CZ282142B6 - Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití - Google Patents

Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ282142B6
CZ282142B6 CS895108A CS510889A CZ282142B6 CZ 282142 B6 CZ282142 B6 CZ 282142B6 CS 895108 A CS895108 A CS 895108A CS 510889 A CS510889 A CS 510889A CZ 282142 B6 CZ282142 B6 CZ 282142B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
cycloalkyl
compounds
Prior art date
Application number
CS895108A
Other languages
English (en)
Inventor
John Christopher Dr. Danilewicz
Ryszard Jurek Dr. Kobylecki
Keith Dr. James
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ510889A3 publication Critical patent/CZ510889A3/cs
Publication of CZ282142B6 publication Critical patent/CZ282142B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Ink Jet (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty obecného vzorce I, ve kterém A je (CH.sub.2.n.).sub.4.n., Y je C.sub.1.n.-C.sub.3.n. alkenylová skupina, a R.sup.2.n. a R.sup.3.n. mají různé významy specifikované v popisné části, a jejich farmaceuticky přijatelné soli. tyto sloučeniny představují antihypertenzíva a jsou vhodné pro léčení hypertenze, srdečního selhání nebo nedostatečnosti ledvin. Do rozsahu řešení náleží rovněž i farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin k přípravě takových prostředků. ŕ

Description

Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek, obsahující tyto sloučeniny, a použití
Oblast vynálezu
Vynález se týká cykloalkylsubstituovaných glutaramidových derivátů, farmaceutického prostředku. obsahujícího tento cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát, a použití uvedených cykloalkylsubstituovaných glutaramidových derivátů v lékařství, konkrétné pro léčení různých kardiovaskulárních poruch, včetně hypertenze a selhání srdce, nebo pro léčení nedostatečnosti ledvin.
Dosavadní stav techniky
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP 274 234, kde přihlašovatelem je stejný přihlašovatel jako u předmětného vynálezu, se popisují určité cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, které představují inhibitory neutrální endopeptidázy E.C.3.4.24.11, dependentní na zinku, přičemž tyto sloučeniny jsou tudíž schopné vyvolat biologický účinek, týkající se atriálního natriuretického faktoru a zejména je možno jich použít jako cenných natriuretických. antihypertenzních a diuretických činidel při léčení různých kardiovaskulárních onemocnění.
Podstata vy nálezu
Podstatu předmětného vynálezu tvoří cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty obecného vzorce I:
(I), ve kterém:
A znamená skupinu -(CH2)4-,
Y znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem, obsahující 1 až 3 atomů uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, R6CONR3- nebo R NR?CO-, kde R’ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R6 představuje skupinu obecného vzorce:
R9
I
R10— C —
Ř ve kterém:
R9 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu OH, methylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, hvdroxymethylovou skupinu, R12CONH-, R12SO2NH- nebo (R13)2N-,
R10 aR11 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R10 znamená atom vodíku a R11 představuje aminoalkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, imidazolylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, benzyloxyalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxy methylovou skupinu nebo 2-(methylthio)ethylovou skupinu, nebo dvě tyto skupiny R‘° aR11 jsou spojené a tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, 5-ti členný nasycený karbocyklický kruh nebo pyrrolidinový kruh, který' může být případné substituován aminoskupinou nebo benzoylovou skupinou.
R12 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklobuty lovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-furylovou skupinu nebo 3pyridylovou skupinu.
R1'1 znamená v každém ze svých výskytů atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu,
R' znamená skupinu obecného vzorce:
R9 r'°— άΙ r ve kterém:
R10 znamená atom vodíku,
R11 představuje aminoalkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo imidazolylmethylovou skupinu, a
R14 znamená atom vodíku nebo hvdroxymethylovou skupinu,
R3 znamená skupinu obecného vzorce:
ve kterém:
R16 znamená atom vodíku, 4-OH. 4-alkoxyskupinu. obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. 4-ethoxykarbonyloxyskupinu. 4-cyklohexylkarbonyloxyskupinu nebo 3-methansulfonamidoskupinu, a
R20 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, acetv lovou skupinu nebo atom chloru.
o nebo R3 znamená skupinu vzorce:
a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
Výhodné jsou podle vynálezu cykloalkvlsubstituované glutaramidové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:
A znamená skupinu -(CHjV,
Y znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem, obsahující 1 až 3 atomů uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, R^ONR5- nebo R NR’CO-, kde R’ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R6 představuje skupinu obecného vzorce:
R9
R10—ΟΙ
R11 ve kterém:
R9 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu OH, methylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxymethylovou skupinu, R12CONH-, R12SO2NH- nebo (RI3)2N-.
R10 aR11 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R10 znamená atom vodíku aR11 představuje aminoalkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, imidazolylmethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo 2-(methylthio)ethylovou skupinu, nebo dvě tyto skupiny R10 aR“ jsou spojené a tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, 5-ti členný nasy ceny karbocyklický kruh,
R12 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklobutylovou skupinu, feny lovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, benzy lovou skupinu, 2-furylovou skupinu nebo 3pyridylovou skupinu,
R1 znamená v každém ze svých výskytů atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu.
R znamená skupinu obecného vzorce:
- j CZ 282142 B6
R9
I R10— C —
R ve kterém:
R10 znamená atom vodíku,
R11 představuje aminoalkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo imidazolylmethylovou skupinu, a
R14 znamená atom vodíku nebo hydroxymethylovou skupinu,
R3 znamená skupinu obecného vzorce:
ve kterém:
R16 znamená atom vodíku, 4-OH, 4-alkoxyskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, 4-ethoxykarbonyloxyskupinu nebo 3-methansulfonamidoskupinu. a
R20 znamená atom vodíku, nebo RJ znamená skupinu vzorce:
a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce II:
R-
R3 ^CO;H
-4CZ 282142 B6 ve kterém R.\ R3 a Y mají stejný význam jako bylo shora uvedeno.
Mezi dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých R’ znamená 4-hydroxvbenzylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu nebo 3-methansulfonamidobenzylovou skupinu a uhlíkový atom, ke kterému je vázán, má stereochemickou konfiguraci (S).
Z těchto sloučenin jsou nejvýhodnější sloučeniny, ve kterých Y znamená skupinu CH2. a dále sloučeniny, ve kterých R* znamená skupinu obecného vzorce R6CONR°.
Mezi tyto zejména výhodné sloučeniny patří sloučeniny, ve kterých R6 je skupina obecného vzorce R9R10RHC-, kde R9 je skupina (RL')2N-, skupina RI2SO2NH- nebo skupina RI2CONH-. kde R12 a R13 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, R11 je aminoalkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R10 je atom vodíku.
Z této skupiny jsou dále výhodné sloučeniny, ve kterých R6CO je (S)-lysyl nebo N2-substituovaný-(S)-lysyl obecného vzorce R9R10RHC-CO, kde R9 je skupina NH2, skupina R12CONH nebo R12SO2NH, a R12 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora. R11 je 4-aminobutylová skupina a R10 znamená atom vodíku.
Nejvýhodnějšími z této skupiny jsou sloučeniny, ve kterých R6CO znamená (S)-lysyl. N‘methansulfonyl-(S)-lysyl, N2-fenylsulfonyl-(S)-lysyl nebo N2-acetyl-(S)-lysvl.
Konkrétními výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou následující sloučeniny: N-[l-(2(S)-karboxy-3-(S)-lysylaminopropyl)-l-cyklopentan-karbonyl]-(S)-tyrosin,
N-{ l-[2(S)-karboxy-3-(N'-methansulfonyl-(S)-lysylamino)propyl]-l-cyklopentankarbonyl-(S)tyrosin,
N-{ l-[2(S)-karboxy-3-(N'-2-furoyl-(S)-lysylamino)propyl]-l-cyklopentankarbonyl}-(S)-tyrosin. N-{ l-[2(S)-karboxy-3-(N2-acetyl-(S)-lysylamino)propyl]-l-cyklopentankarbonyl}-(S)-4methoxyfenylalanin,
N-[l-(2(S)-karboxy-3-(S)-lysylaminopropyl)-l-cyklopentankarbonyl]-(S)-3-methansulfonamidofenylalanin,
N-{ l-[2(S)-karboxy-3-(N'-methansulfonyl-(S)-lysylamino)propyl]-l-cyklopentankarbonyl}-(S)-
3-methansulfonamidofenylalanin,
N-{ l-[2(S)-karboxy-3-(N'-acetyl-(S)-lysylamino)propyl]-l-cyklopentankarbonyl}-(S)-3methansulfonamidofenylalanin, a
N-{ l-[2(S)-karboxy-3-(N2-fenylsulfonyl-(S)-lysylamino)propyl]-l-cyklopentankarbonyl}-(S)tyrosin, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení hypertenze, srdečního selhání nebo nedostatečnosti ledvin, jehož podstata spočívá v tom, že tento prostředek obsahuje výše uvedenou sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, odvozenou od této sloučeniny, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny uvedeného obecného vzorce I nebo II. nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, pro přípravu léčiva pro použití v lékařství.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití sloučeniny uvedeného obecného vzorce I nebo II, nebo farmaceuticky přijatelných solí, odvozených od těchto sloučenin, pro přípravu léčiva pro léčení hypertenze, srdečního selhání nebo ledvinové nedostatečnosti.
- 5 CZ 282142 B6
Sloučeniny podle předmětného vynálezu představují inhibitory enzymu E.C.3.4.24.11 a kromě toho jsou schopné inhibovat enzym, přeměňující angiotenzin, což je další enzym, který je zapojen do procesu regulace krevního tlaku. Sloučeniny podle vynálezu tak projevují dvojí farmakologický účinek, neboť inhibují dva klíčové enzymy zapojení do kontrolování krevního tlaku, což znamená, že jsou tyto sloučeniny zejména výhodné pro léčení různých forem hypertenze a s tím spojených kardiovaskulárních poruch, jako je například městnavé srdeční selhání a glaukom.
V celém popisu předmětného vynálezu, pokud nebude vdaném místě uvedeno jinak, znamená alkylová skupina skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující alespoň jeden atom uhlíku. Termínem arylová skupina se míní aromatická uhlovodíková skupina, jako je například fenylová skupina nebo naftvlová skupina, která může být rovněž případně substituována, například jednou nebo více skupinami, vybranými ze souboru, zahrnujícího skupiny OH, CN, CF3. alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogeny, karbamoylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, aminovou skupinu, mono- nebo di-alkylaminové skupiny, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkanoylaminové skupiny, obsahující v alkanoylové části 1 až 4 atomy uhlíku. Halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Termínem heterocvklická skupina se míní pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklická skupina, obsahující dusík, kyslík nebo síru, pokud nebude uvedeno jinak, která může být nasycená nebo nenasycená, přičemž může případně obsahovat další atom kyslíku nebo jeden až tři atomy dusíku v kruhu, a tato skupina může byt případně kondenzovaná s benzenovým kruhem nebo substituována například jednou nebo více skupinami, vybranými ze souboru, zahrnujícího halogeny, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, karbamoylovou skupinu, benzylovou skupinu, oxoskupinu, aminovou skupinu nebo mono- nebo di-alkylaminovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkanoylaminovou skupinu, obsahující v alkanoy lové části 1 až 4 atomy uhlíku. Jako konkrétní příklad těchto heterocyklických skupin je možno uvést pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, piperidinovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, dioxanylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu a benzimidazolylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována, jak již bylo výše uvedeno.
Sloučeniny obecného vzorce I a II mohou obsahovat několik asymetrických center a z tohoto důvodu mohou existovat jako enantiomery a diastereomery. Do rozsahu předmětného vynálezu náleží jak jednotlivé oddělené isomery, tak i směsi těchto isomerů.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I, které obsahují acidické jádro, se připraví reakcí s bázickými látkami, které tvoří netoxické soli. Jako příklad těchto alkalických solí nebo solí s kovy alkalických zemin je možno uvést sodné soli, draselné soli nebo vápenaté soli nebo soli s aminy, jako je například diethylamin. Sloučeniny, které mají bázické jádro, mohou rovněž tvořit adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Jako příklad těchto sloučenin je možno uvést hydrochloridové, hydrobromidové, síranové nebo hydrogensíranové, fosforečnanové nebo hydrogenfosforečnanové, acetátové, citronanové, fumarátové. glukonátové, laktátové. maleátové. sukcinátové, vínantosylátové a laurylsulfátové soli.
Sloučeniny podle předmětného vy nálezu je možno připravit řadou různých postupů, které budou v dalším popsány podrobněji.
-6CZ 282142 B6 (A) Podle první varianty se provede syntéza částečně chráněného cyakloalkyl- substituovaného derivátu kyseliny glutarové, který se aduje na derivát esteru aminokyseliny za vzniku požadovaného glutaramidu. Při provádění tohoto postupu je možno reaktivní skupiny, zahrnuté v substituentu R a RJ případně chránit během provádění adičního stupně, přičemž se potom tyto chránící skupiny odstraní v konečné fázi tohoto postupu.
Syntetický postup je ilustrován v následujícím reakčním schématu, ve kterém A a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, R2 a R3 mají stejný význam jako R“ a R3, přičemž případně přítomné reaktivní skupiny mohou být v případě potřeby chráněny, a R1 a R18 znamenají na sobě nezávisle alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, benzylovou skupinu nebo alternativní biolabilní esterovou skupinu, která bude ještě podrobněji diskutována v dalším textu. Tyto substituenty R1 a R1S mohou rovněž znamenat běžnou chránící skupinu karboxylové kyseliny.
(ΙΠ)
R3'
Z
H.N—CH.
CO,R1S
R2'---Y
X
Z
R17O2C
CHCH
(V) ▼
(I)
Tato reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV se provádí běžnou metodou amidové adice. Při tomto postupu se obvy klým způsobem reakce uskuteční tak, že se reakční složky rozpustí v organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan, přičemž se použije diimidového kondenzačního činidla, jako je například l-ethyl-3-(dimethylaminopropyljkarbodiimid, nebo Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, ve výhodném provedení se reakce provede v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu a organické bázické sloučeniny, jako je například N-methylmorfolin. Tato reakce se obvykle uskuteční v intervalu 12 až 24 hodin při teplotě místnosti, přičemž získaný produkt se oddělí běžnými metodami, jako například promytím vodou nebo filtrací, čímž se dosáhne odstranění močovinového vedlejšího produktu a odpaření rozpouštědla. Tento produkt je možno dále v případě potřeby vyčistit, například krystalizací nebo chromatografickým zpracováním.
Takto získaný diester obecného vzorce V se potom převede na derivát dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I. Pro tuto reakci je možno zvolit celou řadu podmínek, což závisí na povaze skupin R17 aR18 obsažených ve sloučenině obecného vzorce V. Například jestliže představují oba substituenty R1 a R18 benzylovou skupinu, potom se hydrogenací získá dikarboxylová kyselina obecného vzorce I. V alternativním provedení, jestliže jeden ze substituentů R17 nebo R18 představuje benzylovou skupinu a druhý substituent je alkylová skupina, potom se hydrogenací získá monoesterový produkt. Tento monoesterový produkt je možno potom v případě potřeby hydrolyzovat, čímž se opět získá dikarboxy lová kyselina. V případě, kdy oba substituenty R17 a R18 znamenají t-butylovou skupinu, potom zpracováním sloučeniny obecného vzorce V s trifluoroctovou kyselinou nebo s chlorovodíkem se získá odpovídající kyselina. V případě, kdy se použije některá z chránících skupin karboxylové kyseliny v souvislosti se substituenty R17 a R1S, potom se v konečné fázi zvolí vhodné podmínky, při kterých se získá ester nebo dikarboxylová kyselina. Například v případě, kdy Ri7 a R18 znamená trimethylsilylethylovou skupinu, je možno tuto skupinu odstranit zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem. Rovněž je nutno odstranit případně přítomné chránící skupiny, přítomné v R aR3, přičemž toto odstranění je možno provést současně s odstraněním chránících skupin, obsažených v R17 a R18 nebo je možno toto odstranění provést jako oddělený stupeň, přičemž se použije podmínek, vhodných k odstranění konkrétních použitých chránících skupin. Například v případě, kdy R' obsahuje substituovanou nebo chráněnou amino skupinu (například benzylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo t-butyloxykarbonylaminoskupinu) potom je možno tyto sloučeniny převést na volné aminové sloučeniny podle potřeby buďto hydrogenací nebo hydrolýzou.
(B) V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce I, ve které R znamená R6CONR’, připravit postupem, při kterém se do reakce uvede amin obecného vzorce VI:
O r5nh—Y /R3
CHCH,^ ^CONH—CH / 2 \
R17O2C co? r18 (VI), ve kterém mají A, Y. R3, R’. R1 a R18 stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce:
RÓCOOH ve kterém má R6 stejný shora uvedený význam.
nebo s derivátem karboxylové kyseliny, přičemž jsou v těchto sloučeninách všechny reaktivní skupiny případně chráněny, za vzniku například sloučeniny obecného vzorce VII:
r< Λ Ax\
Rs CON—Y R3
CHCH-f CONH--CH^
Rl7O2C co2r18 (VII),
-8CZ 282142 B6 ve kterém R6 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora pro R6, přičemž všechny reaktivní skupiny jsou případně chráněny, a v následné fázi se odstraní veškeré případně přítomné chránící skupiny a popřípadě se provede hydrolýza esterového produktu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I.
Reakce aminu obecného vzorce VI s karboxylovou kyselinou R6COOH se provede za použití vhodné amidové adiční metody, která byla již zmiňována výše. Následné odstranění chránících skupin se provede za použití vhodného postupu, popsaného výše.
Aminové sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravit stejným způsobem, jako bylo uvedeno v případě postupu (A), viz výše, ovšem za použití kyseliny obecného vzorce III, ve kterém R2 znamená chráněnou aminoskupinu obecného vzorce R19NR3-, ve které R’ má stejný význam jako bylo uvedeno shora a R19 znamená chránící skupinu aminoskupiny.
Podle jedné z variant tohoto postupu se adiční reakce s derivátem aminokyseliny provede za použití sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R2 znamená skupinu R19R3N-. kde R19 a R' představují oba benzylovou skupinu. V alternativním provedení R19 a R5 oba znamenají S-ocmethylbenzylovou skupinu, čímž se usnadní oddělení S-isomeru sloučeniny obecného vzorce V. Hydrogenací adičního produktu obecného vzorce V se potom získá aminová sloučenina obecného vzorce VI. ve které R’ znamená atom vodíku. Tato sloučenina se potom uvede do reakce například s chráněným lysinovým derivátem obecného vzorce:
R6COOH ve kterém R6, znamená R9Rl0RHC-, kde R9 je chráněná aminoskupina, skupina R1_CONH nebo RI2SO?NH-, R10 je N-chráněná-4-aminobutylová skupina aR11 je atom vodíku, přičemž potom následuje odstranění chránících skupin z takto získaného produktu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve které R6CO znamená (S)-lysvlovou skupinu nebo N2-substituovanou-(S)lysylovou skupinu.
(C) Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu R7NR’CO-, je možno připravit přesně stejným způsobem, jako bylo uvedeno shora, ovšem s tím rozdílem, že se jako výchozí sloučeniny použije karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII:
Rl7O2C CO2R18 ve které A, Y, R3, R1 a R18 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, načež následuje reakce s aminem obecného vzorce:
R7R5NH kde R' a R? mají stejný shora uvedený význam, načež se provede odstranění případně přítomných chránících skupin a v případě potřeby hydrolýza nebo hydrogenace takto získaného esterového produktu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I.
-9CZ 282142 B6 (D) Podle další varianty těchto postupů se adice provede za použití sloučeniny obecného vzorce IV, ve které R3 znamená zbytek:
Následnou redukcí uvedené nitroskupiny, po které následuje sulfonace produktu sulfonylhalogenidem obecného vzorce:
Alk-SO2Cl ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R! znamená skupinu:
Rovněž tak odstranění libovolně přítomných chránících skupin, které mohou být přítomny na R‘, je možno provádět řadou různých chemických transformačních reakcí, kterými se zpracuje konečný monoesterový produkt nebo dikarboxylová kyselina, jako již bylo shora uvedeno. V jednotlivých případech je potom možno získat produkt ve formě volné karboxylové kyseliny, neboje možno tento produkt neutralizovat se vhodnou bázickou látkou a oddělit tento produkt ve formě soli.
Vhodné adiční reakce a metody chránění příslušných skupin ve všech výše uvedených stupních a v alternativních postupech jsou z dosavadního stavu techniky pro odborníky, pracující v daném oboru, běžně známé, nebo je možno je načerpat z příslušných publikací nebo z příkladů, které budou následovat.
Výchozí monoestery spiro-substituované glutarové kyseliny obecného vzorce III je možno připravit postupem podle zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 274 234 stejného přihlašovatele jako u předmětného vynálezu. Estery aminokyseliny obecného vzorce IV představují běžně známé sloučeniny, které jsou běžně dostupné na trhu, neboje možno je připravit standardními metodami, popsanými v literatuře.
Sloučeniny podle vynálezu náleží do širší skupiny látek obecného vzorce IA:
R3a
CO2R4 (IA).
- 10CZ 282142 B6 ve kterém znamená:
A1 člen pětičlenného nebo šestičlenného karbocyklického kruhu, který může být nasycený nebo nenasycený,
R1 znamená atom vodíku nebo alky lovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R a R4 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, benzylovou skupinu nebo alternativně biolabilni ester tvořící skupinu,
Ya je buďto přímá vazba nebo alky lenová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec,
R2a znamená atom vodíku, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, skupinu R6aCONR’a-, R/!lNR'aCO-, R7aNR3aSO2 nebo R8SO2NR3a-, s tou podmínkou, že Ya neznamená přímou vazbu, pokud R2a je atom vodíku, arylová skupina nebo heterocyklická skupina,
R3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
R6a znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklo-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce:
R9a
I R10a_ c _
I
Ra ve kterém:
R7a znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, atylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklo-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu R12aCONH-. R!2aSO2NH- nebo (Rl3a)2N-, R'0a a Rila znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R'Ja znamená atom vodíku aRlla znamená aminoalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, imidazolylmethylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkoxyalkoxyskupinu, obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo methylthioalkv lovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo tyto dvě skupiny RIOa a Rlla jsou spojeny a společně tvoří s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tříčlenný až šestičlenný karbocyklický kruh, nebo pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, který může být případně substituován aminoskupinou. alkanoylovou skupinou, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, nebo aroylovou skupinou,
RLa znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové
-11CZ 282142 B6 části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu nebo heterocyklo-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
R13a znamená při každém ze svých výskytů nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části I až 6 atomů uhlíku, nebo dvě tyto skupiny Rba mohou společně tvořit společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo N-alkylpiperazinylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
R7a znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu, heterocyklo-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce:
R9a
I R10a_c_
I
Rl,a ve kterém:
RiOa a Riia maj, stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a
RUa znamená (Rl'a);NCO-, Rl2OCH2- nebo Rl5OCO, ve kterých R ’a a R13a mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a
R1? znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R8 představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklickou skupinu nebo heterocyklo-alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
R’a znamená skupinu obecného vzorce:
ve kterém:
RI6a znamená atom vodíku, halogenu, skupinu 4-OH, 4-alkoxyskupinu. obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, 4-cykloalkoxyskupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, 4-alkenyloxyskupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. 4- (alkoxykarbonyloxy)skupinu, obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, 4-(cykloalkoxykarbonyloxy) skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cy kloalkoxy části, nebo 3-AlkSO2NH-skupinu, kde Alk znamená alkylovou skupinu, obsahující i až 4 atomy uhlíku, a
R20a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo atom halogenu,
- 12 CZ 282142 B6 nebo R3 znamená skupinu:
přičemž tyto skupiny mohou být případně substituovány na nakondenzovaném benzenovém kruhu alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinami, obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, atomy halogenu nebo skupinou CF3, přičemž do této skupiny rovněž náleží farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin, a bioprekurzory těchto sloučenin.
Terminem bioprekurzor, který byl použit ve výše uvedeném textu, se míní farmaceuticky přijatelný biologicky odbouratelný derivát sloučeniny obecného vzorce I nebo IA, který se po podání zvířeti nebo člověku převede v těle na sloučeninu obecného vzorce I nebo IA. Jako příklad těchto sloučenin je možno uvést biolabilní esterové deriváty a amidové nebo aminokyselinové deriváty sloučenin obecného vzorce I nebo IA.
Výhodnými sloučeninami výše uvedeného obecného vzorce IA jsou sloučeniny, ve kterých A znamená skupinu (CH3)4 a R1 znamená atom vodíku, to znamená sloučeniny obecného vzorce IIA:
R3a
CO2R4 (ΠΑ), ve kterém mají R, R2a. R?a a R4 stejný význam, jako bylo uvedeno shora.
Rovněž jsou z této skupiny výhodné sloučeniny obecného vzorce IA nebo IIA (případně I a II), ve kterých R a R4 představují oba atom vodíku (to znamená dikarboxylové kyseliny) a stejně tak biolabilní mono- a di-esterové deriváty těchto sloučenin, ve kterých jeden nebo oba substituenty R a R4 představují biolabilní esterovou skupinu.
Pod tímto termínem biolabilní esterová skupina, nebo esterotvomá skupina, se míní skupina, tvořící ester, která může být snadno v těle rozštěpena, přičemž se uvolní odpovídající dikarboxylová kyselina obecného vzorce I, případně IA, ve kterém R a R4 představují oba atom vodíku. Z dosavadního stavu techniky je známo značné množství těchto esterotvorných skupin, například v oboru penicilinových sloučenin nebo v oblasti ACE- inhibitorů antihypertenzních činidel.
V případě sloučenin obecného vzorce I a II, případně IA a IIA, jsou tyto biolabilní prekurzorové estery léčiv zejména výhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. případně IA, které jsou vhodné pro perorální podání. Vhodnost libovolné konkrétní esterotvomé skupiny je možno odhadnout pomocí běžných testů na enzymovou hydrolýzu, provedenými na zvířatech nebo in vitro. K. dosažení optimálního účinku by tedy měl být ester hydrolyzován pouze po absorbci.
- 13 CZ 282142 B6 to znamená, že by měl být před absorpcí odolný vůči hydrolýze účinkem trávicích enzymů, avšak měl by být snadno hydrolyzován například žaludeční stěnou, plazmou nebo enzymy v játrech. Tímto způsobem se uvolní po perorální absorpci aktivní dikarboxylová kyselina do krevního řečiště.
Kromě nižších alkylových esterů (zejména ethylesteru) a benzvlesterů je možno jako alternativní biolabilní estery uvést alkanoyloxyalkylové estery, včetně jejich alkylových. cykloalkylových a arylových substituovaných derivátů, aroyloxyalkylové estery, arylestery, aralkylestery, halogenalkylové estery a hydroxyalkylové estery, včetně jejich ketalových derivátů, kde alkanoylové nebo alkylové skupiny obsahují 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž tylo skupiny jsou rozvětvené nebo mají přímý řetězec, a uvedenými ary lovými skupinami jsou fenylová skupina, naftylová skupina a indanylová skupina, případně substituované jednou nebo více skupinami, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a atomy halogenů.
Jako příklad substituentů R a R4, které představují biolabilní esterové skupiny, je tedy možno uvést ethylovou skupinu, indanylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek.-butylovou skupinu, t-butvlovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, fenpropylovou skupinu, acetonylovou skupinu, glycerylovou skupinu, pivaloyoxymethvlovou skupinu, 5-(4-methyl-l,3-dioxolen-2-onyl)methylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, cyklohexylkarboxyethylovou skupinu, cyklohexylacetoxyethylovou skupinu, propionyloxyisobutylovou skupinu, hexanoyloxyethylovou skupinu, pentanoyloxyethylovou skupinu, acetoxyethylovou skupinu, acetoxybenzylovou skupinu, pentanoyloxybenzylovou skupinu, cyklohexyloxykarbonyloxyethylovou skupinu, butyloxykarbonyloxyethylovou skupinu, isobuty loxykarbonylethylovou skupinu a ethoxykarbonyloxyethylovou skupinu.
Ve výhodném provedení skupina R3a představuje 4-hydroxybenzylovou skupinu a uhlíkový atom, ke kterému je připojena, má (S)-stereochemické uspořádání, přičemž skupina NHCH(R3a)CO2R4 je odvozena od L-tyrosinu. Rovněž jsou výhodné sloučeniny, ve kterých R’a znamená 4-methoxybenzylovou skupinu nebo 3-methansulfonamidobenzylovou skupinu.
Dále jsou vhodné sloučeniny, ve kterých R2a znamená atom vodíku a Y je (CH2)3, nebo R2a znamená fenylovou skupinu a X je (CH2)2.
Podle dalšího aspektu R2a znamená skupinu R6aCONR5a a Ya znamená skupinu CH2, R3a znamená
4-hydroxybenzylovou skupinu. 4-methoxybenzylovou skupinu nebo 3-methansulfonamidobenzylovou skupinu a R6a znamená skupinu R9aRi0aRllaC-. ve které R9a znamená skupinu (R13a)2N-, Rl2aSO2NH- nebo Rl2aCONH-, R10a znamená aminoalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, a Rlla znamená atom vodíku. Zejména jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterých Ya znamená CH2 a R2a znamená skupinu R6aCONNH- a R6aCO znamená (S)-lysylovou skupinu, nebo N2-substituovanou (S)-lysylovou skupinu (kde R9a je NH2, Rl2aCONH nebo R12aSO2NH, R10a znamená 4-aminobutyiovou skupinu aRlla znamená atom vodíku). Výhodnými substituenty pro R12a jsou methylová skupina a fenylová skupina.
Výše uvedené sloučeniny IA je rovněž možno připravit obdobnými postupy, jako bylo uvedeno shora.
(a) Podle první varianty se provede syntéza částečné chráněného cyakloalkyl-substituovaného derivátu kyseliny glutarové, který se aduje na derivát esteru aminokyseliny za vzniku požadovaného glutaramidu. Při provádění tohoto postupuje možno reaktivní skupiny, zahrnuté v substituentu R2a a R'a. případně chránit během provádění adičního stupně, přičemž se potom tyto chránící skupiny odstraní v konečné fázi tohoto postupu.
- 14 CZ 282142 B6
Syntetický postup je ilustrován v následujícím reakčním schématu, ve kterém A1, Ya a R1 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, R2' a R3' mají stejný význam jako R2a a R3a, přičemž případně přítomné reaktivní skupiny mohou být v případě potřeby chráněny, a R17 a R18 mají rovněž stejný význam, jako bylo uvedeno shora.
/
R17O2C
CHCH
R3' /
H,N—CH.
COZR18 (ΠΙΑ) (IVA)
(VA) ▼
(IA)
Tato reakce sloučeniny obecného vzorce IIIA se sloučeninou obecného vzorce IVA se provádí běžnou metodou amidové adice, stejnou jako bylo uvedeno ve shora uvedeném textu ve stupni (A).
Sloučeniny obecného vzorce VA zahrnují sloučeniny vzorce IA, ve kterém R a R4 znamenají alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo benzylovou skupinu.
Takto získaný diester obecného vzorce VA se potom převede na derivát dikarboxylové ky seliny obecného vzorce IA, ve kterém oba nebo jeden ze substituentů R a R4 představují atom vodíku. Pro tuto reakci je možno zvolit celou řadu podmínek, což závisí na povaze skupin R1, a R1 . obsažených ve sloučenině obecného vzorce VA. Například jestliže představují oba substituenty R17 a R18 benzylovou skupinu, potom se hydrogenací získá dikarboxylová kyselina obecného vzorce ΙΑ. V alternativním provedení, jestliže jeden ze substituentů R nebo R18 představuje benzy lovou skupinu a druhý substituent je alkylová skupina, potom se hydrogenací získá monoesterový produkt. Tento monoesterový produkt je možno potom v případě potřeby hydrolyzovat. čímž se opět získá dikarboxylová kyselina. V případě, kdy oba substituenty R17 a R18 znamenají t-butylovou skupinu, potom zpracováním sloučeniny obecného vzorce VA s trifluoroctovou kyselinou nebo s chlorovodíkem se získá odpovídající kyselina. V případě, kdy se použije některá z chránících skupin karboxylové kyseliny v souvislosti se substituenty R17 a R18. potom se v konečné fázi zvolí vhodné podmínky, při kterých se získá ester nebo dikarboxylová kyselina.
- 15 CZ 282142 B6
Například v případě, kdy R17 a R18 znamená trimethylsily lethylovou skupinu, je možno tuto skupinu odstranit zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem. Rovněž je nutno odstranit případné přítomné chránící skupiny, přítomné v R a R' , přičemž toto odstranění je možno provést současně s odstraněním chránících skupin, obsažených v R 7 a Ri8 nebo je možno toto odstranění provést jako oddělený stupeň, přičemž se použije podmínek, vhodných k odstranění konkrétních použitých chránících skupin. Například v případě, kdy R obsahuje substituovanou nebo chráněnou amino skupinu (například benzvlaminoskupinu, dibenzy laminoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo t-butyloxykarbonylaminoskupinu), potom je možno tyto sloučeniny převést na volné aminové sloučeniny podle potřeby buďto hydrogenaci nebo hydrolýzou.
(a) V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce I. ve které R2a znamená R6aCONR’a nebo skupinu R6aSO2NR3a, připravit postupem, při kterém se do reakce uvede amin
ve kterém mají A1, Ya. R3a, Roa, R17 a R18 stejný význam, jako bylo uvedeno shora, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce:
R6aCOOH ve které R6a má stejný shora uvedený význam, nebo s derivátem této karboxylové kyseliny, nebo se sulfonylchloridem obecného vzorce:
R8SO2C1 ve kterém má R8 stejný význam, jako bylo uvedeno shora.
přičemž jsou v těchto sloučeninách všechny reaktivní skupiny případné chráněny, za vzniku například sloučeniny obecného vzorce VlIA:
r3í / \
CO,RIS (VIIA), ve kterém R6 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora pro R6a, přičemž všechny reaktivní skupiny jsou případně chráněny, a v následné fázi se odstraní veškeré případně přítomné chránící skupiny a popřípadě se provede hydrolýza esterového produktu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IA, ve kterém RaR4 oba znamenají atom vodíku.
- 16CZ 282142 B6
Podobným způsobem se získají odpovídající sulfonamidy reakcí se sulfonylchloridem.
Reakce aminu obecného vzorce VIA s karboxylovou kyselinou R6aCOOH nebo se sulfonylchloridem R8SO2C1 se provede za použití vhodné amidové adiční metody, která byla již zmiňována výše, nebo v případě sulfonylových sloučenin reakcí s odpovídajícím sulfonylchloridem. Následné odstranění chránících skupin se provede za použití vhodného postupu, popsaného výše.
Aminové sloučeniny obecného vzorce VIA je možno připravit stejným způsobem, jako bylo uvedeno v případě postupu (a), viz výše, ovšem za použití kyseliny obecného vzorce ΠΙΑ, ve kterém R2’ znamená chráněnou aminoskupinu obecného vzorce R19NR'a-, ve které R’a má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, a R19 znamená chránící skupinu aminoskupiny.
Podle jedné z variant tohoto postupu se adiční reakce s derivátem aminokyseliny provede za použití sloučeniny obecného vzorce IIIA, ve kterém R2 znamená skupinu R19R3aN-. kde R19 a R'a představují oba benzylovou skupinu. V alternativním provedení R19 a R3a oba znamenají S-amethylbenzylovou skupinu, čímž se usnadní oddělení S-isomeru sloučeniny obecného vzorce VA. Hydrogenací adičního produktu obecného vzorce VA se potom získá aminová sloučenina obecného vzorce VIA, ve které R’a znamená atom vodíku. Tato sloučenina se potom uvede do reakce například s chráněným lysinovým derivátem obecného vzorce:
R6'COOH ve kterém R6 znamená R9aRl0aRllaC-, kde R9a je chráněná aminoskupina, skupina R’'aCONH nebo Rl2aSO2NH-, R10a je N-chráněná-4-aminobutylová skupina aRlla je atom vodíku, přičemž potom následuje odstranění chránících skupin z takto získaného produktu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IA, ve které R6aCO znamená (S)-lysylovou skupinu nebo N“substituovanou-(S)-lysylovou skupinu.
(c) Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2a znamená skupinu R7aNR5aCO-, je možno připravit přesně stejným způsobem, jako bylo uvedeno shora, ovšem stím rozdílem, že se jako výchozí sloučeniny použije karboxylové kyseliny obecného vzorce VIIIA:
^R3a
HO:C—
CHCH /
R17O2C (VIIIA)
CH \
CO,Rls nebo sulfonové kyseliny obecného vzorce VIIIB:
(VIIIB).
- 17 CZ 282142 B6 ve kterých A1. Ya, Rl, R3a, R17 a R18 mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, načež následuje reakce s aminem obecného vzorce:
R7aR5aNH kde R a a R?a mají stejný shora uvedený význam, načež se provede odstranění případně přítomných chránících skupin a v případě potřeby hydrolýza nebo hydrogenace takto získaného esterového produktu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IA, ve kterém R a R4 znamenají atom vodíku.
(d) Podle další varianty těchto postupů se adice provede za použití sloučeniny obecného vzorce IVA, ve které R3 znamená zbytek:
Následnou redukcí uvedené nitroskupiny, po které následuje sulfonace produktu sulfonylhalogenidem obecného vzorce:
Alk-SCbCl ve kterém Alk znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce VA, ve kterém R’ znamená skupinu:
Sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém jeden nebo oba substituenty R a R4 znamenají biolabilní esterotvomou skupinu, se připraví obdobným postupem, jako bylo uvedeno shora, přičemž se v případě R nebo R4 použije vhodné esterové skupiny.
Rovněž tak odstranění libovolně přítomných chránících skupin, které mohou být přítomny na R2, je možno provádět řadou různých chemických transformačních reakcí, kterými se zpracuje konečný monoesterový produkt nebo dikarboxylová kyselina, jako již bylo shora uvedeno. V jednotlivých případech je potom možno získat produkt ve formě volné karboxylové kyseliny, nebo je možno tento produkt neutralizovat se vhodnou bazickou látkou a oddělit tento produkt ve formě soli.
Vhodné adiční reakce a metody chránění příslušných skupin ve všech výše uvedených stupních a v alternativních postupech jsou z dosavadního stavu techniky pro odborníky, pracující v daném oboru, běžně známé, neboje možno je načerpat z příslušných publikaci nebo z příkladů, které budou následovat.
- 18 CZ 282142 B6
Výchozí monoestery spiro-substituované glutarové kyseliny obecného vzorce IIIA je možno připravit postupem podle zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 274 234 stejného přihlašovatele, jako u předmětného vynálezu. Estery aminokyseliny obecného vzorce IVA představují běžně známé sloučeniny, které jsou běžně dostupné na trhu, nebo je možno je 5 připravit standardními metodami, popsanými v literatuře.
Jak bylo zjištěno, sloučeniny podle vynálezu vykazují silný inhibiční účinek na neutrální endopeptidázu (E.C.3.4.24.11). Tento enzym se uvolňuje při odbourávání velkého počtu peptidových hormonů, včetně zejména atriálního natriuretického faktoru (ANF). To znamená, že ío sloučeniny podle vynálezu mohou zabráněním degradace ANF endopeptidázou E.C.3.4.24.11 zvýšit jeho biologické účinky a představují tedy diuretická, natriuretická a antihypertenzivní činidla, které je možno využít při řadě poruch, včetně hypertenze, srdeční poruchy, angíny, renální insuficience, premenstruačního syndromu, cyklického edému, Manierovy choroby, hyperaldosteroneismu (primárního a sekundárního) a hyperkalciurie. Kromě toho je možno tyto 15 sloučeniny v důsledku jejich schopnosti zvyšovat účinek ANF použit při léčení glaukomu.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu mají schopnost inhibovat neutrální endopeptidázu E.C.3.4.24.11, mohou tyto sloučeniny podle vynálezu nalézt uplatnění i v dalších terapeutických oblastech, jako je například léčení astma, zánětů, bolesti, epilepsie, afektivních poruch, demence a geriatrické konfuze, obezity a gastrointestináiních poruch (zvláště průjmu 20 a iritabilního syndromu žaludeční stěny), k úpravě vy lučování žaludeční kyseliny a k léčení hyperreninaemie.
Účinek na neutrální endopeptidázu E.C.3.4.24.11 se určuje postupem, popsaným v publikaci:
J. T. Gafford. R. A. Skidgel. E. G. Erdos a L. B. Hersh: Biochemistry. 1983, 32, 3265-3271. 25 Tento postup zahrnuje stanovení koncentrace sloučeniny, požadované k 50-ti procentnímu snížení uvolněného množství radioaktivně označené sloučeniny kyseliny hippurové z hippuryl-Lfenylalanin-L-argininu účinkem neutrálního endopeptidázového přípravku z krysích jater.
Jak již bylo shora uvedeno, sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž inhibitory enzymu, konver30 tujícího angiotenzin. Proto jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení chorob, při kterých se používají inhibitory ACE. Sem patří například léčení ischemických chorob myokardu, ochrana jater před hyperfiltračním poškozením, prevence nebo léčení levé ventrikulámí hypertrofie, posílení paměti, regulace kognitivní funkce, demence a prevence reokluze po koronárním angioplastu nebo chirurgickém bypassu koronární arterie. Účinnost těchto sloučenin proti tomuto 35 enzymu se stanovuje modifikovaným postupem podle publikace: Rohrbach, M. S., Anal.
Biochem., 1978, 84, 272. Tento postup zahrnuje stanovení koncentrace sloučeniny, potřebné k 50-ti procentnímu rozsahu uvolňování radioaktivně označené kyseliny hippurové z hippuryl-Lhistidyl-L-leucinu účinkem enzymu, konvertujícího angiotensin, izolovaného z krysích jater.
Inhibiční účinek se stanovuje rovněž in vivo podáním intravenózní injekce krysám v anestézii postupem, popsaným v publikaci: I. L. Natoff a kol. Joumal of Pharmacological Methods, 1981, 5, 305; a D. M. Gross a kol. Pharmacol. Exp. Ther., 1981. 216, 552. Stanovuje se dávka inhibiční sloučeniny, potřebná k 50-ti procentnímu snížení odezvy pressoru při intravenózní injekci angiotensinu I (50 ng bolus).
Diuretický účinek těchto sloučenin se stanoví měřením jejich schopnosti zvyšovat vylučování moči a vy lučování sodného iontu u neanestetizovaných myší, kterým byl podán roztok kuchyňské soli. Při tomto testu se myší samci (Charles River CD1. 22-28 g) aklimatizují bez potravy přes noc v kovových vanách. Následně se myším intravenózně do ocasní žíly podá 50 testovaná sloučenina, rozpuštěná v roztoku kuchyňské soli v ekvivalentu 2,5 % hmotnosti těla.
Vzorky moči se odebírají každou hodinu po dobu dvou hodin do předem zvážených zkumavek a analyzují se na koncentraci elektrolytu. Objem moči a koncentrace sodného iontu u testovaných zvířat se porovnává s kontrolní skupinou, které byl podán pouze roztok kuchyňské soli.
- 19 CZ 282142 B6
Antihypertenzivní účinek sloučenin se stanoví měřením poklesu krevního tlaku po jejich orální nebo intravenózní aplikaci spontánně hypertenzivním krysám, ochuzeným o sůl, a diureticky vyrovnaným, hypertenzivním psům, ochuzeným o sůl nebo DOCA/sůl hypertenzivním krysám.
Denní dávka u člověka se při léčebném nebo profylaktickém podávání při kongestivní srdeční poruše nebo renální insuficienci při orální aplikaci pohybuje u dospělého pacienta (průměrně o hmotnosti 70 kg) v rozmezí od 3-1500 mg. Dospělému pacientu se tedy podávají tablety nebo kapsle, obsahující 1 až 500 mg účinné sloučeniny ve farmaceuticky přípustném vehikulu nebo nosiči, jednorázově nebo ve více dávkách, jednou nebo vícekrát denně. Dávky pro intravenózní podávání se obvykle pohybují v rozmezí od 1 do 500 mg u jedné dávky. V praxi určí dávku lékař v závislosti na věku, hmotnosti a odezvě konkrétního pacienta. Uvedené dávky jsou pouze orientační a mohou byt v individuálních případech vyšší nebo nižší.
U člověka mohou byt sloučeniny vzorce (I) podávány samotné, ale obecně je dávána přednost jejich podávání ve směsích s farmaceutickým nosičem, zvoleným v závislosti na způsobu podávání a standardní farmaceutické praxi. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány orálně v podobě tablet, obsahujících nosičovou látku, jako je například škrob nebo laktóza, nebo v kapslích, samotné nebo ve směsích s excipenty, nebo ve formě nápojů nebo suspenzí, obsahujících příchutě nebo barviva. Sloučeniny mohou být vstřikovány parenterálně, například intravenózně, intramuskulámě nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se tyto sloučeniny podávají optimálně ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další látky, například soli nebo glukózu, které zajišťují isotonii tohoto roztoku s krví.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány společně s dalšími činidly, působícími na regulaci krevního tlaku, nebo s léčivými účinky na srdeční poruchy nebo renální insuficienci. Tak mohou být podávány společně s drogou náprstníku nebo jiným kardiostimulátorem, nebo s alfa-blokátorem. beta-blokátorem, exogenním ANF nebo s aktivátorem draselného kanálu nebo jiným diuretickým činidlem. Konkrétní složení určí lékař na základě stavu choroby u pacienta.
Příklady provedení vynálezu
Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, postup jejich přípravy, účinky těchto sloučenin a použití budou v dalším ilustrovány detailněji v konkrétních příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezuji rozsah tohoto vynálezu. V závěru této části budou uvedeny výsledky farmakologických testů.
Příklad 1
Postup přípravy t-buty lesteru N-[l-(2-t-butoxykarbonyl-3-dibenzylaminopropyl)-l-cyklopentankarbonyl]-O-t-butyl-(S)-tyrosinu.
Podle tohoto příkladu bylo k roztoku, chlazenému na ledu a obsahujícímu l-(2-t-butyloxykarbonyl-3-dibenzylaminopropyl)-l-cyklopentankarboxylovou kyselinu (v množství 12,7 gramu, cožje 27 mmol) v suchém dichlormethanu (100 mililitrů) přidán 1-hydroxybenzotriazol (v množství 4.2 gramu, cožje 31 mmol) a l-ethyl-3-(dimethylaminopropyl)karbodiimid (v množství 7 gramů, cožje 36 mmol) a takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. K tomuto roztoku byl potom přidán t-butylester O-t-buty Ityrosinu (8,4 gramu, cožje 28,6 mmol) a N-methylmorfolin (5,25 gramu, cožje 52 mmol) a takto získaný roztok byl potom ponechán stát po dobu přes noc při teplotě místnosti. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a výsledný pohyblivý olej byl potom rozpuštěn v methy lenchloridu a promyt vodou (dvakrát), 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (jednou), načež byl takto získaný produkt usušen (za pomoci síranu
-20CZ 282142 B6 hořečnatého MgSO4) a tento roztok byl potom zfiltrován a odpařen, čímž byl získán surový produkt ve formě gumovitého materiálu. Rekrystalizací z n-hexanu byla získána titulní sloučenina ve formě pevné látky.
Výtěžek 13 gramů, což je 69 %.
Teplota tání: 82 až 87 °C.
Další podíl látky byl získán odpařením louhu nad usazeninou a další krystalizací.
Analýza pro C45H62NO6:
vypočteno: 74,34 % C; 8,59 % H; 3,85 % N; nalezeno: 74,12 %C; 8,69 % H; 3.87 %N.
Příklady 2 až 38
Podle těchto příkladů byly připraveny dále uvedené sloučeniny, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, při kterém jako výchozích látek bylo použito vhodných karboxylovýchkyselin a adice na vhodné estery aminokyselin. Pokud nebude uvedeno jinak, potom je skupina-NHCH(RJ)CO2R4 odvozena od aminokyselin, vyskytujících se v přírodě, které mají
S-stereochemické uspořádání.
Podle příkladu 33 až 35 byly oddělené isomery látky s S.S-stereochemickým uspořádáním.
>
c
-T &
cr ’τΤ r-T
OO ’χΓ > (<
r-i
O
CT r|
X r^ X ri — ri^
r- ^2?
oo r- Os
00^ Ογ r-' r·' oo rl rf rΓΊ c*y rf rΓΜ
O
oť
X O w~>
X •o o
t
Cl
X u
X u
Cl o
'Cl
X o
o oo
rf r-~
C4 es c*? r-
x o
X
Ό u
C3 y>
>Q
ΓΊ ri
O \o r-i ό no O_ r-? <T
Ό tF °°r, \O no
o no —: o od od
Ξ S r7 El
I
CM
X u
CN X u
X o un
X
Ό u
o ’ΤΤ
Ό>
o u
Γ-24CZ 282142 B6
25CZ 282142 B6
-26CZ 282142 B6
-28CZ 282142 B6
Příklad 39
Postup přípravy benzylesteru l-(2-benzyloxykarbonylpentyl)-I-cyklopentankarbonyl-3-methansulfonamido-(R,S)-fenylalaninu.
(a) Směs, obsahující benzylester l-(2-benzyloxykarbonylpentyl)-l-cyklopentankarbonyl-3nitro-(R,S)-fenylalaninu (v množství 3 gramy, což je 499 mmol), zinkový prášek (7 gramů. 107 mmol) a chlorid amonný (7 gramů, což je 131 mmol) v methanolu (200 mililitrů) byla podle tohoto provedení zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, přičemž zbytek byl zalkalizován na hodnotu pH 12 přídavkem 2N roztoku hydroxidu sodného a vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem (tři podíly po 75 mililitrech). Jednotlivé extrakty' byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou, usušen (MgSO4) a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán požadovaný benzylester l-(2-benzyloxykarbonylpentyl)-l-cyklopentankarbonyl-3-amino-(R,S)fenylalaninu ve formě oleje.
Výtěžek: 2,36 gramu.
(b) Do roztoku této aminově sloučeniny, získané postupem podle stupně (a), (v množství 0,236 gramu, což je 0.41 mmol) v dichlormethanu (5 mililitrů) byl potom přidán methansulfonylchlorid (v množství 0.56 gramu, což je 0,49 mmol) a pyridin (v množství 0,039 gramu, což je 0,49 mmol) a takto získaný roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Tento roztok byl potom zředěn dichlormethanem (50 mililitrů), promyt ky selinou citrónovou (1N roztok, tři podíly po 5 mililitrech), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (tři podíly po 5 mililitrech) a vodou, načež byl produkt usušen a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Výsledný olej byl zpracován chromatografickým postupem na silikagelu. přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu a potom směsi dichlormethanu a methanolu (v poměru 98 : 2), čímž byl získán požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto příkladu, ve formě viskózního oleje.
Výtěžek: 0,17 gramu.
Příklad 40
Postup přípravy ethylesteru l-(2-t-butyloxykarbonyl-3-dibenzylaminopropyl)-l-cyklopentankarbonyl-3-methansulfonamido-(R,S)-fenylalaninu.
V tomto případě se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 39, přičemž se vycházelo z ethylesteru l-(2-t-butyloxykarbonyl-3-dibenzylaminopropyl)-l-cyklopentankarbonyl-3-nitro(R,S)-fenylalaninu (z příkladu 5), přičemž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě oleje.
Výtěžek: 3,17 gramu (což je 72 %).
Příklad 41
Postup přípravy l-(2-karboxypentyl)-l-cyklopentankarbonyl-3-methansulfonamido-(R,S)-fenylalaninu.
Podle tohoto příkladu byl roztok, obsahující benzy lester l-(2-benzyloxykarbonylpentyI)-l-cvklopentankarbonyl-3-methansulfonamido-(R,S)-fenylalaninu (v množství 0.16 gramu) v ethanolu (5 mililitrů) a vodě (1 mililitr) hydrogenován za pomoci palládia na aktivním uhlí jako katalyzá
-29CZ 282142 B6 toru (10 %, 0,016 miligramu) při tlaku 0,2 MPa a při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Použitý katalyzátor byl potom odstraněn odfiltrováním a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán produkt ve formě pěny. Triturací s diethyletherem a potom usušením ve vakuu byl získán požadovaný produkt, uvedený v záhlaví, ve formě sklovité látky.
Výtěžek: 0,45 gramu.
Analýza pro C22H32N2O7.0,5 H2O:
vypočteno: 55,33 % C; 6,96 % H; 5,87 % N; nalezeno: 55,37 % C; 6,97 % H; 5,69 %N.
Příklady 42 až 46
Podle těchto příkladů byly katalytickou hydrogenací odpovídajících benzylesterů za použití 15 postupu podle příkladu 41 připraveny sloučeniny, uvedené v následující tabulce.
R2—Y \
Z
HO,C
CHCH
R3
Z
X
CO,R4
-30CZ 282142 B6 — 'J· rc rc rn ec re \© 00 cm ^r ©x cc rf cc oo CC — ογ oo'
O
Qx* θ'
Γ4 O
O C1 (<
— O Γ*^ «/“> ir?
TT CN ΓΊ CC
Γ'-*' θ' Os re tn uc
O O rl
C- x© — o — C>
rc rc χθ xO
un o
u-i <ζγ oo irT un Ό Ό
O xO rf ©\ — θ' \O x©
oo o
OO' CM cc o r-* \© irT un «τ', <r>
>
*Ί cd
X O
ΓΝ
X o cn
X u r·;
X u _s* o
rr ΰ
u r-i u
Cl re ^r 'rr
-3· o rt
Příklad 47
Postup přípravy N-[l-(2-karboxy-4-fenylbutyl)-l-cyklopentankarbonyl]-(S)-tyrosinu.
Podle tohoto příkladu byl roztok, obsahující methylester N-[l-(2-benzyloxykarbonyl-4-fenylbuty l)]-l-cyklopentankarbonyi-(S)-tyrosinu (v množství 0,8 gramu, což je 1,47 mmol) v methanolu (8 mililitrů) hydrogenován pomocí 10% palládia na aktivním uhlí (100 miligramů) pod atmosférou vodíku (0,17 MPa) při teplotě místnosti po dobu hodin. Takto získaná reakční směs byla zfiltrována přes vrstvu arbacel a potom byl produkt odpařen do sucha. Získaný zbytek byl znovu rozpuštěn ve vodném roztoku hydroxidu sodného (0.5M roztok, 10 mililitrů) a potom byl tento podíl promícháván při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Tato reakční směs byla potom promyta diethy letherem a okyselena na hodnotu pH 1 pomocí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 %). Vodná fáze byla potom extrahována diethyletherem (dvakrát) a spojený podíl organických fází byl potom usušen (pomocí síranu sodného Na3SO4) a odpařen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě pěny.
Výtěžek 0,27 gramu, což je 40 %.
Analýza pro C26H3|NO6.0.25 H?O: vypočteno: 67.54 % C: 6,97 % H; 3.03 % N; nalezeno: 67.24 %C: 6,85 % H: 3.26 % N.
Příklady 48 až 55
Katalytickou hydrogenací. po které následovala hydrolýza výsledných monoesterů a za použití postupu podle příkladu 47 byly připraveny sloučeniny, uvedené v následující tabulce.
R3
CO;H
— so LCi Γ' o so r-i o xO rc r-» r- oo
CM 'O xO ό x©
O O 00 x© rc rc
CM oo^ r- r- — OO O ec cc o o
LTi T^· r- oo oo
C'·
CM OO^ MD <T
O <*c
X©
O O q ©γ x©
C l crr ^r oo oo x© Ό
un
-33CZ 281142 B6
Q L- O > '03 N z Γ*Ί ©. Π, m m 3,02 3,16) OO c7 Ογ O γί m
> >
\O co m o «Ο oo
N o a X or C> 00 Γ7 ~ (N oo OC
03 Ό
< O O o
«-» X
O
o H ri -3- oo o- o r· r- ^©
x© 0C rq — o \©
o uo to tO Ό to θ’ to
\O c S© X© o Ό o
rr θ'. X — X
y:
CN
X o cň X o X
-OCH X o o o O
l^í
M CN
X
CJ X o 1 o
X o 1 1
1 ri 1 C
X X X
o o o
> ri ru X r-i _L T
c4 o u o
(*í
-l- X
u o o
Ή
03 o
-Z C/l ro to oΌ to to
>L- >u
CL.
-34CZ 282142 B6
Příklad 56
Postup přípravy t-butylesteru N-[l-(3-aminopropyl-2-(S)-t-butyloxykarbonyl)-l-cyklopentankarbonyl)-O-t-butyl-(S)-tyrosinu.
Podle tohoto příkladu byl t-butylester N-[l-(3-aminopropyl-2-(S)-t-butyloxykarbonyl)-l-cyklopentankarbonyl)-O-t-butyl-(S)-tyrosinu (získaný postupem podle příkladu 1, v množství 19 gramů) rozpuštěn ve směsi ethanolu a vody (v poměru 8:1, 300 mililitrů) a tato směs byla hydrogenována pod atmosférou vodíku (0,41 MPa) při teplotě místnosti a za použití 20% hydroxidu palladia na uhlíku (2 gramy). Po 24 hodinách byl získaný roztok zfiltrován přes vrstvu solkafloc a získaný filtrát byl odpařen, čímž byl získán olej, který potom vykrystaloval. Tento produkt byl potom triturován hexanem, ochlazen a zfiltrován, přičemž tímto postupem byl získán čistý enantiomer sloučeniny uvedené, v záhlaví tohoto příkladu, ve formě pevné látky.
Výtěžek: 6 gramů (42 %),
Teplota tání: 122 až 127 °C.
Analýza pro C31H50N2O6: vypočteno: 68,09 % Č; 9,22 % H; 5,12 % N; nalezeno: 67,90 % C; 9,33 % H; 5,08 % N.
Příklady 57 až 78
Stejným způsobem jako v příkladu 56, přičemž se vycházelo z odpovídajících dibenzylaminopropylových derivátů jako výchozích látek, byly získány následující sloučeniny.
/
RO.C
CHCH
R3 /
CONH—CH (5) CO2R4
-35 CZ 282142 B6
' o p 5 >
>
oo — τζ r<-D X cc — ι/η X iX \© o O_ Ογ s© X
CC
L/γ 00
X χ
\Ο X es >>
x !5 “O
S O < X
*✓
*✓
Ουο
OO kD
OO —· oo* X
Γ- Γ‘-q <***y \C \Ο •c \ο
»ζη
X θθ r- r-ι (Ν Γ*η
OO QQ x© Ό
Γ4 Γrn — X X
C4 ΓX «ΖΊ
rc < UT) ΤΓ X 0C οο ri Γ'- ΐ/η •/Ί ι/η
Ο — \Ο οΧ (X οι — \© θ' Ό X m ι/η ι ι/~,
X
Ο
I υ
X ο
Ο \©
-37CZ 282142 B6
-šf o?
oo — rl s 3 kr. X 'O \O — QS —>r QO r-' X o o θ
90
Cl — 04 r·*-, ιο X
O MD
CO oc oc o
— c-l
Ό \O
-39CZ 282142 B6
Příklad 79
Postup přípravy t-butylesteru N-[l-(2-(S)-t-butyloxykarbonyl-3-N-methylaminopropyl)-l-cyklopentankarbonyl]- O-t-butyl-(S)-tyrosinu.
(a) Podle tohoto provedení byl promíchávaný roztok, obsahující t-butylester N-[l-(3-aminopropyl-2-(S)-t-butyloxykarbonyl)-l-cyklopentankarbonyl]-O-t-butyl-(S)-tyrosinu (v množství 2,0 gramy, což je 1 ekvivalent) a N-methylmorfolin (v množství 0,55 gramu, což je 1,5 ekvivalentu) v suchém dichlormethanu (17 mililitrů), ochlazen na ledu a potom byl pomalu po kapkách io během intervalu 20 minut přidáván anhydrid kyseliny trifluoroctové (v množství 1.0 gram, což je
1.3 ekvivalentu) v dichlormethanu (3 mililitry). Získaný roztok byl potom promícháván po dobu minut, přičemž během tohoto intervalu byl přidán další alikvotní podíl anhvdridu kyseliny trifluoroctové.(v množství 0,5 gramu) a tento roztok byl potom promícháván po dobu dalších 30 minut. Tato reakční směs byla potom zředěna diethyletherem (10 mililitrů), promyta vodou 15 (dva podíly po 10 mililitrech), zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové (dva podíly po 10 mililitrech), usušena (síranem hořečnatým), zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán t-butylester N-[l-(2-(S)-t-butyloxykarbonyl-3-trifluoracetamidopropyl)-l-cyklopentankarbonyl]-O-t-butyl-(S)-tyrosinu ve formě žlutého gumovitého produktu.
Výtěžek: 2,2 gramu (94 %).
(b) K ochlazovanému a promíchávanému roztoku, obsahujícímu produkt podle shora uvedeného postupu (v množství 2.2 gramu, 1.0 ekvivalentu), byl přidán suchý uhličitan draselný (v množství 1 gram, 2,0 ekvivalenty) a methvljodid (2,0 gramy, 0.9 mililitru, 4,0 ekvivalenty) v suchém dimethylformamidu (10 mililitrů), přičemž takto získaná směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna ethylacetátem (20 mililitrů) a promyta vodou (10 mililitrů), zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové (pět podílů po 5 mililitrech), usušena (za pomoci síranu hořečnatého), zfíltrována a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán 3-N-methyltrifluoracetamidový derivát ve formě žlutého gumovitého produktu.
Výtěžek: 1,95 gramu (87 %).
(c) K promíchávanému roztoku, obsahujícímu výše uvedený trifluoracetamid (v množství
1.94 gramu, 1.0 ekvivalent) v ethanolu (10 mililitrů), který byl chlazen na ledu, byl přidán hydroxid sodný (0.14 gramu, 1.2 ekvivalentu), přičemž tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti v intervalu jedné hodiny. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována a odpařena za sníženého tlaku a zředěna směsí ethylacetátu (20 mililitrů) a vody (5 mililitrů). Organická fáze byla potom oddělena a vodná fáze byla znovu extrahována ethylacetátem (10 40 mililitrů). Spojený podíl organických extraktů byl potom usušen (síranem hořečnatým).
zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán olejový produkt, který při stání vykrystaloval. Rekrystalizací z hexanu byl získán konečný požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,24 gramu,
Teplota tání: 105 až 109 °C.
Analýza pro CsíH.^N^:
vypočteno: 68.54 % C; 9,35 % H; 4,99 % N;
nalezeno: 68.85 % C; 9,41 % H; 4,90 % N.
-40CZ 282142 B6
Příklad 80
Postup přípravy ethylesteru N-{l-[3-karboxy-2(R,S)-t-butyloxykarbonylpropyi]- 1-cyklopentankarbony 1} -O-t-buty l-(S)-tyrosinu.
(a) Roztok, obsahující l-[3-benzyloxykarbonyl-2-t-butyloxykarbony lpropyl]-l-cyklopentankarboxylovou kyselinu (v množství 2,55 gramu, což je 6,53 mmol) v suchém dichlormethanu (40 mililitrů) a ochlazený na teplotu 0 °C byl zpracován 1-hydroxybenzotriazolem (0,97 gramu, což je 7,18 mmol), N-methylmorfolinem (0,86 gramu, což je 8,32 mmol) a l-ethyl-3-(dimethylaminopropyl)-karbodiimidem (1,63 gramu, což je 8,32 mmol), přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 10 minut. Potom byl přidán ethylester O-t-butyl-(S)-tyrosinu (1,73 gramu, což je 6.53 mmol) a tato reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno z reakční směsi za sníženého tlaku a výsledná gumovitá látka byla ponechána stát po dobu dalších 48 hodin při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom rozdělena mezi ethylacetát (100 mililitrů) a vodu (50 mililitrů). Organická fáze byla oddělena a potom byla promyta vodou (dva podíly po 30 mililitrech), nasyceným roztokem solanky (30 mililitrů), načež byl produkt usušen (pomocí síranu hořečnatého). zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán surový produkt ve formě oleje. Chromatografickým zpracováním na silikagelu, eluováním směsmi hexanu a diethyletheru byl získán ethylester N-{l-[3-benzyloxykarbonyl-2(R,S)-t-butylo.xykarbonyipropyl]-l-cyklopentan}karbonyl-O-t-butyl(S)-tyrosinu ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 2,56 gramu (60 %),
Analýza pro Cj-H.-iNOs: vypočteno: 69.67 % C: 8,06 % H; 2.20 % N; nalezeno: 69,31 % C: 8,49 % H; 2,49 % N.
(b) Produkt, získaný shora uvedeným postupem (v množství 2,48 gramu, což je 3,89 mmol), byl rozpuštěn ve směsi ethanolu a vody (v poměru 9:1. 1,66 mililitru) a potom byla tato reakční směs hydrogenována vodíkem (0,41 MPa) za použití 10% palládia na uhlíku (250 miligramů) po dobu 5 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes vrstvu solkaflok a filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl potom azeotropicky zpracováván s dichlormethanem (celkem třikrát), čímž byl získán surový produkt ve formě bílé pěny. Chromatografickým zpracováním na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu, byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 1,83 gramu (86 %).
Analýza pro CjoHqjNOs: vypočteno; 65,79 % C; 8.28 % H; 2.56 % N; nalezeno: 65.48 % C; 8,33 % H; 1,92 % N.
Příklad 81
Postup přípravy t-butylesteru N-{ l-[3-(N2,N6-dibenzy loxykarbonyl-(S)-ly sylamino)-2(S)-t-butyloxykarbonylpropyl]- 1-cyklopentankarbonyl} -O-t-buty l-(S)-tyrosinu.
Podle tohoto příkladu byl roztok, obsahující t-butylester N-[l-(3-aminopropyl-2(S)-t-butyloxy karbony l)-l-cyklopentankarbonyl]-O-t-butyl-(S)-tyrosinu (získaný z příkladu 56. v množství 0,4 gramu, což je 0.73 mmol) v suchém dichlormethanu (10 mililitrů), ochlazený na teplotu 0 °C. zpracován 1-hydroxybenzotriazolem (v množství 0.13 gramu, což je 0.88 mmol) a l-ethyl-3(dimethylaminopropyl)karbodiimidem (0,21 gramu, což je 0,88 mmol) a takto získaná reakční
-41 CZ 282142 B6 směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Potom byl přidán N2,N6dibenzyloxykarbonyl-(S)-lysin (v množství 0,33 gramu, což je 0,80 mmol) a tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu přes noc. Získaná reakční směs byla potom zředěna methylenchloridem (5 mililitrů) a promyta vodou 5 (dva podíly po 10 mililitrech), zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1M roztok, dva podíly po 10 mililitrech), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 mililitrů) a solankou (10 mililitrů), načež byl produkt usušen (síranem hořečnatým), zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán surový produkt ve formě oleje. Chromatografickým zpracováním tohoto produktu za použití směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla byla připravena io požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě pěnového materiálu.
Výtěžek: 0,55 gramu (85 %).
Analýza pro C53H14N4O11:
vypočteno: 67,49 % C; 7,91 % H; 5,94 % N;
nalezeno: 67,47 % C; 7,99 % H; 5,74 % N.
Příklady 82 až 144
Stejným postupem, jako je postup podle příkladu 81. přičemž bylo použito vhodných aminů, získaných podle příkladů 56 až 79, a adičních postupů za použití vhodných aminokyselin, byly připraveny následující sloučeniny. V dále uvedené tabulce Z znamená benzyloxykarbonylovou N-chránicí skupinu a BOC znamená t-butyloxykarbonylovou skupinu. Pokud není výslovné uvedeno jinak, potom R2 a R3 jsou odvozeny od přírodně se vyskytujících aminokyselin se 25 stereochemickým uspořádáním S.
R2CH?\ (CHjfyCO^C nebo
ZRI (S) XC0,R4
Produkty podle příkladů 85 až 91, 107, 108, 118 až 141 a 143 jsou odvozeny od vhodného aminu obecného vzorce VI z příkladů 76 až 78 se stereochemickým uspořádáním S.
-42 CZ 282142 B6
-43CZ 282142 B6
-44CZ 282142 B6
-45CZ 282142 B6
00 Tj· r<n oo Γ*Ί — — o
O z. oe — c^_ oo oo
\O sO f- (< QQ QO rY rY
o
>
xD 'CQ =' N
> >
oo ri Γ- 00 CJ r- CN r-
Ϊ o X o — Γ*Ί — oo o
oo co Χθ xo Γ- r- xd Γ-Υ
3 -T3
< X
o ω θ' un O -T C4 ΤΓ γ<ί -S
—- Tj- 'Tt fN oo xo OO
o r~ (< σ' oC o ζ> >»
\O \O LO IZD ir> ΜΊ kD
1 o t 1 1
*✓ X “T“ X
0 ó‘ o u
V? 5?
sí
CO X CO X X O
o O CM CD
r ? OS so GO X
X X Z
L 1 z z
V \ \ Ύ Y\|
| |
-CH v CM
X
X X CD
o 1 o 1 1
1 X -r X —
Y 1 X z z •s_Z N cj ICOC CONI o <^l o C/3 z o
o O T -r X T“ X
*✓ O X o ΞΕ z — u Z — u z —
z__ - O Ύν
.V u —
CM X o u
X ZNI z Z s;
x O [--* O· oo O o
_g tn o ch o
+- ·<->
-46CZ 282142 B6
7?Z u rr ri tF ~ sď 7,16 7,17) X 00 oo_ x N© <T 5,78 6,15) 6,63 6,65)
>
Np 'CS Sl
> >
~ >v ΤΓ o· O? rr 00 \O 'O C-l X o
tF r-~ x x c*“i rr Γ4 CM c*^
:>> 2 x x x x x~ x x x x X
S X
— o
< -= zz
2 — NO o — — — X, <7~) o Ž
- i—S o 00 no \O SŮ Os CM ©S — —
u rri ''T Qs' Tf C*“) rď 7 v?
NO nO ΙΖΊ ID NO NO sO NO o
1 I i
v* Ti Cl |~1 *Ί Ti
o u u u O
Γ7 CO CO co co
I I X X X
o o o o o
o o I O o | o
A z/\
1 ! i I
V V
1 CM 1 CM 'cm
X X X X X
O 1 o 1 o 1 o 1 o 1
X - X X 7°
z o ž z z 'x/ .
o o - n o O 4-
X u o 7 zr. U O
-r T -r 1 z
x — O ΓΊ
ri Z — Ό z-3 z — O O — ČJ LJ O o
T χ; X X
*·“ r·; T r· z --o
u ΰ CJ O Tm
η-
z z z
N !M N N ZNI-
X O — C4 m tF *J7
-Z S. o O o O o
*U- >Q
-47CZ 282142 B6
-48CZ 282142 B6
r- c r·* tf C4 OO Ό \O 00 Os
z O\ O ιζί r- xo r- Qs O O ri
Q tn X m <z% tn m X xO xo X
L-
o
>
Xp ^3 X N
> > η Γ- O Cl Cl — c cl 0 r- Qs \O
NJ 4—· .!c n X cr ri r- tn Cl cr m rq 0 00 00
<= od od r- r- u 00 00 r- r- X X
«3 “O c n u —'
< 75 ω
jJ O \O — tn r- — ~ž Qx m un ri Os
ω — <N m er C4 ΓΊ CN rn cn cr (N X Γ-- tn m (χ X X
xO χΟ © Ό c 0 xo xo so Ό tn tn
-T diinethyl- pentyl nylpropyl t-butylklohexyl ,4,6-trithylfenyl C| sj
tf £ r-i 0
ri m
co CO CO
CO CO “co
(CH X o X 0 X 0 OH
ω o 0
o 1 o 0 χΧ X?
r Ί r^i 1 1
X II XX XX
CM CM
X X
1 OJ CM o 0
X ΞΕ X 1 I
ω 1 O 1 0 1
1
1
O X z t* X -7 ΰ Cl z u z X >T z 0
ó O 0 0 0 /“S ó 0 tr.
o £ u μΛ O <Z) 0
ΓΊ Um z — X o X X z — U -L. Z — r ž — Τ’ u z — 0 τ
Oí ~T -r X Cl
X X X 0
ζ > 0 u 0
X X X Z
z z z z
N N X N Ό
X
O JÚ O r4 rr TF m
v) — — — __
íF >o
49CZ 282142 B6
-r &
’ΤΤ — ΙΟ 00
NO N© □*· -rF oF^ \O nO <o co Ό *O
04 (O —; oí o-T no NO >> O.
i) G O >> Q
O- NO oo ~<o no
Ό 04
Ο©' QQ
VO CO^ o kO* ^O NO NO i
O ι-Λ r—,
Q oF Ol O-^ 00^ ΙΟ o — Tt OO Οζ o- o-l
0- to
0ΟΛ OC to <θΓ co 0 oo oo^ o-l o- — 04 to oo^ θ' O \Ο Ό
-50CZ 282142 B6
-51CZ 282142 B6
i) u > 'C3 N
> >
CS >>
O
5 “5
- o
< -c
-52CZ 282142 B6
-53CZ 282142 B6 >
CÚ
N λ
<
r- cn oo \©
Γ*Ί Γ*Ί
90 rcn rn c**> \O
\© θ' νΊ (N ’Τ 'šf un oo oo — ~ (N
SO
O ri
X o
O g
— r« c> m ocr 3s r- oo O CN oe 90 o o \C \O cn rí Ό xO s>
Γ*Ί
I o
r*>
X o
-54CZ 282142 B6
-55CZ 282142 B6
e:
θ' o
O ©γ —; r-Ý oc r- o \© O_ urT so \C O
I u r*5
oc os
ΜΙ υη ’Τ Oi <O s©
KO \O
OO Ό o r-; r-Γ o — \© ι/Ί
OC OC \© Γ* ©S co \© o©*' Ό sO \Ď
OC ir> r*i oc \O \O roc co
L/1 Gn
O
ΓΊ
X 5 E Ε-ζ O
O — (Ν ΓΛ
OC oc — θ' Γ*Ί
Ο< θ' un >ζι
O r*·,
X o
-56CZ 282142 B6
Příklady 145 až 150
Stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 81, byly připraveny za použití vhodných aminů sloučeniny, uvedené v následující tabulce:
R9
I
R-°NH(CH;j4CHCONHCH;x^ (S) /
RO;C (S, nebo R,S)
σ<
o θ' o CC — 00 oo
Z sq 00 O oc C\ oc_
<υ k. o > so •>o acetát MO r-- LC LC tn uc
N >3
> > -C
r- 1) 00 θ' 00 so Cl \D
£ O X <5 Γ-” M 5 \© r- IC r-” oo oc Γ- ΟΟ OO Z5 Ό
Λ T3 s O
< 2 o CL
r* '>»
O O O Cl 'Λ rCM Cl o cc so o \o > Q
H CC L- o m m CN cc Cl Ξ
o <o O Ό >> o r*? c*Ý
SC \O L-J S© c SO o Ό SO
λΖ
<-«-,
£ c*·. rn
ΣΣ u -T- -F- “Γ
QC u u r-j o u u
hL·
o 1 o J O Q 1 u 1 u I
—
— -r X -r o
Ό CÉ o L· I -s· C(CI > •^r X o 1 1 u u ’τΓ ω s^z o :-e) OSI
O 1 o 1 o 1 o 1 ž 1
ϋ u oc N N N
c* Cd c CA ó CA £ X X Z X Z X Z
*T* z 1 1 1 •
z 1 z 1
o u o
ri oC N N N o o o
X X ca
1 1 « J
s'“'·'·
1 1 £ -r X
T· z o o u
CČ ΰ O u CA CA Si( i)
-r· '/> £ r~
ΰ u o ;£ CA r“, X CA , J' X
u r o ca” O y<
z CA •-w-Z
íklad íslo n- xO r’ΤΓ 00 O O <ΖΊ
cč >CJ
58CZ 282142 B6
Příklady 151 až 152
Stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 81, přičemž jako výchozí látky bylo použito Nmethylaminu, připraveného postupem podle příkladu 79, byly připraveny následující sloučeniny:
R9 CH,
I I
ZNH(CH;)4CHCONCH,^ (CH3)3CO2C
OC(CH3)3
Příklad č. R9 Analýza v % (teoretické hodnoty v závorce) C Η N
151 -NHSO2CH3 Rf. 0,86 (CH2CI2, CH5OH, NH4OH, 90:10:1)
152 -NHCO2CH2C6H5 62,91 8,04 5.80 (63,13 7,95 6,13)
Příklady 153 až 156
Stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 81, přičemž bylo použito jako výchozí látky kyseliny, připravené postupem podle příkladu 80. a adičních postupů se vhodným aminem, byly připraveny následující sloučeniny:
(S)
OC(CH3)3
-59CZ 282142 B6
Příklad č. R2 Analýza v % (teoretické hodnoty v závorce) C Η N
153 ZNH(CH2)4NHCO- 66.55 8,03 5,60 (67,08 8,18 5,59)
154 CHhC6H5 1 ZNH(CH2)4NCO- 69,76 8,03 5,60 (69,89 8,02 4,99)
155 ch2oh ZNH(CH2)4CHNHCO- Rf. 0,48 (ethylacetát)
156 ch2oh ý —ch2chnhco- H (s) 62,89 8,09 7,87 (62,77 8,19 8,13) hydrát
Příklad 157
Postup přípravy t-butylesteru N-{l-[3-(N2-methansulfonyl-N6-t-butyloxykarbonyl-(S)-lysylamino)-2(R,S)-trimethylsilylethoxykarbonylpropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-O-t-butyl-(S)tyrosinu.
io Podle tohoto provedení byl roztok, obsahující t-butylester N-{l-[3-N6-t-butyloxykarbonyl-(S)lysylamino-2(R,S)-trimethylsilylethoxykarbonylpropyi]-l-cyklopentankarbonyl}-O-t-butyl-(S)tyrosinu (v množství 2.5 gramu, což je 3,1 mmol) v ledově chladném dichlormethanu (50 mililitrů), zpracováván pyridinem (1,25 gramu, což je 15,8 mmol) a methansulfonylchloridem (860 miligramů, 7,5 mmol) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Použitá rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a zředěný roztok kyseliny citrónové. Spojené extrakty byly potom promyty zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, potom byl tento produkt usušen a odpařen, čímž byla získána žlutá pěna, který byla zpracována chromatograficky na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu, ethylacetátu a methanolu 20 (v poměru 80 : 20 : 5). čímž byl získán požadovaný produkt, uvedený v záhlaví tohoto příkladu, ve formě bezbarvé pěny.
Výtěžek: 1.92 gramu (69 %).
Analýza pro C44H76N4O11S Si:
vypočteno: 58,89 % C; 8,54 % H; 6,24 % N;
nalezeno: 58,64 % C: 8,50 % H; 6,01 % N.
-60CZ 282142 B6
Příklad 158
Podle tohoto příkladu byl připraven zcela rozštěpený produkt, přičemž se postupovalo stejným způsobem, jako ve výše uvedeném příkladu, a vycházelo se z S,S,S-isomeru, přičemž tímto způsobem byl připraven t-butylester N-{l-[3-(N2-methansulfonyl-N6-t-butyloxykarbonyl-(S)lysylamino)-2(S)-trimethylsilylethoxykarbonylpropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-O-t-butyi-(S)tyrosinu.
Analýza pro C-uH-eNýOnS Si:
vypočteno: 58,89 % C; 8,54 % H; 6,24 % N; nalezeno: 59,20 % C: 8,60 % H; 6,23 % N.
Příklad 159
Postup přípravy' ethylesteru N-{l-[3-(Nó-benzyloxykarbonyl- N2-methansulfonyi-(S)-lysylamino)-2-(R,S)-ethoxy karbonylpropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-(S)-tyrosinu.
V tomto příkladu se postupovalo stejným způsobem, jako je uvedeno shora, přičemž jako výchozí látky bylo použito odpovídajícího N6-benzy loxykarbonylového derivátu.
Analýza pro CjgHjjNjOnS:
vy počteno: 55,60 % C: 6,67 % H; 6,88 % N;
nalezeno: 56,61 % C: 6.80 % H; 6.67 % N.
Příklad 160
Postup přípravy t-butylesteru N-{ l-[3-(N6-t-butoxy karbonyl- N2-acetyl-(S)-lysylamino)-2(S)-trimethylsilylethoxykarbonylpropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-3-methansulfonamido-(S)-fenylalaninu.
Podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu, jako v příkladu 157 s tím rozdílem, že bylo použito vhodného diesteru a reakce byla provedena s acetylchloridem místo methansulfonylchloridu, a tímto postupem byl připraven N-acety lový derivát ve formě bezbarvé pěny.
Příklad 161
Postup přípravy t-butvlesteru N-{ l-[3-(N2-methansu!fonyl- N6-t-butyloxykarbonyl-(S)-lysylamino-2(R,S)-karboxypropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-O-t-butyl-(S)-tyrosinu.
Podle tohoto příkladu byl t-butylester N-{ l-[3-(N2-methansulfonyl-N6-t-butyloxykarbonyl-(S)lysylamino-2(R,S)-trimethylsilylethoxykarbonylpropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-O-t-butyl-(S)ty rosinu (v množství 1.80 gramu, což je 2,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 mililitrů) zpracováván roztokem tetrabuty lamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1M roztok, 3 mililitry, 3,0 mmol) a potom byl zahřát na teplotu 60 °C pod atmosférou dusíku. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku, přičemž získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a zředěný roztok kyseliny citrónové, získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou, usušen a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán produkt ve formě pěny, který byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu. methanolu a hexanu (v poměru 4:1: 5). čímž byl připraven čistý požadovaný produkt ve formě pěny.
-61 CZ 282142 B6
Výtěžek: 1,17 gramu (74 %).
Analýza pro C39H64N40nS . H2O: vypočteno: 57,49 % C; 7,89 % H; 6,93 % N; nalezeno: 57,46 % C; 8,16 % H; 6,87 % N.
Příklad 162
Podle tohoto příkladu byl připraven zcela rozštěpený produkt, přičemž se postupovalo stejným způsobem, jako ve výše uvedeném příkladu, a vycházelo se z S.S.S-isomeru, připraveného postupem podle příkladu 158, a tímto způsobem byl připraven t-butylester N-{l-[3-(N“-methansulfonyl-N6-t-butyloxykarbonyl-(S)-lysylamino-2(S)-karboxypropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-Ot-butyl-(S)-tyrosinu.
Analýza pro C39H64NnOS: vypočteno: 59,11 % C; 8,21 % H; 6,87 % N; nalezeno: 59,01 % C; 8,21 % H; 6,87 % N.
Příklad 163
Postup přípravy N-{ l-[3-(N’-methansulfonyl-N6-t-butyloxykarbonyl-(S)-lysylamino)-2(R,S)-tbutyloxykarbonylpropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-0-t-butyl-(S)-tyrosinu.
Podle tohoto postupu byl ethylester N-{l-[3-(N2-methansulfonyl-N?-t-butyloxykarbonyl-(S)lysylamino)2(R,S)-t-butyloxykarbonylpropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-O-t-butyl-(S)-tyrosinu (v množství 2,21 gramu, cožje 2,68 mmol) rozpuštěn v acetonu (5.5 mililitru) a potom byl přidán IN vodný roztok hydroxidu sodného (5,36 mililitru, 5,38 mmol). Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 10 minut při teplotě místnosti, byl získaný roztok okyselen na hodnotu pH 4 vodným roztokem kyseliny citrónové (10 %). Aceton byl potom odstraněn na rotačním odpařováku, přičemž zbytek byl extrahován ethylacetátem (50 mililitrů). Organická fáze byla oddělena, promyta nasyceným roztokem solanky, usušena síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 1,89 gramu (88 %).
Analýza pro C39H64N40nS: vypočteno: 58,77 % C; 8,09 % H; 7,03 % N; nalezeno: 58,49 % C; 8,01 % H; 6,64 % N.
Příklad 164
Postup přípravy N-{ l-[3-(N2-methansulfonyl-N6-t-butyloxykarbonyl-(S)-lysylamino)-2(S)-tbutyloxykarbonylpropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-O-t-butyl-(S)-tyrosinu.
Podle tohoto příkladu byl opakován postup podle příkladu 163, přičemž bylo použito jako výchozí látky rozštěpeného produktu podle příkladu 143.
Analýza pro C39H64N40nS (0,66 H2O): vypočteno: 57,89 % C: 8,14 % H; 6,93 % N; nalezeno: 58,17 % C; 8,09 % H: 6,42 % N.
-62CZ 282142 B6
Příklad 165
Postup přípravy benzylesteru N-{l-[3-(N6-benzyloxykarbonyl-N2-methansulfonyl-(S)-lysyl amino)-2-(S)-karboxypropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-0-benzyl-(S)-tyrosinu.
(a) Podle tohoto provedení byl vodný roztok hydroxidu sodného (IN roztok, 9,2 mililitru, 1 ekvivalent) přidán k roztoku, obsahujícímu l-(3-bis(S)-cc-methylbenzy l)amino-2-(S)-butoxykarbonylpropyl)-cyklopentankarboxylovou kyselinu (v množství 4,5 gramu, 1 ekvivalent) ve vodném roztoku ethanolu (9 : 1, 80 mililitrů) a tato vý sledná reakční směs byla potom hydrogenována za použití 20% hydroxidu palládia (0,5 gramu) při 0,41 MPa vodíku při teplotě místnosti po dobu přes noc. Potom bylo přidáno dalších 0,5 gramu katalyzátoru a hydrogenace byla potom prováděna po dobu dalších pěti hodin, kdy bylo metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě) zjištěno, že reakce proběhla úplně. Použitý katalyzátor by l odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl azeotropicky zpracováván dvakrát společně s dichlormethanem a aminová sloučenina jako produkt byla potom nakonec přemístěna do dichlormethanu a použita přímo k provedení dalšího reakčniho postupu.
(b) K. roztoku N2-trichlorethoxykarbonyl-N6-benzyloxykarbonyl-(S)-lysinu (v množství 4,17 gramu) v suchém dichlormethanu (20 mililitrů), chlazenému na ledu, byl podle tohoto provedení přidán 1-hydroxybenzotriazol (1,49 gramu) a l-ethyl-3-(dimethylaminopropyl)-karbodiimid (v množství 4,46 gramu) a takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. K této reakční směsi byl potom přidán roztok, obsahující sodnou sůl kyseliny l-(2-(S)-t-butoxykarbonyl-3-aminopropyl) cyklopentankarboxylové v dichlormethanu (10 mililitrů), získaný postupem podle výše uvedeného stupně (a) a výsledná reakční směs by la potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom odpařena do sucha a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (20 mililitrů) a vodu (20 mililitrů). Jednotlivé vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta vodou (dva podíly po 10 mililitrech), IN roztokem kyseliny chlorovodíkově (dva podíly po 10 mililitrech), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a potom byl produkt usušen síranem hořečnatým. zfiltrován a odpařen, čímž byl získán surový produkt ve formě oleje. Tento olej byl potom chromatografickv zpracován na silikagelu (160 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu. Požadované frakce byly spojeny, zkoncentrovány. azeotropicky zpracovány s toluenem, a tímto shora uvedeným postupem by l získán čistý produkt ve formě pěny.
Výtěžek: 4,28 gramu (66 %).
(c) Stejným postupem, jako je uvedeno v části (b), byl připraven aktivovaný ester této shora uvedené látky (4,63 gramu) v dichlormethanu (20 mililitrů), přičemž tento produkt byl potom zpracováván při teplotě 0 °C roztokem, obsahujícím benzylestertosylátovou sůl O-benzyl-(S)tyrosinu (3,48 gramu) a N-methylmorfolin (1,33 gramu) v dichlormethanu (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu přes noc. Získaný roztok byl potom odpařen do sucha, zbytek by l rozpuštěn v ethy lacetátu a promyt vodou (dva podíly po 10 mililitrech), IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (dva podíly po 10 mililitrech), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, produkt byl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen, čímž byl získán surový produkt ve formě oleje (výtěžek 8,02 gramu). Tento produkt byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (130 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu. Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny, čímž byl získán čistý adiční produkt ve formě pěny.
Výtěžek: 4,32 gramu (68 %).
-63 CZ 282142 B6 (d) K. ochlazenému roztoku, obsahujícímu produkt, připraveny podle části (c) (v množství 4,32 gramu), v kyselině octové (25 mililitrů), byl přidán aktivovaný zinkový prášek (4 gramy) ve formě jednorázového přídavku a tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána. Po 92 minutách byl pevný zbytek oddělen filtrací a promyt vodou. Spojený podíl filtrátu a promývacích podílů byl potom odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl azeotropicky zpracováván s toluenem (celkem třikrát) a potom byl přemístěn do ethylacetátu a promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla usušena, zfiltrována a odpařena, čímž byl získán aminový produkt ve formě gumovité látky .
(e) K promíchávanému roztoku, obsahujícímu aminový produkt, získaný postupem podle části (d) (v množství 3,38 gramu), a N-methylmorfolin (0,48 gramu) v suchém dichlormethanu (20 mililitrů), ochlazeném na teplotu 0 °C, byl přidán methansulfonylchlorid (0.49 gramu) a tato reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a promíchávána po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom zředěna dichlormethanem (20 mililitrů) a promyta vodou (dva podíly po 10 mililitrech), 0,lM roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 mililitrů), solankou a nakonec byl tento produkt usušen (síranem hořečnatým), zfiltrován a odpařen, čímž byl získán surový sulfonamid ve formě pěny (4 gramy). Tento produkt byl potom chromatograficky zpracováván na silikagelu (65 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu, a tímto způsobem byl připraven požadovaný N-methansulfonylový· produkt ve formě pěny.
Výtěžek: 2.9 gramu (79 %).
(f) K promíchávanému roztoku, obsahujícímu produkt, připravený podle shora uvedené části (e) (v množství 2,87 gramu), aanisol (0,4 gramu) v suchém dichlormethanu (15 mililitrů), který byl ochlazen na teplotu 0 °C, byla přidána pomalu po kapkách kyselina trifluoroctová (15 mililitrů). Po třech hodinách byla takto získaná reakční směs odpařena do sucha za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl potom rozpuštěn v ethylacetátu (30 mililitrů) a promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dva podíly po 10 mililitrech), 0.1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, načež byl tento produkt usušen (síranem hořečnatým), zfiltrován a odpařen, čímž byl získán surový produkt ve formě žlutého oleje (3,5 gramu). Tento produkt byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (60 gramů), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu s 1 % kyseliny octové, čímž byla připravena požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě pěny (výtěžek 2,6 gramu, což je 97 %). Část tohoto produktu byla potom převedena na česnou sůl, přičemž bylo použito vodného ethanolického roztoku uhličitanu česného.
Analýza pro C48H57N4O11S: vypočteno: 55,92 % C; 5,57 % H; 5,43 % N; nalezeno: 54,81 % C; 5,70 % H: 5,21 % N.
Příklad 166
Postup přípravy benzylesteru N-{l-[3-(N6-benzyloxykarbonyl-N2-methansulfonyl-(S)-lysylamino)-2-(S) -pivaloy loxymethoxykarbonylpropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-0-benzyl-(S)-tyrosinu.
Podle tohoto postupu byl pivaloyloxymethylchlorid (v množství 0.12 gramu) přidán k promíchávanému roztoku česné soli, získané v příkladu 165 (v množství 0.55 gramu), v suchém dimethy lformamidu (6 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom zředěna ethylacetátem (20 mililitrů) a promyta vodou (pět podílů po 10 mililitrech, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (dva podíly po 10 mililitrech), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 mililitrů) a solankou, načež byl získaný produkt usušen (síranem hořečnatým), zfiltrován a odpařen, čímž byl získán
-64CZ 282142 B6 surový produkt ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 0,7 gramu). Chromatografickým zpracováním tohoto oleje na silikagelu (12 gramů), při kterém jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu, byl získán požadovaný ester, uvedený v záhlaví tohoto příkladu, ve formě pěny.
Výtěžek: 0,465 gramu (88 %).
Příklady 167 až 170
Stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 166, a za použití česné soli, připravené podle příkladu 165, a provedením reakce se vhodným chloridem byly připraveny sloučeniny, uvedené v následující tabulce.
-65 CZ 282142 B6
£ > v závorce) N oc NO O rn x o 4 6,16)
iX o cn NO 00
>» -r iv. v, ι/Ί t/Ί
not 1 O f. 0 oď oo
ctí rz
O
<
O
un
—« nO —— NO OO
oc OO* __r —Γ
ir> IA NO NO
o
U u ϋ o
Zj ϋ U u
✓ 1 o f 'w'· 1 o 1
u o
-v* N N NZ o
X X
r Ί
X 1 j
-T •c ω X V X
Λ-) __o 1
u u t o t CM T
o 1
CH CH
w 1 c£
„ l r-i Π
X X •''ζΟ CH ω
O- — o CM O o O i I / | ó
u — o 1 r-i O u o ------’ k 1 —
o u
X T
ú
lad r- 0© o
-JÍ z; \C nO NO Γ-
— — — —
—
66CZ 282142 B6
Příklad 171
Postup přípravy benzylesteru N-{ l-[3-(N6-benzyloxykarbonyl-N2-methansulfonyl-(S)-lysylamino)-2-(S)-indazyloxykarbonylpropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-O-benzyl-(S)-tyrosinu.
Podle tohoto postupu byl l-ethyl-3-(dimethylaminopropyl)-karbodiimid (v množství 0,28 gramu) přidán k roztoku, obsahujícímu kyselinu, připravenou podle příkladu 165 (f) (1,0 gram), a hydroxybenzotriazol (0,17 gramu) v dichlormethanu (25 mililitrů), který byl ochlazen na teplotu 0 °C. Po 10 minutách byl přidán N-methylmorfolin (0.42 gramu), indanol (0,42 gramu) dimethylaminopyridin (10 miligramů) a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 72 hodin. Tato reakční směs byla potom zředěna dichlormethanem, promyta vodou (dva podíly po 10 mililitrech), 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové (dva podíly po 10 mililitrech) a solankou (10 mililitrů), načež byl získaný produkt usušen (síranem hořečnatým). zfiltrován a odpařen, čímž byl získán surový produkt ve formě oleje. Tento produkt byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu, a tímto shora uvedeným postupem byl připraven indanylester. uvedený v záhlaví tohoto příkladu, ve formě pěny.
Výtěžek: 0,93 gramu (69 %).
Příklad 172
Postup přípravy 5-indanylesteru N-{l-[3-(N6-t-butyloxykarbonyl-N2-methansulfonyl-(S)-lysylamino)-2-(S)-t-butyloxykarbonylpropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-O-t-butyl-(S)-tyrosinu.
Tento postup byl prováděn stejným způsobem, jako je postup v příkladu 164, přičemž jako výchozí látky bylo použito kyseliny, připravené postupem podle příkladu 164, a tímto postupem byl připraven 5-indanvlester tyrosinu ve formě pěny.
Analýza pro C48H72N4O11S:
vypočteno: 63,13 % C; 7,95 % H; 6,14 % N; nalezeno: 62,37 % C: 8,04 % H; 5,93 % N.
Příklad 173
Postup přípravy ethylesteru N-{ l-[3-(N2-methansulfonyl-N6-t-butyloxykarbonyl-(S)-lysylamino)2-(S)-t-butyloxykarbonylpropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-O-ethoxykarbonyl-(S)-tyrosinu.
Podle tohoto postupu byl ethylester kyseliny chlormravenčí (v množství 0,1093 gramu, což je 1,007 mmol) přidán k roztoku, obsahujícímu ethylester N-{ l-[3-(N2-methansulfonyl-N6-t-butyloxykarbonyl-(S)-lysylamino)-2-(S)-t-butyloxykarbonylpropyi]-l-cyklopentankarbonyl}-(S)tyrosinu (v množství 0,7041 gramu, což je 0,916 mmol), triethylamin (0,2781 gramu, což je
2,75 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,0112 gramu) v suchém dichlormethanu (20 mililitrů), který' byl chlazen na ledu. Po 30 minutách byla ledová chladicí lázeň odstraněna a tato reakční směs byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Použité rozpouštědlo bylo potom odpařeno za sníženého tlaku a zbytkový olej byl rozdělen mezi ethylacetát (50 mililitrů) a 2N roztok kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů). Jednotlivé fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a potom nasyceným roztokem solanky (50 mililitrů) a nakonec byl získaný produkt usušen za použití síranu hořečnatého. načež bylo odstraněno rozpouštědlo za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt ve formě oleje. Chromatografickým zpracováním na silikagelu. přičemž jako
-67CZ 282142 B6 elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu a diethyletheru, byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 0,367 gramu (48 %).
Analýza pro C39H64N4O13S: vypočteno: 56,50 % C; 7,78 % H; 6,76 % N; nalezeno: 56,68 % C; 7,36 % H; 6,65 % N.
Příklad 174
Postup přípravy cyklohexylesteru N-{l-[3-(N2-methansulfonyl-N6-t-butyloxykarbonyl-(S)-lysylamino)-2-(R,S)-t-butyloxykarbonylpropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-0-cyklohexyloxykarbonyl(S)-tyrosinu.
Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem, jako je postup podle příkladu 173. přičemž jako výchozí látky bylo použito sloučeniny podle příkladu 116 a reakce byla provedena za použití cyklohexylesteru kyseliny chlormravenčí, přičemž požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, byla získána ve formě bílé pěny.
Výtěžek: 1,672 gramu (81 %).
Analýza pro C48H76N4O|2S: vypočteno: 60,73 % C; 8,16 % H; 6,14 % N; nalezeno: 60,69 % C: 8,16 % H; 6,14 % N.
Příklad 175
Postup přípravy t-butylesteru N-{ l-[2-(S)-t-butyloxykarbonyl-N2-ethyl(S)-lysylamino)propyl]-lcyklopentankarbonyl}-O-t-butyl-(S)-tyrosinu.
Podle tohoto postupu byl kyanoborohydrid sodný (v množství 45 miligramů) přidán ve formě jednorázového přídavku k promíchávanému roztoku, obsahujícímu t-butylester N-[l-[2-(S)-tbutyloxykarbonyl-3-(N6-t-butyloxykarbonyl-(S)-lysylamino)propyl]-l-cyklopentankarbonyl}-Ot-butyl-(S)-tyrosin (v množství 507 miligramů) a acetaldehyd (31 miligramů) ve vodném ethanolu (80% roztok, 10 mililitrů), který byl chlazen na ledu, a hodnota pH byla potom upravena na 5 pomocí IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný výsledný roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu místnosti a promícháván po dobu 1,5 hodiny. Získaná reakční směs byla odpařena do sucha a zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Jednotlivé fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta malým množstvím vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež byl tento produkt usušen (síranem hořečnatým), zfiltrován a odpařen. Získaný zbytek byl chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu aethylacetátu, obsahující 1 % diethylaminu, čímž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě oleje.
Výtěžek: 370 miligramů (64 %).
Rf. 0,55 (silikagel, CH2CI2, CH3OH, NH4OH v poměru 90 : 10 : 1).
Příklad 176
Postup přípravy N- {1 -[3-(N2.N6-dibenzyloxykarbonyl-(S)-lysylamino)-2(S)-karboxypropyl]-1 cyklopentankarbonyl}-(S)-tyrosinu.
-68CZ 282142 B6
Podle tohoto postupu byl do promíchávaného, na ledové lázni chlazeného roztoku, obsahujícího t-butylester N-{ l-[3-(N2,N6-dibenzyloxykarbonyl-(S)-lysylamino)-2-t-butyloxykarbonylpropyl]l-cyklopentankarbonyl-O-t-butyl-(S)-tyrosinu (v množství 0,445 gramu, což je 0,47 mmol, tato látka byla získána postupem podle příkladu 81) aanisol (0,765 gramu, což je 7,1 mmol) v suchém dichlormethanu (10 mililitrů) vháněn plynný chlorovodík, až bylo dosaženo nasycení roztoku. Tímto způsobem se vytvořila sraženina. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu
1,5 hodiny, bylo použité rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku a zbylek byl azeotropicky zpracován se suchým dichlormethanem. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhiičitanu sodného. Jednotlivé fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta dvěma dalšími podíly vodného roztoku hydrogenuhiičitanu sodného. Spojený podíl vodných fází byl potom znovu extrahován diethyletherem a potom by l tento podíl okyselen 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2. Vodná fáze byla potom extrahována ethylacetátem (dva podíly) a spojený podíl organických fází byl usušen (síranem hořečnatým), zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán produkt ve formě pěny, která byla potom azeotropicky zpracována s methylenchloridem, a tímto shora uvedeným postupem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě pěnové pevné látky.
Výtěžek: 0,325 gramu (89 %).
Analýza pro C41H50N4O11 . CH2C12: vypočteno: 61.17 % C; 6,33 % H; 6,93 % N; nalezeno: 62,81 % C; 6,68 % H; 6,92 % N.
Příklad 177
Postup přípravy N-[ 1 -(2(S)-karboxy-3(S)-ly sylaminopropy I)-1 -cyklopentankarbonyl]-(S)-tyro sinu.
Produkt, získaný postupem podle příkladu 176 (v množství 0.247 gramu, což je 0,32 mmol), byl podle tohoto příkladu rozpuštěn ve směsi ethanolu a vody (v poměru 9 : 1, 20 mililitrů) a potom byl hydrogenován při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (0,41 MPa) za použití 10% palládia na aktivním uhlí (100 miligramů), což bylo prováděno po dobu přes noc. Získaná reakční směs byla potom zfiltrována za použití vrstvy solkaflok a získaný filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl potom azeotropicky zpracován s dichlormethanem (tři podíly), čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě pěny.
Výtěžek: 0,12 gramu (74 %).
Analýza pro . 0,65 H2O:
vypočteno: 57,93 % C; 7,64 % H; 10,81 % N; nalezeno: 56.87 % C; 7.76 % Η; 10,36 % N.
Příklady 178 až 213
Následující sloučeniny byly připraveny po procesu odstranění chránících skupin stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladech 176 a 177, přičemž jako vhodných výchozích sloučenin bylo použito odpovídajících t-butylesterů nebo benzylesterů t-butyloxykarbony 1-chráněných nebo benzyloxykarbonyl-chráněných sloučenin. Pokud nebude uvedeno jinak, potom sloučeniny, odvozené od lysinu a tyrosinu, mají (S)-stereochemické uspořádání.
-69CZ 282142 B6
ZR3 \
(S) CO,R4
Produkty podle příkladů 178 až 187, 203 a 204 jsou odvozeny od rozštěpených sloučenin, které mají S.S-stereochemické uspořádání.
- 70 CZ 282142 B6
-71CZ 282142 B6
72CZ 282142 B6
se ι— <
o:
OJ 04 00 oX x — θ' r- s© X X uo \© —
X o UO s© <·;
u
θ' oo uo o X X ©s uo oe
X X
O- 04 oo ογ
X X uo 'O
Ό ττ —
x χ uo or X o θ' X ro
X
UO OO s©^ X o UO Ό
tj- \© 00 00 X X uo uo
σ3
Γ <
ο- oc οοο φΓ αχ ττ
CM 0o-l“ r-1 θ' — οο 00** οί Ό Ν©
Ό 0Q Ο, ΟΊ — Ο*»
0ο^ ο-1 — ΟΓ*γ ~ ττ ττ tO Ό
0- ο ©x (Ο ©C ο
Ό ΙΟ
Ο Ν©' ©C
Ό Ν© νγ 04^ ο-^ ο-
(Ο eo ιο Ό
ο <=
C4
74CZ 282142 B6
-75CZ 282142 B6
¢5
O
O f—
O *r aá
Ό γ*ί sO
OC Φ0
V.
u co I o o
CN θ' m oo \o ^r
— un Ό oo ΦΟ cc on Ό \O
Ό C\ O r-' oo o o r-“ r*“ tz*> o c*y ττ cs oo“ r- ό O ι/Ί oo Γ-“
(— — ΟΊ irÝ Γ“ <ζί ιζί rt rain e*?
u-j υη
CN CN m m OO 'O \© un i/i >»
G
O
Οι
C*1
_4
O
76CZ 282142 B6 θ'>
co
N 2?
co <
— \O \O Os r-T un r·r*y \o oo — Ολ c*y
ri cť
rO CM
O oo rr-? r<
r~ oo <© <o oo*' oo*' \o Γ-.
— O^ r- os rri ~ r-*' r-* o* o o — oo oo o ri r- so r-” kr> rl θ' m r*-» oo οολ
Ln ir» c
ώ i
Γ*Ί
O
Lm
Cl
OO o ri
«ΖΊ O rl. °°~ o^ θ' un <r>
>> w 5 -O i
’Τ
θ' o CM rrun oo o^ i/Á
O cm o ^r Ki 1/Ί (< r-’' in r;
o
>> o
CM
£ závorce) N 6,65 ri CO X _o 7,37 r-r
> > Ό
Λ N >» ^4 1 OC o AI ©s la (N la \©
Φ Γ- o' r-
Λ O r.
ZZ c O
< -C C-l
X
•<J
o LA;
o H o 00 rA oc
θ' r- r-
u ir? Tf Q Tf V
LA ir\ LA la
>v l >.
X! O >>
o
-4 G
LA
Q
X X
O | o
r-í Λ rí Λ
| |
< T v
1 CM CM
X X
o 1 o 1
o 1 X CH 1
r-i O CA z o o «-Ί O co z o U
ΓΊ z X — Q Z — ó
CM
X
u u
z z
—-1 X1
T5
?3 o r i CA
(Λ —
>u. >Q C4 r 4
-78CZ 282142 B6
Příklady 214 až 245
Následující sloučeniny byly připraveny ze vhodných t-butylesterových nebo benzylesterových tbutoxykarbonyl-chráněných nebo benzyloxykarbonyl-chráněných sloučenin zpracováním s chlo5 rovodíkem, nebo hydrogenací stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladech 176 a 177.
Lysinové deriváty mají (S)-stereochemické uspořádání, pokud nebude výslovně uvedeno jinak.
/ \
(S)
co2h
OH
Příklad č. R2 Analýza v % (teoretické hodnoty v závorce)
C H N
214 NHSO2CH2C6H5 1 1 H2N(CH2)4CHCONH- 56,09 (55,15 6,90 6,65 7,98 8,04)
215 nhso2ch2ch3 i H2N(CH2)4CHCONH- 49,98 (50,43 7,24 7,55 8,13 8,40)
216 nhso2-----Cl 52.87 (53,24 6.07 6.20 7,78 8,01)
H2N(CH2)4CHCONH-
217 nhch,c6h5 1 H,N(CHM4CHCONH- (1) 61,04 7,14 (62,52 7,54 (1,0 mol H2O) 8,57 9,11)
218 NHSO,CH2CH3 i H,N(CHt)4CHCONH- (R) 52,37 (54,44 7,10 1,01 6,81 7,18)
-79CZ 282142 B6
Příklad č. R2 Analýza v % (teoretické hodnoty v závorce)
C H N
219 ch,c6h5 1 H2N(CH2)4CHCONH- (R) 64,00 (66,06 7.40 7.45 7,00 7,22)
220 ch2oh H^N(CH,)4CHCONH- (R) 57,83 7.90 7.22 (55,84 7.98 7,23) (2,0 mol H2O. 0.5 mol EtOH)
221 H2N(CH2)5CONH- 56,69 (61,08 7.82 7.59 7.04 8,55)
nhch2c6h5 1 1 CH3S(CH2)CHCONH- 58,75 (58,52 6.99 6.65 6,21 6,60)
223 (CH2)3C6H5 H^N(CH7)4CHCONH- (R) 64,09 (66,97 7.39 1j1 6,64 6,89)
224 ,—NH / \—ch2conh- 53,82 (54,06 6.56 6.73 6,53 7,50)
(0,2 mol CH2C 2. H:O, HCl)
225 nhso2ch3 H2N(CH2)4CHNCH3- 52,36 (54,08 7.24 7.29 8.33 9,01)
(0,5 mol EtOH)
226 nh2 H2\(CH2)4CHCONCH3- 57,82 (59.75 7.94 7.89 10,03 10,45)
(0.3 mol EtOH)
227 H,N(CH2)4NHCO- (2) 57,72 (57,63 7.58 7.56 7.20 8.40)
(1,25 mol H2O)
-80CZ 282142 B6
Příklad č. R2 Analýza v % (teoretické hodnoty v závorce)
C H N
228 ch2c6h5 Rf. 0,46
| (MIBK, H2O. AcOH, 2 1:1)
H2N(CH2)4NCO- (2)
229 ch2oh Rf. 0.15
l (MIBK, H,O, AcOH, 2:1:1)
H2N(CH2)4CHNHCO- (S)
230 NH, 48,03 6.74 8,72
1 (48,12 6.76 9,76)
H2NCH2CHCONH- (S)
(H,O, 0,2 5 mol Et,O, 2 HC1)
231 NH, 50,83 6.74 7,21
1 (50,92 7,12 7,42)
HOCH,CHCONH-
(R)
(HC1, Η,Ο, 1 mol EtOH)
232 NH, 51,97 7.13 7,35
l (52,59 6.98 7,67)
HOCH,CHCH,CONH-
(R)
(HC1, 0,5 H2O, 0.5 mol EtOH)
233 NH, 59,09 7.54 8,27
1 (58,92 6.73 8,25)
(CH3),CHCH,CHCONH- (hydrát)
/--N—COC6H5
234 (S) 58,53 58,53 6.65 6.70 8,41 8,27
H2N'xXXXX'CONH-
(0,5 mol Et,O, 0,5 H,O, HC1)
235 NH, 57,24 7.44 7,29
1 (56,86 7.25 7,95)
CH3(CH,)3CHCONH- (S)
-81 CZ 282142 B6
Příklad č. R2 Analýza v % (teoretické hodnoty v závorce)
C H N
236 NH? 1 C6H5CH?OCH,CHCONH- (S) 57,58 6,68 (57,23 6.88 (0,6 H?O, 0.5 mol dioxan) 6,38 6,46)
237 CH3NH? 1 1 CÓH,CHOCH-CHCONH- (R) (S) 55,48 6.74 6.22 (55,55 7,01 6,41) (HCl, 2,3 H2O, 0.16 mol EtOH)
238 NH2 ý —ch2chconh- H <S> 53,72 (53,50 6.48 7,08 11,46 12.00)
(1,25 H2O, 0.2 5 mol Et2O)
239 NH, I C6H5CH?OCH?-CHCONH- (R) 58,85 6,73 6,65 (59,23 6,57 6,89) (HCl, 0,1 Et2O, 0,1 mol PhOMe)
240 NHCOCHa 1 í —ch2chconh- h <s> 57,26 57,23 6.39 6.40 12,20 12,36
(0,5 mol H:O)
241 NHCOCH3 /=Ά 1 N^/N—ch2chonh - (R.S) 53,16 (53,37 6,09 6.22 10,26 11,53)
(HCl, 0,5 mol H2O)
242 nh2 HO--Y Y--CHCONH- 57,12 (57,50 6,26 6,08 6,42 7,42)
(R) (HCl)
- 82 CZ 282142 B6
Příklad č. R2 Analýza v % (teoretické hodnoty v závorce)
C H N
243 NH? 58,77 6,78 6,67
1 (55.58 6,71 6,83)
C6H5CH2O-CH2CHCH2CONH-
(R)
(HC1, 0,5 mol H2O)
244 NHCOC6H5 55,64 6,41 7,98
1 (55,35 6,48 8,39)
H2NCH2CHCONH-
(S) (HC1, H2O, 0 25 mol dioxan,
0,16 mol Et2O. 0,12 mol CH2C12)
245 (2) 55,42 6,57 9.14
ch2oh (55,60 6,72 9,40)
N- —A
Č —ch2chnhco- (0,58 EtOH, 0,75 H2O) 0,25 CH2C12,
(1) Sloučenina podle příkladu 217 byla připravena odstraněním chránící skupiny Z za použití 5 HBr v kyselině octové.
(2) S výjimkou příkladů 227 až 229 a 245 byly sloučeniny rozštěpené S,S-isomerv.
Příklady 246 až 259
Následující příklady byly připraveny ze vhodných t-butylesterových nebo benzylesterových tbutoxykarbonyl-chráněných nebo benzyloxykarbonyl-chráněných sloučenin zpracováním s chlorovodíkem a/nebo hydrogenací. přičemž bylo použito stejných postupů jako v příkladu 176 a 177. Části odvozené od lysinu a tyrosinu měly (S)-stereochemické uspořádání, pokud nebude 15 uvedeno jinak. Sloučeniny podle příkladů 249, 251, 252, 258 a 259 byly zcela rozštěpenými S,Sisomery.
R-CH
R3
Z
CH \
CO-RJ
RO?C
- 83 CZ 282142 B6
Analýza v % (Teor. hodnoty v závorce) Z ZE O 58,66 7,59 5,39 (58,13 7,54 6,16) i 51,60 7,12 7,37 7,77) 55,85 7,37 6,48 (55,86 7,45 6,68) (HCI, 0,5 mol H.O) 58,94 8,10 10,14 (60,65 7,92 10,48) 59,77 7,33 7,67 in ID
(51,61 6,88 y
(59,87 7,33 (HCI, 0,5 mol ll2O)
ΠΖ X
T csí T- u r-i ) X y
O 1 1 u
cn χ\
X <
X o Ol [ | X X
c X f i C o
CM T
O
o o O
a: |
Λ s
JJ J OJ OJ
I X X
O T o o
1 £ L T 1 1
o o
1 τ X 1 X 'n X ΰ r-i X
Ό Z u z u z u z z
o O 0' o o o o o O O
ζΛ u o □c U GA u ζΛ
X X X -T- X X X X
r-i aí z — o —T z — u -r z — y z — υ -r z u -T OJ
X x' X X
o o u u o.
z z z z ZNI
X X X -T-
:
ω 1
—
θ' -=< / 1 X y
u
ω,
T
-o
ec O o r-· oo CN o
44 yj Tt ^r •3· un
>u- r) CN rq ΓΊ C4
0-
-84CZ 282142 B6
<υ u Um O > xO 'CS S'- N z CM r^. 7,10 7,23) 00 \© C> 00 iry oc oc oo' —
_ \0 r-' 00 r7 o Γ7
> >
ITi oc m o o 00 — 1/Ί — c-
Ň 'i' — O O — Ό > cr m —
2 2 -o r7 xO o σΓ Γ7 r7 (o r7 r- r-' r7
< -= X cm
δ r-~ oc o P in oo θ' tt © c •s© — cr _ ,
o 3x 00 O 'sC L/-| c O rr o θ' 00
o CC cí IH o4 cí cí kD or rr r-i ocT ©í
LTi ur O x© <> LT) ur> rq UC, to 1 <O tn
<o *·*
X o u ΓΝ X X
o 1 u f
co co
X o co X o Q T X X
04 O o o o
ω X O 1 1
z \ A r Ί f Ί
Q S T J s
1 04 04 04
1 X X I
04 ω o o
X X | I I
o 1 o 1 1
1 X 1 X
— z X X X X
o z o o O Z u z u z
o O o O o -c ó o
cz· u X x CZ) o Cfl o CZ) u
X “7* Z — X X X X X
CM *V* z — CM z — u z — u z — o
X *Ti CM
X o X X X
u I o. xL· u
z z z —1 z
X o o X1 z T
m
1 u 1 ΓΜ ^1 i CM -r
— rr·, u u O
-r
u o o
u
O
53 O Cl cc ď
ι/Ί ι/Ί ‘C, ό ό
»1- ><J Cl CM Cl Cl Cl
85CZ 282142 B6
θ' τΓ 00
Ν© χ© <ο ττ LO οο
Ν© \ο
X© Tf od* οο
ΓΏ — α< ©<
co <ο οο οο
Ό οΓ χ© Ό Οο Γ (Ο NO Ν© ν© οο ΙΟ *Ο <3 Ν© uo *ο ο
Γ4 ο
Ο
-86CZ 282142 B6
Příklady 260 až 263
Následující sloučeniny byly připraveny odstraněním chránících skupin zodpovídajících Nbutyloxvkarbonyl nebo N-benzyloxykarbonylových derivátů, přičemž bylo použito stejného postupu, jako v příkladu 176 nebo 177 ajako výchozích látek bylo použito vhodných S.S.Sisomerů.
NHS0,CH, I '
H,N(CH,)4CHCONH \
(S) CH,
I ‘ CHRO;CZ (S)
CO,H
Příklad R Analýza v %
číslo (Teor. hodnoty v závorce)
C H N
260 (CH3)3CCO2CH2- 52.25 7,32 7,37
(52.27 6,99 7,62)
(HCI)
261 ch3 55.01 7,60 7,01
/ \--CO2CH- (54,21 7,15 7,22)
(HCI)
262 CH(CH3)2 52.61 7,07 7,43
1 1 (52,89 7,13 7,47)
ch3ch2co2c-
(HCI)
263 /7 58,07 7,27 7,70
(58.47 7,01 7,79)
(H2O)
Příklad 264
Postup přípravy N-{ l-[3-(N2-acetyl-(S)-lysylamino)-2-karboxypropyl]-l-cyklopentankarbonvl}-
3-methansulfonamido-(R.S)-fenylalaninu.
Podle tohoto postupu byl roztok, obsahující ethylester N-(l-[3-N2-acetyl-(S)-lysylamino-2-karboxypropyl]-l-cyklopentankarbonyl}-3-methansulfonamido-(R,S)-fenylalaninu (produkt získaný postupem podle příkladu 195; v množství 0,21 gramu) v ethanolu (10 mililitrů) zpracováván roztokem hydroxidu sodného (5 mililitrů, 2N roztok) a tento roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny. Získaná reakční směs byla potom nalita do kolony se silně acidickou iontový měnnou pryskyřicí, která byla promyta do neutrálního stavu a získaný produkt byl potom postupně eluován vodným roztokem pyridinu (3% roztok). Odpařením frakcí.
-87CZ 282142 B6 obsahujících produkt, byla získána požadovaná dikarboxylová kyselina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě sklovité hmoty .
Výtěžek: 0,092 gramu (46 %).
Teplota tání: 160 až 164 °C.
Analýza pro C28H43N5O9S (1,5 H2O):
vypočteno: 51,52 % C; 7,10 % H; 10,73 % N;
nalezeno: 51,32 % C; 6,86 % H; 10,75 % N.
o
Příklady 265 až 273
Následující sloučeniny byly připraveny stejným postupem, jako je uvedeno v příkladu 264. přičemž jako výchozích sloučenin bylo použito vhodných ethylesteru.
Sloučeniny podle příkladů 267 a 273 představovaly rozštěpené sloučeniny, které měly S,S,Sstereochemické uspořádání.
- 88CZ 282142 B6
CN oo
O γί θ' o
Γ*Ί <o ri γ*ί Or.
— cn O CN θ' o '•ξ >
CG N cG
E <
— ^r (N —; r*> r-'' o
Γrf cí tn v“>
o r\O VO \O m O c\ O\
TF
ι/Ί 0©
O c\ \C r- oo o αγ r*Ý r- Γ un un
o r-” r-
O\ ri o o \© un ·ζί co X O o
CM X o
-89CZ 282142 B6
-91CZ 282142 B6
Farmakologická účinnost
Jak bylo zjištěno, sloučeniny podle vynálezu vykazují silný inhibiční účinek na neutrální endopeptidázu (E.C.3.4.24.11). Tento enzym se uvolňuje při odbourávání velkého počtu peptidových hormonů, včetně zejména atriálního natriuretického faktoru (ANF). To znamená, že sloučeniny podle vynálezu mohou zabráněním degradace ANF endopeptidázou E.C.3.4.24.11 zvýšit jeho biologické účinky a představují tedy diuretická, natriuretická a antihypertenzivní činidla.
Účinek na neutrální endopeptidázu E.C.3.4.24.11 byl stanoven u vybraných sloučenin podle vynálezu postupem, popsaným v publikaci: J. T. Gafford, R. A. Skidgel, E. G. Erdos a L. B. Hersh: Biochemistry. 1983, 32, 3265-3271. Tento postup zahrnuje stanovení koncentrace sloučeniny, požadované k 50-ti procentnímu snížení uvolněného množství radioaktivně označené sloučeniny kyseliny hippurové z hippuryl-L-fenylalanin-L-argininu účinkem neutrálního endopeptidázového přípravku z krysích jater.
Jak již bylo shora uvedeno, sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž inhibitory enzymu, konvertujícího angiotenzin. Proto jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení chorob, při kterých se používají inhibitory ACE.
Účinnost vybraných sloučenin podle vynálezu proti tomuto enzymu byl stanoven modifikovaným postupem podle publikace: Rohrbach, M. S., Anal. Biochem., 1978, 84. 272. Tento postup zahrnuje stanovení koncentrace sloučeniny, potřebné k 50-ti procentnímu rozsahu uvolňování radioaktivně označené kyseliny hippurové z hippuryl-L-histidyi-L-leucinu účinkem enzymu, konvertuj ícího angiotenzin, izolovaného z krysích jater.
Inhibiční účinek je možno rovněž stanovit in vivo podáním intravenózní injekce krysám v anestézii postupem, popsaným v publikaci: I. L. Natoff a kol. Joumal of Pharmacological Methods, 1981, 5, 305; a D. M. Gross a kol. Pharmacol. Exp. Ther.. 1981. 216. 552. Stanovuje se dávka inhibiční sloučeniny, potřebná k 50-ti procentnímu snížení odezvy pressoru při intravenózní injekci angiotenzinu I (50 ng bolus).
Výsledky uvedených testů jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Účinnost sloučenin podle vynálezu in vitro.
Příklad IC5Ú (M) Enzym konvertující IC50 (M) Neutrální endopeptidáza
č.angiotenzin (ACE)(NEP)
41 4.6 x 10’8 7,2 x 10‘8
42 6,7 x 10'9 1,4 x 10'7
44 1,5 x 10'7 5,7 x 10’8
45 9.3 x 10’8 2.5 x 10’’
46 7,9 x 10’8 1,7 x 10'7
47 1.8 x 10'8 9,2 x 10'7
48 2.3 x 10'8 4,6 x 10’7
49 9,9 x 10'8 3,3 x ΙΟ’’
50 1,1 x 10'8 9,4 x 10 s
51 1,9 x 10'8 2,2 x 10 '
52 4.8 x 10’8 1,6 x 10'7
53 8.8 x 10’9 1,0 x 10‘7
- 92 CZ 282142 B6
Tabulka (pokračování)
Příklad č. IC3o (M) Enzym konvertující angiotenzin (ACE) IC50 (M) Neutrální endopeptidáza (NEP)
54 4,4 x 10'9 3,3 x 10‘7
55 2,8 χ 10’8 2.1 χ 10’7
177 2,6 χ 10'8 5,1 χ 10-8
178 1.6 χ 10'8 2,3 χ 10'8
179 4,4 χ 10’9 1,5 χ 10'8
180 5.0 χ 10’9 1,8 χ 10’8
181 6,4 χ 10‘9 2,3 χ 10‘8
182 3,4 x 10‘8 3,6 χ 10’8
183 1,2 χ 10’8 2,4 χ 10’7
184 3,5 χ 10'8 4,1 x 10'8
185 2,4 x 10’8 1,9 χ l0‘8
186 8,8 χ 10'8 2.0 x 10’8
192 1.7 χ 10'8 9,1 χ 10’8
193 8.3 χ 10'8 4,3 χ 10'8
203 1,6 χ 10’8 4,4 χ 10’8
204 6.6 x 10’10 2,4 χ 10'8
214 1.9 χ 10'9 3,5 χ 10’8
215 3,1 χ 10’9 4,3 χ 10’8
216 3,8 χ 10‘8 1,8 χ 10’8
217 3.8 x 10‘9 4,2 x 10‘8
218 4.6x 10’8 2,2 x 10‘8
219 7,7 x 10’9 6,5 χ 10’8
220 6,7 x 10'8 7,8 χ 10’8
221 2,5 χ 10’8 1,0 χ 10’7
222 2,6 χ 10'8 1,4 χ 10’8
223 3,9 x 10’8 4,5 χ 10‘8
225 5,6 χ 10'9 4,7 x 10‘8
226 2,3 χ 10'8 5,7 χ 10’7
227 4,6 χ 10’7 3,9 χ 10’7
228 4.8 χ 10’8 2,5 χ 10’7
229 7,2 χ 10'8 1,0 x 10’7
230 2,9 χ 10’7 1,4 χ 10’7
231 1,0 χ 10’6 1,1 χ 10'7
233 8,1 χ 10’9 7,5 χ 10’8
234 1,1 χ 10’8 1,5 χ 10'8
235 4,3 χ 10’8 4,4 χ 10'8
236 2.5 χ 10’8 2,0 x 10‘8
237 2,2 χ 10'8 2,9 χ 10’8
238 2,4 x 10’8 2,9 χ 10'8
239 1,4 x 10‘8 6,8 x 10'8
240 1,9 χ 10'8 1,4 χ 10’8
241 1,4 χ 10'8 1,7 χ 10’8
242 3.7 x 10‘7 2,2 χ 10’8
244 8,3 x 10‘8 1,8 χ 10’8
245 7.5 χ 10'8 2,8 x 1O‘S
249 8,5 χ 10'9 2,1 χ 10’7
-93 CZ 282142 B6
Tabulka (pokračování)
Příklad č. IC50 (M) Enzym konvertující angiotenzin (ACE) IC5o (M) Neutrální endopeptidáza (NEP)
264 1.6 x 10'8 3,8 x 10’3
265 8.8 x 10'8 8,3 x 10'8
266 1.5 x 10'8 7,4 x 10‘3
267 9.4 x 10’9 1,8 x I0'3
268 1.8 x 10’8 9.2 x 10‘3
269 5.1 x 10'9 7,8 x 10‘3
270 2.3 x 10'8 9,7 x 10’3
271 3.2x 10’9 3,0 x 10'8
272 8.6 x 10’9 1,9 x 10‘3
273 8.9 x 10'9 2.3 x 10’3

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty obecného vzorce I: (I), ve kterém:
    A znamená skupinu -(CH?).!-.
    Y znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem, obsahující 1 až 3 atomů uhlíku,
    R2 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, R6CONR?- nebo R7NR'CO-, kde R3 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
    R6 představuje skupinu obecného vzorce:
    R9
    I
    R1 — ΟΙ
    R ve kterém:
    R9 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu OH. methylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxymethylovou skupinu. RI2CONH-. R,2SO2NH- nebo (RB)2N-,
    -94CZ 282142 B6
    R10 aRn znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R10 znamená atom vodíku aR11 představuje aminoalkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, imidazolylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, benzyloxyalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, hydroxymethy lovou skupinu nebo 2-(methylthio)ethylovou skupinu, nebo dvě tyto skupiny R10 aR11 jsou spojené a tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny. 5-ti členný nasycený karbocyklický kruh nebo pyrrolidinový kruh, který může být případně substituován aminoskupinou nebo benzoy lovou skupinou,
    R12 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklobutylovou skupinu, fenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-furylovou skupinu nebo 3pyridylovou skupinu.
    Rlj znamená v každém ze svých výskytů atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu,
    R7 znamená skupinu obecného vzorce:
    R9
    I R10—C —
    I r ve kterém:
    R10 znamená atom vodíku,
    R11 představuje aminoalkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo imidazolylmethylovou skupinu.a
    R14 znamená atom vodíku nebo hydroxymethylovou skupinu,
    RJ znamená skupinu obecného vzorce:
    ve kterém:
    R16 znamená atom vodíku, 4-OH, 4-alkoxyskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. 4-ethoxykarbonyloxyskupinu. 4-cyklohexylkarbonyloxyskupinu nebo 3-methansulfonamidoskupinu, a
    R20 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, acetylovou skupinu nebo atom chloru, nebo R' znamená skupinu vzorce:
    -95 CZ 282142 B6
    Η a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
  2. 2. Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém:
    A znamená skupinu -(CH2)4-,
    Y znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem, obsahující 1 až 3 atomů uhlíku,
    R2 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, R6CONR3- nebo R7NR’CO-, kde R? znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
    R6 představuje skupinu obecného vzorce:
    R9
    I R10— C —
    I
    R11 ve kterém:
    R9 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu OH, methylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxymethylovou skupinu, R12CONH-, Ri2SO2NH- nebo (R13)2N-,
    R10 aR11 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R10 znamená atom vodíku aR11 představuje aminoalkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, imidazolylmethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo 2-(methylthio)ethylovou skupinu, nebo dvě tyto skupiny R10 aR11 jsou spojené a tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, 5-ti členný nasycený karbocyklický kruh,
    R12 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklobutylovou skupinu, fenylovou skupinu. 4-chlorfenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-fury lovou skupinu nebo 3pyridylovou skupinu,
    R13 znamená v každém ze svých výskytů atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo benzy lovou skupinu,
    R7 znamená skupinu obecného vzorce:
    -96CZ 282142 B6
    R9
    R10— C — I r ve kterém:
    R10 znamená atom vodíku,
    R11 představuje aminoalkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo imidazolylmethylovou skupinu, a
    R14 znamená atom vodíku nebo hydroxymethylovou skupinu.
    R’ znamená skupinu obecného vzorce:
    ve kterém:
    R16 znamená atom vodíku, 4-OH, 4-alkoxyskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, 4-ethoxvkarbonyloxyskupinu nebo 3-methansulfonamidoskupinu, a
    R20 znamená atom vodíku, nebo R' znamená skupinu vzorce:
    a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
  3. 3. Cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát podle nároku 2, přičemž touto sloučeninou je sloučenina obecného vzorce II:
    HO2C^
    CHCH (Π),
    -97CZ 282142 B6 ve kterém R2, R3 a Y mají stejný význam, jako bylo shora uvedeno.
  4. 4. Cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát obecného vzorce I nebo II podle nároku 2 nebo 3, ve kterém R' znamená 4-hydroxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu nebo 3-methansulfbnamidobenzy lovou skupinu a uhlíkový atom, ke kterému je vázán, má stereochemickou konfiguraci (S).
  5. 5. Cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát obecného vzorce I nebo II podle některého z nároků 2 až 4, ve kterém Y znamená skupinu CH2.
  6. 6. Cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát obecného vzorce I nebo II podle některého z nároků 2 až 5, ve kterém R2 znamená skupinu obecného vzorce R6CONR'.
  7. 7. Cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát obecného vzorce I nebo II podle nároku 6. ve kterém R6 je skupina obecného vzorce R9Rl0RHC-, kde R9 je skupina (R13)2N-, skupina Rl2SO2NH- nebo skupina R12CONH-, kde R12 a R,J mají stejný význam, jako bylo uvedeno shora, R11 je aminoalkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a R10 je atom vodíku.
  8. 8. Cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát obecného vzorce I nebo II podle nároku 7. ve kterém R6CO je (S)-lysyl nebo N2-substituovaný-(S)-lysyl obecného vzorce R9Rl0RHC-CO, kde R9 je skupina NH> skupina R12CONH nebo R!2SO2NH a R12 má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, R11 je 4-aminobutylová skupina a R10 znamená atom vodíku.
  9. 9. Cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát obecného vzorce I nebo II podle nároku 8, ve kterém R6CO znamená (S)-Iysyi, N2-methansulfonyl-(S)-lysyl, N2-fenylsulfonyl-(S)-lysyl nebo N2-acetyl-(S)-lysyl.
  10. 10. Cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát obecného vzorce 1 podle nároku 2, který je vybrán ze skupiny, zahrnující:
    N-[l-(2(S)-karboxy-3-(S)-lysyIaminopropyl)-l-cyklopentankarbonyl]-(S)-tyrosin,
    N-{ l-[2(S)-karboxy-3-(N2-methansulfonyl-(S)-lysylamino)propyl]-l-cyklopentankarbonyl-(S)tyrosin.
    N-{ l-[2(S)-karboxy-3-(N2-2-furoyl-(S)-lysylamino)propyl]-l-cyklopentankarbonyl}-(S)-tyrosin, N-{ l-[2(S)-karboxy-3-(N2-acetyl-(S)-lysylamino)propyl]-I-cyklopentankarbonyl}-(S)-4metho.xyfenylalanin,
    N-[l-(2(S)-karboxy-3-(S)-lysylaminopropyl)-l-cyklopentankarbonyl]-(S)-3-methansulfonamidofenylalanin,
    N-{ l-[2(S)-karboxy-3-(N-methansulfonyl-(S)-lysylamino)propyl]-l-cyklopentankarbonyl}-(S)-
    3-methansulfonamidofenylalanin,
    N-{ l-[2(S)-karboxy-3-(N2-acetyl-(S)-lysylamino)propyl]-l-cyklopentankarbonyl}-(S)-3methansulfonamidofenylalanin, a
    N-{ l-[2(S)-karboxy-3-(N2-fenylsulfonyl-(S)-lysylamino)propyl]-l-cyklopentankarbonyl}-(S)tyrosin, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
    -98 CZ 282142 B6
  11. 11. Farmaceutický prostředek pro léčení hypertenze, srdečního selhání nebo nedostatečnosti ledvin, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, odvozenou od této sloučeniny, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou
    5 látkou.
  12. 12. Farmaceutický prostředek pro léčení hypertenze, srdečního selhání nebo nedostatečnosti ledvin, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje cykloalkylsubstituovaný io glutaramidový derivát obecného vzorce I nebo II podle libovolného z nároků 2 až 10 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl. odvozenou od těchto sloučenin, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovou látkou.
  13. 15 13. Cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl. odvozená od této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro použití v lékařství.
  14. 20 14. Cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát obecného vzorce I nebo II podle libovolného z nároků 2 až 10, nebo farmaceuticky přijatelná sůl. odvozená od těchto sloučenin, pro přípravu léčiva pro použití v lékařství.
  15. 25 15. Cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, nebo farmaceuticky přijatelná sůl. odvozená od této sloučeniny, pro přípravu léčiva pro léčení hypertenze, srdečního selhání nebo ledvinové nedostatečnosti.
  16. 30 16. Cykloalkylsubstituovaný glutaramidový derivát obecného vzorce I nebo II podle libovolného z nároků 2 až 10, nebo farmaceuticky přijatelná sůl. odvozená od těchto sloučenin, pro přípravu léčiva pro léčení hypertenze, srdečního selhání nebo ledvinové nedostatečnosti.
CS895108A 1988-09-05 1989-09-04 Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití CZ282142B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888820844A GB8820844D0 (en) 1988-09-05 1988-09-05 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ510889A3 CZ510889A3 (en) 1997-02-12
CZ282142B6 true CZ282142B6 (cs) 1997-05-14

Family

ID=10643114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS895108A CZ282142B6 (cs) 1988-09-05 1989-09-04 Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4975444A (cs)
EP (1) EP0358398B1 (cs)
JP (1) JPH0660144B2 (cs)
CN (1) CN1031051C (cs)
AT (1) ATE86606T1 (cs)
AU (1) AU604195B2 (cs)
CA (1) CA1341046C (cs)
CY (1) CY1811A (cs)
CZ (1) CZ282142B6 (cs)
DD (1) DD284222A5 (cs)
DE (1) DE68905272T2 (cs)
DK (1) DK175082B1 (cs)
EG (1) EG18936A (cs)
ES (1) ES2054009T3 (cs)
FI (1) FI111715B (cs)
GB (1) GB8820844D0 (cs)
HK (1) HK130394A (cs)
HU (2) HU215440B (cs)
IE (1) IE62020B1 (cs)
IL (1) IL91460A (cs)
MX (1) MX17418A (cs)
MY (1) MY106606A (cs)
NO (1) NO177747C (cs)
NZ (1) NZ230550A (cs)
PH (1) PH26272A (cs)
PL (1) PL161527B1 (cs)
PT (1) PT91623B (cs)
RU (2) RU2012556C1 (cs)
YU (1) YU168489A (cs)
ZA (1) ZA896760B (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
CA2069112A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Bernard R. Neustadt Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB8926512D0 (en) * 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5166143A (en) * 1990-05-31 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor
FR2665440B1 (fr) * 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5643921A (en) * 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
GB9103454D0 (en) * 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5298492A (en) * 1992-08-04 1994-03-29 Schering Corporation Diamino acid derivatives as antihypertensives
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
EP0655461B1 (en) * 1993-11-16 2000-06-07 Novartis AG Cyclic amino acid derivatives having ACE and NEP inhibiting activity
GB9324931D0 (en) 1993-12-04 1994-01-26 Pfizer Ltd Glutaramide derivatives
US5512592A (en) * 1994-09-09 1996-04-30 Wake Forest University Method of producing cardiotonic effect and improving cardiac contractile function by administration of carnosine
AU8063098A (en) * 1997-06-10 1998-12-30 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing substituted phenylalanine libraries
ATE355269T1 (de) * 1999-11-18 2006-03-15 Ajinomoto Kk Phenylalaninderivate
JP4114200B2 (ja) * 2000-10-18 2008-07-09 味の素株式会社 ナテグリニド結晶の製造方法
US20030065040A1 (en) * 2001-02-01 2003-04-03 Shojaei Amir H. Pharmaceutical compositions including sampatrilat dispersed in a lipoidic vehicle
CA2445860A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Shire Laboratories Inc. Pharmaceutical composition including ace/nep inhibitors and bioavailability enhancers
US7160859B2 (en) * 2002-10-11 2007-01-09 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Mst1 modulation of apoptosis in cardiac tissue and modulators of Mst1 for treatment and prevention of cardiac disease
GB0230036D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
GB0230025D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2010132127A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
NZ611528A (en) 2010-12-15 2015-06-26 Theravance Biopharma R & D Ip Llc Neprilysin inhibitors
HUE028051T2 (hu) 2010-12-15 2016-11-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilizin inhibitorok
JP5959066B2 (ja) 2011-02-17 2016-08-02 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
EP2675795B1 (en) 2011-02-17 2016-04-20 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
CN103748070B (zh) 2011-05-31 2015-06-24 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
CN103596928B (zh) 2011-05-31 2017-02-15 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
ES2699773T3 (es) 2011-05-31 2019-02-12 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
ES2609810T3 (es) 2012-05-31 2017-04-24 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico
JP6162229B2 (ja) 2012-06-08 2017-07-12 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
EP3199517B1 (en) 2012-06-08 2018-09-12 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
US9126956B2 (en) 2012-08-08 2015-09-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
US9801882B2 (en) 2013-02-17 2017-10-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases
LT2964616T (lt) 2013-03-05 2017-07-25 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilizino inhibitoriai
US9593110B2 (en) 2014-01-30 2017-03-14 Theravence Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
MX2016009759A (es) 2014-01-30 2016-11-17 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina.
DK3177627T3 (da) 2014-08-07 2019-10-21 Intra Cellular Therapies Inc Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-on-derivater med pde1-hæmmende aktivitet
JP6766055B2 (ja) 2015-02-11 2020-10-07 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤としての（２ｓ，４ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸
JP6714009B2 (ja) 2015-02-19 2020-06-24 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー （２ｒ，４ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−４−［（５−メチルオキサゾール−２−カルボニル）アミノ］ペンタン酸
RS62172B1 (sr) 2016-03-08 2021-08-31 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Kristalna (2s,4r)-5-(5’-hloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-(etoksimetil)-4-(3-hidroksi izoksazol-5-karboksamido)-2-metilpentanska kiselina i njene upotrebe
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3376649D1 (en) * 1982-06-17 1988-06-23 Schering Corp Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions
FI860471A7 (fi) * 1984-06-08 1986-07-31 Ciba Geigy Ag N-substituoidut butyyriamidi -johdannaiset.
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
KR880007441A (ko) * 1986-12-11 1988-08-27 알렌 제이.스피겔 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제
GB8811873D0 (en) * 1988-05-19 1988-06-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK436289A (da) 1990-03-06
FI894158A7 (fi) 1990-03-06
US4975444A (en) 1990-12-04
PT91623A (pt) 1990-03-30
ES2054009T3 (es) 1994-08-01
NZ230550A (en) 1991-02-26
DE68905272D1 (de) 1993-04-15
PT91623B (pt) 1995-05-31
PH26272A (en) 1992-04-01
NO177747B (no) 1995-08-07
EP0358398B1 (en) 1993-03-10
NO893546L (no) 1990-03-06
EP0358398A1 (en) 1990-03-14
CA1341046C (en) 2000-07-04
FI111715B (fi) 2003-09-15
IL91460A (en) 1995-08-31
RU2012556C1 (ru) 1994-05-15
CY1811A (en) 1995-10-20
JPH02124862A (ja) 1990-05-14
NO177747C (no) 1995-11-15
AU4105289A (en) 1990-03-08
DE68905272T2 (de) 1993-06-17
DK436289D0 (da) 1989-09-04
MX17418A (es) 1993-11-01
NO893546D0 (no) 1989-09-04
ZA896760B (en) 1991-04-24
MY106606A (en) 1995-06-30
HU215440B (hu) 2000-04-28
DD284222A5 (de) 1990-11-07
IL91460A0 (en) 1990-04-29
JPH0660144B2 (ja) 1994-08-10
RU2108322C1 (ru) 1998-04-10
CN1040986A (zh) 1990-04-04
PL161527B1 (en) 1993-07-30
IE892833L (en) 1990-03-05
GB8820844D0 (en) 1988-10-05
AU604195B2 (en) 1990-12-06
HUT51293A (en) 1990-04-28
DK175082B1 (da) 2004-05-24
EG18936A (en) 1994-11-30
CZ510889A3 (en) 1997-02-12
IE62020B1 (en) 1994-12-14
YU168489A (en) 1991-06-30
CN1031051C (zh) 1996-02-21
HK130394A (en) 1994-12-02
FI894158A0 (fi) 1989-09-04
HU211536A9 (en) 1995-12-28
ATE86606T1 (de) 1993-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282142B6 (cs) Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
RU2116300C1 (ru) Производные имидазола или их физиологически совместимые соли, способ их получения, средство для снижения высокого давления крови и фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления
US6127414A (en) NPY antagonists
EP0820444A1 (fr) 1-phenylpyrazole-3-carboxamides actifs sur les recepteurs de la neurotensine
CZ62699A3 (cs) Heterocyklické inhibitory metaloproteinas
CZ2002518A3 (cs) Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují
CZ68293A3 (en) Indoline derivatives with amidic group, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JPH08502484A (ja) フィブリノゲンリセプタ拮抗剤
RU2327688C2 (ru) Основные непептидные антагонисты брадикинина и их фармацевтические композиции
PL182639B1 (pl) Związek i kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń mediowanych przez matrycową metaloproteazę
WO2008053913A1 (fr) Dérivé de sulfonylurée capable d&#39;inhiber sélectivement mmp-13
JPH04211095A (ja) 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
JP3654908B2 (ja) Ｎｋ１およびｎｋ２アンタゴニストとしてのアシルアミノアルケニレン―アミド誘導体
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
EP0594588A1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
HUP0104202A2 (hu) Tiazol-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
TW202100146A (zh) 用於治療高血壓或心衰竭的化合物及包含其之組成物
KR920007230B1 (ko) 사이클로알킬-치환된 글루타르아미드 고혈압 치료제
RU2339634C2 (ru) Кристаллическая форма
CZ340599A3 (cs) Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové
HK1171756B (zh) 咪唑-氨基酸衍生物和相关化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20090904