning av N-[l-(3-aminopropyl-2-(S)-t-butyloksykarbonyl) -1-cyklopentankarbonyl 3 -O-t-butyl- (S) -tyrosin-t-butylester (2,0 g, 1 ekv.) og N-metylmorfolin (0,55 g, 1,5 ekv.) i tørt diklormetan (17 ml) ble avkjølt i is, og trifluoreddiksyreanhydrid (1,0 g, 1,3 ekv.) i diklormetan (3 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 min. Løsningen ble omrørt i 30 min., og i løpet av denne tiden ble ytterligere en aliguot trif luoreddiksyreanhydrid (0,5 g) tilsatt, bg løsningen ble omrørt i ytterligere 30 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter (10 ml), vasket med vann (2 x 10 ml), fortynnet saltsyre (2 x 10 ml), tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav N- [ 1- ( 2 - (S) -t-butyloksykarbonyl-3-trif luoracetamidopropyl) -1-cyklopentankarbonyl ] -O-t-butyl- (S) - tyrosin-t-butylester som et gult, gummiaktig stoff (2,2 g, 94 %). b) Tørt kaliumkarbonat (1 g, 2,0 ekv.) ble tilsatt en avkjølt og omrørt løsning av ovennevnte produkt (2,2 g,
1,0 ekv.) og metyljodid (2,0 g; 0,9 ml, 4,0 ekv.) i-tørt dimetylformamid (10 ml), og blandingen fikk anta væfelses-temperatur og ble rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (20 ml) og vasket med vann (10 ml), fortynnet saltsyre (5x5 ml), tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 3-N-metyltri-fluoracetamidderivatet som et gult, gummiaktig stoff
(1,95 g, 87 %).
c) Natriumhydroksyd (0,14 g, 1,2 ekv.) ble tilsatt en is-avkjølt og omrørt løsning av ovennevnte trifluoracetamid
(1,94 g, 1,0 ekv.) i etanol (10 ml), og reaksjonsblandingen fikk stå og anta værelsestemperatur i 1 time. Reaks jonsblandingen ble konsentrert ved inndamping under redusert trykk og fortynnet med en blanding av etylacetat (20 ml) og vann (5 ml). Den organiske fase ble atskilt og den vandige
fase omekstrahert med ethylacetat (10 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav en olje som krystalliserte da den hadde stått en stund. Omkrystallisering fra heksan gav tittelproduktet (1,24 g, 75 %), sm.p. 105-109°C. Funnet: C 68,85; H 9,41;. N 4,90. C32<H>52N2<0>6 krever C 68,54; H 9,35; N 4,99 %.
Eksempel 80
N-{ 1-[ 3- karboksy- 2-( R, S)- t- butyloksykarbonylpropyl]- 1- cyklopentankarbonyl } - O- t- butyl-( S)- tyrosin- etylester
a) En løsning av 1-[3-benzyloksykarbonyl-2-t-butyloksy-karbonylpropyl ]-1-cyklopentankarboksylsyre (2,55 g, 6,53
mmol) i tørt diklormetan (40 ml) som var avkjølt til 0°C, ble behandlet med 1-hydroksybenztriazol (0,97 g, 7,18 mmol), N-metylmorfolin (0,86 g, 8,32 mmol) og l-etyl-3-(dimetyl-aminopropyl)-karbodiimid (1,63 g, 8,32 mmol), og blandingen ble omrørt ved 0<C>C i 10 min. O-t-butyl-(S)-tyrosin-etylester (1,73 g, 6,53 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur og ble omrørt over natten. Løsningsmidlet ble deretter fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk, og det resulterende gummiakticre stoff fikk stå i ytterligere 48 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (50 ml). Den organiske fase ble atskilt og deretter vasket med vann (2 x 30 ml), mettet saltlake (30 ml), tørket (MgSOjj) og filtrert, og løsningsmidlet ble
■ inndampet, hvilket gav råproduktet som en olje. Kromatografering over kiselgel og eluering med blandinger av heksan og dietyleter gav N-{l-[3-benzyloksykarbonyl-2-(R,S)-t-butyloksykarbonylpropyl]-l-cyklopentan}-karbonyl-0-t-butyl-(S)-tyrosin-etylester som en gul olje (2,56 g, 60 %). Funnet: C 69,31; H 8,49; N 2,49. C37<H>51<N>08 krever C 69,67; H 8,06; N 2,20 %.
b) Ovennevnte produkt (2,48 g, 3,89 mmol) ble oppløst i en etanol:vannblanding (9:1, 66 ml) og hydrogenert ved værelsestemperatur under en atmosfære av hydrogen (60 p.s.i., 4,1 bar) over 10 % palladium på trekull (250 mg) i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en "Solkafloc"-propp, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble destillert azeotropt med diklormetan (3 x), hvilket gav råproduktet som et hvitt skum. Kromatografi over kiselgel og eluering med blandinger av heksan og etylacetat gav tittelforbindelsen som et hvitt skum (1,83 g, 86 %). Funnet: C 65,48; H 8,33; N 1,92. <C>30<H>45NO8 krever C 65,79; H 8,28; N 2,56 %.
Eksempel 81
N- { 1- [ 3- ( N2 , N6- dibenzyloksykarbonyl- ( S) - lysylamino) - 2- ( S) - t-butyloksykarbonylpropyl j- 1- cyklopentankarbonyl }- 0- t- butyl-( S)- tyrosin- t- butylester
En blanding av N- [ 1- ( 3-aminopropyl-2- (S) -t-butyloksykarbonyl) -1-cyklopentankarbonyl ] -O-t-butyl- (S) -tyrosin-t-butylester (fra eksempel 56, 0,4 g, 0,73 mmol) i tørt diklormetan (10 ml) som var avkjølt til 0°C, ble behandlet med 1-hydroksybenztriazol (0,13 g, 0,88 mmol) og l-etyl-3-(dimetylaminopropyl)-karbodiimid (0,21 g, 0,88 mmol), og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min. N2,N^-dibenzyloksykarbonyl-(S)-lysin (0,33 g, 0,80 mmol) ble tilsatt, og reaks jonsblandingen fikk stå og oppvarmes til værelsestemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid (5 ml / og vasket med vann (2 x 10 ml), fortynnet saltsyre (IM, 2 x 10 ml), vandig . natriumbikarbonat (10 ml) og saltlake (10 ml), tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav råproduktet som en olje. Kromatografering over kiselgel og eluering med blandinger av heksan og etylacetat gav tittelforbindelsen som et skum (0,55 g, 85 %). Funnet: C 67,47; H 7,99; N 5,74. <C>53<H>74N4<0>1:L krever C 67,49; H 7,91; N 5,94 %.
Eksemplene 82- 144
Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 81, idet man brukte det passende amin fra eksemplene 56-79 og koblet med den passende aminosyre. Z betegner den benzyloksykarbonyl-N-beskyttende gruppe, og BOC betegner t-butyloksykarbonylgruppen. Hvis ingenting annet er sagt, er R<2> og R<3> avledet fra de naturlig forekommende aminosyrer som har S-stereokjemi.
Eksemplene 85-91, 107, 108, 118-141 og 143 er avledet fra det passende amin med formel (VI) fra eksemplene 76-78 med S-stereokjemi.
Eksemplene 145- 150
Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 81, idet man brukte det passende amin.
Eksemplene 151- 152
Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 81, idet man utgikk fra N-metylamin fra eksempel 79.
Eksemplene 153- 156
Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 81, idet man utgikk fra syren i eksempel 80 og koblet med det passende amin.
Eksempel 157
N-{ 1-[ 3-( N2- metansulfonyl- N6- t- butyloksykarbonyl-( S)- lysylamino ) - 2- ( R, S) - tr imetylsilyletoksykarbonylpropyl ] - 1- cyklopentankarbonyl} - O- t- butyl- ( S)- tyrosin- t- butylester
En løsning av N-{l-[3-(N<6->t-butyloksykarbonyl-(S)-lysyl-• amino)-2-(R,S)-trimetylsilyletoksykarbonylpropyl]-1-cyklopentankarbonyl}-O-t-butyl-(S)-tyrosin-t-butylester (2,5 g, 3,1 mmol) i iskaldt diklormetan (50 ml) ble behandlet med pyridin (1,25 g, 15,8 mmol) og metansulfonylklorid (860 mg, 7,5 mmol) og omrørt over natten ved værelsestemperatur. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet sitronsyre. De kombinerte ekstrakter ble vasket med fortynnet vandig natriumbikarbonat og saltlake, tørket og inndampet, hvilket gav et gult skum som ble krdmatografert på kiselgel, idet man eluerte med en blanding av heksan, etylacetat og metanol (80:20:5), hvilket gav tittelforbindelsen som et fargeløst skum (1,92 g, 69 %). Funnet: C 58,64; H 8,50; N 6,01. C44<H>76<N>4<0>11S-Si krever C 58,89; H 8,54; N 6,24 %.
Eksempel 158
Det fullt oppløste materiale ble fremstilt på samme måte som i ovennevnte eksempel, idet man utgikk fra S,S,S-isomeren, hvilket gav N-{l-[3-(N<2->metansulfonyl-N^-t-butyloksykarbonyl- (S) -lysylamino) -2- (S) -trimetylsilyletoksykarbonylpropyl ] - 1-cyklopentankarbonyl}-O-t-butyl- (S) -tyrosin-t-butylester. Funnet: C 59,20; H 8,60; N 6,23 %.
Eksempel 159
N-{ 1- [ 3- ( N6- benzyloksykarbonyl- N2- metansulf onyl- ( S) - lysylamino ) - 2 - ( R, S) - e toksykarbony lpr opy 13 - 1 - cyklopentankarbony 1} -
( S)- tyrosin- etylester
Ovennevnte fremgangsmåte ble fulgt, idet man utgikk fra det tilsvarende N^-benzyloksykarbonylderivat, hvilket gav tittelforbindelsen. Funnet: C 56,61; H 6,80; N 6,67. <C>38<H>54<N>4°11S (0/75 CH2C12) krever C 55,50; H 6,67; N 6,88 %.
Eksempel 160
N-{ 1- [ 3- ( N6- butoksykarbonyl- N2- acetyl- ( S) - lysylamino) - 2- ( S) - tr ime ty ls i ly le toksykarbony lpr opyl ] - 1- cyklopentankarbonyl} - 3-metansulfonamido-( S)- fenylalanin- t- butylester
Fremgangsmåten fra eksempel 157 ble fulgt, men man brukte den passende diester og omsatte med acetylklorid i stedet for metansulfonylklorid, hvilket gav tittel-N<2->acetylderi-vatet som et fargeløst skum.
Eksempel 161
N- { 1- [ 3-( N2- metansulfonvl- N6- t- butvloksykarbonyl- ( S) - lysylamino ) - 2- ( R, S) - karboksypropyl ] - 1- cyklopentankarbonyl} - O- t-butyl- ( S)- tyrosin- t- butylester
En løsning av N-{1-[3-(N<2->metansulfonyl-N^-t-butyloksykarbonyl- (S) -lysylamino) -2- (R, S) -trimetylsilyletoksykarbon-ylpropyl ] -1-cyklopentankarbonyl} -O-t-butyl- (S) -tyrosin-t-butylester (1,80 g, 2,0 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ble behandlet med en løsning av tetrabutylammoniumf luorid i tetrahydrof uran (IM, 3 ml, 3,0 mmol) og oppvarmet til 60°C under nitrogen. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet sitronsyre, de kombinerte ekstrakter ble vasket med saltlake og tørket, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav et skum som ble kromatografert på kiselgel, idet man eluerte med etylacetat, metanol, heksan (4:1:5), hvilket gav det rene tittelprodukt som et skum (1,17 g, 74 %). Funnet: C 57,49; H 7,89; N 6,93. C39Be4<H>4<0>11S-H20 krever C 57,46; H 8,16; N 6,87 %.
Eksempel 162
Det helt oppløste materiale ble fremstilt på samme måte som ovenfor av S,S,S-isomeren som var fremstilt i eksempel 158, hvilket gav N-{1-[ 3-(N2-metansulf onyl-N6-t-butyloksykarbonyl- (S) - lysylamino) -2 - (S) -karboksypropyl ] -1-cyklopentankarbonyl} -O-t-butyl-(S)-tyrosin-t-butylester. Funnet: C 59,01; H 8,21; N 6,87. C3g<H>64<N>4<0>11S krever C 58,77; H 8,09; N 7,03 %.
Eksempel 163
N- { 1- [ 3 - ( N2 - metansulf onyl- N6- t- butyloksykarbonyl- ( S) - lysylamino ) - 2- ( R, S) - t- butyloksvkarbonylpropyl ] - 1- cyklopentankarbonyl} - O- t- butyl-( S)- tyrosin
N- {1- [ 3- (N2-metansulf onyl-N6-t-butyloksykarbonyl- (S) - lysylamino ) - 2- (R, S) -t-butyloksykarbonylpropyl ] -1-cyklopentankarbonyl}-O-t-butyl-(S)-tyrosin-etylester ( 2, 21 g, 2,68 mmol) ble oppløst i aceton (5,5 ml), og deretter ble det tilsatt en 1 N vandig løsning av natriumhydroksyd (5,36 ml, 5,38 mmol). Etter omrøring i 10 min. ved værelsestemperatur ble løsningen surgjort til pH 4 med vandig sitronsyre (10 %). Acetonet ble fjernet på en rotasjonsevaporator, og residuet ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). Den organiske fase ble atskilt, vasket med mettet saltlake, tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket gav tittelforbindelsen som et hvitt skum (1,89 g, 88 %). Funnet: C 58,49; H 8,01; N 6,64. C39<H>64N4011S krever C 58,77; H 8,09; N 7,03 %.
Eksempel 164
N-{ 1-[ 3-( N2- metansulfonyl- N6- t- butyloksykarbonyl-( S)- lysyl-
. amino)- 2-( S)- t- butyloksykarbonylpropyl]- 1- cyklopentankarbonyl }- O- t- butyl-( S)- tyrosin
Fremgangsmåten fra eksempel 163 ble fulgt, idet man brukte det oppløste utgangsmateriale fra eksempel 143, hvilket gav tittelforbindelsen. Funnet: C 58,17; H 8,09; N 6,42. C39<H>64<N>4<0>11S (0,66 H20) krever C 57,89; H 8,14; N 6,93 %.
Eksempel 165
N-{ 1-[ 3-( N6- benzyloksykarbonyl- N2- metansulfonyl-( S)- lysylamino )- 2-( S)- karboksypropyl]- 1- cyklopenrankarbonyl}- 0-benzyl-( S)- tyrosin- benzylester a) Vandig natriumhydroksyd (1 N, 9,2 ml, 1 ekv.) ble tilsatt en løsning av l-(3-bis-(S)-a-metylbenzyl)amino-2-(S)-butoksykarbonylpropyl) -cyklopentankarboksylsyre (4,5 g,
1 ekv.) i vandig etanol (9:1, 80 ml), og den resulterende blanding ble hydrogenert over 20 % palladiumhydroksyd (0,5 g) ved 60 p.s.i. (4,1 bar) og værelsestemperatur over natten. Ytterligere 0,5 g av katalysatoren ble tilsatt, og hydrogeneringen fortsatte i ytterligere 5 timer da tynn-sjiktskromatografi indikerte at reaksjonen var fullstendig. Katalysatoren ble fjernet ved filtréring, og reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble behandlet azeotropt to ganger med diklormetan, og aminet ble til slutt tatt opp i diklormetan og brukt direkte i neste reaksjon.
b) Til en iskald løsning av N<2->trikloretoksykarbonyl-N<6->benzyloksykarbonyl-(S)-lysin (4,17 g) i tørt diklormetan
(20 ml) ble det tilsatt 1-hydroksybenztriazol (1,49 g) og 1-ety1-3-(dimetylaminopropyl)-karbodiimid (4,46 g), og den resulterende løsning ble omrørt ved 0°C i 30 min. Til dette ble det tilsatt en løsning av l-(2-(S)-t-butoksykarbonyl-3-aminopropyl)-cyklopentan-karboksylsyrenatriumsalt i diklormetan (10 ml) fra del a), og reaksjonsblandingen fikk anta værelsestemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (20 ml) og vann (20 ml). Lagene ble separert, og den organiske fase ble vasket med vann (2 x 10 ml), 1 N saltsyre (2 x 10 ml), vandig natriumbikarbonat, saltlake og deretter tørket (MgS04), filtrert og inndampet, hvilket gav råproduktet som en olje. Denne ble kromatografert over kiselgel (160 g), idet man eluerte med blandinger av heksan og etylacetat. De ønskede fraksjoner ble slått sammen, konsentrert og deretter behandlet azeotropt med toluen, hvilket gav det rene produkt som et skum (4,28 g, 66 %).
c) Den aktiverte ester av dette materiale (4,63 g) i diklormetan (20 ml) ble fremstilt som beskrevet i del b) og
■behandlet ved 0°C med en blanding av O-benzyl-(S)-tyrosin-benzylester-tosylatsalt (3,48 g) og N-metylmorfolin (1,33 g) i diklormetan (20 ml). Reaksjonsblandingen fikk anta værelsestemperatur og ble omrørt over natten. Løsningen ble deretter inndampet til tørrhet, residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann (2 x 10 ml), 1 N saltsyre (2 x 10 ml), vandig natriumbikarbonat, tørket (MgSC^), filtrert og inndampet, hvilket gav råproduktet som en olje (8,02 g). Denne ble kromatografert over kiselgel (130 g), idet man eluerte med blandinger av heksan og etylacetat. De passende
fraksjoner ble slått sammen og inndampet, hvilket gav det rene koblede produkt som et skum (4,32 g, 68 %).
d) Til en avkjølt løsning av produktet fra del c) (4,32 g) i eddiksyre (25 ml) ble det tilsatt aktivert sinkstøv (4 g)
i én porsjon, og reaksjonsblandingen fikk anta værelsestemperatur og ble omrørt. Etter 90 min. ble det faste residuum fjernet ved filtrering og vasket med vann. Det kombinerte filtrat og vaskeløsningene ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble behandlet azeotropt med toluen (x 3) og deretter opptatt i etylacetat og vasTcet med vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket gav aminet som et gummiaktig stoff. . e) Til en omrørt løsning av aminet fra del d) (3,38 g) og N-metylmorfolin (0,48 g) i tørt diklormetan (20 ml) som var avkjølt til 0°C, ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,49 g), og reaksjonsblandingen fikk anta værelsestemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (20 ml) og vasket med vann (2 x 10 ml), 0,1 M saltsyre (10 ml), saltlake og tørket (MgS04), filtrert og inndampet, hvilket gav råproduktet sulfonamid som et skum (4 g). Dette ble kromatografert over kiselgel (65 g), idet man eluerte med blandinger av heksan og etylacetat, hvilket gav det ønskede N<2->metansulfonylprodukt som et skum (2,9 g, 79 %).
f) Trifluoreddiksyre (15 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av produktet fra del e) (2,87 g) og anisol
(0,4 g) i tørt diklormetan (15 ml) som var avkjølt til 0°C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat (30 ml) og vasket med vandig natriumbikarbonat (2 x 10 ml), 0,1 M saltsyre og saltlake, tørket (MgS04), filtrert og inndampet, hvilket gav råproduktet som en gul olje (3,5 g). Denne ble kromatografert over kiselgel (60 g), idet man eluerte med blandinger av heksan og etylacetat med 1 % eddik-
syre, hvilket gav tittelsyren som et skum (2,6 g, 97 %). En porsjon av dette materiale ble omdannet til cesiumsaltet, idet man brukte vandig, etanolisk cesiumkarbonat. Funnet: C 54,81; H 5,70; N 5,21. C48H57N4Oi;LS-Cs krever C 55,92; H 5,57; N 5,43 %.
Eksempel 166 N- { 1- [ 3- ( N6- benzyloksykarbonyl- N2- metansulf onyl- ( S) - lysylamino ) - 2- ( S) - pivaloyloksymetoksykarbonylpropyl 3 - 1- cyklopentankarbonyl} - O- benzyl- ( S) - tyrosin- benzylester
Pivaloyloksymetylklorid (0,12 g) ble tilsatt en omrørt løsning av cesiumsaltet fra eksempel 165 (0,55 g) i tørt dimetylf ormamid (6 ml), og reaks jonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (20 ml) og vasket med vann (5 x
10 ml), 1 N saltsyre (2 x 10 ml), vandig natriumbikarbonat
(10 ml), saltlake og tørket (MgS04), filtrert og inndampet, hvilket gav råproduktet som en lys gulaktig olje (0,7 g). Kromatografi over kiselgel (12 g), idet man eluerte med blandinger av heksan og etylacetat, gav tittelesteren som et skum (0,465 g, 88 %).
Eksemplene 167- 170
Følgende produkter ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 166, idet man brukte cesiumsaltet fra eksempel 165 og omsatte med det passende klorid.
Eksempel 171 N- { 1- [ 3- ( N6- benzyloksykarbonyl- N2- metansulf onyl- ( S) - lysylamino ) - 2- ( S) - indanylkarbonylpropyl j- 1- cyklopentankarbonyl}-0- benzyl-( S)- tyrosin- benzylester 1- etyl-3-(dimetylaminopropyl)-karbodiimid (0,28 g) ble tilsatt en løsning av syren fra eksempel 165 f) (1,0 g) og hydroksybenztriazol (0,17 g) i diklormetan (25 ml) som var avkjølt til 0°C. Etter 10 min. ble det tilsatt N-metylmorfolin (0,42 g), indanol (0,42 g) og dimetylaminopyridin (10 mg), og blandingen ble omrørt i 72 timer. Reaks jonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med vann (2 x 10 ml), 2 M saltsyre (2 x 10 ml), saltlake (10 ml), tørket (MgSC^), filtrert og inndampet, hvilket gav råproduktet som en olje. Denne ble kromatografert over kiselgel, . idet man eluerte med blandinger av etylacetat og heksan, hvilket gav tittelindanylesteren som et skum (0,93 g, 69 %).
Eksempel 172
N- { 1- [ 3 - ( N6- t- butyloksykarbonyl- N2- metansulf onyl- ( S) - lysylamino ) - 2- ( S) - t- butyloksykarbonylpropyl ] - 1- cyklopentankarbonyl} - O- t- butyl-( S)- tyrosin- 5- indanylester
Ovennevnte fremgangsmåte ble fulgt, idet man utgikk fra syren i eksempel 164, hvilket gav tyrosin-5-indanylesteren som et skum. Funnet: C 62,37; H 8,04; N 5,93. C^ gE- j2^ 40ns krever C 63,13; H 7,95; N 6,14 %.
Eksempel 173
N-{ 1-[ 3-( N2- metansulfonyl- N6- t- butyloksykarbonyl-( S)- lysylamino )- 2-( S)- t- butyloksykarbonylpropyl]- 1- cyklopentankarbonyl }- Q- etoksykarbonyl- ( S)- tyrosin- etylester
Etylklorformiat (0,1093 g, 1,007 mmol) ble tilsatt en is-avkjølt løsning av N-{l-[3-(N<2->metansulfonyl-N<6->t-butyloksykarbonyl-(S)-lysylamino)-2-(S)-t-butyloksykarbonylpropyl]-1-cyklopentankarbonyl}-(S)-tyrosin-etylester (0,7041 g, 0,916 mmol), trietylamin (0,2781 g, 2,75 mmol) og 4-dimetyl-
aminopyridin (0,0112 g i tørt diklormetan (20 ml). Etter
30 min. ble iskjølingen fjernet, og reaksjonsblandingen ble
omrørt over natten ved værelsestemperatur. Løsningsmidlet ble deretter dampet bort under redusert trykk, og den gjen-værende olje ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og 2 N saltsyre (50 ml). Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning (50 ml), deretter med mettet saltlake (50 ml) og ble deretter tørket over magnesiumsulfat før løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket gav råproduktet som en olje. Kromatografi over kiselgel, idet man eluerte med blandinger av diklormetan og dietyleter, gav tittelf orbindelsen som et hvitt skum (0,367 g, 48 %). Funnet: C 56,68; H 7,36; N 6,65. C39<H>64N4<0>13S krever C 56,50; H 7,78; N 6,76 %.
Eksempel 174
N- { 1- [ 3-( N2- metansulfonyl- N6- t- butyloksykarbonyl- ( S) - lysylamino )- 2-( R, S)- t- butyloksykarbonylpropyl3- 1- cyklopentan-. karbonyl} - O- cykloheksylkarbonyl- ( S) - tyrosin- cykloheksylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som i eksempel 173, men man utgikk fra eksempel 116 og omsatte med cykloheksylklorformiat, hvilket gav tittelforbindelsen som et hvitt skum (1,672 g, 81 %). Funnet: C 60,69; H 8,16; N 6,14. C48H76N4<0>13S krever C 60,73; H 8,07; N 5,90 %.
Eksempel 175
N-{ l-[ 2-( S)- t- butyloksykarbonyl- 3-( N6- t- butyloksykarbonyl-N2- etyl-( S)- lysylamino) propyl]- 1- cyklopentankarbonyl}- O- t-butyl- ( S)- tyrosin- t- butylester
Natriumcyanoborhydrid (45 mg) ble tilsatt i én porsjon til en omrørt iskald løsning av N-{l-[2-(S)-t-butyloksykarbonyl-3- (N6-t-butyloksykarbonyl- (S) -lysylamino) propyl ] -1-cyklopentankarbonyl }-0-t-butyl-(S)-tyrosin-t-butylester (507 mg) og acetaldehyd (31 mg) i vandig etanol (80 %, 10 ml), og pH ble justert til 5 med 1 N saltsyre. Den resulterende løsning fikk anta værelsestemperatur og ble omrørt i 1,5 time.
Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. Fasene ble separert og den organiske fase vasket med litt vandig natriumbikarbonat, tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert over kiselgel, idet man eluerte med blandinger av heksan og etylacetat som inneholdt 1 % dietylamin, hvilket gav tittelforbindelsen som en olje (370 mg, 64 %), Rf 0,55 (kiselgel; CH2Cl2, CH3OH, NH4OH; 90:10:1).
Eksempel 176
N-{ 1-[ 3-( N2, N6- dibenzyloksykarbonyl-( S)- lysylamino- 2( S) - karboksypropyl ] - 1- cyklopentankarbonyl}- ( S) - tyrosin
Hydrogenkloridgass ble ledet gjennom en omrørt, isavkjølt løsning av N-{l-[3-(N<2>,N<6->dibenzyloksykarbonyl-(S)-lysyl-. amino) -2-t-butyloksykarbonylpropyl] -1-cyklopentankarbonyl}-O-t-butyl-(S)-tyrosin-t-butylester (fra eksempel 81, 0,445 g, 0,47 mmol) og anisol (0,765 g, 7,1 mmol) i tørt diklormetan (10 ml) inntil metning var oppnådd. En felling opp-stod. Etter omrøring i 1,5 time ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, og residuet ble behandlet azeotropt med tørt diklormetan. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket med ytterligere to porsjoner vandig natriumbikarbonat. De forente vandige faser ble ekstrahert om igjen med dietyleter og deretter surgjort med 1 M saltsyre til pH 2. Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat (2 x) og de kombinerte organiske faser tørket (MgS04) og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav et skum som ble behandlet azeotropt med metylenklorid, hvilket gav tittelforbindelsen som et fast skum (0,325 g, 89 %). Funnet: C 62,81; H 6,68; N 6,92. C41<H>50<N>4<O>11 0,4 CH2C12 krever C 61,17; H 6,33; N 6,93 %.
Eksempel 177
N- [ 1-( 2-( S)- karboksy- 3-( S)- lysylaminopropyl)- 1- cyklopentankarbonyl 3 -( S)- tyrosin
Produktet fra eksempel 176 (0,247 g, 0,32 mmol) ble oppløst i en etanol:vannblanding (9:1, 20 ml) og hydrogenert ved værelsestemperatur under en atmosfære av hydrogen (60 p.s.i., 4,1 bar) over 10 % palladium på trekull (100 mg) over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en "Solkafloc"-propp, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble behandlet azeotropt med diklormetan (3 x), hvilket gav tittelforbindelsen som et skum (0,12 g, 74 %). Funnet: C 56,87; H 7,76; N 10,36. C25<H>38<N>4O7 0,65 H20 krever C 57,93; H 7,64; N 10,81 %.
Eksemplene 178- 213
Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge de deblokkerende fremgangsmåter i eksemplene 176 og 177 etter hva som passet, idet man utgikk fra den tilsvarende t-butyl- eller benzylester/t-butyloksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylbeskyt-tede forbindelse. Hvis ingenting annet er sagt, er forbindelsene som er avledet fra lysin og tyrosin (S)-stereokjemi ske.
Eksemplene 178-186, 203 og 204 er avledet fra de oppløste forbindelser med S,S-stereokjemi.
Eksemplene 214- 245 .
Følgende forbindelser ble fremstilt fra den passende t-butyl- eller benzylester/t-butoksykarbonyl- eller benzyl-oksykarbonylbeskyttede forbindelse ved å behandle med HCl og/eller hydrogenere ifølge fremgangsmåten i eksemplene 176 og 177 etter hva som passer. Lysinderivater har (S)-stereokjemi hvis ingenting annet er sagt.
Eksemplene 246- 259
Følgende forbindelser ble fremstilt fra den passende t-butyl- eller benzylester/t-butoksykarbonyl- eller benzyl-oksykarbonylbeskyttede forbindelse ved å behandle med HC1 og/eller hydrogenere ifølge fremgangsmåten i eksemplene 176 og 177 etter hva som passer. Deler som ble avledet fra lysin og tyrosin er (S)-stereokjemiske hvis ingenting annet er sagt. Eksemplene 249, 251, 252, 258 og 259 er helt oppløste S,S,S-isomerer.
Eksemplene 260- 263
Følgende forbindelser ble fremstilt ved deblokkering av det tilsvarende N-butyloksykarbonyl- eller N-benzyloksykarbonyl-derivat ifølge fremgangsmåten i eksempel 176 eller 177, idet man utgikk fra den passende S,S,S-isomer.
Eksempel 264 N-{ 1-[ 3-( N2- acetyl-( S)- lysylamino)- 2- karboksypropyl]- 1-cyklopentankarbonyl}- 3- metansulfonamido-( R, S)- fenylalanin En løsning av N-{l-[3-N<2->acetyl-(S)-lysylamino-2-karboksy-propyl]-1-cyklopentankarbonyl}-3-metansulfonamido-(R,S)-fenylalanin-etylester (fra eksempel 195, 0,21 g) i etanol (10 ml) ble behandlet med natriumhydroksydløsning (5 ml, 2 N), og løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på en kolonne med en sterkt surt ionebytterharpiks som ble vasket til det var nøytralt, og produktet ble deretter eluert med vandig pyridin (3 %). Inndamping av de fraksjoner som inneholdt produktet, gav titteldikarboksylsyren som et glassaktig stoff (0,092 g, 46 %), sm.p. 160-164°C. Funnet: C 51,32; H 6,86; N 10,75. <C>28H43N509S (1,5 H20) krever C 51,52; H 7,10; N 10,73 %.
Eksemplene 265- 273
Følgende produkter ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 264, idet man utgikk fra den passende etylester.
Eksemplene 267 og 273 er oppløste forbindelser som har S,S,S-stereokjemi.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for reduse-ring av en karbonyl inneholdende acridin med formel der n er 1, 2 eller 3; X er hydrogen, halogen, trifluormetyl; # 1 er hydrogen, laverealkyl, dilaverealkylaminolaverealkyl, fenyllaverealkyl, difenyllaverealkyl, thienyllaverealkyl, oksygen-brobundet fenyllaverealkyl, oksygen-brobundet difenyllaverealkyl . Reduksjon av disse forbindelsene er vesentlig i fremstilling av forbindelser som har vist seg å være nyttige for å bedre hukommelsen. Disse inkluderer forbindelser med formelen
der substituentenes betydning er som angitt over for formel
(I).
Av særlig interesse er reduksjonen av forbindelse Ia med formel
til (± )-9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol med formelen
De karbonyl inneholdende acridinene og alkoholene fremstilt fra deres reduksjon er kjent og beskrevet i US-patentene 4.631.286, 4.695.573, 4.754.050, 4.835.275 og 4.839.364. Fordelen med forbindelsen for fremstillingen av acridin-derivater ifølge foreliggende oppfinnelse er at den er mindre kostbar og skaffer tilveie høyt utbytte og høy renhet uten uønskede biprodukter. Således hjelper denne oppfinnelsen i å tilfredsstille behovet for en prosess som utnytter mer økonomisk, miljømessig sikrere reagenter som lettere kan tilpasses storskalaproduksjon. De aktulle acridinene blir oppnådd i høyt utbytte og øket renhet.
Forbindelse I i sin frie form,
blir redusert i et hydrogeneringskammer fylt under hydrogen-trykk med en katalysator, alkalimetallbase og et oppløsnings-middel for å gi forbindelse II.
En edel metallkatalysator blir benyttet slik som platina. Platina kan være i form av metallet båret på en inert overflate, f.eks. på karbon eller som oksydet eller saltet. Platinainnholdet til katalysatoren varierer typisk fra ca. 1-10%, fortrinnsvis i området fra 2-5%. Vektforholdet av det edle metallet som er inneholdt i katalysatoren til ut-gangsketonet er generelt 0,05 til 0,25%; det foretrukkedé vektforholdet er 0,1 til 0,15%.
Alkalimetallbaser som kan bli benyttet i reduksjonen inkluderer natriumhydroksyd eller litiumhydroksyd^r^O eller lavere alkoksyder av natrium eller litium. Den foretrukne utførelsesformen av oppfinnelsen anvender litiumhydroksyd-HgO i et molart forhold fra 0,1 til 0,5 ekvivalenter, fortrinnsvis 0,2 ekvivalenter med hensyn på utgangsketonen.
Lavere alkanoloppløsningsmidler med 2 til 8 karboner blir typisk benyttet. Foretrukne oppløsningsmidler er etanol, 1-propanol, 2-propanol og 1-butanol. Mest foretrukket av disse oppløsningsmidlene er 1-butanol. Vandige blandinger av lavere alkanoloppløsningsmidler kan også bli utnyttet. F.eks. kan et mindre volum vann bli tilsatt oppløsningsmidlet for å øke oppløseligheten av alkalimetallbasen. Mengden vann som blir tilsatt er generelt i området fra 2 til 10%, fortrinnsvis 5 til 1% w/w. Det typiske volum til vektf orholdet av opp-løsningsmiddel til keton er i området fra 3:1 til 10:1, fortrinnsvis 4:1 til 8:1.
Hydrogentrykket som blir utnyttet er i området fra 344,8 KPa til 6895 KPa; typisk i området fra 482,6 til 1551,4 KPa.
Reduksjonen blir typisk gjennomført ved en operasjons-temperatur i området fra 40-100°C i 4-20 timer; fortrinnsvis i området fra 60-80°C i 6-10 timer.
Forholdet mellom katalysator og base er typisk 1:0,5 til 1:3, fortrinnsvis 1:1 til 1:2.
Det er kritisk i denne prosessen at alkalimetallbasen er tilstede. Det har vist seg at uten inkludering av basen, foregår reduksjonen ved et forhold som er mye mindre enn forholdet når basen er tilstede. Det har f.eks. blitt funnet at dette forholdet kan være så mye som 9 ganger større ved å utnytte 1 itiumhydroksydmonohydrat som basen (se eksempel 5). Anvendelse av natriumborohydrId som reduksjonsmiddel fremskaffer en rekke fordeler i forhold til de tidligere rapporterte fremgangsmåtene for reduksjon av acridinoner. For det første er en stabilisert vandig oppløsning natriumborohydrid mye sikrere å anvende enn andre metallhydrider, f.eks. 1itiumaluminiumhydrid, som er meget pyroforisk. For det andre er anvendelse av et vandig oppløsningsmiddel sikrere og mer økonomisk enn anvendelse av eteriske oppløs-ningsmidler slik som, tetrahydrofuran eller dioksan eller amidoppløsningsmidler slik som dimetylformamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon. Endelig vil anvendelse av 5-25% v/v alkohol som et kooppløsningsmiddel effektivt undertrykke skumming, et alvorlig problem som man alltid møter når vann eller vandig syre blir anvendt som et oppløsningsmiddel.
I denne alternative metoden blir syreaddisjonssaltet av forbindelse I reagert med natriumborohydrid i en oppløs-ningsmiddelblanding ved en temperatur fra 20 til 60°C i 1 til 5 timer, reaksjonen foregår fortrinnsvis ved et temperatur-område fra 20 til 30°C i 2 til 4 timer.
Denne reduksjonen utnytter typisk 0,8 til 1,3 ekvivalenter natriumborohydrid, optimalt blir 0,9-1,0 ekvivalenter anvendt. Oppløsningsmiddelblandingen inneholder en lavere alkanol og vann. Den lavere alkanolen er typisk en C2~Cg alkanol; 2-propanol blir foretrukket. Oppløsningsmiddel-systemet er i området fra 5-23% alkanol/vann; foretrukne betingelser utnytter en 4 til 8% oppløsning.
I denne reduksjonen er det viktig å beholde pH i reaksjonsblandingen riktig justert. Dette blir gjennomført ved tilsetning av syre under reaksjonsprosessen.
Denne oppfinnelsen blir beskrevet i større detalj i de følgende eksemplene der alle deler, andeler, forhold og prosentdeler er ved vekt dersom annet ikke er angitt.
Eksempel 1
Syntese av N-( 3- oksocykloheksen- l- yl)- 2- aminobensonitril
En blanding med aminobensonitril (50,0 g), 1,3-cykloheksan-dion (52,14 g) og p-toluensulfonsyremonohydrat (2,57 g) i toluen (250 ml) blir tilbakestrømmet i flere timer med samtidig fjerning av vann ved azeotropisk destillering. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til romtemperatur, og deretter blir vann (100 ml) tilsatt. Etter omrøring i 1-2 timer, blir det rå produktet filtrert og skylt med toluen og vann. Det rå produktet blir vasket ved oppslemming med vann (ved romtemperatur i 1-2 timer). Det vaskede produktet, N-(3-oksocykloheksen-l-yl)-2-aminobensonitril, blir etter filtrering, skylling med vann og tørking, oppnådd i høyt utbytte.
Eksempel 2
a. Syntese av 9- amino- 3. 4- dihydro- l( 2H)- akridinonhydroklorid
En blanding med N-(3-oksocykloheksen-l-yl)-2-aminobensonitril (20 g), kaliumbikarbonat (0,122 g) og jernkloridtetrahydrat (0,121 g) i dimetylformamid (DMF) (80 ml) blir omrørt ved tilbakestrømming i 2-6 timer.
Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 80-85°C, blir 30% vandig saltsyre (12,1 ml) tilsatt for å surgjøre blandingen til en pH på 2,2-2,4 under opprettholdelse av en temperatur på 80-90°C. Den rå produktsuspensjonen blir avkjølt og eldet ved 0-5°C i 1-2 timer. Det rå produktet blir filtrert, skylt med DMF (40 ml) og tørket i vakuum for å gi 22,7 g av 9-amino-3,4-dihydro-l(2H)-akridinonhydroklorid.
b. Rensing av 9- amino- 3. 4- dihydro- l( 2H)- akridinonhydroklorid
En oppløsning av 9-amino-3,4-dihydro-l(2H)-akridinonhydroklorid (24,8 g) i vann (175 ml) ved 70-80°C blir behandlet med trekull (2-2,1 g), eldet ved 90-100°C i 0,5 timer, filtrert og filterkaken blir vasket med varmt vann (24,8 ml). Det kombinerte filtratet ved 85°C blir behandlet med 24% v/v vandig natriumklorid (17 g) og eldet ved 0-5°C i 1 time. Renset 9-amino-3,4-dihydro-l(2H)-akridinonhydroklorid (21,4 g) blir oppnådd etter filtrering, vasking med vann (24,8 ml) ved 0-5°C og tørking i vakuum.
c. Omdanning av 9- amino- 3, 4- dihydro- l( 2H)- akridinonhydroklorid til sin frie hase
En oppløsning med 9-amino-3,4-dihydro-l(2H)-akridinonhydroklorid (100 g) i vann (800 ml) ved 80-85°C blir gjort basisk ved tilsetning av 50% natriumhydroksyd (33,8 g) inntil pH i oppløsningen er høyere enn 11. Den resulterende oppslemmingen av produktfri base blir eldet ved 60° C i 0,5 timer, filtrert og tørket i vakuum og gir 85,4 g av 9-amino-3,4-dihydro-l(2H)-akridinon.
Eksempel 3
Syntese av ( ± )- 9- amino- l, 2. 3, 4- tetrahydroakridin- l- ol via katalytisk hydrogenering
I en 300 ml autoklav under nitrogenskyl1 ing blir det fylt 9-amino-3,4-dihydro-l(2H)-akridinon (15,9 g), 1 itiumhydroksydmonohydrat (0,63 g), 3% Pt/C (1,26 g som inneholder 58% vann) og n-butanol (111 ml). Den omrørte blandingen under en hydrogenatmosfære (861,9 KPa), blir oppvarmet til 70°C. Etter 10 timer inneholder blandingen 98,5% produkt ved HPLC. Blandingen blir avkjølt til 25°C, ventilert og skylt med nitrogen. Produktet blir oppløst som sitt acetatsalt ved tilsetting av vann (27,8 ml), eddiksyre (6,5 g) og spalting ved 25°C i 30 minutter.
Det oppløste produktet blir separert fra Pt/C katalysatoren ved filtrering etterfulgt av en 80% vandig n-butanolskyl1 ing (15,9 ml). Det kombinerte filtratet blir gjort basisk til en pH som er høyere enn 10,5 ved tilsetting av 50% natriumhydroksyd (10,8 g) ved 25-30°C og den resulterende heterogene oppsiemmingen blir eldet ved 25°C i 1 time. Produktet, (±)-9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol, blir isolert i 90,6% utbytte etter filtrering, 80% vandig n-butanolvask (15,9 ml), vasking med vann (50 ml) og tørking i en vakuumovn.
Den følgende tabellen viser effekten på utbytte av 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol ved å variere noen parametere i eksempel 3.
Eksempel 4
Syntese av ( ±)- 9- amino- l, 2, 3. 4- tetrahvdroakridin- l- ol via natr iumborohydr id reduksj onsmetoden
Til en suspensjon med 9-amino-3,4-dihydro-l(2H)-akridinonhydroklorid (75 g), i en oppløsningsmiddelblanding av 2-propanol (18,8 ml) og vann (356 ml) blir det tilsatt porsjonsvis ved romtemeratur, en oppløsning med natriumborohydrid (12,84 g) i 137,5 ml 0,5% vandig natriumhydroksyd.
pH i reaksjonsblandingen blir holdt under 8,2 ved til-setninger ved ulike mellomrom av 6N HC1. Når tilsetningen av natriumborohydridoppløsningen er fullstendig, blir pH i reaksjonsblandingen justert til 9,5-11 ved tilsetning av 50% vandig natriumhydroksyd. Det rå produktet, som den frie basen blir filtrert og skylt med vann.
Det fuktige rå produktet blir suspendert i en oppløsnings-middelblanding med 2-propanol og vann ved romtemperatur. Vandig eddiksyre (50-60%) blir tilsatt for å justere pH i reaksjonsblandingen til 6-7. Blandingen blir omrørt i flere minutter inntil en homogen oppløsning blir oppnådd. Det rensede frie baseproduktet, (±)-9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-ol kan bli oppnådd ved ny basebehandling med en 50% NaOH-oppløsning, filtrering, skylling med vandig 2-propanol og vann, og tørking i vakuumovn.
Eksempel 5
Katalytisk hydrogenering av 9- amino- 3, 4- dihydro- l( 2EO-akridinon til 9- amino- l. 2. 3. 4- tetrahydroakridin- l- ol og 9-amino- 1. 2. 3. 4. 5. 6, 7. 8- oktahvdroakridin- l- ol uten utnyttelse av 1itiumhydroksyd
En 150 ml Parr-hydrogeneringsbeholder blir fylt med 9-amino-3,4-dihydro-l(2H)-akridinon (6,0 g), Pt/C (med 65% H20)
(0,86 g) og 1-butanol (42 ml). Blandingen blir trykkpålagt og ventilert tre ganger med nitrogen (482,7 KPa) og tre ganger
med hydrogen (482,7 KPa) ved 23-25°C. Etter den siste hydrogenskyllingen blir flasken trykkpålagt på nytt med hydrogen til 482,7 KPa og oppvarmet til 70° C med risting. Prøver blir fjernet ved 2, 4 og 12 timer til HPLC analyser. Resultatene er gitt under i tabell I.
Eksempel 6
Syntese av N-( cykloheksen- l- yl)- 2- aminobensenitril
Til en 300 ml, 3-halset rund-bunnet flaske utstyrt med en overhengende rører, Dean-Stark oppfanger og termometer blir det fylt 13,3 g 2-aminobenzonitril, 133,5 ml xylen, 16,64 g cykloheksanon og 0,905 g p-toluensulfonsyremonohydrat. Den omrørte oppløsningen blir oppvarmet til tilbakestrømming med samtidig fjerning av vann ved azeotropisk destillering i 9 timer. Blandingen blir deretter avkjølt til romtemperatur og tømt i 150 ml vann. Etter omrøring i 15 minutter blir fasene separert. Den vandige fasen blir ekstrahert med 25 ml xylen og de kombinerte organiske fasene blir omrørt med 100 ml vann i 10 minutter etter at pH blir justert til rundt 8 eller 9 med 10% vandig natriumhydroksyd. Fasene blir separert; den organiske fasen blir vasket med 100 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert på en rotasjonsinndamper og gir 20,87 g av en olje. Den rå blandingen blir anvendt i det neste trinnet uten rensing.
Eksempel 7
Syntese av 9- amlno- l. 2, 3, 4- tetrahydroacrIdln
Til en 250 ml, 3-halset rund-bunnet flaske utstyrt med en overhengende rører, konsensator og termometer blir det fylt 20,8 g N-(cykloheksen-l-yl)-2-aminobensonitril, 90 ml dimetylformamid, 2,26 g jernkloridtetrahydrat og 1,13 g kaliumbikarbonat. Den omrørte blandingen blir tilbakestrømmet i 2-4 timer, og får deretter anledning til å avkjøles. Reaksjonsblandingen blir konsentrert på en rotasjonsinndamper og gir 21,72 g av en olje.
Oljen blir fordelt mellom toluen og 3N HC1; og den vandige fasen blir gjort basisk for å ekstrahere produktet i diklormetan. Den organiske fasen blir tørket over kaliumkarbonat, filtrert og konsentrert på en rotasjonsinndamper og gir 10,1 g av et faststoff. En annen prøve på 3,28 g ble også isolert. De to faste stoffene blir kombinert og renset via kromatografi ved å anvende silikagel og gir 8,3 g av 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin.
Eksempel 8
Syntese av 9- benzylamino- l. 2. 3. 4- tetrahydroacridin- l- ol via katalytisk hydrogenering
I en 300 ml autoklav under en nitrogenskylling blir det tømt 9-benzylamino-3,4-dihydro-l(2H)-acridinon (22,7 g), litium-hydroksydmonohydrat (0,63 g), 3% Pt/C (5,42 g som inneholder 65% vann) og n-propanol (159 ml). Den omrørte blandingen (500 rpm), under en hydrogenatomsfære (2758-6895 KPa), blir oppvarmet til 70°C. Etter 23 timer inneholder blandingen
>99,5% produkt ved HPLC. Blandingen ble avkjølt til 25°C, ventilert og skylt med nitrogen. Det oppløste produktet blir separert fra Pt/C katalyatoren ved filtrering etterfulgt av en n-propanol (22,7 ml) skylling. Det kombinerte filtratet blir konsentrert under 30° C og den resulterende heterogene oppslemmingen blir eldet ved 5°C i 1 time. Produktet 9-
benzylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, blir isolert i 70% utbytte (99,0% HPLC renhet) etter filtrering, n-pro-panolvask, og tørking i en vakuuraovn.
NO893546A 1988-09-05 1989-09-04 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt cykloalkylsubstituert glutaramid NO177747C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888820844A GB8820844D0 (en) 1988-09-05 1988-09-05 Therapeutic agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO893546D0 NO893546D0 (no) 1989-09-04
NO893546L NO893546L (no) 1990-03-06
NO177747B true NO177747B (no) 1995-08-07
NO177747C NO177747C (no) 1995-11-15

Family

ID=10643114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893546A NO177747C (no) 1988-09-05 1989-09-04 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt cykloalkylsubstituert glutaramid

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4975444A (no)
EP (1) EP0358398B1 (no)
JP (1) JPH0660144B2 (no)
CN (1) CN1031051C (no)
AT (1) ATE86606T1 (no)
AU (1) AU604195B2 (no)
CA (1) CA1341046C (no)
CY (1) CY1811A (no)
CZ (1) CZ282142B6 (no)
DD (1) DD284222A5 (no)
DE (1) DE68905272T2 (no)
DK (1) DK175082B1 (no)
EG (1) EG18936A (no)
ES (1) ES2054009T3 (no)
FI (1) FI111715B (no)
GB (1) GB8820844D0 (no)
HK (1) HK130394A (no)
HU (2) HU215440B (no)
IE (1) IE62020B1 (no)
IL (1) IL91460A (no)
MX (1) MX17418A (no)
MY (1) MY106606A (no)
NO (1) NO177747C (no)
NZ (1) NZ230550A (no)
PH (1) PH26272A (no)
PL (1) PL161527B1 (no)
PT (1) PT91623B (no)
RU (2) RU2012556C1 (no)
YU (1) YU168489A (no)
ZA (1) ZA896760B (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5389610A (en) * 1989-11-21 1995-02-14 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB8926512D0 (en) * 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5166143A (en) * 1990-05-31 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor
FR2665440B1 (fr) * 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5643921A (en) * 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
GB9103454D0 (en) * 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5298492A (en) * 1992-08-04 1994-03-29 Schering Corporation Diamino acid derivatives as antihypertensives
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
DE69424846T2 (de) * 1993-11-16 2000-11-16 Novartis Ag Zyklische Aminosäure-Derivate mit ACE und NEP inhibierender Aktivität
GB9324931D0 (en) 1993-12-04 1994-01-26 Pfizer Ltd Glutaramide derivatives
US5512592A (en) * 1994-09-09 1996-04-30 Wake Forest University Method of producing cardiotonic effect and improving cardiac contractile function by administration of carnosine
AU8063098A (en) * 1997-06-10 1998-12-30 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing substituted phenylalanine libraries
ATE355269T1 (de) * 1999-11-18 2006-03-15 Ajinomoto Kk Phenylalaninderivate
EP1363622A4 (en) * 2001-02-01 2005-04-13 Shire Lab Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH SAMPATRILAT DISPERSED IN A LIPOID CARRIER
WO2002087621A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Shire Laboratories Inc. Pharmaceutical composition including ace/nep inhibitors and bioavailability enhancers
US7160859B2 (en) * 2002-10-11 2007-01-09 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Mst1 modulation of apoptosis in cardiac tissue and modulators of Mst1 for treatment and prevention of cardiac disease
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
GB0230036D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
GB0230025D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
EP2434895A4 (en) 2009-05-13 2013-08-07 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
BR112013016595B1 (pt) 2010-12-15 2021-04-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Composto inibidor de neprilisina, processos para a preparação e intermediários do referido composto, composição farmacêutica e uso do composto
AU2011343903B2 (en) 2010-12-15 2016-06-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
JP5959066B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
AU2012217615B2 (en) 2011-02-17 2016-09-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
EP2714660B1 (en) 2011-05-31 2018-09-26 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
CN103596928B (zh) 2011-05-31 2017-02-15 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
EP2714648B1 (en) 2011-05-31 2017-08-16 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
CA2871292A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
BR112014030743B1 (pt) 2012-06-08 2022-09-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Composto inibidor de neprilisina, processo para a preparação do referido composto, composição farmacêutica e uso do referido composto
US8871792B2 (en) 2012-06-08 2014-10-28 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
MX366149B (es) 2012-08-08 2019-06-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina.
JP6549040B2 (ja) 2013-02-17 2019-07-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
PT2964616T (pt) 2013-03-05 2017-08-08 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores da neprilisina
WO2015116786A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
CN105960398A (zh) 2014-01-30 2016-09-21 施万生物制药研发Ip有限责任公司 5-联苯-4-杂芳基羰基氨基-戊酸衍生物作为脑啡肽酶抑制剂
US10131671B2 (en) 2014-08-07 2018-11-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3256446B1 (en) 2015-02-11 2022-05-18 Theravance Biopharma R&D IP, LLC (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor
EP3259255B1 (en) 2015-02-19 2020-10-21 Theravance Biopharma R&D IP, LLC (2r,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
PT3408260T (pt) 2016-03-08 2021-07-23 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Ácido (2s,4r)-5-(5¿-cloro-2¿-fluoro-[1,1¿-bifenil]-4-il)-2- (etoximetil)-4-(3-hidroxi-isoxazole-5-carboxamido)-2- metilpentanoico cristalino e suas utilizações
WO2017172795A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
WO2019152697A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3376649D1 (en) * 1982-06-17 1988-06-23 Schering Corp Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
DE3565677D1 (de) * 1984-06-08 1988-11-24 Ciba Geigy Ag N-substituted butyramide derivatives
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
GB8811873D0 (en) * 1988-05-19 1988-06-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02124862A (ja) 1990-05-14
AU604195B2 (en) 1990-12-06
DK436289A (da) 1990-03-06
PT91623B (pt) 1995-05-31
IL91460A (en) 1995-08-31
PH26272A (en) 1992-04-01
JPH0660144B2 (ja) 1994-08-10
ZA896760B (en) 1991-04-24
EP0358398A1 (en) 1990-03-14
MY106606A (en) 1995-06-30
FI111715B (fi) 2003-09-15
AU4105289A (en) 1990-03-08
FI894158A (fi) 1990-03-06
CY1811A (en) 1995-10-20
HUT51293A (en) 1990-04-28
US4975444A (en) 1990-12-04
CZ282142B6 (cs) 1997-05-14
NZ230550A (en) 1991-02-26
DE68905272T2 (de) 1993-06-17
CN1031051C (zh) 1996-02-21
NO177747C (no) 1995-11-15
PT91623A (pt) 1990-03-30
RU2012556C1 (ru) 1994-05-15
HU215440B (hu) 2000-04-28
PL161527B1 (en) 1993-07-30
DE68905272D1 (de) 1993-04-15
HU211536A9 (en) 1995-12-28
ATE86606T1 (de) 1993-03-15
MX17418A (es) 1993-11-01
IL91460A0 (en) 1990-04-29
FI894158A0 (fi) 1989-09-04
IE62020B1 (en) 1994-12-14
NO893546D0 (no) 1989-09-04
CN1040986A (zh) 1990-04-04
DK436289D0 (da) 1989-09-04
CZ510889A3 (en) 1997-02-12
RU2108322C1 (ru) 1998-04-10
NO893546L (no) 1990-03-06
EP0358398B1 (en) 1993-03-10
DK175082B1 (da) 2004-05-24
YU168489A (en) 1991-06-30
CA1341046C (en) 2000-07-04
IE892833L (en) 1990-03-05
HK130394A (en) 1994-12-02
DD284222A5 (de) 1990-11-07
ES2054009T3 (es) 1994-08-01
GB8820844D0 (en) 1988-10-05
EG18936A (en) 1994-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177747B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt cykloalkylsubstituert glutaramid
RU2607045C2 (ru) Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы
JP2515019B2 (ja) アミノ酸誘導体
EP0274234B1 (en) Spiro-subsituted glutaramide diuretic agents
GB2239016A (en) N-tert-butyl-decahydro-2-[3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl]isoquinoline-3-carboxamide &amp; asparaginyl derivatives thereof
CZ62699A3 (cs) Heterocyklické inhibitory metaloproteinas
NO781935L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av fthalazinderivater
EP0835109A1 (en) Pyridinone-thrombin inhibitors
SK15462000A3 (sk) Substituované pyrolidínové hydroxamáty ako inhibítory metaloproteázy
NO165148B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av tricykliske aminosyrer.
JPH11116549A (ja) アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
NO312292B1 (no) Acylaminoalkenylen-amidderivater som NK1- og NK2- antagonister, anvendelse derav, farmasöytiske preparater samtfremgangsmåte for fremstilling av derivatene
JPH07502255A (ja) 抗ウイルス化合物類
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
US5420283A (en) Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide
IE910615A1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
EP0411751A1 (en) Renin inhibitory peptides
US20020037897A1 (en) Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
OA11578A (en) Isoquinolines as urokinase inhibitors.
NO844658L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av urinstoff-forbindelser
MXPA01006708A (en) Thrombin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired