RU2116300C1 - Производные имидазола или их физиологически совместимые соли, способ их получения, средство для снижения высокого давления крови и фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления - Google Patents
Производные имидазола или их физиологически совместимые соли, способ их получения, средство для снижения высокого давления крови и фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2116300C1 RU2116300C1 RU93004577A RU93004577A RU2116300C1 RU 2116300 C1 RU2116300 C1 RU 2116300C1 RU 93004577 A RU93004577 A RU 93004577A RU 93004577 A RU93004577 A RU 93004577A RU 2116300 C1 RU2116300 C1 RU 2116300C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- alkyl
- mmol
- imidazole
- Prior art date
Links
- 0 *C(C1)=C(*)C=C1I* Chemical compound *C(C1)=C(*)C=C1I* 0.000 description 4
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Сущность: производные имидазола с боковой цепью бифенилсульфонилмочевины или бифенилсульфонилуретана, способ их получения и их применение. Соединения формулы I
где R1 - напр. этил, R2 - напр. метил, N - напр. O, R3 - напр. COOH и R4 - напр. SO2NHCONHCH3, представляют высокоактивные антагонисты ангиотензин-II-рецепторов. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
где R1 - напр. этил, R2 - напр. метил, N - напр. O, R3 - напр. COOH и R4 - напр. SO2NHCONHCH3, представляют высокоактивные антагонисты ангиотензин-II-рецепторов. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к производным имидазола, способу их получения и их применению.
Разработке новых ангиотензин-11-рецептор-антагонистов придают возрастающее значение, принимая во внимание получение новых активных веществ. Из европейского патент A-28834 известны, например, 1-бензил-замещенные производные имидазола, из европейского патента A-253 310 известны производные имидазола с функцией диарилкарбоновой кислоты и из европейского патента A-324 377 производные имидазола с группой диарил-тетразолила и их применение в качестве антагонистов ангиотензин-11-рецепторов.
Кроме того, в европейском патенте A-0503162 представлены 2-n-бутил-замещенный производные имидазола, имеющие структуру бифенилсульфонилмочевины или бифенилсульфонилуретана, и их применение в качестве антагонистов ангиотензин-11-рецепторов.
В данном изобретении описываются новые производные имидазола с боковой цепью бифенилсульфонилмочевины или бифенилсульфонилуретана, которые в положении 2 имидазолового кольца имеют специальный заместитель R1 и неожиданно высокоэффективных ангиотензин-11-рецептор-антагонистов в пробирке и в живом организме.
Изобретение относится к соединениям формулы I:
в которой символы имеют следующее значение:
а) R1 обозначает (C4-C3)-алкил, преимущественно n-пропил или этил, но особенно n-пропил;
б) R2 - 1. (C1-C6)-алкил, преимущественно метил,
2. (C3-C7)-циклоалкил,
3. фенил или
4. бензил;
c) R3 - 1. водород,
2. CH2OR5,
3. CO-R6 или
4. O-R7;
d) R4 - 1. CO2NR7R8.
в которой символы имеют следующее значение:
а) R1 обозначает (C4-C3)-алкил, преимущественно n-пропил или этил, но особенно n-пропил;
б) R2 - 1. (C1-C6)-алкил, преимущественно метил,
2. (C3-C7)-циклоалкил,
3. фенил или
4. бензил;
c) R3 - 1. водород,
2. CH2OR5,
3. CO-R6 или
4. O-R7;
d) R4 - 1. CO2NR7R8.
2. SO2-NR8-CO-NR7R9,
3. SO2-NH-COO-R7,
4. SO2-NH-SO2-NR7R9,
5. SO2-NH-CO-R7,
6. SO2-NH-SO2-R7 или
7. SO2N = CH-N(CH3)2;
e) R5 - 1. водород или
2. (C1-C6)-алкил;
f) R6 - 1. водород или
2. OR7;
g) R7, R9 - одинаковые или различные
1. водород,
2. (C1-C6)-алкил, преимущественно метил, этил или пропил,
3. (C3-C8)-циклоалкил,
4. (C3-C6)-циклоалкил-(C1-C3)-алкил,
5. (C6-C12)-арил, преимущественно фенил,
6. (C6-C10)-арил-(C1-C4)-алкил, преимущественно бензил,
7. (C1-C9)-гетероарил, который может быть частично или полностью гидрирован,
8. (C1-C9)-гетероарил-(C1-C3)-алкил, причем гетероарильная часть может быть частично или полностью гидрирована,
9. определенный выше в пунктах 5, 6, 7 и 8 остаток, замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда галогена, гидрокси, (C1-C4)-алкила, метокси, нитро и циано,
10. (C2-C6)-алкенил или (C3-C6)-алкеноил,
11. (C3-C8)-циклоалкенил,
12. (C3-C8)-циклоалкенил-(C1-C3)-алкил,
13. (C6-C10)-арил-(C3-C6)-алкенил,
14. (C1-C9)-гетероарил-(C3-C6)-алкенил и
15. (C3-C6)-алкинил;
h) R8 обозначает водород;
i) n обозначает 0, 1 или 2,
а также к их физиологически совместимым солям.
3. SO2-NH-COO-R7,
4. SO2-NH-SO2-NR7R9,
5. SO2-NH-CO-R7,
6. SO2-NH-SO2-R7 или
7. SO2N = CH-N(CH3)2;
e) R5 - 1. водород или
2. (C1-C6)-алкил;
f) R6 - 1. водород или
2. OR7;
g) R7, R9 - одинаковые или различные
1. водород,
2. (C1-C6)-алкил, преимущественно метил, этил или пропил,
3. (C3-C8)-циклоалкил,
4. (C3-C6)-циклоалкил-(C1-C3)-алкил,
5. (C6-C12)-арил, преимущественно фенил,
6. (C6-C10)-арил-(C1-C4)-алкил, преимущественно бензил,
7. (C1-C9)-гетероарил, который может быть частично или полностью гидрирован,
8. (C1-C9)-гетероарил-(C1-C3)-алкил, причем гетероарильная часть может быть частично или полностью гидрирована,
9. определенный выше в пунктах 5, 6, 7 и 8 остаток, замещенный 1 или 2 одинаковыми или различными остатками из ряда галогена, гидрокси, (C1-C4)-алкила, метокси, нитро и циано,
10. (C2-C6)-алкенил или (C3-C6)-алкеноил,
11. (C3-C8)-циклоалкенил,
12. (C3-C8)-циклоалкенил-(C1-C3)-алкил,
13. (C6-C10)-арил-(C3-C6)-алкенил,
14. (C1-C9)-гетероарил-(C3-C6)-алкенил и
15. (C3-C6)-алкинил;
h) R8 обозначает водород;
i) n обозначает 0, 1 или 2,
а также к их физиологически совместимым солям.
Предпочитают соединение формулы (I), в котором
R1 обозначает этил- или n-пропил, или их физиологически совместимые соли. R1 обозначает особенно n-пропил.
R1 обозначает этил- или n-пропил, или их физиологически совместимые соли. R1 обозначает особенно n-пропил.
Предпочитают также соединение формулы I, в которой R2 обозначает (C1-C6)-алкил; R3 обозначает COR6; n равно 0; R4 обозначает SO2-NH-CO-OR7, SO2NHCO-NHR7 или SO2-NH-CO-R7; R6 обозначает водород или R7 и R7 обозначает водород или (C1-C6)-алкил, а также их физиологически совместимые соли.
Алкил, алкенил и алкинил могут быть с прямой или разветвленной цепью.
Под циклоалкилом подразумевают также алкил-замещенные циклы.
(C6-C12)-арил представляет, например, фенил, нафтил или бифенил, преимущественно фенил.
Под (C1-C9) гетероарилом подразумевают, в частности, остатки, которые образуются от фенила или нафтила, в которых одна или несколько CH-групп замещены через N и/или в которых по меньшей мере две соседние CH-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) замещены через S, NH или O. Далее один или оба атома места конденсации бициклических остатков (как в индолизиниле) могут быть также N-атомами.
В качестве гетероарила действуют в частности фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.
В случае необходимости существующие стереоцентры могут иметь конфигурацию как (R)-, так и (S)-.
Под физиологически переносимыми солями соединений формулы I понимают как их органические, так и их неорганические соли, как они описаны в Almington's Pharmaceutical Scinces (17-е издание, стр. 1418 (1985)).
На основании физической и химической стабильности и растворимости для кислых групп предпочитают среди прочего соли натрия, соли калия, соли кальция и соли аммония; для основных групп предпочитают среди прочего соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфокислот, как например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и p-толуолсульфокислоты.
Изобретение относится также к способу получения новых соединений формулы I, а также к их физиологически переносимым солям, который отличается тем, что соединения формулы II
где
R1, R2, R3 и n имеют указанное определение, алкилируют с соединениями формулы III
где
R4 имеет указанное определение и U обозначает летучую группу, в случае необходимости снова отщепляют временно введенные защитные группы, переводят полученные сульфонамиды формулы I в случае необходимости в уретаны формулы I, переводят полученные сульфонамиды формулы I в случае необходимости в сульфонилмочевины формулы I и полученные соединения формулы I переводят в случае необходимости в их физиологически переносимые соли.
где
R1, R2, R3 и n имеют указанное определение, алкилируют с соединениями формулы III
где
R4 имеет указанное определение и U обозначает летучую группу, в случае необходимости снова отщепляют временно введенные защитные группы, переводят полученные сульфонамиды формулы I в случае необходимости в уретаны формулы I, переводят полученные сульфонамиды формулы I в случае необходимости в сульфонилмочевины формулы I и полученные соединения формулы I переводят в случае необходимости в их физиологически переносимые соли.
Подходящими летучими группами U являются преимущественно нуклеонепроницаемые группы (см. Angew. Chem. 72 [1960] 71), как галоген, о-толуолсульфонат, мезилат или трифлат.
Способы получения предварительных стадий формулы I, известны среди прочего из патента США 4 355 044 и из уже названных европейских патентов A-324 377 и A-323841.
Другие способы описывают G. L'affe (Chem. Rev. 69, 345 1969)), T. Srodsky ("The Chemistry of the Azido Groug", Нью-Йорк, 1971, стр. 331) H. Wamhoff ("Comprehensive Hetera cyclic Chemistry") и S. Katritzky (издательство Пергамон Пресс, Нью-Йорк (1984)).
Другой способ получения соединений формулы II исходит из производных 2-оксима 1-цианоглиоксиловой кислоты и после восстановления оксима при помощи известных из литературных восстановителей и присоединения меркаптосоединений к группе нитрила при применении подходящих защитных групп дает предварительные стадии, которые в условиях отщепления воды можно циклизировать до имидазолов. Для стадии циклизации можно применять между прочим смеси из PCl5 и диметиламинопиридина DMAP, POCl3 и SOCl2 и их смеси с DMAP.
Для алкилирования соединений формулы II применяют напр. соответствующие бензилгалогениды, бензилтозилаты, бензилмезилаты или бензилтрифлаты или соответствующие алкилгалогениды, алкилтозилаты, алкилмезилаты или алкилтрифлаты.
Получение этих соединений осуществляют известным образом, например, галогенированием соответствующих метиловах предварительных стадий. Для этого применяют преимущественно N-бромсукцинимид, см. напр. J. Org. Chem. 44, 4733 (1979) и Hel Chim. Acta 62, 2661 (1979).
Производные бифенила можно синтезировать напр. исходя из производных арилборной кислоты сопряжением с замещенными арилгалогенидами с катализаторами переходных металлов, особенно палладием. Соответствующие реакции описывают R. B. Miller et al. al. (Organometallics 1984, 3, 1261) или A. Zuzuki et al. (Synthetic Commun. 11(7), 513 (1981)).
Производные сульфонилуретана формулы I можно получать из соответствующих сульфонамидов формулы I превращением со сложными эфирами хлоругольной кислоты и основаниями, как напр. карбонат калия, в инертных растворителях, преимущественно при температурах до точки кипения соответствующего растворителя.
Производные сульфонилмочевины формулы I можно получать на выбор или из соответствующих сульфонамидов формулы I превращением с изоцианатами или с производными 2,2,2-трихлорацетамида подходящего амина в инертных, высококипящих растворителях, как напр. DMSO (диметилсульфоксид) или из сульфонилуретанов формулы I реакцией соответствующего амина в инертных, высококипящих растворителях, как напр. толуол, при температурах до точки кипения соответствующего растворителя.
Аналогично можно получать сульфонил-сульфонамиды из соответствующих сульфонамидов превращением с хлорангидридами сульфокислоты или с сульфамоилхлоридами.
Остаток сульфонамида можно, если требуется, получать из аминогруппы посредством перегруппировки Меервайна. Для этого сначала диазотируют гидрохлорид амина и затем превращают его в присутствии медного катализатора с двуокисью серы в ледяной уксусной кислоте. Последующее воздействие аммиака приводит к сульфонамидной группе.
Сульфонамидную группу защищают например временно переводом в группу 2N, N-диметиламиноформилсульфонамида. Этот перевод осуществляют при этом альтернативно или превращением соответствующего сульфонамидного соединения с N, N-диметилформамиддиметилацеталем или превращением соответствующего сульфонамидного соединения с N,N-диметилформамидом в присутствии отщепляющих воду средств, как SOCl3, POCl3, PCl3 или сложные этиловые эфиры хлормуравьиной кислоты.
Эту защитную группу можно отщеплять как в присутствии основания, так и в присутствии кислоты.
В качестве альтернативы можно соответствующий тиофенол окислением с хлором и последующей реакцией с аммиаком превращать в сульфонамид.
Алкилирование осуществляют, в принципе, известными способами аналогичным образом.
Имидазолы формулы (II) металлизируют например, в присутствии основания.
Предпочтительными основаниями являются гидриды металлов, как гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия, например, в диметилформамиде ДМФ или диметилсульфоксиде ДМСО в качестве растворителей или алкоголяты металлов формулы MOR, причем R обозначает метил, этил, трет.-бутил, и реакцию осуществляют в соответствующем спирте, диметилформамиде или диметилсульфоксиде. Образованные таким путем соли производных имидазола растворяют в апротонном растворителе, как диметилформамид или диметилсульфоксид и смешивают с подходящим количеством агента алкилирования.
Альтернативную возможность для депротонирования производных имидазола представляет напр. превращение карбоната калия в диметилсульфоксиде.
Окисление тиосоединений формулы (I) с n = 0 до соответствующих сульфонов (n: = 1) и сульфоксидов (n = 2) осуществляют преимущественно над кислотами в соответствующих растворителях, как например, CH2Cl2.
Взаимодействие проводят при температурах ниже комнатной температуры до точки кипения реакционной смеси, преимущественно между +20oC и точкой кипения реакционной смеси в течение приблизительно 1 - 10 ч.
Соединения формулы I согласно изобретению оказывают антагонистическое действие на ангиотензин-II-рецепторы и поэтому могут применяться для лечения гипертензии, которая зависит от ангиотензина-II. Далее, их можно применять при сердечной недостаточности, кардиозащите, инфаркте миокарда, гипертрофии сердца, артериосклерозе, нефропатии, почечной недостаточности, а также при сердечно-сосудистых заболеваниях головного мозга, как транзисторные ишемические приступы и кровоизлияние в мозг.
Ренин представляет собой протеолитический фермент из класса аспартил-протеаз, который выделяется в результате различных стимулов (уменьшение объема, дефицит натрия, стимуляция β-рецепторов) смежных агломерированных клеток почек в кровообращение. Там от выделенного из печени ангиотензиногена отщепляют декапептид ангиотензин I. Его "ферментативным превращением ангиотензина" (ACE) переводят в ангиотензин II. Ангиотензин II играет существенную роль при регулировании кровяного давления, так как он непосредственно повышает кровяное давление в результате ангиоспазма. Дополнительно он стимулирует секрецию альдостерона из надпочечника и повышает таким образом, через торможение выделения натрия внеклеточный объем жидкости, что со своей стороны способствует повышению кровяного давления.
Пострецепторными действиями являются, среди прочего стимуляция превращения фосфоинозитола (Ca2+ - освобождение), активация протеинкиназы C и возможности зависимых от c-AMP гормональных рецепторов.
Сродство соединения формулы I к ангиотензин-II-рецептору можно определить измерением 125J-ангиотензин-II- или 3H-ангиотензин-II-вытеснения рецепторов на мембранах гломерулозной зоны надпочечников крупного рогатого скота. Для этого препарированные мембраны суспендируют в буферном растворе при pH 7,4.
Чтобы препятствовать деградации радиоактивных лиганд во время инкубирования, добавляют ингибитор пептидазы. Дополнительно применяют около 14.000 срм радиоактивного индикатора с удельной активностью 74 TBg/ммол (продается фирмой Амерохам Бухлер, Брауншвайг, ФРГ) и количество рецепторного протеина, которое связывает 50% радиоактивного индикатора. Реакцию начинают добавкой 50 мл мембранной суспензии в смесь 100 мл буферного раствора + апротинин; 50 мл буферного раствора с ангиотензином-II или без ангиотензина-II или антагонист рецептора и 50 мл радиоактивного индикатора. После продолжительности инкубационного периода 60 мин при 25oC связанный и свободный радиоактивный лиганд отделяют осаждением фильтрованием (напр. с Whatman®GFIC фильтрами на Скатрон® - клеточном сборнике).
Неспецифические связи предотвращают обработкой фильтров при помощи 0,3% полиэтиленимина pH 10 (напр. Сигма, N 3143). Измерением радиоактивности в гамма-сцинтилляционном счетчике определяют вытеснение радиоактивных лиганд рецептором.
IC50 - величины, которые обозначают концентрацию ингибитора, чтобы вытеснить 50% лиганда, определяют по J. Theor. Biol. ol. 59, 253 (1970). Они составляют для соединений формулы I в области 1 - 10-4 - 1 - 10-9 М.
В качестве альтернативы можно определять сродство соединений формулы I к ангиотензин-II-рецептору измерением 125Н-ангиотензин-II или 3H-ангиотензин-II-вытеснения рецепторных препарирований из различных органов (печень, легкое, надпочечник, головной мозг и т.д.).
Для этого препарированные мембраны суспендируют в инкубационном буферном растворе (напр. 20 ммол Трис, pH 7,4, содержащий 135 ммол NaCl, 10 ммол KCl, 10 ммол MgCl2, 5 ммол глюкозы, 0,2% сывороточного альбумина крупного рогатого скота, а также ингибиторы протеазы PMSF 0,3 ммол и бацитрацин 0,1 ммол) и вместе с меченым изотопным индикатором ангиотензином-II и различными концентрациями испытываемых соединений инкубируют 90 мин при 25oC. Затем связанный и свободный радиоактивный лиганд отделяют фильтрованием через фильтр из микростекловолокна (напр. , GF51, Шляйхер Шюлл на клеточном сборнике (СКАТРОН).
Измерением связанной рецептором радиоактивности на фильтрах при помощи бета- или гамма-спектрометра определяют степень вытеснения радиоактивного лиганда рецептора испытываемыми соединениями. Силу вытеснения радиоактивного лиганда с рецептора испытываемыми соединениями определяют как IC50, то есть концентрация ингибитора, которая вытесняет 50% связанного радиоактивного лиганда с рецептора. Вычисление IC50 - величин производят при помощи математического обеспечения пропорциональным счетчиком (наприм. LIGAND, G.A. Mc Pherson 1985, Elsevier - BIOSOFT, 68 Hills Road, Кембридж CB 2 ILA, U.K.). Измеренные для соединений формулы I IC50 - величины лежат в области 1 • 10-5 - 1 • 10-11 М.
Для определения антагонистического действия соединений формулы I на живом организме можно измерить их тормозящий эффект на вызванное ангиотензином-II повышение кровяного давления на немеченых радиоактивным изотопом Spragul - Dawley-крысах (Меллегард, Дания). Внутривенное применение в вену полового члена.
После препарирования животного и 20-минутного времени выжидания для стабилизирования гемодинамических параметров назначают 3 следующих друг за другом инъекции по 10, 30 и 100 мг ангиотензина-II в 0,1 мл водного раствора с интервалами в 5 мин. Соединения формулы (I) растворяют в дистиллированной воде, при известных обстоятельствах при добавке 10%-ного этанола и/или оснований (pH < 10) или кислот - (pH > 3), и при дозах 1 - 300 мг/кг вводят внутривенно или 5 - 1000 мг/кг интрадуоденально.
При интрадуоденальном приеме инъекцию ангиотензина-II производят через 20, 40 и 60 мин, в то время как при внутривенном приеме "ответная реакция на лекарственное вещество, повышающее кровяное давление" происходит с интервалами в 10 мин.
Соединения формулы (I) являются особенно эффективными в области 1 - 300 мг/кг при внутривенном назначении или 5 - 300 мг/кг при интрадуоденальном назначении.
Изобретение относится также к фармацевтическим лекарственным формам, состоящим в основном из соединения формулы I и в случае необходимости из других активных веществ, как напр. мочегонные средства или нестероидальные противовоспалительные активные вещества. Соединения формулы I можно применять также в качестве диагностических средств для системы ренинангиотензин.
Фармацевтические препараты содержат эффективное количество активного вещества формулы I и в случае необходимости другие активные вещества вместе с неорганическим или органическим, применяемым в фармации веществом-носителем и в случае необходимости другие дополнительные или вспомогательные вещества. Применение может быть внутрь носа, внутривенное, подкожное или через рот. Дозировка активного вещества зависит от рода теплокровных животных, от веса тела, от возраста и от вида назначения.
Фармацевтические препараты настоящего изобретения получают известными способами растворения, смешивания, гранулирования или дражирования.
Для оральной формы применения активные соединения смешивают с обычными для этой цели добавками, как вещества-носители, стабилизаторы или инертные растворители, и приводят в подходящие формы введения, как таблетки, драже, капсули в оболочке, водные, спиртовые или масляные суспензии или водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять напр. гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу, стеарилфумарат магния или крахмал, особенно кукурузный крахмал. При этом можно получать лекарственную форму как сухой или влажный гранулят. В качестве масляных веществ-носителей или растворителей принимают во внимание, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло и рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного применения активные соединения или их физиологически переносимые соли, в случае необходимости с обычными для этой цели веществами, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, переводят в растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителей принимают во внимание напр. воду, физиологический раствор хлористого натрия или спирты, как этанол, пропандиол или глицерин, а также растворы сахара, как растворы глюкозы или маннита или смеси из названных растворителей.
Список сокращений:
Ac ацетил
DMF - N,N-диметилформамид
DME - диметоксиэтан
EE - этилацетат
DCl - химическая ионизация при десорбции
FAB - бомбардировка быстрыми атомами
RT - комнатная температура
mp - точка плавления
h - ч (часы)
Min. - мин (минуты)
Изобретение поясняют следующими примерами.
Ac ацетил
DMF - N,N-диметилформамид
DME - диметоксиэтан
EE - этилацетат
DCl - химическая ионизация при десорбции
FAB - бомбардировка быстрыми атомами
RT - комнатная температура
mp - точка плавления
h - ч (часы)
Min. - мин (минуты)
Изобретение поясняют следующими примерами.
Пример 1. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n- пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты
а) Сложный этиловый эфир 2-амино-2-циано-уксусной кислоты.
а) Сложный этиловый эфир 2-амино-2-циано-уксусной кислоты.
К 70 г (0,492 мол) сложного этилового эфира 2-цианоглиоксаловой кислоты-2-оксима в 700 мл воды и 560 мл насыщенного раствора NaHCO3 добавляют при комнатной температуре частями в течение 20 мин 228 г (1,3 мол) дитионита натрия. Перемешивают 12 ч при 35oC и после охлаждения и насыщения NaCl экстрагируют с CH2Cl2. Сушка с Na2SO4 и концентрирование досуха дает 30 г заглавного соединения как масло, коэффициент Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/ = 0,6.
b) Сложный этиловый эфир 2-циано-2-n-пропилкарбониламиноуксусной кислоты.
В 30 г (0,233 мол) соединения из Ia) в 250 мл абсолютного CH2Cl2 и 18,9 мл (0,233 мол) пиридина закапывают при 0 - 5oC раствор 24,2 мл (0,23 мол) хлорангидрида масляной кислоты в 25 мл CH2Cl2. Затем перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Органическую фазу промывают 3 • H2O и 1 • насыщенным раствором NaCl, сушат с Na2SO4 и концентрируют. Кристаллизация из простого диизопропилового эфира дает 29,5 г заглавного соединения. Rf(CH Cl /MCO 9/1) = 0,7, точка плавления: 106oC.
c) Сложный этиловый эфир 3-амино-2-n-пропилкарбониламино-3- метилтиоакриловой кислоты.
К 29,5 г (0,149 мол) соединения из Iб) и 2,05 мл (0,0145 мол) триэтиламина в 500 мл этанола добавляют при комнатной температуре 14,3 г (0,297 мол) конденсированного метилмеркаптана. После 4 дней выдерживания при комнатной температуре растворитель удаляют и остаток кристаллизуют из простого диизопропилового эфира, причем получают 36,2 г заглавного соединения. Rf(CH2Cl2/минута 9:1) = 0,4.
Точка плавления: 119oC.
d) Сложный этиловый эфир 2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
В 29,16 г (0,142 мол) пентахлорида фосфора в 240 мл CH2Cl2 закапывают при -78oC 19,3 г (0,157 мол) 4-диметиламинопиридина в 120 мл CH2CH2. Через 10 мин закапывают 17,6 г (0,071 мол) соединения из 1c) в 200 мл CH2Cl2. Нагревают до комнатной температуры и перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Затем при охлаждении льдом добавляют 1,6 л 1н. раствора NaHCO3, перемешивают 1 ч. и выдерживают в течение ночи. После разделения фаз водную фазу экстрагируют 3 х с EE, соединенные органические фазы сушат с Na2SO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2 с CH2Cl2/EE 4/1 дает 5,6 г заглавного соединения как масло.
Rf(CH2Cl2/EE 4:1) = 0,4, MS (DCl) : 229 (M + H).
e) Сульфонамидобромбензол.
6 г (0,3 мол) о-броманилина в атмосфере аргона добавляют к раствору из 100 мл концентрированной HCl и 30 мл ледяной уксусной кислоты, при -10oC закапывают раствор 22,4 г нитрита натрия в 30 мл воды и перемешивают реакционный раствор 60 мин при -5oC. Полученный раствор закапывают в насыщенный SO2 раствор 7 г CuCl2 • 2H2O и 0,5 г CuCl в 300 мл ледяной уксусной кислоты, смесь после 60 мин перемешивания при комнатной температуре выливают в смесь льда/воды, экстрагируют простым эфиром, промывают эфирные экстракты насыщенным раствором NaHCO3 и водой, сушат над MgSO4 и концентрируют. Полученные 67,8 г сульфонилхлоридного соединения смешивают в 500 мл ацетона при охлаждении 300 мл концентрированного аммиака. После отвода ацетона получающуюся суспензию разбавляют водой, осаждающиеся белые кристаллы отсасывают, промывают H2O и сушат в высоком вакууме. Заглавное соединение без дальнейшей очистки применяют в следующей реакции.
Точка плавления: 190oC.
f) 2-N,N-диметиламиноформилсульфонамидобромбензол.
0,236 мол соединения из примера 1e) перемешивают в 150 мл абсолютного диметилформамида с 40 мл N,N-диметилформамиддиметилацеталя 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают на 200 мл 5%-ного раствора NaHSO4/лед (1: 1), отсасывают осаждающийся осадок, промывают H2O и сушат в вакууме. Получают 67 г заглавного соединения.
Точка плавления: 148oC. Rf(SiO2), EE/гептан 1: 1) = 0,1, MS (DCl)6: 291/293 (M + H).
g) 4'-Метил-бифенил-2-N,N-диметиламиноформилсульфонамид.
К 11 г (37,9 ммол) соединения из примера 1f), 1 г трифенил фосфина, 8 г Na2CO3 в 150 мл толуола и 40 мл H2O добавляют в атмосфере аргона сначала 420 мг Pd(OAc)2 и затем 5,66 г (41,9 ммол) толилборной кислоты в 100 мл этанола. Теперь нагревают 4 ч до кипения, потом концентрируют и поглощают в 500 мл EE и 500 мл H2O. Образующийся осадок отфильтровывают их характеризуют как заглавное соединение. EE-фазу отделяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2 с EE дает другую часть заглавного соединения; общий выход 7,6 г, точка плавления: 181 - 184oC, Rf (SiO2, EE/гептан 1:1) = 0,2, MS (DCl): 303 (M + H).
h) 4'-Бромметилбифенил-2-N,N-диметиламиноформилсульфонамид.
7,4 г (0,025 мол) соединения из 1g) нагревают с 4,6 г (0,026 мол) N-бромсукцинимида в 130 мл хлорбензола в присутствии 300 мг перекиси бензоила 2 ч до флегмы. После охлаждения добавляют 50 мл насыщенного раствора Na2SO3, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором Na2CO3, водой и насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток размешивают с EE и отсасывают 6,7 г заглавного соединения.
Точка плавления: 168 - 171oC, Rf (SiO2, EE) = 0,5, MS (DCl) 381/383 (M + H).
i) Сложный этиловый эфир 1-[(2'-N,N-диметиламиноформилсульфонамидо-бифенил-4-ил)метил]-2-n- пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
2,0 г (8,75 ммол) соединения из 1d), 4,15 г (8,75 ммол) соединения из 1h) (75%-ного) и 1,25 г (9,0 ммол) K2CO3) перемешивают в 50 мл абсолютного диметилформамида в течение ночи при комнатной температуре. Концентрируют, остаток растворяют в 400 мл EE, EE-раствор промывают 3 х водой, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток перемешивают с этанолом и простым диизопропиловым эфиром и отсасывают 4,14 г заглавного соединения как осажденный осадок.
Точка плавления: 169 - 171oC, Rf (SiO2, EE) = 0,4, MS (FAB): 529 (M + H).
j) Сложный этиловый эфир 1-[(2'-сульфонамидобифенил-4-ил)метил]- 2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
4 г (7,60 ммол) соединения из 1i) кипятят в 40 мл метанола с 20 мл концентрированной соляной кислоты 3 ч при флегме. Охлаждают до комнатной температуры, отгоняют растворитель, устанавливают величину pH водного раствора при помощи 6н. раствора NaOH до 5-6 и экстрагируют несколько раз с EE. Соединенные EE-фазы сушат над Na2SO4 и концентрируют. Получающуюся пену перемешивают с этанолом и простым диизопропиловым эфиром и отсасывают осадок. Получают 3 г заглавного соединения.
Точка плавления: 125 - 127oC, Rf (SiO2, EE) = 0,7, MS (FAB): 474 (M + H).
k) Сложный этиловый эфир 1-[(2'-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил]-2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
2 г (4,22 ммол) соединения из 1j) в 50 мл абсолютного ацетона смешивают с 1,75 г (12,66 ммол) безводного K2CO3. После 30 мин нагревания до флегмы этот раствор смешивают с 395 л (4,22 ммол) пропилизоцианата и перемешивают 1 ч на флегме. Затем охлаждают, смешивают с 15 мл 2н. HCl, сгущают в вакууме и экстрагируют несколько раз с CH2Cl2. Сушка над Na2SO4, концентрирование и кристаллизация из EE дает 1,9 г заглавного соединения.
Точка плавления: 160 - 165oC, Rf (SiO2, EE/гептан 2:1) = 0,25, MS (FAB): 559 (M + H).
Пример 2. 1-[(2'-n-Пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4- ил)метил]-2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновая кислота.
700 мг (1,25 ммол) соединения из 1k) перемешивают в 40 мл метанола с 10 мл 2н. раствора NaOH 3 дня при комнатной температуре. Затем растворитель удаляют в вакууме, водный раствор при помощи 2 н. соляной кислоты доводят до pH 6, осаждающийся осадок отсасывают и сушат в высоком вакууме. Получают 600 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 133 - 135oC, Rf (SiO2, CH2Cl2/метанол 10/1) = 0,19, MS (FAB): 531 (M + H).
Пример 3. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-этоксикарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)метил]-2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
1,5 г (3,17 ммол) соединения из 1j) кипятят в атмосфере аргона в 25 мл абсолютного DME с 0,876 г (6,34 ммол) К2CO3 и 0,35 мл (3,17 ммол) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты 3 ч при флегме. Затем отводят в значительной степени растворитель, устанавливают величину pH остающегося раствора при помощи 10%-ного раствора KH2PO4 приблизительно до 4 и экстрагируют несколько раз с EE. Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO4, концентрируют и сушат остаток в высоком вакууме. Получают 1,79 г заглавного соединения как желтую пену.
Rf(SiO2, EE) = 0,5, MS (FAB): 546 (M + H).
Пример 4. 1-[(2'-Этоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил]-2-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновая кислота.
500 мг (0,92 ммол) соединения из примера 3) перемешивают в 3 мл этанола с 2,5 мл 2н. раствора NaOH 24 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, остающийся водный раствор при помощи 2н. соляной кислоты доводят приблизительно до pH 5 и отсасывают осаждающийся осадок. Получают 380 мг заглавного соединения в форме окрашенного в слабый желтый цвет твердого продукта.
Точка плавления: 156 - 160oC, Rf(SiO2), CH2Cl2/CH3OH 9/1/ - 0,3, MS (FAB): 518 (M + H).
Пример 5. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-метиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил]-2-этил-4-метилтиоимидазол-5-карбоновой кислоты.
a) Сложный этиловый эфир 2-циано-2-этилкарбониламиноуксусной кислоты.
Заглавное соединение получают по указанному в примере 1б) способу, причем здесь вместо хлорангидрида масляной кислоты превращают хлорангидрид пропионовой кислоты с соединением из 1а). Из 12,8 г (0,1 мол) соединения из 1а) получают 11,4 г заглавного соединения.
Точка плавления: 111 - 113oC, Rf(SiO2, EE) = 0,6, MS (DCl) : 185 (M + H).
b) Сложный этиловый эфир 3-амино-2-этилкарбониламино-3-метил-тиоакриловой кислоты.
Это соединение получают аналогично указанному в примере 1c) способу.
Точка плавления: 127oC, Rf(SiO2, EE) = 0,18, MS (DCl): 233 (M + H).
c) Сложный эииловый эфир 2-этил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
Это соединение получают аналогично приведенному в 1d способу.
Точка плавления: 141 - 143oC, Rf(SiO2, EE) = 0,4, MS (DCl): 215 (M + H).
d) Сложный этиловый эфир 1-[(2'-N,N-диметиламиноформилсульфонамидо-бифенил-4-ил)-метил]-2-этил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
Заглавное соединение получают из соединения 5c) и соединения 1h) по описанному в примере 1) способу.
Точка плавления: 189 - 194oC, Rf(SiО2, EE) = 0,3, MS (FAB): 515 (M + H).
e) Сложный этиловый эфир 1-[(2'-сульфонамидобифенил-4-ил)метил]-2-этил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
Заглавное соединение получают по способу примера 1) из соединения из примера 5d).
Точка плавления: 153 - 155oC, Rf(SiO2, EE), = 0,5, MS (FAB) : 460 (M + H).
f) 2,2,2-Трихлор-N-метил-ацетамид.
1,6 г (51,5 ммол) метиламина конденсируют и смешивают в 20 мл абсолютного диоксана с 7,14 мл (51,5 ммол) триэтиламина и 5,7 мл (51,5 ммол) трихлорацетилхлорида, растворенного в 10 мл абсолютного диоксана, и получающийся раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Затем смешивают с водой, устанавливают величину pH раствора при помощи 2н. соляной кислоты приблизительно 1 и отсасывают осаждающееся заглавное соединение (7,6 г).
Точка плавления: 90 - 95oC.
g) Сложный этиловый эфир 1-[(2'-метиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)-метил]-2-этил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
135 мг (0,316 ммол) соединения из 5e) перемешивают в 2 мл абсолютного DMSO в атмосфере аргона с 38 мг (0,1 ммол) измельченной в порошок гидроокиси натрия NaOH и с 61 мг (0,348 ммол) соединения из 5f) 30 мин при 80oC. Реакционный раствор выливают на ледяную воду, подкисляют 2н. соляной кислотой и экстрагируют несколько раз с EE. После промывки соединенных EE-фаз насыщенным раствором NaCl, сушки над MgSO4 и концентрирования полученный кристаллический остаток размешивают с небольшим количеством EE. Отсасывание осадка дает 97 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 220 - 223oC, Rf(SiO2, CH2Cl2/CH3OH 9/1) = 0,6, MS (FAB): 517 (M + H).
Пример 6. 1-[(2'-Метиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)-метил] -2-этил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновая кислота.
Заглавное соединение получают по способу примера 2) из соединения из 5g). Из 50 мг (0,1 ммол) соединения 5g) получают 40,5 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 155oC, Rf(SiO2, CH2Cl2/CH3OH/ уксусная кислота 9/1/0,2) = 0,46, MS (FAB): 489 (M + H).
Пример 7. Сложный этиловый эфир 1[(2'-этоксикарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)метил]-2-этил-4-метил-тио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
1,4 г (3 ммол) соединения из примера 5e) и 825 мг (6 ммол) K2CO3 кипятят в 25 мл абсолютного диметоксиэтана кипятят в 25 мл абсолютного диметоксиэтана с 0,3 мл (3,05 ммол) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты 3 ч на флегме. Концентрируют, при помощи 10%-ного раствора KH2PO4 устанавливают pH приблизительно 5 и экстрагируют с EE. После сушки над Na2SO4 и концентрирования получают 1,45 г заглавного соединения.
Rf(SiO2), EE = 0,3, MS (FAB): 532 (M + H).
Пример 8. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-n-пропиламино-карбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-этил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
300 мг (0,56 ммол) соединения из примера 7 кипятят в 7 мл абсолютного толуола с 1,5 мл n-пропиламина 3 ч при флегме. После концентрирования и хроматографии на SiO2 и EE в качестве растворителя получают 130 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 202 - 203oC, Rf(SiO2), EE) = 0,24, MS (FAB): 545 (M + H).
Пример 9. 1[(2'-n-Пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)-метил] -2-этил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновая кислота.
Заглавное соединение получают по способу примера 2) из соединения из примера 8). Из 100 мг (0,18 ммол) соединения 8) получают 70 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 135 - 140oC, Rf(SiO2, EE) = 0,1, MS (FAB): 517 (M + M).
Пример 10. Сложный этиловый эфир 1[(2'-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-пропил-4-метилсульфонил-имидазол-5-карбоновой кислоты.
95,0 мг (0,17 ммол) соединения из примера 1) перемешивают в 10 мл абсолютного CH2Cl2 при -78oC с 59 мг (0,17 ммол) m-хлорнадбензойной кислоты (50%-ной) 20 мин. Смешивают с 10 мл 10%-ного раствора бисульфита натрия, нагревают до комнатной температуры и после разделения фаз экстрагируют с EE. Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором Na2CO3, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Получают 110 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 65 - 68oC, Rf(SiO2, EE) = 0,1, MS (FAB): 575 (M + M).
Пример 11. 1[(2'-n-Пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-пропил-4-метилсульфоксил-имидазол-5-карбоновая кислота
Заглавное соединение получают из соединения примера 10) по способу примера 2). Из 100 мг (0,17 ммол) соединения из примера 10) получают 83 мг заглавного соединения.
Заглавное соединение получают из соединения примера 10) по способу примера 2). Из 100 мг (0,17 ммол) соединения из примера 10) получают 83 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 105 - 108oC, Rf(SiO2), EE) = 0,1, MS (FAB): 547 (M + M).
Пример 12. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-этоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-пропил-4-метилсульфонил-имидазол-5-карбоновой кислоты.
350 мг (0,64 ммол) соединения из примера 3) нагревают с 443 мг (1,28 ммол) m-хлорбензойной кислоты (50%-ной) в 20 мл абсолютного CH2Cl2 1 ч при флегме. Обработки осуществляют аналогично обработке примера 10) и получают 364 мг заглавного соединения как бесцветную пену.
Rf(SiO2), CH2Cl2 (MCOH 9:1) = 0,74, MS (FAB): 578 (M + H).
Пример 13. 1-[(2'-Этоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил]-2-n-пропил-4-метилсульфонил-имидазол-5-карбоновая кислота.
Из 120 мг (0,2 ммол) соединения из примера 12) получают по способу примера 2) 84 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 156 - 159oC, Rf(SiO2), CH2Cl2(MCOH 9:1:0,2) = 0,5, MS (FAB): 550 (M + H).
Пример 14. Сложный этиловый эфир 1[(2'-этиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-пропил-4-метилсульфонил-имидазол-5-карбоновой кислоты.
Превращение 200 мг (0,42 ммол) соединения из примера 1j) с 34 мл (0,42 ммол) этилизоцианата по способу примера 1k) дает 170 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 161 - 162oC, Rf(SiO2, EE) = 0,43, MS (FAB): 545 (M + H).
Пример 15. 1-[(2'-Этиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил]-2-n-пропил-4-метилсульфонил-имидазол-5-карбоновая кислота.
Из 61 мг (0,11 ммол) соединения из примера 14) получают по способу примера 2) 56 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 131oC, Rf(SiO2, CH2Cl2, M2OH 10:1) = 0,2, MS (FAB): 517 (M + H).
Пример 16. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-аллиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил]-2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
Превращение 200 мг (0,42 ммол) соединения из примера 1j) с 38 мл (0,42 ммол) алкилизоцианата по способу примеру 1k) дает 150 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 184oC, Rf(SiO2, EE) = 0,43, MS (FAB): 557 (M + H).
Пример 17. 1-[(2'-Аллиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновая кислота.
Из 60 мг (0,1 ммол) соединения из примера 16) получают по способу примера 2) 54 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 148oC, Rf(SiO2, CH2Cl2/MCOH 10:1) = 0,3, MS (FAB): 529 (M + H).
Пример 18. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-метоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил]-2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
500 мг (1,06 ммол) соединения из примера 1j) кипятят с 293 мг (2,12 ммол) K2CO3, 106 мл (1,06 ммол) диметилдикарбоната и 53 мг ДМАР в 20 мл простого диэтиленгликольдиметилового эфира 2 ч при флегме. Вращают, остаток смешивают с EE/раствором KH2PO2, органическую фазу отделяют и после сушки над Na2SO4 концентрируют.
Хроматография на SiO2 (EE/гептан 2:1) дает 225 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 146oC, Rf(SiO2, EE) = 0,37, MS (FAB): 532 (M + H).
Пример 19. 1-[(2'-Метоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил]-2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновая кислота.
Перемешивание 150 мг (0,263 ммол) соединения из примера 18) аналогично соединению примера 2) дает 110 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 131oC, Rf(SiO2, CH2Cl2/MCOH 10:1) = 0,15, MS (FAB): 504 (M + H).
Пример 20. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-циклопропилметиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты
500 мг (1,06 ммол) соединения из примера 1j) перемешивают с 408 мг (1,06 ммол) дигидроксибензотриазолилкарбоната (70%-ного) и 85 мл (1,06 ммол) пиридина в 20 мл абсолютного CH2Cl2 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор снова перемешивают 2 ч с 114 мг (1,06 ммол) циклопропилметиламин-гидрохлорида и 170 мл (2,12 ммол) пиридина. Вращают, поглощают остаток в EE, промывают EE-фазу раствором NaHCO3, раствором NaHSO4, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2 (EE/гептан 1:3) дает 72 мг заглавного соединения.
500 мг (1,06 ммол) соединения из примера 1j) перемешивают с 408 мг (1,06 ммол) дигидроксибензотриазолилкарбоната (70%-ного) и 85 мл (1,06 ммол) пиридина в 20 мл абсолютного CH2Cl2 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор снова перемешивают 2 ч с 114 мг (1,06 ммол) циклопропилметиламин-гидрохлорида и 170 мл (2,12 ммол) пиридина. Вращают, поглощают остаток в EE, промывают EE-фазу раствором NaHCO3, раствором NaHSO4, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Хроматография на SiO2 (EE/гептан 1:3) дает 72 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 125oC, Rf(SiO2, EE) = 0,47, MS (FAB): 571 (M + H).
Пример 21. 1-[(2'-Циклопропилметиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил]-2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновая кислота.
Аналогично примеру 2) омыление 45 мг (0,08 ммол) соединения из примера 20) дает 34 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 138oC, Rf(SiO2, CH2Cl2/MCOH 9:1) = 0,1, MS (FAB): 543 (M + H)
Пример 22. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-пропилоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил]-2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
Пример 22. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-пропилоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил]-2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
Аналогичное примеру 3) превращение 200 мг (0,42 ммол) соединения из примера 1j) с 70 мл (0,63 ммол) сложного пропилового эфира хлормуравьиной кислоты дает после хроматографии на SiO2 (EE/гептан 2:1) 200 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 144oC, Rf(SiO2, EE) = 0,54, MS (FAB): 560 (M + H).
Пример 23. 1-[(2'-пропилоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновая кислота.
Это соединение получают из соединения примера 22) по способу примера 2).
Точка плавления: 124oC, Rf(SiO2, CH2Cl2/MCOH 10:1) = 0,1, MS (FAB): 532 (M + H).
Пример 24. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-бензилоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил]-2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.
Аналогичное примеру 3) превращение 200 мг (0,42 ммол) соединение из примера 1j) с 89 мл (0,633 ммол) сложного бензилового эфира хлормуравьиной кислоты дает после хроматографии на SiO2 (EE/гептан 2:1) 250 мг заглавного соединения.
Точка плавления: 158oC, Rf(SiO2, EE) = 0,55, MS (FAB): 608 (M + H).
Пример 25. 1-[(2'-Бензилоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-пропил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновая кислота.
Это соединение получают из соединения примера 24 по способу примера 2.
Точка плавления: 115oC, Rf(SiO2, CH2Cl2/MCOH 15:1) = 0,1, MS (FAB): 580 (M + H).
Данные по активности конкретных соединений на основе значений IC50 по примерам с 1 по 25. Причем определение значений IC50 осуществлялось на основе описанного тексте A - по рецепторной связи, (см. таблицу).
Claims (7)
1. Производные имидазола общей формулы I
где R1 - C1 - C3-алкил;
R2 - C1 - C6-алкил, C3 - C7-циклоалкил;
R3 - водород, CH2OR5, COR6;
R4 - SO2NHR7, SO2NH-CO-NR7R9, SO2NHCOOR7, SO2NH-COR7;
R5 - водород, (С1 - С6)-алкил;
R6 - водород или OR7;
R7 и R9 - одинаковые или различные и обозначают водород, С1 - С3-алкил, С3 - С8-циклоалкил, С3 - С8-циклоалкил-С1 - С3-алкил, фенил, фенил-С1 - С4-алкил, С2 - С6-алкенил;
n = 0, 1 или 2,
или их физиологически совместимые соли.
где R1 - C1 - C3-алкил;
R2 - C1 - C6-алкил, C3 - C7-циклоалкил;
R3 - водород, CH2OR5, COR6;
R4 - SO2NHR7, SO2NH-CO-NR7R9, SO2NHCOOR7, SO2NH-COR7;
R5 - водород, (С1 - С6)-алкил;
R6 - водород или OR7;
R7 и R9 - одинаковые или различные и обозначают водород, С1 - С3-алкил, С3 - С8-циклоалкил, С3 - С8-циклоалкил-С1 - С3-алкил, фенил, фенил-С1 - С4-алкил, С2 - С6-алкенил;
n = 0, 1 или 2,
или их физиологически совместимые соли.
2. Производные имидазола общей формулы I по п.1, где R1 обозначает этил или н-пропил, или их физиологически совместимые соли.
3. Производное имидазола общей формулы I по п.1, где R1 обозначает n-пропил, или его физиологически совместимые соли.
4. Производные имидазола общей формулы I по пп.1 - 3, где R2 - С1 - С6-алкил, R3 - COR6, n = 0, R4 - SO2NH-COOR7, SO2NHCONHR7 или SO2NHCOR7, R6 - водород или OR7, R7 - водород или С1 - С6-алкил, или их физиологически совместимые соли.
5. Способ получения производных имидазола общей формулы I
где R1, R2, R3, R4 и n указанные значения,
или их физиологически совместимых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
где R1, R2, R3 и n имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R4 имеет указанные значения и U обозначает отщепляемую группу и, в случае необходимости, удаляют имеющиеся защитные группы, переводят полученные сульфонамиды общей формулы I в уретаны общей формулы I или переводят полученные сульфонамиды общей формулы I или полученные уретаны общей формулы I в сульфонилмочевины общей формулы I с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологическим совместимой соли.
где R1, R2, R3, R4 и n указанные значения,
или их физиологически совместимых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
где R1, R2, R3 и n имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R4 имеет указанные значения и U обозначает отщепляемую группу и, в случае необходимости, удаляют имеющиеся защитные группы, переводят полученные сульфонамиды общей формулы I в уретаны общей формулы I или переводят полученные сульфонамиды общей формулы I или полученные уретаны общей формулы I в сульфонилмочевины общей формулы I с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологическим совместимой соли.
6. Средство для снижения высокого давления крови, отличающееся тем, что представляет собой производные имидазола общей формулы I по пп.1 - 4.
7. Фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающаяся тем, что активным началом является соединение общей формулы I по пп.1 - 4 в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4207241 | 1992-03-07 | ||
| DEP4207241.7 | 1992-03-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93004577A RU93004577A (ru) | 1996-02-27 |
| RU2116300C1 true RU2116300C1 (ru) | 1998-07-27 |
Family
ID=6453463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93004577A RU2116300C1 (ru) | 1992-03-07 | 1993-03-05 | Производные имидазола или их физиологически совместимые соли, способ их получения, средство для снижения высокого давления крови и фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5604251A (ru) |
| EP (1) | EP0560177B1 (ru) |
| JP (1) | JP3542813B2 (ru) |
| KR (1) | KR930019637A (ru) |
| CN (1) | CN1036341C (ru) |
| AT (1) | ATE230732T1 (ru) |
| AU (1) | AU663565B2 (ru) |
| BR (1) | BR9300761A (ru) |
| CA (1) | CA2091135A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ281983B6 (ru) |
| DE (1) | DE59310323D1 (ru) |
| DK (1) | DK0560177T3 (ru) |
| ES (1) | ES2187501T3 (ru) |
| FI (1) | FI930970A (ru) |
| HU (1) | HUT64041A (ru) |
| IL (1) | IL104971A0 (ru) |
| MA (1) | MA22814A1 (ru) |
| NO (1) | NO303632B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ247059A (ru) |
| PH (1) | PH31466A (ru) |
| PL (1) | PL173023B1 (ru) |
| RU (1) | RU2116300C1 (ru) |
| SK (1) | SK381192A3 (ru) |
| TW (1) | TW215434B (ru) |
| ZA (1) | ZA931585B (ru) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| JP3501484B2 (ja) * | 1992-12-17 | 2004-03-02 | 三共株式会社 | ビフェニル誘導体 |
| FR2716883B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5780473A (en) * | 1995-02-06 | 1998-07-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5760038A (en) * | 1995-02-06 | 1998-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| JPH09124620A (ja) * | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
| SG87052A1 (en) | 1996-02-20 | 2002-03-19 | Bristol Myers Squibb Co | Pinacol ester intermediates useful for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5856507A (en) * | 1997-01-21 | 1999-01-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5939446A (en) * | 1996-04-09 | 1999-08-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists |
| EP0944312B9 (en) * | 1996-12-13 | 2006-07-05 | ZymoGenetics, Inc. | Compositions and methods for stimulating bone growth |
| EP0855392A3 (de) | 1997-01-22 | 2000-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| WO1998033781A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist |
| US6201165B1 (en) | 1997-10-16 | 2001-03-13 | Board Of Regents, University Of Texas System | Transgenic animal models for cardiac hypertrophy and methods of use thereof |
| DE19802969A1 (de) | 1998-01-27 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten |
| DE19820064A1 (de) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Sulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
| DE19832429A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19832428A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| JP2002540088A (ja) | 1999-03-19 | 2002-11-26 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ビフェニルイソキサゾール・スルホンアミド化合物の製造法 |
| US20040106647A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-06-03 | Schneider Michael D. | Modulators of Cdk9 as a therapeutic target in cardiac hypertrophy |
| US20040082613A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-04-29 | Schneider Michael D. | Modulators of Cdk9 as a therapeutic target in cardiac hypertrophy |
| CA2526423A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibition of protein kinase c-mu (pkd) as a treatment for cardiac hypertrophy and heart failure |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| CN1984660B (zh) * | 2003-07-03 | 2010-12-15 | 美瑞德生物工程公司 | 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉 |
| WO2005042487A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Myogen, Inc. | 1,4-dihydropyridine compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment of cardiovascular disease |
| US7485653B2 (en) * | 2003-11-03 | 2009-02-03 | Gilead Sciences, Inc. | 1,4-dihydropyridine compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment of cardiovascular disease |
| WO2005058280A2 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Myogen, Inc. | Enoximone formulations and their use in the treatment of cardiac hypertrophy and heart failure |
| US20060030611A1 (en) * | 2004-03-22 | 2006-02-09 | Myogen, Inc. | Enoximone sulfoxide enantiomers and their use in the treatment of PDE-III mediated diseases |
| JP2007530563A (ja) * | 2004-03-22 | 2007-11-01 | ミオゲン インコーポレイティッド | （ｓ）−エノキシモンスルホキシドおよびｐｄｅ−ｉｉｉ媒介疾患の治療におけるその使用 |
| WO2006007213A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-19 | Myogen, Inc. | Enoximone formulations and their use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
| US8258145B2 (en) * | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| EP1833482A4 (en) | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
| US20090220507A1 (en) * | 2005-07-22 | 2009-09-03 | Sucharov Carmen C | Inhibition of extracellular signal-regulated kinase 1/2 as a treatment for cardiac hypertrophy and heart failure |
| US20090306373A1 (en) * | 2005-12-20 | 2009-12-10 | Gamber Gabriel G | 4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridine compounds and pharmaceutical compositions |
| PT2056882E (pt) | 2006-08-01 | 2012-11-19 | Univ Texas | Identificação de um micro-rna que ativa a expressão da cadeia pesada de beta-miosina |
| CN101883576B (zh) | 2007-07-31 | 2015-08-19 | 得克萨斯系统大学董事会 | 调控纤维化的微小rna家族及其用途 |
| US8202848B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Identification of micro-RNAS involved in neuromuscular synapse maintenance and regeneration |
| US9539427B2 (en) | 2010-11-08 | 2017-01-10 | The Johns Hopkins University | Methods for improving heart function |
| GB2605148A (en) * | 2021-03-23 | 2022-09-28 | Vicore Pharma Ab | New compounds |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| US4355044A (en) * | 1980-12-19 | 1982-10-19 | Bernardo Heller | D-Phenylalanine treatment |
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5135197A (en) * | 1990-08-30 | 1992-08-04 | Qualtec Data Products, Inc. | Equipment security method and apparatus |
| US5126342A (en) * | 1990-10-01 | 1992-06-30 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups |
| US5087634A (en) * | 1990-10-31 | 1992-02-11 | G. D. Searle & Co. | N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
| CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
| US5236928A (en) * | 1991-03-19 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists |
| WO1993004045A1 (en) * | 1991-08-19 | 1993-03-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives |
| DE4221009A1 (de) * | 1992-06-26 | 1994-01-05 | Bayer Ag | Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate |
| JP3501484B2 (ja) * | 1992-12-17 | 2004-03-02 | 三共株式会社 | ビフェニル誘導体 |
-
1992
- 1992-08-21 TW TW081106607A patent/TW215434B/zh active
- 1992-12-21 CZ CS923811A patent/CZ281983B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-21 SK SK3811-92A patent/SK381192A3/sk unknown
-
1993
- 1993-03-02 EP EP93103301A patent/EP0560177B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-02 AT AT93103301T patent/ATE230732T1/de active
- 1993-03-02 ES ES93103301T patent/ES2187501T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-02 DE DE59310323T patent/DE59310323D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-02 DK DK93103301T patent/DK0560177T3/da active
- 1993-03-04 NZ NZ247059A patent/NZ247059A/en unknown
- 1993-03-04 FI FI930970A patent/FI930970A/fi unknown
- 1993-03-05 NO NO930817A patent/NO303632B1/no unknown
- 1993-03-05 CA CA002091135A patent/CA2091135A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-05 CN CN93102412A patent/CN1036341C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-05 ZA ZA931585A patent/ZA931585B/xx unknown
- 1993-03-05 RU RU93004577A patent/RU2116300C1/ru active
- 1993-03-05 MA MA23107A patent/MA22814A1/fr unknown
- 1993-03-05 HU HU9300618A patent/HUT64041A/hu unknown
- 1993-03-05 AU AU34011/93A patent/AU663565B2/en not_active Ceased
- 1993-03-05 PH PH45819A patent/PH31466A/en unknown
- 1993-03-05 BR BR9300761A patent/BR9300761A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-05 KR KR1019930003270A patent/KR930019637A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-03-05 PL PL93297955A patent/PL173023B1/pl unknown
- 1993-03-05 JP JP04476993A patent/JP3542813B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-07 IL IL104971A patent/IL104971A0/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,561 patent/US5604251A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 3. GB, патент, 2142533, A, A 61 K 31/ 415, 23.01.88. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO930817D0 (no) | 1993-03-05 |
| NO303632B1 (no) | 1998-08-10 |
| HU9300618D0 (en) | 1993-05-28 |
| CN1076192A (zh) | 1993-09-15 |
| MA22814A1 (fr) | 1993-10-01 |
| DE59310323D1 (de) | 2003-02-13 |
| AU663565B2 (en) | 1995-10-12 |
| TW215434B (ru) | 1993-11-01 |
| US5604251A (en) | 1997-02-18 |
| FI930970A0 (fi) | 1993-03-04 |
| CA2091135A1 (en) | 1993-09-08 |
| ES2187501T3 (es) | 2003-06-16 |
| CZ281983B6 (cs) | 1997-04-16 |
| CN1036341C (zh) | 1997-11-05 |
| DK0560177T3 (da) | 2003-04-14 |
| SK279109B6 (sk) | 1998-06-03 |
| NZ247059A (en) | 1995-03-28 |
| PL297955A1 (en) | 1993-09-20 |
| EP0560177B1 (de) | 2003-01-08 |
| AU3401193A (en) | 1993-09-09 |
| SK381192A3 (en) | 1998-06-03 |
| FI930970A (fi) | 1993-09-08 |
| CZ381192A3 (en) | 1993-12-15 |
| JP3542813B2 (ja) | 2004-07-14 |
| HUT64041A (en) | 1993-11-29 |
| PL173023B1 (pl) | 1998-01-30 |
| KR930019637A (ko) | 1993-10-18 |
| PH31466A (en) | 1998-11-03 |
| BR9300761A (pt) | 1993-09-14 |
| IL104971A0 (en) | 1993-07-08 |
| ZA931585B (en) | 1993-09-27 |
| NO930817L (no) | 1993-09-08 |
| EP0560177A1 (de) | 1993-09-15 |
| ATE230732T1 (de) | 2003-01-15 |
| JPH069572A (ja) | 1994-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2116300C1 (ru) | Производные имидазола или их физиологически совместимые соли, способ их получения, средство для снижения высокого давления крови и фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления | |
| RU2047604C1 (ru) | Замещенные азолы и способ их получения | |
| RU2076105C1 (ru) | Имидазо-аннелированные изо- и гетероциклы и способ их получения | |
| AU653760B2 (en) | Azole derivatives, process for their preparation, and their use | |
| EP0430300A2 (en) | Xanthine derivatives, their production and use | |
| CZ282142B6 (cs) | Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití | |
| HUT64057A (en) | Process for producing sulfonylbenzyl-substituted pyridone derivatives and pahrmaceutical compositions comprising same | |
| KR20020012207A (ko) | 안지오텐신(1-7) 수용체 작용제로서의1-(ｐ-티에닐벤질)이미다졸, 이의 제조방법, 이의 용도 및이를 포함하는 약제학적 제제 | |
| NO303541B1 (no) | Substituerte bifenylpyridoner og deres anvendelse til fremstilling av legemidler | |
| EP0443568A1 (en) | Fused thiophene derivatives, their production and use | |
| HUT70485A (en) | Substituted mono- and bipyridyl-methyl-pyridone derivatives and process for producing them | |
| RU2233278C9 (ru) | Пиримидиноновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| HUT62576A (en) | Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US8063090B2 (en) | Mineralocorticoid receptor modulators | |
| US5635511A (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds. | |
| JPH0748369A (ja) | 置換モノピリジルメチルおよびビピリジルメチル誘導体 | |
| KR20220156889A (ko) | Phd 억제제 화합물, 조성물, 및 용도 | |
| KR20220156890A (ko) | Phd 억제제 화합물, 조성물, 및 용도 | |
| JP3116256B2 (ja) | （チオ）ウレア誘導体 | |
| JP2003531900A (ja) | Ｉ型ナトリウム−水素交換因子（ｎｈｅ−１）阻害薬 | |
| RU2179976C2 (ru) | Новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4-диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента | |
| RU2104272C1 (ru) | Производные имидазола, способ их получения и фармацевтическая композиция, понижающая кровяное давление | |
| JPH09169721A (ja) | スルホニルアミノ置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断助剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬 | |
| CN105348163B (zh) | 维生素d类似物及其制备方法和医药用途 | |
| KR0184340B1 (ko) | N-치환 헤테로 고리 화합물 및 이의 제조방법 |