JP3501484B2 - ビフェニル誘導体 - Google Patents

ビフェニル誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、すぐれたアンジオテン
シンII（以下、ＡIIと略す。）拮抗作用、血圧降下作用
を有するビフェニル誘導体に関する。
【０００３】
【従来の技術】生体の血圧の恒常性を保つ重要な機構の
一つに、レニン−アンジオテンシン系が知られており、
血圧が低下したり、体液中のナトリウムイオン濃度が薄
くなると、この系が活性化され、アンジオテンシノーゲ
ンが酵素レニンおよびアンジオテンシン変換酵素（以
下、ＡＣＥと略す）により順次分解され、アンジオテン
シンＩ（以下、ＡＩと略す）を経て、ＡIIになる。ＡII
は強力な血管収縮性とともに、体液やナリウムイオンを
貯留するホルモン、アルドステロンの分泌を促進するの
で、この系の活性化は血圧を上昇させる。それ故に、こ
の系を抑えるレニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤およびＡII拮
抗剤は血圧降下剤として有用であり、また循環器系の改
善をもたらすことから、心疾患治療薬としても有用であ
る。現在実用化されているのはＡＣＥ阻害剤だけである
が、レニン阻害剤、ＡII拮抗剤も盛んに研究されてい
る。その内、ＡII拮抗剤は古くからサララシン等のペプ
チド型の拮抗剤が知られているが、最近非ペプチド型の
拮抗剤が見出されている（例えば、特開昭56-71073号、
特開昭56-71074号、特開昭57-98270号、特開昭62-24068
3号、特開昭63-23868号および特開平1-287071号）。ま
た、比較的強い作用を示すＡII拮抗剤の多くは、その構
造成分として、（２’−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル基または［２’−（テトラゾールー５ーイ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル基を有している（例
えば、特開昭63-23868号、特開平3-501020号、特開平3-
58942 号、特開平3-63264 号、特開平3-95181 号等）。
しかし、その作用は十分なものではなく、臨床上の効果
を得るためには、さらに強力なＡII拮抗薬が望まれてい
た。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、長年に
亙り、一連のビフェニル誘導体を合成し、これらの薬理
作用を検討してきた。その結果、（２’−オキザロビフ
ェニル−４−イル）メチルまたは［２’−［（テトラゾ
ールー５ーイル）カルボニルビフェニル−４−イル］メ
チル誘導体が優れたＡII拮抗作用を有する化合物がある
こと、さらにこれらが血圧降下剤および心疾患治療剤と
して有用であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【０００５】
【発明の構成】
【０００６】
【発明を解決するための手段】本発明のビフェニルイミ
ダゾール誘導体は、一般式、
【０００７】
【化３】
【０００８】を有する。
【０００９】上記式中、Ａは、式
【００１０】
【化４】
【００１１】（上記式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル
基、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル基、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキ
ル基または式 Ｒ4 −Ｙ−Ｒ5 （式中、Ｒ4 は、水素原
子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基またはＣ3 −Ｃ6 シクロアル
キル基を示し、Ｒ5 は、単結合またはＣ1 −Ｃ4 アルキ
レン基を示し、Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはイミノ
基（ＮＨ）を示す。）を示し、Ｒ2 は、水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニ
ル基、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル基、水酸基、アミノ
基、モノー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル）アミノ基、ジー（Ｃ
1 −Ｃ6 アルキル）アミノ基、ホルミル基、Ｃ1 −Ｃ6
アルキルカルボニル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基、Ｃ1
−Ｃ6 アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、置換され
たＣ1 −Ｃ6 アルキル基（該置換基は、１乃至７個のハ
ロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノー（Ｃ1 −Ｃ6 ア
ルキル基）アミノ基、ジー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）ア
ミノ基、ホルミル基、Ｃ1 −Ｃ6アルキルカルボニル
基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ
基、シアノ基またはニトロ基を示す。）、置換されたＣ
2 −Ｃ6 アルケニル基（該置換基は、１乃至３個のハロ
ゲン原子、水酸基、アミノ基、モノー（Ｃ1 −Ｃ6 アル
キル基）アミノ基、ジー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）アミ
ノ基、ホルミル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルカルボニル基、
Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基、
シアノ基またはニトロ基を示す。）または置換されたＣ
3 −Ｃ6 シクロアルキル基（該置換基は、１乃至３個の
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノー（Ｃ1 −Ｃ6
アルキル基）アミノ基、ジー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）
アミノ基、ホルミル基、Ｃ1−Ｃ6 アルキルカルボニル
基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基、Ｃ1 −Ｃ6アルキルチオ
基、シアノ基もしくはニトロ基を示す。）を示し、Ｒ3
は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、カルボキシ基、
保護されたカルボキシ基、カルバモイル基またはテトラ
ゾール−５−イル基を示し、Ｘは、式 −ＣＨ＝ 基、
式 −Ｎ＝ 基または式 −Ｃ（ＣＯ2 Ｒ6 ）＝ （式
中、Ｒ6 は、水素原子またはカルボキシ基の保護基を示
す。）を有する基を示し、Ｚは、単結合、Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキレン基またはビニレン基を示す。）を示し、Ｂは、
カルボキシ基、保護されたカルボキシ基またはテトラゾ
ール−５−イル基を示す。
【００１２】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 等のＣ1 −Ｃ6 ア
ルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、sec −ブチル、ｔ−ブチル、イソブ
チル、ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチ
ル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチル
ペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、
３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル基であり
得、好適には、Ｒ1 は、Ｃ2 −Ｃ5 アルキル基（特に、
エチル、プロピルまたはブチル基）であり、Ｒ2 および
Ｒ3 は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、
イソブチル、または３，３−ジメチルブチル基であり、
Ｒ3 はＣ1 −Ｃ4 アルキル基（特に、メチルまたはエチ
ル基）である。
【００１３】Ｒ2 のまたはＲ2 に含まれるモノー（Ｃ1
−Ｃ6 アルキル）アミノ基、ジー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
ル）アミノ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルカルボニル基、Ｃ1
−Ｃ6 アルコキシ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基及び置
換されたＣ1 −Ｃ6 アルキル基のＣ1 −Ｃ6 アルキル部
分は、上述のＣ1 −Ｃ6 アルキル基と同様のものであ
り、好適には、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基（特に、メチルま
たはエチル基）である。
【００１４】Ｒ2 の置換されたＣ1 −Ｃ6 アルキル基
（該置換基は、１乃至７個のハロゲン原子、水酸基、ア
ミノ基、モノー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）アミノ基、ジ
ー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）アミノ基、ホルミル基、Ｃ
1 −Ｃ6 アルキルカルボニル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ
基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基、シアノ基またはニトロ
基を示す。）の具体的な基は、例えば、トリフルオロメ
チル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピ
ル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒ
ドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、
１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチル
プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−
エチル−１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル、２−エチル−１−ヒドロキ
シブチル、２−エチル−１−ヒドロキシペンチル、アミ
ノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−
アミノ−１−メチルエチル、１−アミノプロピル、１−
アミノ−１−メチルプロピル、１−アミノ−２−メチル
プロピル、１−アミノ−１−エチルプロピル、Ｎ−メチ
ルアミノメチル、Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、
ホルミルメチル、ホルミルエチル、２−オキソプロピ
ル、２−オキソブチル、３−オキソブチル、２−オキソ
イソブチル、２−オキソペンチル、２−オキソネオペン
チル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メト
キシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、１−メ
トキシプロピル、１−メトキシ−１−メチルプロピル、
１−メトキシ−２−メチルプロピル、１−エチル−１−
メトキシプロピル、１−メトキシ−２，２−ジメチルプ
ロピル、２−エチル−１−メトキシブチル、メチルチオ
メチル、エチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２
−メチルチオエチル、シアノメチル、１−シアノエチ
ル、２−シアノエチル、ニトロメチル、１−ニトロエチ
ルまたは２−ニトロエチル基であり、好適には、トリフ
ルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヒドロキシメチ
ル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−
２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルプロピル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノメチル、２−オキソプロピル、２−オキソブチル、２
−オキソネオペンチル、メトキシメチルまたは１−メト
キシ−１−メチルエチル基である。
【００１５】Ｒ1 およびＲ2 のＣ2 −Ｃ6 アルケニル基
およびＲ2 の置換されたＣ2 −Ｃ6アルケニル基のＣ2
−Ｃ6 アルケニル部分は、例えば、エテニル、アリル，
１−プロペニル，イソプロペニル、１−ブテニル，２−
ブテニル，２−メチル−１−プロペニル，１−ペンテニ
ル，２−ペンテニル，３−メチル−２−ブテニル，１−
ヘキセニル基であり得、好適には、Ｒ1 は、Ｃ3 −Ｃ4
アルケニル基（特に、１−プロペニルまたは１−ブテニ
ル基である）であり、Ｒ2 は、Ｃ3 −Ｃ4 アルケニル基
（特に、イソプロペニルまたは２−メチル−１−プロペ
ニル基）である。
【００１６】Ｒ2 の置換されたＣ2 −Ｃ6 アルケニル基
（該置換基は、１乃至３個のハロゲン原子、水酸基、ア
ミノ基、モノー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）アミノ基、ジ
ー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）アミノ基、ホルミル基、Ｃ
1 −Ｃ6 アルキルカルボニル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ
基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基、シアノ基またはニトロ
基を示す。）の具体的な基は、例えば、２，２−ジフル
オロエテニル、２，２−ジクロルエテニル、３−ヒドロ
キシ−１−プロペニル、３−ヒドロキシ−２−メチル−
１−プロペニル、３−アミノ−１−プロペニル、３−ア
ミノ−２−メチル−１−プロペニル、３−メチルアミノ
−１−プロペニル、３−メチルアミノ−２−メチル−１
−プロペニル、３−ジメチルアミノ−１−プロペニル、
３−ジメチルアミノ−２−メチル−１−プロペニル、３
−ホルミル−１−プロペニル、３−ホルミル−２−メチ
ル−１−プロペニル、３−オキソ−１−ブテニル、３−
オキソ−１−ペンテニル、３−メトキシ−１−プロペニ
ル、３−メトキシ−２−メチル−１−プロペニル、３−
メチルチオ−１−プロペニル、３−メチルチオ−２−メ
チル−１−プロペニル、３−シアノ−１−プロペニル、
３−シアノ−２−メチル−１−プロペニル、３−ニトロ
−１−プロペニルまたは２−メチル−３−ニトロ−１−
プロペニル基であり、好適には、２，２−ジフルオロエ
テニル、２，２−ジクロルエテニル、３−ヒドロキシ−
１−プロペニル、３−ヒドロキシ−２−メチル−１−プ
ロペニル、３−メトキシ−１−プロペニルまたは３−メ
トキシ−２−メチル−１−プロペニル基である。
【００１７】Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ4 のＣ3 −Ｃ6 シクロ
アルキル基またはＲ2 の置換されたＣ3 −Ｃ6 シクロア
ルキル基のシクロアルキル部分は、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
基であり得、好適には、Ｒ1およびＲ4 は、シクロプロ
ピル基であり、Ｒ2 は、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシル基である。
【００１８】Ｒ2 の置換されたＣ3 −Ｃ6 シクロアルキ
ル基（該置換基は、１乃至３個のハロゲン原子、水酸
基、アミノ基、モノー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）アミノ
基、ジー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）アミノ基、ホルミル
基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルカルボニル基、Ｃ1 −Ｃ6 アル
コキシ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基、シアノ基または
ニトロ基を示す。）の具体的な基は、例えば、１−クロ
ルシクロペンチル、１−クロルシクロヘキシル、１−ヒ
ドロキシシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロブチ
ル、１−ヒドロキシシクロペンチル、３−ヒドロキシシ
クロペンチル、１−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒ
ドロキシシクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロヘプチ
ル、１−アミノシクロペンチル、１−アミノシクロヘキ
シル、１−（メチルアミノ）シクロペンチル、１−（メ
チルアミノ）シクロヘキシル、１−（ジメチルアミノ）
シクロペンチル、１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシ
ル、１−ホルミルシクロペンチル、１−ホルミルシクロ
ヘキシル、１−アセチルシクロペンチル、１−アセチル
シクロヘキシル、１−メトキシシクロプロピル、１−メ
トキシシクロブチル、１−メトキシシクロペンチル、１
−メトキシシクロヘキシル、１−メチルチオシクロペン
チル、１−メチルチオシクロヘキシル、１−シアノシク
ロペンチル、１−シアノシクロヘキシル、１−ニトロシ
クロペンチルまたは１−ニトロシクロヘキシル基であ
り、好適には、１−ヒドロキシシクロペンチル、１−ヒ
ドロキシシクロヘキシル、１−メトキシシクロペンチル
または１−メトキシシクロヘキシル基である。
【００１９】Ｒ2 のハロゲン原子は、例えば、弗素、塩
素、臭素、沃素原子であり得、好適には、弗素、塩素ま
たは臭素原子であり、さらに好適には、弗素または塩素
原子である。
【００２０】Ｒ5 およびＺのＣ1 −Ｃ4 アルキレン基
は、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、
イソブチリデン基であり得、好適には、Ｃ1 −Ｃ2 アル
キレン基（特に、メチレン基）である。
【００２１】Ｒ3 、Ｒ6 またはＢにおけるカルボキシ基
の保護基は、有機合成化学において一般に広く知られて
いる保護基または薬理学的に生体内においてカルボキシ
基に変換し得るエステル残基を意味する。そのような保
護基としては、前述したＣ1−Ｃ6 アルキル基、Ｃ1 −
Ｃ6 ハロゲノアルキル基（例えば、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−ト
リクロルエチル、２−フルオロエチル、２−クロルエチ
ル、２−ヨードエチル、３−クロルプロピル、４−フル
オロブチル、６−ヨードヘキシル等、好適には、２，
２，２−トリクロルエチル、２−クロルエチル）、Ｃ1
−Ｃ6 ヒドロキシアルキル基（例えば、２−ヒドロキシ
エチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキ
シプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロ
キシブチル等、好適には、２−ヒドロキシエチル）、Ｃ
1 −Ｃ6 アルコキシアルキル基もしくは（Ｃ1 −Ｃ6 ア
ルコキシ）Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシアルキル基（例えば、
メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエ
チル、２−メトキシエトキシメチル等、好適には、メト
キシメチル）、フェナシル基、（Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ
カルボニル）Ｃ1 −Ｃ6アルキル基（例えば、メトキシ
カルボニルメチル等）、Ｃ1 −Ｃ6 シアノアルキル基
（例えば、シアノメチル、２−シアノエチル等）、Ｃ1
−Ｃ6 アルキルチオメチル基（例えば、メチルチオメチ
ル、エチルチオメチル等）、Ｃ6 −Ｃ10アリールチオメ
チル基（例えば、フェニルチオメチル、ナフチルチオメ
チル等）、ハロゲンで置換されてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 ア
ルキルスルホニル）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基（例えば、２
−メタンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンス
ルホニルエチル基等）、（Ｃ6 −Ｃ13アリールスルホニ
ル）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基（例えば、２−ベンゼンスル
ホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチル基等）、
Ｃ7 −Ｃ13アラルキル基（例えば、ベンジル、ジフェニ
ルメチル、ナフチルメチル基等）、Ｃ6 −Ｃ10アリール
基（例えば、フェニル、ナフチル基等）、（Ｃ1−Ｃ6
アルカノイルオキシ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基（例えば、
ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキ
シメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオ
キシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニル
オキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロ
イルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イ
ソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチ
ル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチ
ル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキ
シエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリル
オキシエチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘ
キサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピ
ル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシ
プロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイ
ルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−
イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシ
プロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオ
キシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイ
ルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピ
オニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、
１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシ
ヘキシル基等、好適には、ホルミルオキシメチル、アセ
トキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオ
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−ホルミルオ
キシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニル
オキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロ
イルオキシエチル、さらに好適には、アセトキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、
１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエ
チル、１−ピバロイルオキシエチル基、特に好適には、
ピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル
基）、（Ｃ6 −Ｃ7 シクロアルカンカルボニルオキシ）
Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基（例えば、シクロペンタンカルボ
ニルオキシメチル、シクロヘキサンカルボニルオキシメ
チル、１−シクロペンタンカルボニルオキシエチル、１
−シクロヘキサンカルボニルオキシエチル、１−シクロ
ペンタンカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキサ
ンカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンタンカル
ボニルオキシブチル、１−シクロヘキサンカルボニルオ
キシブチル基、好適には、シクロペンタンカルボニルオ
キシメチル、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル、
１−シクロペンタンカルボニルオキシエチル、１−シク
ロヘキサンカルボニルオキシエチル基）、（Ｃ1 −Ｃ6
アルコキシカルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基
（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシ
カルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシ
メチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブト
キシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニル
オキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチ
ル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−メト
キシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニル
オキシエチル、１−プロポキシカルボニルオキシエチ
ル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−
ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカ
ルボニルオキシエチル、１−ペンチルオキシカルボニル
オキシエチル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チル、２−メトキシカルボニルオキシエチル、２−エト
キシカルボニルオキシエチル、２−プロポキシカルボニ
ルオキシエチル、２−イソプロポキシカルボニルオキシ
エチル、２−ブトキシカルボニルオキシエチル、２−イ
ソブトキシカルボニルオキシエチル、２−ペンチルオキ
シカルボニルオキシエチル、２−ヘキシルオキシカルボ
ニルオキシエチル、１−メトキシカルボニルオキシプロ
ピル、１−エトキシカルボニルオキシプロピル、１−プ
ロポキシカルボニルオキシプロピル、１−イソプロポキ
シカルボニルオキシプロピル、１−ブトキシカルボニル
オキシプロピル、１−イソブトキシカルボニルオキシプ
ロピル、１−ペンチルオキシカルボニルオキシプロピ
ル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、１
−メトキシカルボニルオキシブチル、１−エトキシカル
ボニルオキシブチル、１−プロポキシカルボニルオキシ
ブチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシブチル、
１−ブトキシカルボニルオキシブチル、１−イソブトキ
シカルボニルオキシブチル、１−メトキシカルボニルオ
キシペンチル、１−エトキシカルボニルオキシペンチ
ル、１−メトキシカルボニルオキシヘキシル、１−エト
キシカルボニルオキシヘキシル基等、好適には、メトキ
シカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ
メチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロ
ポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオ
キシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１
−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカル
ボニルオキシエチル、１−プロポキシカルボニルオキシ
エチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、
１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブトキ
シカルボニルオキシエチル、１−メトキシカルボニルオ
キシプロピル、１−エトキシカルボニルオキシプロピ
ル、１−プロポキシカルボニルオキシプロピル、１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシプロピル、１−ブトキシ
カルボニルオキシプロピル、１−イソブトキシカルボニ
ルオキシプロピル、１−メトキシカルボニルオキシブチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシブチル、１−プロポ
キシカルボニルオキシブチル、１−イソプロポキシカル
ボニルオキシブチル、１−ブトキシカルボニルオキシブ
チル、１−イソブトキシカルボニルオキシブチル基、さ
らに好適には、メトキシカルボニルオキシメチル、エト
キシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオ
キシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、
ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−プロポ
キシカルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカル
ボニルオキシエチル、１−ブトキシカルボニルオキシエ
チル、１−イソブトキシカルボニルオキシエチル基、特
に好適には、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキ
シカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニル
オキシメチル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチル基）、（Ｃ5 −Ｃ6 シクロ
アルコキシカルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基
（例えば、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１
−シクロペンチルオキシカルボニルオキシエチル、１−
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−シ
クロペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シ
クロペンチルオキシカルボニルオキシブチル、１−シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシブチル基、好適に
は、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シク
ロペンチルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル基）、［５−
（Ｃ6 −Ｃ10アリール−もしくは５−（Ｃ1 −Ｃ6 アル
キル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル］メチル基［例えば、（５−フェニル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４
−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］
メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−
（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル］メチル、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル基等、好適には、５−フェニル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチル基、特に好適には、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル基］またはフタリジル基があげられる。な
お、上記保護基に含まれるアリール環上には、置換基を
有してもよく、それらは、前述したＣ1 −Ｃ6 アルキ
ル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシまたはハロゲンである。
【００２２】好適な保護基としては、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル基、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、メチル、
エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロもしくはクロロ
で置換されたベンジル基、ジフェニルメチル基、ナフチ
ルメチル基、（Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイルオキシ）Ｃ1 −
Ｃ4 アルキル基、（Ｃ6 −Ｃ7 シクロアルカンカルボニ
ルオキシ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、（Ｃ1 −Ｃ4 アルコ
キシカルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、（Ｃ5
−Ｃ6 シクロアルコキシカルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ4
アルキル基、［５−フェニル−もしくは５−（Ｃ1 −Ｃ
4 アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル］メチル基またはフタリジル基であり、さらに好
適には、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ベンジル基、（Ｃ1 −
Ｃ5 アルカノイルオキシ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基、（Ｃ
6 −Ｃ7 シクロアルカンカルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ2
アルキル基、（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキ
シ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基、（Ｃ5 −Ｃ6 シクロアルコ
キシカルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基、［５−
フェニル−もしくは５−（Ｃ1 −Ｃ2 アルキル）−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基ま
たはフタリジル基であり、さらにより好適には、（Ｃ2
−Ｃ5 アルカノイルオキシ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基、
（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ2
アルキル基、（Ｃ5 −Ｃ6 シクロアルコキシカルボニル
オキシ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基または（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基
であり、特に好適には、アセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、イソ
プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ）エチル基または（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル基である。
【００２３】本発明の化合物（Ｉ）は、常法に従って酸
と処理することまたは化合物（Ｉ）において、Ｒ3 およ
び／またはＢ等がカルボキシ基またはテトラゾリル基で
ある場合には、塩基で処理することにより、それぞれ相
当する薬理上許容し得る塩に変えることができる。この
ような酸付加塩の例としては、塩酸，臭化水素酸，硫
酸，リン酸等の無機酸，マレイン酸，フマル酸，酒石
酸，クエン酸等の有機酸等による付加塩があげられ、塩
基による塩としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム，水酸
化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、グアニ
ジン，トリエチルアミン，ジシクロヘキシルアミン等の
有機塩基による塩があげられる。
【００２４】更に、化合物（Ｉ）の分子内に不斉炭素が
存在する場合は、ラセミ体および光学活性体を包含す
る。
【００２５】一般式（Ｉ）を有する化合物において、好
適には、 （１）Ａが式(IIa) を有し、(i) Ｒ1 がＣ2 −Ｃ4 アル
キル基、Ｃ3 −Ｃ5 アルケニル基、（Ｃ1 −Ｃ3 アルコ
キシ）−（Ｃ1 −Ｃ2 アルキレン）基、（Ｃ1 −Ｃ3 ア
ルキルチオ）−（Ｃ1 −Ｃ2 アルキレン）基またはＣ1
−Ｃ3 アルキルチオ基である化合物、(ii)Ｒ2 が、水素
原子、ハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、Ｃ3 −Ｃ
6 アルケニル基またはハロゲン原子もしくは水酸基で置
換されたＣ1 −Ｃ6 アルキル基である化合物、(iii)Ｒ3
カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カルバモイ
ル基またはテトラゾール−５−イル基である化合物、(i
v) Ｚが単結合、メチレン基またはビニレン基である化
合物、 （２）Ａが式(IIb) を有し、(i) Ｒ1 がＣ2 −Ｃ4 アル
キル基、シクロプロピル基、（Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ）
−（Ｃ1 −Ｃ2 アルキレン）基、（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル
チオ）−（Ｃ1 −Ｃ2 アルキレン）基、Ｃ1 −Ｃ3 アル
コキシ基またはＣ1 −Ｃ3 アルキルチオ基である化合
物、(ii)Ｒ2 が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ1 −
Ｃ4 アルキル基である化合物、(iii)Ｒ3 が、水素原
子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、カルボキシ基、保護された
カルボキシ基またはテトラゾール−５−イル基である化
合物、(iv) Ｘが、式 −ＣＨ＝基、式 −Ｎ＝基 ま
たは式 −Ｃ（ＣＯ2 Ｒ6 ）＝（式中、Ｒ6 は、水素原
子またはカルボキシ基の保護基を示す。）である化合
物、(v)Ｚが単結合、メチレン基またはビニレン基であ
る化合物、 （３）Ａが式(IIc) を有し、(i) Ｒ1 がＣ2 −Ｃ4 アル
キル基、（Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ）−エチル基または
（Ｃ1 −Ｃ3 アルキルチオ）エチル基である化合物、(i
i)Ｒ2 が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル基である化合物、(iii)Ｒ3 が、水素原子、Ｃ1
−Ｃ4 アルキル基、カルボキシ基、保護されたカルボキ
シ基またはテトラゾール−５−イル基である化合物、(i
v) Ｘが、式 −ＣＨ＝基または式 −Ｎ＝基である化
合物、(v)Ｚが単結合、メチレン基またはビニレン基で
ある化合物、 （４）保護されたカルボキシ基の保護基が、（Ｃ2 −Ｃ
5 アルカノイルオキシ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基、（Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ2アルキ
ル基、（Ｃ5 −Ｃ6 シクロアルコキシカルボニルオキ
シ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基または（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基であ
る化合物、 （５）Ｂが、カルボキシ基またはテトラゾール−５−イ
ル基である化合物、をあげることができる。
【００２６】さらに好適には、 （６）Ａが式(IIa) を有し、(i) Ｒ1 がエチル、プロピ
ル、ブチル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテ
ニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルチオメ
チル、エチルチオメチル、メチルチオまたはエチルチオ
基である化合物、(ii)Ｒ2 が、塩素原子、臭素原子、メ
チル、エチル、イソプロピル、イソプロペニル、トリフ
ルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヒドロキシメチ
ル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−
１−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピルまたは１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル
基である化合物、(iii)Ｒ3 カルボキシ基、保護された
カルボキシ基、カルバモイル基またはテトラゾール−５
−イル基である化合物、(iv) Ｚが単結合またはメチレ
ン基である化合物、 （７）Ａが式(IIb) を有し、(i) Ｒ1 がエチル、プロピ
ル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、メチルチオまたはエチルチオ基である化合物、(ii)
Ｒ2 が、水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル、エチ
ルまたはイソプロピル基である化合物、(iii)Ｒ3 が、
水素原子、メチル、エチル、カルボキシ、保護されたカ
ルボキシまたはテトラゾール−５−イル基である化合
物、(iv) Ｘが、式 −ＣＨ＝基、式 −Ｎ＝基 また
は式 −Ｃ（ＣＯ2 Ｒ6 ）＝（式中、Ｒ6 は、水素原子
またはカルボキシ基の保護基を示す。）である化合物、
(v)Ｚが単結合またはメチレン基ある化合物、 （８）Ａが式(IIc) を有し、(i) Ｒ1 がエチル、プロピ
ル、ブチル、２−メトキシエチルまたは２−メチルチオ
エチル基である化合物、(ii)Ｒ2 が、水素原子、弗素原
子、塩素原子、メチル、エチルまたはイソプロピル基で
ある化合物、(iii)Ｒ3 が、水素原子、メチル、エチ
ル、カルボキシ、保護されたカルボキシ基またはテトラ
ゾール−５−イル基である化合物、(iv) Ｘが、式 −
ＣＨ＝基または式 −Ｎ＝基である化合物、(v)Ｚが単
結合またはメチレン基である化合物、 （９）保護されたカルボキシ基の保護基が、アセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、エトキシカルボニル
オキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−イソプ
ロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシエチルまたは（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である
化合物、をあげることができる。
【００２７】特に好適には、 （１０）Ａが式(IIa) を有し、(i) Ｒ1 がエチル、プロ
ピルまたはブチル基である化合物、(ii)Ｒ2 が、塩素原
子、イソプロピル、イソプロペニル、トリフルオロメチ
ル、ペンタフルオロエチル、１−ヒドロキシエチルまた
は１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基であり、Ｒ3 カ
ルボキシ基、保護されたカルボキシ基またはテトラゾー
ル−５−イル基である化合物、(iii)Ｒ2 が、１−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピルまたは１−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルプロピル基であり、、Ｒ3 が、カルバ
モイル基である化合物、(iv) Ｚが単結合である化合
物、 （１１）Ａが式(IIb) を有し、(i) Ｒ1 がエチル、プロ
ピル、シクロプロピル、エトキシ、メチルチオまたはエ
チルチオ基である化合物、(ii)Ｒ2 が、水素原子または
メチル基である化合物、(iii)Ｒ3 が、水素原子、メチ
ル、カルボキシ、保護されたカルボキシまたはテトラゾ
ール−５−イル基である化合物、(iv) Ｘが、式 −Ｃ
Ｈ＝基、式 −Ｎ＝基 または式 −Ｃ（ＣＯ2 Ｒ6 ）
＝（式中、Ｒ6 は、水素原子またはカルボキシ基の保護
基を示す。）である化合物、(v)Ｚが単結合である化合
物、 （１２）Ａが式(IIc) を有し、(i) Ｒ1 がエチル、プロ
ピル、ブチル、２−メトキシエチルまたは２−メチルチ
オエチル基である化合物、(ii)Ｒ2 が、水素原子または
メチル基である化合物、(iii)Ｒ3 が、カルボキシ、保
護されたカルボキシ基またはテトラゾール−５−イル基
である化合物、(iv) Ｘが、式 −ＣＨ＝基である化合
物、(v)Ｚが単結合である化合物、 （１３）保護されたカルボキシ基の保護基が、アセトキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、エトキシカルボニ
ルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−イソプ
ロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシエチル、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である化合
物、をあげることができる。
【００２８】一般式（Ｉ）における好適な化合物とし
て、次の表１−３に示す化合物を具体的に例示すること
ができる。なお、表１−３の化合物は、それぞれ式（Ｉ
−１）−（Ｉ−３）の構造式を有する。
【００２９】
【化５】
【００３０】
【表１】 ────────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｒ2 Ｚ−Ｒ3 Ｂ 番号(No.) ────────────────────────────────── 1-1 Et C(Me2)OH CO2H CO2H 1-2 Pr C(Me2)OH CO2H CO2H 1-3 Bu C(Me2)OH CO2H CO2H 1-4 Pr CH2OH CO2H CO2H 1-5 Bu CH2OH CO2H CO2H 1-6 Pr CH(Me)OH CO2H CO2H 1-7 Bu CH(Me)OH CO2H CO2H 1-8 Pr CH(Me2) CO2H CO2H 1-9 Bu CH(Me2) CO2H CO2H 1-10 Pr C(=CH2)Me CO2H CO2H 1-11 Bu C(=CH2)Me CO2H CO2H 1-12 Pr Et CO2H CO2H 1-13 Bu Et CO2H CO2H 1-14 Pr Me CO2H CO2H 1-15 Bu Me CO2H CO2H 1-16 Pr Cl CO2H CO2H 1-17 Bu Cl CO2H CO2H 1-18 Pr CF3 CO2H CO2H 1-19 Bu CF3 CO2H CO2H 1-20 Pr C2F5 CO2H CO2H 1-21 Bu C2F5 CO2H CO2H 1-22 Pr CH(Pri)OH CONH2 CO2H 1-23 Bu CH(Pri)OH CONH2 CO2H 1-24 Pr CH(But)OH CONH2 CO2H 1-25 Bu CH(But)OH CONH2 CO2H 1-26 Pr C(Me2)OH CO2Et CO2H 1-27 Pr C(Me2)OH CO2Pom CO2H 1-28 Pr C(Me2)OH CO2Mod CO2H 1-29 Pr C(Me2)OH CO2CH2OCO2Et CO2H 1-30 Pr C(Me2)OH CO2CH2OCO2Pri CO2H 1-31 Pr C(Me2)OH CO2CH(Me)OCO2Et CO2H 1-32 Pr C(Me2)OH CO2CH(Me)OCO2Pri CO2H 1-33 MeCH=CH- C(Me2)OH CO2H CO2H 1-34 EtCH=CH- C(Me2)OH CO2H CO2H 1-35 MeCH=CHCH2- C(Me2)OH CO2H CO2H 1-36 MeOCH2 C(Me2)OH CO2H CO2H 1-37 EtOCH2 C(Me2)OH CO2H CO2H 1-38 MeSCH2 C(Me2)OH CO2H CO2H 1-39 EtSCH2 C(Me2)OH CO2H CO2H 1-40 Pr C(Me2)OH Tz CO2H 1-41 Bu C(Me2)OH Tz CO2H 1-42 Pr C(Me2)OH CO2H Tz 1-43 Bu C(Me2)OH CO2H Tz 1-44 Pr C(Me2)OH CH2CO2H CO2H 1-45 Pr Pri CH2CO2H CO2H 1-46 Pr C(Me2)OH CH=CHCO2H CO2H 1-47 Pr Pri CH=CHCO2H CO2H 1-48 MeNHCH2 C(Me2)OH CO2H CO2H 1-49 EtNHCH2 C(Me2)OH CO2H CO2H 1-50 Pr C(Me2)OH CO2Et Tz ──────────────────────────────────
【００３１】
【表２】 ──────────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｒ2 −Ｚ−Ｒ3 Ｘ Ｂ 番号(No). ──────────────────────────────────── 2-1 Et 4-Me 6-Me =N- CO2H 2-2 Pr 4-Me 6-Me =N- CO2H 2-3 Bu 4-Me 6-Me =N- CO2H 2-4 Prc 4-Me 6-Me =N- CO2H 2-5 Et 4-Me H =N- CO2H 2-6 Pr 4-Me H =N- CO2H 2-7 Prc 4-Me H =N- CO2H 2-8 Et 6-Me H =N- CO2H 2-9 Pr 6-Me H =N- CO2H 2-10 Prc 6-Me H =N- CO2H 2-11 Et 4-Me 6-Et =N- CO2H 2-12 Et H H =N- CO2H 2-13 Pr H H =N- CO2H 2-14 Et H 6-CO2H =N- CO2H 2-15 Pr H 6-CO2H =N- CO2H 2-16 Et 4-Me 6-CO2H =N- CO2H 2-17 Pr 4-Me 6-CO2H =N- CO2H 2-18 Et H 6-CH2CO2H =N- CO2H 2-19 Pr H 6-CH2CO2H =N- CO2H 2-20 Et H 6-CH=CHCO2H =N- CO2H 2-21 Pr H 6-CH=CHCO2H =N- CO2H 2-22 Et H 6-CO2H =CH- CO2H 2-23 Pr H 6-CO2H =CH- CO2H 2-24 Et 4-Me 6-CO2H =CH- CO2H 2-25 Pr 4-Me 6-CO2H =CH- CO2H 2-26 Et H H =C(CO2H)- CO2H 2-27 Pr H H =C(CO2H)- CO2H 2-28 Et H H =C(CO2Pom)- CO2H 2-29 Pr H H =C(CO2Pom)- CO2H 2-30 Et H H =C(CO2Mod)- CO2H 2-31 Pr H H =C(CO2Mod)- CO2H 2-32 Et H H =C(CO2CH2OCO2Et)- CO2H 2-33 Pr H H =C(CO2CH2OCO2Et)- CO2H 2-34 Et H H =C(CO2CH2OCO2Hec)- CO2H 2-35 Pr H H =C(CO2CH2OCO2Hec)- CO2H 2-36 Et H H =C(CO2CH(Me)OCO2Et)- CO2H 2-37 Pr H H =C(CO2CH(Me)OCO2Et)- CO2H 2-38 Et H H =C(CO2CH(Me)OCO2Hec)- CO2H 2-39 Pr H H =C(CO2CH(Me)OCO2Hec)- CO2H 2-40 EtO 4-Me 6-Me =N- CO2H 2-41 PrO 4-Me 6-Me =N- CO2H 2-42 MeS 4-Me 6-Me =N- CO2H 2-43 EtS 4-Me 6-Me =N- CO2H 2-44 EtO H H =C(CO2H)- CO2H 2-45 EtO H H =C(CO2Pom)- CO2H 2-46 EtO H H =C(CO2Mod)- CO2H 2-47 EtO H H =C(CO2CH2OCO2Et)- CO2H 2-48 EtO H H =C(CO2CH2OCO2Hec)- CO2H 2-49 EtO H H =C(CO2CH(Me)OCO2Et)- CO2H 2-50 EtO H H =C(CO2CH(Me)OCO2Hec)- CO2H 2-51 Et 4-Me 6-Me =N- Tz 2-52 Et H H =C(CO2H)- Tz 2-53 Bu H 5-CO2H =CH- CO2H 2-54 Bu H 6-CO2H =CH- CO2H ────────────────────────────────────
【００３２】
【表３】 ────────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｒ2 −Ｚ−Ｒ3 Ｘ Ｂ 番号(No.) ────────────────────────────────── 3-1 Et H 5-CO2H =CH- CO2H 3-2 Pr H 5-CO2H =CH- CO2H 3-3 Bu H 5-CO2H =CH- CO2H 3-4 Et H 5-Tz =CH- CO2H 3-5 Pr H 5-Tz =CH- CO2H 3-6 Bu H 5-Tz =CH- CO2H 3-7 Et 4-Me 5-CO2H =CH- CO2H 3-8 Pr 4-Me 5-CO2H =CH- CO2H 3-9 Bu 4-Me 5-CO2H =CH- CO2H 3-10 Pr 4-Et 5-CO2H =CH- CO2H 3-11 Pr 4-Pri 5-CO2H =CH- CO2H 3-12 Pr 4-CH2OH 5-CO2H =CH- CO2H 3-13 Pr 4-CH(Me)OH 5-CO2H =CH- CO2H 3-14 Pr 4-C(Me2)OH 5-CO2H =CH- CO2H 3-15 Pr H 5-CO2H =N- CO2H 3-16 Pr 2-Me 5-CO2H =N- CO2H 3-17 Pr 4-Me 5-CO2H =N- CO2H 3-18 Prc H 5-CO2H =CH- CO2H 3-19 MeOCH2CH2 H 5-CO2H =CH- CO2H 3-20 Pr H 5-CO2H =CH- Tz 3-21 Pr H 5-CH2CO2H =CH- CO2H 3-22 Pr H 5-CH=CHCO2H =CH- CO2H 3-23 Pr H 5-CO2Pom =CH- CO2H 3-24 Pr H 5-CO2Mod =CH- CO2H 3-25 Pr H 5-CO2Et =CH- Tz 3-26 Bu H 4-CO2H =CH- CO2H ────────────────────────────────── 上記表において、略号は以下の基を示す。
【００３３】Bu ：ブチル基 But ：t-ブチル基 Et ：エチル基 Hec : シクロヘキシル基 Me ：メチル基 Mod ：(5- メチル-2- オキソ-1,3- ジオキソレン-4- イ
ル）メチル基 Pom ：ピバロイルオキシメチル基 Pr ：プロピル基 Prc ：シクロプロピル基 Pri ：イソプロピル基 Tz：テトラゾール−５−イル基。
【００３４】また、上記表において、好適には、例示化
合物番号Ｎｏ．１−１、１−２、１−３、１−４、１−
６、１−７、１−８、１−９、１−１０、１−１１、１
−１６、１−１７、１−１８、１−１９、１−２０、１
−２１、１−２２、１−２３、１−２４、１−２５、１
−２７、１−２８、１−２９、１−３０、１−３１、１
−３２、１−３６、１−３７、１−３８、１−３９、１
−４０、１−４１、２−１、２−２、２−３、２−４、
２−８、２−９、２−１０、２−１２、２−１３、２−
１４、２−１５、２−２６、２−２７、２−２８、２−
２９、２−３０、２−３１、２−３２、２−３３、２−
３４、２−３５、２−３６、２−３７、２−３８、２−
３９、２−４０、２−４４、２−４５、２−４６、２−
４７、２−４８、２−４９、２−５０、３−１、３−
２、３−３、３−４、３−５、３−６、３−８、３−１
１、３−１２、３−１３、３−１４、３−１６、３−２
３および３−２４の化合物である。
【００３５】さらに好適には、例示化合物番号Ｎｏ．１
−２、１−３、１−６、１−７、１−８、１−９、１−
２２、１−２３、１−２４、１−２５、１−２７、１−
２８、１−２９、１−３０、１−３１、１−３２、１−
４０、１−４１、２−１、２−２、２−３、２−４、２
−２６、２−２７、２−２８、２−２９、２−３０、２
−３１、２−３２、２−３３、２−３４、２−３５、２
−４０、２−４４、２−４５、２−４６、２−４７、２
−４８、３−１、３−２、３−３、３−４、３−５およ
び３−６の化合物である。
【００３６】特に好適には、例示化合物番号Ｎｏ．１−
２、１−６、１−８、１−２２、１−２４、１−２７、
１−２８、１−４０、２−１、２−２、２−２６、２−
２８、２−３０、２−４４、２−４５、２−４６、３−
２および３−５の化合物である。
【００３７】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、
以下の方法に従って容易に製造される。
【００３８】
【化６】
【００３９】
【化７】
【００４０】
【化８】
【００４１】
【化９】
【００４２】上記式中、Ａ及びＢは、前述したものと同
意義を示し、Ａ1 は、式
【００４３】
【化１０】
【００４４】（上記式中、Ｚは、前述したものと同意義
を示し、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＸ1は、それぞれ前述
したＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸにおける１級アミノ基、
２級アミノ基、カルボキシ基またはテトラゾール−５−
イル基が保護されている他、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＸ
と同意義を示す。）を有する基を示し、Ａ2 は、式
【００４５】
【化１１】
【００４６】（上記式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｘ1 およびＺ
は、前述したものと同意義を示す。）を有する基を示
し、Ａ3 は、式
【００４７】
【化１２】
【００４８】（上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ＸおよびＺは、
前述したものと同意義を示す。）を有する基を示し、Ｂ
1 は、保護されたカルボキシ基または保護されたテトラ
ゾール−５−イル基を示し、Ｒ7 は、アミノ基の保護基
を示し、Ｖは、ハロゲン原子（好適には、塩素、臭素ま
たは沃素原子）を示す。また、Ｒ3a、Ｘ1 およびＢ1 の
カルボキシ基の保護基は、前述したＲ3 、ＸおよびＢに
おけるカルボキシ基の保護基と同様のものである。
【００４９】Ｒ1aおよびＲ2aの１級アミノ基および２級
アミノ基の保護基またはＲ7 のアミノ基の保護基は、例
えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル基のよう
なアラルキル基、ホルミル、トリフルオロアセチルのよ
うな脂肪族アシル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ブロムベンジルオキシカルボニル基のようなアラルキル
オキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基の
ようなアルコキシカルボニル基であり得、好適には、ベ
ンジル、トリチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオ
キシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基であ
り、さらに好適には、ベンジル、ベンジルオキシカルボ
ニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００５０】Ｒ3aおよびＢ1 のテトラゾ−ル−５−イル
基の保護基は、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、
トリチル基のようなアラルキル基であり得、好適には、
トリチル基である。
【００５１】Ａ法は、化合物(I) を製造する方法であ
る。第Ａ１工程は、一般式(V) を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中、一般式(III) を有する化合物
と一般式(IV)を有する化合物を塩基の存在下、反応させ
ることにより達成される。
【００５２】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、ベンゼン，トルエン
のような炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサン
のようなエーテル類、メタノール，エタノール，ｔ−ブ
タノールのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル
−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホルトリアミド
のようなアミド類、アセトン，２−ブタノンのようなケ
トン類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類またはこれらの混
合溶剤であり得、好適にはエーテル類、アミド類、ケト
ン類、ニトリル類またはスルホキシド類である。
【００５３】使用される塩基は、好適には、炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムのよう
なアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウム
メトキシドのようなアルコキシアルカリ金属、メチルリ
チウム、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類、
リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような
リチウムアミド類、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム
のようなアルカリ金属重炭酸塩であり、さらに好適に
は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、リチ
ウムアミド類またはアルコキシアルカリ金属である。
【００５４】反応温度は、原料化合物(III) および(I
V)、溶剤並びに塩基の種類により異なるが、通常−１０
℃乃至１００℃（好適には０℃乃至８０℃）であり、反
応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至２
４時間（好適には１乃至１６時間）である。反応終了
後、本反応の目的化合物(V) は、常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、溶剤を減圧留去後、残留
物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒
で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留
去することにより得ることができ、必要ならば、常法、
例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに
精製することができる。
【００５５】第Ａ２工程は、所望により行う工程であ
り、 反応（ａ）：Ｒ3a、Ｘ1 およびＢ1 に含まれるカルボキ
シ基の保護基を、選択的にまたは非選択的に除去する反
応、 反応（ｂ）：Ｒ3aおよびＢ1 に含まれるテトラゾリル基
の保護基を除去する反応、 反応（ｃ）：Ｒ1aおよびＲ2aに含まれる１級アミノ基お
よび２級アミノ基の保護基を除去する反応、 を含み、適宜順序を変えて行われる。
【００５６】反応（ａ）：反応（ａ）におけるカルボキ
シ保護基を除去する反応は、保護基の種類により異な
り、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。
【００５７】カルボキシ基の保護基がベンジルのような
アラルキルの場合には、不活性溶媒（好適には、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類または酢酸のよ
うなカルボン酸類）中、接触還元触媒（好適には、パラ
ジウム−炭素または酸化白金）の存在下、水素圧が常圧
乃至５気圧のもとで接触還元することにより、相当する
保護基が除去される。
【００５８】カルボキシ基の保護基がｔ−ブチルまたは
ジフェニルメチル基である場合には、不活性溶剤（好適
には、メタノール、エタノールのようなアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
水または水と上記有機溶剤との混合溶剤）中、酸（好適
には、塩化水素，硫酸のような鉱酸またはトリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな有機酸）と反応させることにより、相当する保護基
が除去される。
【００５９】さらに、カルボキシ基の保護基がエステル
残基である場合には、不活性溶剤（好適には、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、水または水と上
記有機溶剤との混合溶剤）中、塩基（好適には、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物または炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩）と、反応させ、加水
分解によって、相当する保護基が除去される。反応温度
および反応時間は、除去する方法、溶媒等により異なる
が、通常０℃乃至１００℃（好適には、室温乃至８０
℃）および３０分間乃至２４時間（好適には、１時間乃
至２０時間）である。反応終了後、接触還元による保護
基の除去による場合は、触媒を濾別し、溶媒を留去する
ことにより、生成物を得ることができ、酸による保護基
の除去の場合には、反応系中に析出する結晶を濾取する
ことまたは反応混合物を濃縮することにより生成物を得
ることができ、アルカリ加水分解による保護基の除去の
場合には、有機溶媒を留去し、酸で中和することによ
り、水溶媒中に析出する結晶を濾取すること、または酸
で反応液を酸性にし、水不混和性有機溶剤で抽出し、溶
剤を留去することによって生成物を得ることができる。
必要ならば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精
製される。また、反応条件を選択することによって、Ｒ
3a、Ｘ1 とＢ1 に含まれる保護基を選択して除去するこ
とができる。
【００６０】反応（ｂ）：反応（ｂ）におけるＲ3aおよ
びＢ1 に含まれるテトラゾリル基の保護基を除去する反
応は、保護基の種類によって異なるが、有機合成化学に
おいて一般に広く知られている方法によって行われる。
【００６１】保護基がトリチル基の場合には、溶剤（好
適には、水；ギ酸，酢酸のような有機酸類；テトラヒド
ロフラン，ジオキサン等のエーテル類；メタノール，エ
タノール等のアルコール類及びこれらの混合溶剤）中、
酸で処理することにより達成される。使用される酸は、
ギ酸，酢酸，蓚酸，メタンスルホン酸，ｐ−トルエンス
ルホン酸，トリフルオロ酢酸のような有機酸及び塩酸，
臭化水素酸，硫酸，リン酸のような無機酸であり得、好
適には、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸である。
【００６２】反応温度は、通常０乃至１２０℃（好適に
は、１０乃至１００℃）であり、反応時間は３０分間乃
至２４時間（好適には、１乃至１６時間）である。
【００６３】保護基が、ベンジルまたはジフェニルメチ
ル基の場合には、前述のＡ法の第Ａ２工程の反応（ａ）
において、カルボキシ保護基がアラルキル基である場合
の除去方法で説明したパラジウム、酸化白金等を触媒と
する接触還元による方法により除去できる。
【００６４】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取することができ、例え
ば、前述したＡ法の第Ａ２工程の反応（ａ）と同様の操
作により行われる。
【００６５】反応（ｃ）：反応（ｃ）におけるＲ1aおよ
びＲ2aに含まれる１級アミノ基および２級アミノ基の保
護基を除去する反応は、保護基の種類によって異なる
が、有機合成化学において一般に広く知られている方法
によって行われる。
【００６６】保護基がベンジルのようなアラルキルまた
はベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシ
カルボニルの場合には、不活性溶媒（好適には、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類または酢酸のよ
うなカルボン酸類）中、接触還元触媒（好適には、パラ
ジウム−炭素または酸化白金）の存在下、水素圧が常圧
乃至５気圧のもとで接触還元することにより、相当する
保護基が除去される。本反応は、１乃至５等量の塩酸を
添加すると、反応が促進されることがある。
【００６７】保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である
場合には、不活性溶剤（好適には、メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、ジクロルメタン、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類、水または水と上記
有機溶剤との混合溶剤）中、酸（好適には、塩化水素，
硫酸のような鉱酸またはトリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸、酢酸のような
有機酸）と反応させることにより、相当する保護基が除
去される。
【００６８】保護基がホルミル、トリフルオロアセチル
のような脂肪族アシルの場合には、不活性溶媒（好適に
は、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、水
または水と上記有機溶剤との混合溶剤）中、アルカリ
（好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよう
なアルカリ水酸化物または炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのようなアルカリ炭酸塩）と反応させ、加水分解する
ことにより、相当する保護基が除去される。
【００６９】反応温度および反応時間は、除去する方
法、溶媒等により異なるが、通常０℃乃至１００℃（好
適には、室温乃至８０℃）および３０分間乃至２４時間
（好適には、１時間乃至１６時間）である。反応終了
後、接触還元による保護基の除去による場合は、触媒を
濾別し、溶媒を留去することにより、生成物を得ること
ができ、酸による保護基の除去の場合には、反応系中に
析出する目的化合物の塩を濾取することまたは反応混合
物を濃縮することにより目的化合物の塩を得ることがで
き、アルカリ加水分解による保護基の除去の場合には、
反応系中に析出する生成物を濾取することまたは水不混
和性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去することによって生
成物を得ることができる。必要ならば、再結晶、カラム
クロマトグラフィー等で精製される。
【００７０】Ｂ法は、化合物(I) において、Ｒ3 がカル
バモイル基である化合物(Ia)を別途に製造する方法であ
る。第Ｂ１工程は、一般式(Va)を有する化合物を製造す
る工程で、一般式(IIIa)を有する化合物と化合物(IV)を
反応させることにより達成され、本工程は、前記Ａ法第
Ａ１工程と同様に行われる。
【００７１】第Ｂ２工程は、所望により行う工程であ
り、 反応（ａ）：Ａ2 に含まれるシアノ基をカルバモイル基
に変換する反応 反応（ｂ）：Ｂ1 およびＸ1 に含まれるカルボキシ基の
保護基を除去する反応、 反応（ｃ）：Ｂ1 に含まれるテトラゾリル基の保護基を
除去する反応、 反応（ｄ）：Ｒ1aおよびＲ2aに含まれる１級アミノ基お
よび２級アミノ基の保護基を除去する反応、 を含み、適宜順序を変えて行われる。
【００７２】反応（ａ）：反応（ａ）におけるシアノ基
をカルバモイル基に変換する反応は、不活性溶剤（好適
には、メタノール、エタノールのようなアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
水または水と上記有機溶剤との混合溶剤）中、塩基（好
適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属水酸化物または炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩）と、
反応させることによって行われる。反応温度および反応
時間は、通常０℃乃至１００℃（好適には、室温乃至８
０℃）および３０分間乃至２４時間（好適には、１時間
乃至１６時間）である。
【００７３】反応終了後、反応液を中和し、析出する生
成物を濾取することまたは中和した後、酢酸エチルのよ
うな水不混和性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去すること
によって生成物を得ることができる。必要ならば、再結
晶、カラムクロマトグラフィー等で精製される。
【００７４】本工程の反応（ｂ）、反応（ｃ）および反
応（ｄ）の反応は、それぞれ前記Ａ法第Ａ２工程の反応
（ａ）、反応（ｂ）および反応（ｃ）の反応と同様に行
われる。
【００７５】Ｃ法は、化合物(I) において、Ａが前記式
(IIb) を有する基である化合物(Ib)を製造する方法であ
る。第Ｃ１工程は、一般式(VII) を有する化合物を製造
する工程で、一般式(VI)を有する化合物と化合物(IV)を
反応させることにより達成され、本工程は、前記Ａ法第
Ａ１工程と同様に行われる。
【００７６】第Ｃ２工程は、Ｒ7 のアミノ基の保護基を
除去して、一般式(VIII)を有する化合物を製造する工程
で、本工程は、前記Ａ法第Ａ２工程の反応（ｃ）と同様
に行われる。また、反応条件を選択することによって、
Ｒ2aに含まれる１級アミノ基および２級アミノ基の保護
基と区別して除去することができる。
【００７７】第Ｃ３工程は、一般式(IX)を有する化合物
を製造する工程で、化合物(VIII)のニトロ基を還元する
ことにより達成され、有機合成化学において一般に広く
知られている方法によって行われる。接触還元による方
法は、不活性溶媒（好適には、メタノール、エタノール
のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのよう
なエステル類または酢酸のようなカルボン酸類、特に好
適には、アルコール類）中、接触還元触媒（好適には、
白金、白金−炭素またはラネーニッケル等）の存在下、
水素圧が常圧乃至５気圧のもとで接触還元することによ
り行われる。
【００７８】反応温度および反応時間は、通常０℃乃至
６０℃（好適には、１０℃乃至４０℃）および３０分間
乃至２４時間（好適には、１時間乃至８時間）である。
【００７９】反応終了後、触媒を濾去し、溶剤を減圧で
留去することによって生成物を得ることができる。必要
ならば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製さ
れる。
【００８０】塩化第一錫を還元剤として用いる方法は、
不活性溶媒（好適には、メタノール、エタノールのよう
なアルコール類等）中、ニトロ化合物を還元剤と反応さ
せることにより行われる。反応温度および反応時間は、
通常室温乃至１５０℃（好適には、５０℃乃至１００
℃）および１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃至
８時間）である。反応終了後、反応液を濃縮し、残留物
に酢酸エチルのような水不混和性有機溶剤と水酸化ナト
リウム水溶液のようなアルカリ水溶液を加え、攪拌し
て、生成した不溶性の酸化錫を濾去し、有機溶剤を分離
して、溶剤を減圧で留去することによって生成物を得る
ことができる。必要ならば、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等で精製される。
【００８１】また、第Ｃ１工程の後に、第Ｃ３工程の還
元反応を行い、次いで第Ｃ２工程のアミノ基の保護基の
除去反応を行うこともできる。
【００８２】第Ｃ４工程は、一般式(X) を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中、一般式(IX)を有する
化合物を一般式 Ｒ1aＣ（ＯＲ8 ）3 (XIV) （式中、Ｒ1aは、前述したものと同意義を示し、Ｒ8
は、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、好適には、メチルまたはエ
チル基を示す。）を有する化合物と反応させることによ
り達成される。
【００８３】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような炭化水素類、ジクロル
メタン１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類で
あり得、好適には炭化水素類またはハロゲン化炭化水素
類である。反応温度は、原料化合物(IX)および(XIV) 、
溶剤並びに塩基の種類により異なるが、通常０℃乃至１
２０℃（好適には、２０℃乃至１００℃）であり、反応
時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至２４
時間（好適には、１乃至８時間）である。また、反応系
中に、触媒量の塩化水素、ｐ−トルエンスル酸、酢酸の
ような酸を添加すると反応が促進されることがある。
【００８４】反応終了後、本反応の目的化合物(X) は、
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、析
出する生成物を濾取することまたは溶剤を減圧留去後、
残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機
溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒
を留去することにより得ることができ、必要ならば、常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさ
らに精製することができる。なお、第Ｃ３工程の反応系
中に、化合物(XIV) を共存させると、第Ｃ４工程の反応
も同時に進行することもある。
【００８５】第Ｃ５工程は、所望により行う工程であ
り、 反応（ａ）：Ｒ3a、Ｘ1 およびＢ1 に含まれるカルボキ
シ基の保護基を、選択的にまたは非選択的に除去する反
応、 反応（ｂ）：Ｒ3aおよびＢ1 に含まれるテトラゾリル基
の保護基を除去する反応、 反応（ｃ）：Ｒ1aおよびＲ2aに含まれる１級アミノ基お
よび２級アミノ基の保護基を除去する反応、 を含み、第Ａ２工程の相当する反応と同様に行われる。
【００８６】Ａ法−Ｃ法の原料化合物（III)、(IIIa)お
よび(VI)は、公知化合物であるか、公知の方法で製造さ
れ［例えば、ヨーロッパ特許公開第503785号、ヨーロッ
パ特許公開第459136号、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー, 第34巻，2525頁(1991 年):J. Med.
Chem., 34, 2525(1991) 、同第34巻，2919頁(1991 年)
、同第35巻，3714頁(1992 年) 等］、原料化合物（IV)
は、以下のＤ法およびＥ法により製造される。
【００８７】
【化１３】
【００８８】
【化１４】
【００８９】上記式中、Ｖは、前述したものと同意義を
示し、Ｒ9 は、カルボキシ基の保護基を示し、Ｒ10は、
テトラゾリル基の保護基を示す。Ｒ9 のカルボキシ基の
保護基は、前述したＲ3aおよびＢ1 におけるものと同様
のものであり、Ｒ10のテトラゾリル基の保護基は、前述
したＲ3aおよびＢ1 におけるものと同様のものである。
【００９０】Ｄ法は、化合物(IV)において、Ｂ1 が保護
されたカルボキシ基である化合物(IVa) を製造する方法
である。第Ｄ１工程は、一般式(XVI) を有する化合物を
製造する工程で、不活性溶剤（好適には、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、テトラヒ
ドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類等）中、一
般式(XV)を有する化合物を１乃至３当量（好適には、
１．５乃至２当量）の還元剤（例えば、水素化ジイソブ
チルアルミニウム、リチウムトリエトキシアルミノハイ
ドライドのような金属水素化物、ラネーニッケルー蟻
酸、第一塩化錫等、好適には、水素化ジイソブチルアル
ミニウム）と反応させることにより行われる。
【００９１】反応温度および反応時間は、−８０℃乃至
６０℃（好適には、−３０℃乃至室温）および１０分間
乃至８時間（好適には、３０分間乃至４時間）である。
反応生成物は、必要に応じて、過剰の還元剤をアルコー
ル等を加えて分解した後、希塩酸および酢酸エチルのよ
うな水不混和性有機溶剤を加えて攪拌した後、有機溶剤
を分離して、溶媒を留去することにより得ることができ
る。さらに必要なら再結晶、カラムクロマトグラフィー
等で精製される。
【００９２】第Ｄ２工程は、一般式(XVII)を有する化合
物を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物(XVI) をシ
アン化合物（好適には、シアン化ナトリウム、シアン化
カリウムのようなアルカリ金属シアン化物、シアン化ト
リメチルシリルのようなシアン化トリＣ1 −Ｃ6 アルキ
ルシリル等）と反応させ、シアン化トリＣ1 −Ｃ6 アル
キルシリルを用いる場合は、得られた相当するＯ−トリ
アルキルシリル誘導体を、次いで酸と処理することによ
り行われる。
【００９３】アルカリ金属シアン化物を用いる場合、そ
の使用量は１乃至３当量（好適には、１．２乃至２当
量）であり、使用される不活性溶剤は、例えば、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエ
ーテル類、ジクロルメタン、クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素、メタノール、エタノールのようなアル
コール、水または上記有機溶剤と水の混合溶剤であり、
反応温度および反応時間は、−１０℃乃至８０℃（好適
には、０℃乃至３０℃）および１時間乃至２４時間（好
適には、２乃至１６時間）である。また、本反応は、亜
硫酸水素ナトリウムを添加すると促進される。反応終了
後、生成物は、酢酸エチルのような水不混和性有機溶剤
で抽出し、抽出液を留去することにより得ることができ
る。さらに必要なら再結晶、カラムクロマトグラフィー
等で精製される。
【００９４】シアン化トリＣ1 −Ｃ6 アルキルシリルを
用いる場合、シアン化トリＣ1 −Ｃ6 アルキルシリルと
化合物(XVI) の反応において、シアン化トリＣ1 −Ｃ6
アルキルシリルの使用量は１乃至２当量（好適には、
１．０５乃至１．２当量）であり、好適には、触媒量の
沃化亜鉛の存在下に行われる。使用される不活性溶剤
は、例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン，ジ
オキサンのようなエーテル類、ジクロルメタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素であり、反応温度お
よび反応時間は、−１０℃乃至８０℃（好適には、１０
℃乃至４０℃）および３０分間乃至２４時間（好適に
は、１乃至１６時間）である。反応終了後、生成した目
的化合物(XVII)のＯ−トリアルキルシリル誘導体は、反
応液を濃縮し、酢酸エチルのような水不混和性有機溶剤
で抽出し、抽出液を重曹水のような弱アルカリ水で洗浄
し、溶剤を留去することにより得ることができる。さら
に必要なら再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製
される。脱Ｏ−トリアルキルシリル化反応は、不活性溶
剤（好適には、メタノール、エタノールのようなアルコ
ール類等）中、触媒量の酸（例えば、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、塩酸等）と処理することに
より行われる。
【００９５】反応温度および反応時間は、−２０℃乃至
６０℃（好適には、室温付近）および１０分間乃至５時
間（好適には、３０分間乃至２時間）である。反応終了
後、生成物は、反応液を濃縮し、酢酸エチルのような水
不混和性有機溶剤で抽出し、抽出液を重曹水のような弱
アルカリ水で洗浄し、溶剤を留去することにより得るこ
とができる。さらに必要なら再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等で精製される。また、Ｏ−トリアルキルシリ
ル誘導体も第Ｄ３工程の原料として使用できる。
【００９６】第Ｄ３工程は、一般式(XVIII) を有する化
合物を製造する工程で、不活性溶剤（好適には、酢酸、
プロピオン酸のような脂肪酸類、ジオキサンのようなエ
ーテル類、水等）中、化合物(XVII)または化合物(XVII)
のＯ−トリアルキルシリル誘導体を酸（好適には、濃硫
酸、濃塩酸等）と処理することにより行われる。反応温
度および反応時間は、５０℃乃至１２０℃（好適には、
８０℃乃至１００℃）および８時間乃至３日間（好適に
は、１６乃至４０時間）である。
【００９７】反応生成物は、反応液を濃縮し、水酸化ナ
トリウム水溶液のようなアルカリ水溶液で塩として抽出
した後、抽出水溶液を塩酸のような酸で酸性にして、酢
酸エチルのような水不混和性有機溶剤で抽出し、溶媒を
留去することにより得ることができる。さらに必要なら
再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製される。
【００９８】第Ｄ４工程は、一般式(XIX) を有する化合
物を製造する工程で、化合物(XVIII) をエステル化する
ことにより達成され、有機合成化学でよく知られている
方法で行われる。例えば、不活性溶剤（例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドのようなアミド類、ジクロルメタンのようなハロゲン
化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、好適に
は、アミド類またはケトン類）中、塩基の存在（例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような
アルカリ金属重炭酸塩、水素化リチウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロ
ピルエチルアミンのような第三級アミン、好適には、金
属炭酸塩または第三級アミン）下、カルボン酸(XVIII)
を式 Ｒ9 −Ｗ (XXIV) ［式中、Ｒ9 は、前述したものと同意義を示し、Ｗは塩
素原子，臭素原子，沃素原子のようなハロゲン原子また
は式−ＯＳＯ3 Ｒ9 （式中、Ｒ9 は、前述したものと同
意義を示す。）を有する基を示す。］を有する化合物と
反応させることによって行われる。反応温度、反応時間
等の反応条件および反応生成物の採取方法は、前記Ａ法
第Ａ１工程の反応条件および方法と同じである。
【００９９】また、エステル残基がＣ1 −Ｃ6 アルキル
基の場合には、カルボン酸(XVIII)をメタノール、エタ
ノール、プロパノール、ヘキサノールのようなＣ1 −Ｃ
6 アルコール中、塩化水素，硫酸のような酸触媒の存在
下、０℃乃至１００℃で１時間乃至２４時間反応させる
ことによっても行われる。目的化合物は常法、例えば、
Ａ法の第Ａ１工程と同様な方法で採取される。
【０１００】第Ｄ５工程は、一般式(XX)を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物(XIX) を酸化
剤（好適には、二酸化マンガン、酸化銀のような金属酸
化物；ピリジンー三酸化硫黄錯体、無水トリフルオロ酢
酸、オキザリルクロライドのような酸無水物もしくは酸
クロライドとジメチルスルホキシドの組合せ）と反応さ
せることにより行われる。
【０１０１】金属酸化物を用いる場合、使用される不活
性溶剤は、好適には、ジクロルメタン、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような炭化水素類、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル
類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、アセ
トン、メチルエチルケトンのようなケトン類であり、反
応温度および反応時間は、０℃乃至１００℃（好適に
は、１０℃乃至６０℃）および３０分間乃至２４時間
（好適には、１乃至２０時間）である。反応終了後、生
成物は、不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによ
り得ることができる。さらに必要なら再結晶、カラムク
ロマトグラフィー等で精製される。
【０１０２】ピリジンー三酸化硫黄錯体、酸無水物また
は酸クロライドとジメチルスルホキシドを酸化剤として
用いる場合、好適には、塩基（好適には、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機アミン等）の
存在下に行われる。使用される不活性溶剤は、好適に
は、ジクロルメタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン，ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢
酸ブチルのようなエステル類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類であり、反応温度および反応時
間は、−７０℃乃至６０℃（好適には、−５０℃乃至３
０℃）および３０分間乃至１６時間（好適には、１乃至
８時間）である。反応終了後、生成物は、反応液を濃縮
し、酢酸エチルのような水不混和性有機溶剤で抽出し、
抽出液を水で洗浄し、溶剤を留去することにより得るこ
とができる。さらに必要なら再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等で精製される。所望により、カルボン酸の保
護基Ｒ9 を変換したい場合は、化合物(XX)の保護基をＡ
法第Ａ２工程の反応（ａ）の方法により除去し、得られ
たカルボン酸を再度、Ｄ法第Ｄ４工程の方法または下記
の方法により、保護することによって行われる。
【０１０３】即ち、Ａ法第Ａ２工程の反応（ａ）を行う
ことにより得られたカルボン酸を、不活性溶剤（好適に
は、ジクロルメタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水
素類等）中、ハロゲン化剤（例えば五塩化リン，塩化チ
オニル，塩化オキザリル等）と−１０℃乃至１００℃
（好適には、０℃乃至８０℃）で３０分間乃至５時間処
理し、相当する酸ハライドに導いた後、塩基（例えば、
トリエチルアミンのような有機アミン等）の存在下、相
当するアルコール体（ｔ−ブチルエステルを製造する際
は、ｔ−ブトキシカリウムが望ましい。）と室温付近で
３０分間乃至１０時間反応することによって行われる。
目的化合物は常法、例えば、Ａ法の第Ａ１工程と同様な
方法で採取される。
【０１０４】第Ｄ６工程は、化合物(IVa) を製造する工
程で、不活性溶剤（好適には、ジクロルメタン、１，２
−ジクロルエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化
水素類）中、触媒（好適には、過酸化ベンゾイル、アゾ
ビスイソブチロニトリル等）の存在下、化合物(XX)をハ
ロゲン化剤（好適には、Ｎ−クロルスクシンイミド、Ｎ
−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−
ジメチルヒダントイン等）と反応させることにより行わ
れる。
【０１０５】反応温度および反応時間は、０℃乃至１０
０℃（好適には、２０℃乃至８０℃）および１０分間乃
至２４時間（好適には、３０分間乃至１６時間）であ
る。
【０１０６】また、本反応は、タングステンランプ等の
照射下で著しく加速されることがある。反応終了後、生
成物は、反応混合物を水洗し、無水硫酸マグネシウム等
で乾燥して、溶剤を留去することにより得ることができ
る。さらに必要なら再結晶、カラムクロマトグラフィー
等で精製される。
【０１０７】Ｅ法は、化合物(IV)において、Ｂ1 が保護
されたテトラゾリル基である化合物(IVb) を製造する方
法である。第Ｅ１工程は、一般式(XXI) を有する化合物
を製造する工程で、化合物(XVII)に含まれるシアノ基を
テトラゾリル基に変換することにより達成され、以下の
３つの方法によって行われる。
【０１０８】（Ｅ−１−１）アルカリ金属アジドとの反
応 本反応は、不活性溶剤（好適には、ジオキサン、１，２
−ジメトキシエタンのようなエーテル類、メタノール，
エタノールのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類）中、０．５乃至２当量（好適には、１乃至１．２当
量）のアンモニウムハライド（例えば、フッ化アンモニ
ウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、好適に
は、塩化アンモニウム）の存在下、相当するシアノ化合
物を１乃至５当量（好適には、１乃至３当量）のアルカ
リ金属アジド（例えば、リチウムアジド、ナトリウムア
ジド、カトリウムアジド、好適には、ナトリウムアジ
ド）と反応させることにより行われる。反応温度および
反応時間は、通常７０℃乃至１５０℃（好適には９０℃
乃至１２０℃）および１０時間乃至７日間（好適には１
日乃至５日間）である。反応終了後、反応混合物に水と
酢酸エチルのような水不混和性有機溶剤を加え、有機溶
剤層を分離し、溶剤を留去することによって生成物を得
ることができる。必要ならば、再結晶、カラムクロマト
グラフィー等で精製される。
【０１０９】（Ｅ−２−１）トリアルキルまたはトリア
リール錫アジドとの反応 本反応は、不活性溶剤（好適には、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘプタンのような炭化水素類、ジクロル
エタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、
ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテ
ル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類）中、相当するシアノ化合物を１
乃至３当量（好適には、１乃至２当量）のトリ（Ｃ1 −
Ｃ6 アルキル）錫アジド（好適には、トリメチル錫アジ
ド、トリブチル錫アジド等）またはトリアリール錫アジ
ド（好適には、トリフェニル錫アジド、トリトリル錫ア
ジド等）と反応させ、得られた錫付加体を上記溶剤、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類、水または
含水アルコール類中、酸（好適には、塩酸、硫酸等）、
塩基（好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
ようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩
等）またはアルカリ金属フッ化物（好適には、フッ化ナ
トリウム、フッ化化カリウム等）と処理することにより
行われる。
【０１１０】反応温度および反応時間は、前段の反応で
は、通常６０℃乃至１５０℃（好適には、８０℃乃至１
２０℃）および８時間乃至７日間（好適には、１日乃至
５日間）であり、後段の処理では、通常室温付近および
３０分間乃至２４時間（好適には、１時間乃至６時間）
である。反応終了後、反応混合物に水と酢酸エチルのよ
うな水不混和性有機溶剤を加え、有機溶剤層を分離し、
溶剤を留去することによって生成物を得ることができ
る。必要ならば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等
で精製される。
【０１１１】（Ｅ−１−３）トリアルキルまたはトリア
リール錫ハライドおよびアルカリ金属アジドとの反応 本反応は、トリアルキルまたはトリアリール錫アジドの
代わりに、１乃至３当量（好適には、１乃至２当量）の
トリアルキルまたはトリアリール錫ハライド（好適に
は、トリメチル錫クロライド、トリエチル錫クロライ
ド、トリブチル錫クロライド、トリフェニル錫クロライ
ド等）および１乃至３当量（好適には、１至２当量）の
アルカリ金属アジド（好適には、ナトリウムアジド、カ
リウムアジド等）を用いる他、上記反応（Ｅ−１−２）
と同様に行われる。
【０１１２】第Ｅ２工程は、一般式(XXII)を有する化合
物を製造する工程で、化合物(XXI)に含まれるテトラゾ
リル基を保護化することにより達成され、不活性溶剤
（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドのようなアミド類、ジクロルメタ
ン、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水
素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類、アセトニトリルのようなニトリル類、好適には、ア
ミド類またはケトン類）中、塩基の存在［例えば、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属重炭酸塩、水素化リチウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、ピリジ
ン、１，６−ルチジンのようなピリジン類、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチル
アミンのような第三級アミン、好適には、金属炭酸塩、
ピリジン類（溶剤を兼ねて大過剰使用できる。）または
第三級アミン］下、化合物(XXI) を式 Ｒ10−Ｗ (XXV) （式中、Ｒ10およびＷは、前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物と反応させることによって行われ
る。反応温度、反応時間等の反応条件および反応生成物
の採取方法は、前記Ａ法第Ａ１工程の反応条件および方
法と同じである。
【０１１３】第Ｅ３工程は、一般式(XXIII) を有する化
合物を製造する工程で、化合物(XXII)を酸化することに
より達成され、前記Ｄ法の第Ｄ５工程と同様に反応する
ことにより行われる。
【０１１４】第Ｅ４工程は、化合物(IVb) を製造する工
程で、化合物(XXIII) をハロゲン化することにより達成
され、前記Ｄ法の第Ｄ６工程と同様に反応することによ
り行われる。
【０１１５】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、以下に示すようにアンジオテンシンIIによる血圧
上昇を強く抑制し、血圧降下剤、心疾患治療剤等の循環
器系疾患の予防、治療薬としてきわめて有用である。
【０１１６】アンジオテンシンIIによる昇圧の抑制試験 各化合物の生理活性の評価は、ラットにアンジオテンシ
ンIIを静脈内投与した時に生ずる昇圧反応を５０％抑制
するのに必要な化合物の投与量（ＩＤ50）を測定するこ
とにより行った。すなわち、まず、チオブタバルビター
ルナトリウム（イナクチン：登録商標、１００mg／kg腹
腔内投与）で麻酔した雄のウィスター今道ラット（体
重：３００〜４００ｇ）の大腿動脈及び大腿静脈にそれ
ぞれ血圧測定用、薬物注入用のカニューレを挿入、設置
した。次に、血圧をモニターしながら、アンジオテンシ
ンIIを５０ng／kg、約１０分毎に静脈内投与し昇圧反応
（約５０mmHgの血圧増加）を観察した。反応高が一定に
なった後、被検薬をアンジオテンシンII投与の２分前に
静脈内投与し、被検薬の抑制効果を検討した。被検薬の
投与量を漸増し、アンジオテンシンII昇圧の抑制率
（％）より、ＩＤ50を決定した。尚、アンジオテンシン
IIは0.5 ％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）に、被検薬は１
００％ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して使用し
た。このようにして求められたＩＤ50を表４に示す。
【０１１７】
【表４】 ────────────────────── 試験化合物 ＩＤ50(mg/kg, i.v.) ────────────────────── 実施例１の化合物 0.0065 実施例２の化合物 0.026 実施例６の化合物 0.020 実施例７の化合物 0.021 実施例８の化合物 0.060 実施例９の化合物 0.053 実施例１０の化合物 0.022 実施例１１の化合物 0.017 実施例１２の化合物 0.042 実施例１３の化合物 0.048 実施例１４の化合物 0.0096 実施例１６の化合物 0.024 実施例２０の化合物 0.026 ────────────────────── 。
【０１１８】化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される
塩類を循環器系疾患の治療剤として用いる場合、それ自
体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
注射剤等の医薬組成物として経口的または非経口的に投
与することができる。投与量は対象疾患の状態、投与方
法により異なるが、経口投与では通常１回量１乃至1000
mg、とりわけ約５乃至３００mgが、静脈内投与では１回
量薬0.1 乃至１００mg、とりわけ約0.5 乃至３０mgが好
ましく、これらの薬用量を症状に応じて１日１乃至３回
投与するのが望ましい。以下に実施例及び参考例を示し
て本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこ
れらに限定されるものではない。
【０１１９】
【実施例】
実施例１４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−
〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）メチル〕−
２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸 （例示化合
物番号１−２） （ａ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１
−〔（２′−メトキサリルビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチ
ル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル２８８mgの
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ml溶液に、氷冷下、カ
リウム t −ブトキシド１４０mgを加え、５分間攪拌し
たのち、参考例８で得た（４′−ブロモメチルビフェニ
ル−２−イル）グリオキシル酸メチル４３３mgのＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド５ml溶液を加えた。混合物を室
温で４時間攪拌したのち、反応液に酢酸エチルと水を加
え、有機溶剤層を分離し、芒硝で乾燥後、溶剤を留去し
た。残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を溶媒系
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、
シロップ状の目的化合物４４７mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.98
(3H, t, J=7.5Hz),1.26(3H, t, J=7Hz), 1.64(6H, s),
1.75(2H, sextet, J=7.5Hz), 2.65(2H, t,J=7.5Hz), 3.
31(3H, s), 4.27(2H, q, J=7Hz), 5.51(2H, s), 5.68(1
H, s),6.99(2H, d, J=8.5Hz), 7.27(2H, d, J=8.5Hz),
7.42(1H, d, J=7Hz), 7.51(1H,t, J=7Hz), 7.65(1H, t,
J=7Hz), 7.81(1H, d, J=7Hz) 。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１
−〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）メチル〕
−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸 実施例１（ａ）で得た化合物４４７mgのジオキサン５ml
溶液に、水酸化リチウム１水和物２４７mgの水３ml溶液
を加え、室温で５時間攪拌した。反応液中のジオキサン
を減圧留去し、残留溶液に１Ｎ塩酸 5.9mlを加え、析出
する結晶を濾取し、風乾して、目的物３１０mgを得た。 融点：１６３℃（軟化），１８３−１８５℃（溶融）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
88(3H, t, J=7.5Hz),1.56(6H, s), 1.59(2H, sextet, J
=7.5Hz), 2.61(2H, t, J=7.5Hz), 5.71(2H,s), 7.07(2
H, d, J=8Hz), 7.25(2H, d, J=8Hz), 7.46(1H, d, J=7H
z), 7.54(1H,t, J=7Hz), 7.66-7.72(2H, m) 。
【０１２０】実施例２２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−１−〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）
メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸 （例示化合物番
号１−３） （ａ）２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−１−〔（２′−メトキサリルビフェニル−４
−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸エチル ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）イミダゾール−５−カルボン酸エチル５０９mg、カ
リウム t −ブトキシド２４７mgおよび（４′−ブロモ
メチルビフェニル−２−イル）グリオキシル酸メチル７
３３mgを用いて、実施例１（ａ）と同様の方法によりシ
ロップ状の目的化合物８７８mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.91
(3H, t, J=7.5Hz),1.27(3H, t, J=7Hz), 1.39(2H, sext
et, J=7.5Hz), 1.64(6H, s), 1.62-1.75(2H, m), 2.67
(2H, t, J=7.5Hz), 3.31(3H, s), 4.27(2H, q, J=7Hz),
5.51(2H, s), 5.69(1H, s), 6.99(2H, d, J=8Hz), 7.2
7(2H, d, J=8Hz), 7.42(1H, d, J=7Hz), 7.51(1H, t, J
=7Hz), 7.65(1H, t, J=7Hz), 7.81(1H, d, J=7Hz) 。 （ｂ）２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−１−〔（２′−オキザロビフェニル−４−イ
ル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸 実施例２（ａ）で得た化合物８７８mgおよび水酸化リチ
ウム１水和物３６４mgを用いて、実施例１（ｂ）と同様
の方法により、粉末状の目的化合物５７１mgを得た。 融点：１４０℃（軟化），１６５−１７０℃（溶融）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
82(3H, t, J=7.5Hz),1.28(2H, sextet, J=7.5Hz), 1.47
-1.60(2H, m), 1.55(6H, s), 2.63(2H, t, J=7.5Hz),
6.71(2H, s), 7.08(2H, d, J=8Hz), 7.26(2H, d, J=8H
z), 7.46(1H, d,J=7Hz), 7.55(1H, t, J=7Hz), 7.67-7.
72(2H, m)。
【０１２１】実施例３４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−
〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）メチル〕−
２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル （例
示化合物番号１−２６） （ａ）１−〔（２′−t −ブトキシオキザリルビフェニ
ル−４−イル）メチル〕４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボ
ン酸エチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル2.18ｇ、カリ
ウム t −ブトキシド1.12ｇおよび参考例９で得た
（４′−ブロモメチルビフェニル−２−イル）グリオキ
シル酸t −ブチル3.75ｇを用いて、実施例１（ａ）と同
様の方法により、ガム状の目的化合物3.73ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.98
(3H, t, J=7.5Hz),1.16(9H, s), 1.23(2H, t, J=7Hz),
1.64(6H, s), 1.76(2H, sextet, J=7.5Hz),2.63(2H, t,
J=7.5Hz), 4.25(2H, q, J=7Hz), 5.50(2H, s), 5.73(1
H, s), 7.00(2H, d, J=8Hz), 7.30(2H, d, J=8Hz), 7.4
0(1H, d, J=7Hz), 7.48(1H, t, J=7Hz), 7.60(1H, t, J
=7Hz), 7.71(1H, d, J=7Hz) 。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１
−〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）メチル〕
−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル 実施例３（ａ）で得た化合物５７０mgを４Ｎ塩化水素−
ジオキサン溶液６mlに溶かし、室温で４時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残留物をエチルエーテル中で結晶
体粉末とし、目的化合物の塩酸塩４４８mgを得た。 融点：１５６−１５８℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
89(3H, t, J=7.5Hz),1.17(3H, t, J=7Hz), 1.50-1.65(2
H, m), 1.61(6H, s), 2.96(2H, t, J=7.5Hz),4.24(2H,
q, J=7Hz), 5.65(2H, s), 7.17(2H, d, J=8Hz), 7.29(2
H, d, J=8Hz),7.46(1H, d, J=7Hz), 7.57(1H, t, J=7H
z), 7.68-7.74(2H, m)。
【０１２２】実施例４４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−
〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）メチル〕−
２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸ピバロイル
オキシメチル・塩酸塩 （例示化合物番号１−２７の塩酸
塩） （ａ）１−〔（２′−t −ブトキシオキザリルビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピルイミダゾール−５−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル1.64ｇ，カリウム t −ブトキシド６１７mgおよび
参考例９で得た（４′−ブロモメチルビフェニル−２−
イル）グリオキシル酸t −ブチル2.25ｇを用いて、実施
例１（ａ）と同様の方法により、ガム状の目的化合物９
３６mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：1.00
(3H, t, J=7.5Hz),1.15(9H, s), 1.17(3H, s), 1.62(6
H, s), 1.82(2H, sextet, J=7.5Hz), 2.64(2H, t, J=7.
5Hz), 5.37(1H, s), 5.48(2H, s), 5.84(2H, s), 7.03
(2H, d, J=8Hz), 7.30(2H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J
=7Hz), 7.48(1H, t, J=7Hz), 7.60(1H, t, J=7Hz), 7.7
1(1H, d, J=7Hz)。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１
−〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）メチル〕
−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル・塩酸塩 実施例４（ａ）で得た化合物９３６mgを、実施例３
（ｂ）と同様の方法で、４Ｎ塩化水素−ジオキサン１０
mlで処理して、無定形粉末の目的化合物６５５mgを得
た。 融点：８５℃（軟化）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
88(3H, t, J=7.5Hz),1.10(9H, s), 1.48-1.62(2H, m),
1.58(6H, s), 2.90(2H, t, J=7.5Hz), 5.64(2H, s), 5.
88(2H, s), 7.17(2H, d, J=8Hz), 7.28(2H, d, J=8Hz),
7.46(1H,d, J=7Hz), 7.57(1H, t, J=7Hz), 7.68-7.74
(2H, m) 。
【０１２３】実施例５４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−
〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）メチル〕−
２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チル・塩酸塩 （例示化合物番号１−２８の塩酸塩） （ａ）１−〔２′−t −ブトキシオキザリルビフェニル
−４−イル）メチル〕−４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボ
ン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピルイミダゾール−５−カルボン酸（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル３１
５mgと参考例９で得た（４′−ブロモメチルビフェニル
−２−イル）グリオキシル酸t −ブチル３６４mgのＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ml溶液を、粉末状炭酸カ
リウム２６８mgを含む６０℃に加温したＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド３ml中に攪拌しながら、滴加した。滴加
後、６０℃で 1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと
水を加え、有機溶剤層を分離し、水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残留物を酢酸
エチル−ヘキサン（１：１）を溶媒系とするシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、結晶性の化合物を得
た。これをさらにイソプロピルエーテルで洗浄して、目
的化合物１９５mgを得た。 融点：１５４−１５６℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：1.00
(3H, t, J=7.5Hz),1.18(9H, s), 1.62(6H, s), 1.78(2
H, sextet, J=7.5Hz), 2.08(3H, s), 2.66(2H, t, J=7.
5Hz), 4.92(2H, s), 5.43(2H, s), 5.55(1H, s), 6.96
(2H, d, J=8Hz), 7.30(2H, d, J=8Hz), 7.44(1H, d, J
=7Hz), 7.49(1H, t, J=7Hz), 7.63(1H, t, J=7Hz), 7.7
1(1H, d, J=7Hz)。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１
−〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）メチル〕
−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチル・塩酸塩 実施例５（ａ）で得た化合物３６０mgを、実施例３
（ｂ）と同様の方法で、４Ｎ塩化水素−ジオキサン５ml
で処理して、無定形粉末の目的化合物３０８mgを得た。 融点：８０℃以上（軟化）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
89(3H, t, J=7.5Hz),1.50-1.62(2H, m), 1.59(9H, s),
2.12(6H, s), 2.95(2H, t, J=7.5Hz), 5.15(2H, s), 5.
63(2H, s), 7.15(2H, d, J=8Hz), 7.27(2H, d, J=8Hz),
7.48(1H,d, J=7Hz), 7.57(1H, t, J=7Hz), 7.68-7.76
(2H, m) 。
【０１２４】実施例６４−ヒドロキシメチル−１−〔（２′−オキザロビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−２−プロピルイミダゾール
−５−カルボン酸 （例示化合物番号１−４） （ａ）４−アセトキシメチル−１−〔（２′−メトキサ
リルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−プロピルイ
ミダゾール−５−カルボン酸エチル ４−アセトキシメチル−２−プロピルイミダゾール−５
−カルボン酸エチル３８７mgのＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド５ml溶液に、炭酸カリウム２１０mgついで参考例
８で得た（４′−ブロモメチルビフェニル−２−イル）
グリオキシル酸メチル５８３mgを加え、室温で１６時間
攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機溶剤層
を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、溶剤を減圧留去した。残留物を、
酢酸エチル−ヘキサン（２：１）を溶媒系とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、最初に溶出した
画分から、ガム状の目的化合物６９６mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.98
(3H, t, J=7.5Hz),1.31(3H, t, J=7Hz), 1.77(2H, sext
et, J=7.5Hz), 2.12(3H, s), 2.65(2H, t,J=7.5Hz), 3.
30(3H, s), 4.26(2H, q, J=7Hz), 5.33(2H, s), 5.61(2
H, s),7.04(2H, d, J=8Hz), 7.27(2H, d, J=8Hz), 7.42
(1H, d, J=7Hz), 7.51(1H, t,J=7Hz), 7.64(1H, t, J=7
Hz), 7.82(1H, d, J=7Hz)。 次に溶出した画分から、ガム状の目的化合物の異性体で
ある５−アセトキシメチル−１−〔（２′−メトキサリ
ルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−プロピルイミ
ダゾール−４−カルボン酸エチル１５６mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.96
(3H, t, J=7.5Hz),1.41(3H, t, J=7Hz), 1.75(2H, sext
et, J=7.5Hz), 1.92(3H, s), 2.63(2H, t,J=7.5Hz), 3.
41(3H, s), 4.42(2H, q, J=7Hz), 5.25(2H, s), 5.43(2
H, s),6.99(2H, d, J=8Hz), 7.29(2H, d, J=8Hz), 7.40
(1H, d, J=7Hz), 7.52(1H, t,J=7Hz), 7.64(1H, t, J=7
Hz), 7.80(1H, d, J=7Hz)。 （ｂ）４−ヒドロキシメチル−１−〔２′−オキザロビ
フェニル−４−イル）メチル〕−２−プロピルイミダゾ
ール−５−カルボン酸 実施例６（ａ）で得た４−アセトキシメチル−１−
〔（２′−メトキサリルビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチ
ル６９６mgのジオキサン 8.9ml溶液に、１Ｎカ性ソーダ
水溶液 8.2mlを加え、１６時間室温で攪拌した。反応
後、ジオキサンを減圧留去し、残留水溶液に１Ｎ塩酸
8.2mlを加え、析出する結晶を濾取して、目的化合物４
２８mgを得た。 融点：２２３−２２５℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
88(3H, t, J=7.5Hz),1.61(2H, sextet, J=7.5Hz), 2.64
(2H, t, J=7.5Hz), 4.66(2H, s), 5.68(2H, s), 7.09(2
H, d, J=8Hz), 7.27(2H, d, J=8Hz), 7.45(1H, d, J=7H
z), 7.54(1H,t, J=7Hz), 7.65-7.73(2H, m) 。
【０１２５】実施例７〔４′−〔４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
−２−プロピル−５−（テトラゾール−５−イル）イミ
ダゾール−１−イルメチル〕ビフェニル−２−イル〕グ
リオキシル酸 （例示化合物番号１−４０） （ａ）〔４′−〔４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−２−プロピル−５−（２−トリチルテトラゾー
ル−５−イル）イミダゾール−１−イルメチル〕ビフェ
ニル−２−イル〕グリオキシル酸メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピル−２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）イ
ミダゾール４７９mg、カリウム t −ブトキシド１２３
mgおよび参考例８で得た（４′−ブロモメチルビフェニ
ル−２−イル）グリオキシル酸メチル３６６mgを用い
て、実施例１（ａ）と同様の方法により、ガム状の目的
化合物５２７mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.97
(3H, t, J=7.5Hz),1.57(9H, s), 1.74(2H, sextet, J=
7.5Hz), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.14(3H, s), 5.32(1
H, s), 5.43(2H, s), 6.74(2H, d, J=8Hz), 7.00-7.03
(6H, m), 7.12(2H, d, J=8Hz), 7.26-7.37(10H, m), 7.
51(1H, t, J=7Hz), 7.64(1H, t, J=7Hz), 7.81(1H, d,
J=7Hz) 。 （ｂ）〔４′−〔４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−２−プロピル−５−（テトラゾール−５−イ
ル）イミダゾール−１−イルメチル〕ビフェニル−２−
イル〕グリオキシル酸メチル 実施例７（ａ）で得た化合物５２７mgの酢酸 3.5ml溶液
に水 1.5mlを加え、７０℃で 1.5時間攪拌した。反応
後、水２mlを加え、氷冷し、沈澱物を濾去した。濾液を
減圧濃縮し、トルエンとの共沸留去により、残存する酢
酸を除去したのち、エチルエーテル−酢酸エチル中よ
り、結晶性の目的化合物２０６mgを得た。 融点：１３１−１３２℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
90(3H, t, J=7.5Hz),1.47(6H, s), 1.59(2H, sextet, J
=7.5Hz), 2.80(2H, t, J=7.5Hz), 3.16(3H, s), 5.67(2
H, s), 7.08(2H, d, J=8Hz), 7.21(2H, d, J=8Hz), 7.4
7(1H, d, J=7Hz), 7.58(1H, t, J=7Hz), 7.70-7.77(2H,
m) 。 （ｃ）４′−〔４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−プロピル−５−（テトラゾール−５−イル）
イミダゾール−１−イルメチル〕ビフェニル−２−イ
ル〕グリオキシル酸 実施例７（ｂ）で得た化合物１８０mgおよび水酸化リチ
ウム・１水和物７７mgを用いて、実施例１（ｂ）と同様
の方法により、目的化合物９５mgを得た。 融点：１６９−１７０℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δppm ：0.87(3H, t, J=7.5Hz),1.43(6H, s), 1.53(2H,
sextet, J=7.5Hz), 2.81(2H, t, J=7.5Hz), 5.55(2H,
s), 7.12(2H, d, J=8Hz), 7.22(2H, d, J=8Hz), 7.42(1
H, d, J=7Hz), 7.56(1H,t, J=7Hz), 7.66-7.75(2H, m)
。
【０１２６】実施例８４−イソプロペニル−１−〔（２′−オキザロビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−２−プロピルイミダゾール−
５−カルボン酸 （例示化合物番号１−１０） （ａ）４−イソプロペニル−１−〔（２′−メトキサリ
ルビフェニル−４−イル）メチル〕−２−プロピルイミ
ダゾール−５−カルボン酸エチル ４−イソプロペニル−２−プロピルイミダゾール−５−
カルボン酸エチル４４５mg、カリウム t −ブトキシド
２４７mgおよび参考例８で得た（４′−ブロモメチルビ
フェニル−２−イル）グリオキシル酸メチル７３３mgを
用いて、実施例１（ａ）と同様の方法により、シロップ
状の目的化合物５７０mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：1.00
(3H, t, J=7.5Hz),1.29(3H, t, J=7Hz), 1.78(2H, sext
et, J=7.5Hz), 2.16(3H, s), 2.66(2H, t,J=7.5Hz), 3.
32(3H, s), 4.23(2H, q, J=7Hz), 5.29(2H, s), 5.57(2
H, s),7.07(2H, d, J=8Hz), 7.29(2H, d, J=8Hz), 7.44
(1H, d, J=7Hz), 7.52(1H, t,J=7Hz), 7.66(1H, t, J=7
Hz), 7.84(1H, d, J=7Hz)。 （ｂ）４−イソプロペニル−１−〔（２′−オキザロビ
フェニル−４−イル）メチル〕−２−プロピルイミダゾ
ール−５−カルボン酸 実施例８（ａ）で得た化合物２７９mgのジオキサン３ml
溶液と水酸化リチウム１水和物１２３mgの水３ml溶液を
混ぜ、８０℃で５時間攪拌した。ジオキサンを減圧留去
し、残留水溶液に１Ｎ塩酸2.94mlを加え、析出する結晶
を濾取して、目的化合物２１４mgを得た。 融点：１５０−１５１℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
90(3H, t, J=7.5Hz),1.63(2H, sextet, J=7.5Hz), 2.07
(6H, s),2.60(2H, t, J=7.5Hz), 5.21(1H, s), 5.30(1
H, s), 5.58(2H, s), 7.10(2H, d, J=8Hz), 7.26(2H,
d, J=8Hz), 7.46(1H, d, J=7Hz), 7.54(1H, t, J=7Hz),
7.66-7.72(2H, m)。
【０１２７】実施例９４−イソプロピル−１−〔（２′−オキザロビフェニル
−４−イル）メチル〕−２−プロピルイミダゾール−５
−カルボン酸 （例示化合物番号１−８） （ａ）４−イソプロピル−１−〔（２′−メトキサリル
ビフェニル−４−イル）メチル〕−２−プロピルイミダ
ゾール−５−カルボン酸エチル ４−イソプロピル−２−プロピルイミダゾール−５−カ
ルボン酸エチル４４８mg、カリウム t −ブトキシド２
４７mgおよび参考例８で得た（４′−ブロモメチルビフ
ェニル−２−イル）グリオキシル酸メチル７３３mgを用
いて、実施例１（ａ）と同様の方法により、シロップ状
の目的化合物７６０mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.96
(3H, t, J=7.5Hz),1.29(6H, d, J=7Hz), 1.31(3H, t, J
=7Hz), 1.67(2H, sextet, J=7.5Hz), 2.65(2H, t, J=6.
5Hz), 3.29(3H, s), 3.61(1H, septet, J=7.5Hz), 4.24
(2H, q, J=7Hz), 5.56(2H, s), 7.01(2H, d, J=8Hz),
7.25(2H, d, J=8Hz), 7.42(1H, d,J=7Hz), 7.50(1H, t,
J=7Hz), 7.63(1H, t, J=7Hz), 7.81(1H, d, J=7Hz)。 （ｂ）４−イソプロピル−１−〔（２′−オキザロビフ
ェニル−４−イル）メチル〕−２−プロピルイミダゾー
ル−５−カルボン酸 実施例９（ａ）で得た化合物７６０mgおよび水酸化リチ
ウム１水和物３３５ｇを用いて、実施例８（ｂ）と同様
の方法により、粉末状の目的化合物５２７mgを得た。 融点：１７７−１７８℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
88(3H, t, J=7.5Hz),1.21(6H, d, J=7.5Hz), 1.60(2H,
sextet, J=7.5Hz), 2.60(2H, t, J=7.5Hz),3.64(1H, se
ptet, J=7.5Hz), 5.62(2H, s), 7.06(2H, d, J=8Hz),
7.26(2H, d,J=8Hz), 7.45(1H, d, J=7Hz), 7.53(1H, t,
J=7Hz), 7.65-7.72(2H, m)。
【０１２８】実施例１０４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−
〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）メチル〕−
２−プロピルイミダゾール−５−カルボキサミド （例示
化合物番号１−２２） （ａ）４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
１−〔（２′−メトキサリルビフェニル−４−イル）メ
チル〕−２−プロピルイミダゾール−５−カルボニトリ
ル ４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−プ
ロピルイミダゾール−５−カルボニトリル１６０mgの
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 3.5mg溶液に、炭酸カリ
ウム１０７mgおよび参考例８で得た（４′−ブロモメチ
ルビフェニル−２−イル）グリオキシル酸メチル３０９
mgを加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応液に酢
酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、溶剤を減圧留去した。残
留物を酢酸エチル−ヘキサン（２：１）のシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付して、結晶性の目的化合物
１８０mgを得た。 融点：１１３℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.94
(3H, d, J=6.5Hz),0.97(3H, t, J=7.5Hz), 1.00(3H, d,
J=6.5Hz), 1.75(2H, sextet, J=7.5Hz),2.07-2.20(1H,
m), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 3.36(3H, s), 4.55(1H,
d, J=6Hz),5.24(2H, s), 7.13(2H, d, J=8Hz), 7.33(2
H, d, J=8Hz), 7.42(1H, d, J=7Hz),7.52(1H, t, J=7H
z), 7.65(1H, d, J=7Hz), 7.82(1H, d, J=7Hz)。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
１−〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−２−プロピルイミダゾール−５−カルボキサミド 実施例１０（ａ）で得た化合物１７０mgの熱エタノール
３ml溶液に、１Ｎカ性ソーダ水溶液４mlを加え、 2.5時
間還流下、攪拌した。エタノールを減圧留去し、残留水
溶液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸４mlを加えたのち、
酢酸エチル層を分離した。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、結晶性の目的化合物
１４０mgを得た。 融点１５０℃（軟化），１６５−１７０℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
69(3H, d, J=6.5Hz),0.85(3H, t, J=7.5Hz), 1.01(3H,
d, J=6.5Hz), 1.58(2H, sextet, J=7.5Hz),2.01-2.16(2
H, m), 2.54(2H, t, J=7.5Hz), 4.32(1H, d, J=8.5Hz),
5.54(1H,d, J=16.5Hz), 5.79(1H, d, J=16.5Hz), 6.21
(1H, br.s), 7.06(2H, d, J=8Hz),7.25(2H, d, J=8Hz),
7.41(1H, br.s), 7.45(1H, d, J=7Hz), 7.53(1H, t, J
=7Hz), 7.64-7.71(2H, m), 8.49(1H, br.s) 。
【０１２９】実施例１１４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−
１−〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）メチ
ル〕−２−プロピルイミダゾール−５−カルボキサミド
（例示化合物番号１−２４） （ａ）４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピ
ル）−１−〔（２′−メトキサリルビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−２−プロピルイミダゾール−５−カルボ
ニトリル ４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−
２−プロピルイミダゾール−５−カルボニトリル１７０
mg、実施例８で得た（４′−ブロモメチルビフェニル−
２−イル）グリオキシル酸メチル３０７mgおよび炭酸カ
リウム１０６mgを用いて、実施例１０（ａ）と同様の方
法により、結晶性の目的化合物２５７mgを得た。 融点：１２８−１３０℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.97
(3H, t, J=7.5Hz),0.99(9H, s), 1.75(2H, sextet, J=
7.5Hz), 2.64(2H, t, J=7.5Hz), 2.76(1H,d, J=7Hz),
3.35(3H, s), 4.45(1H, d, J=7Hz), 5.23(2H, s), 7.13
(2H, d, J=8Hz), 7.33(2H, d, J=8Hz), 7.42(1H, d, J
=7Hz), 7.53(1H, t, J=7Hz), 7.66(1H, t, J=7Hz), 7.8
2(1H, d, J=7Hz)。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピ
ル）−１−〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）
メチル〕−２−プロピルイミダゾール−５−カルボキサ
ミド 実施例１１（ａ）で得た化合物２４６mgを用いて、実施
例１０（ｂ）と同様の方法により、１Ｎカ性ソーダ水溶
液６mlで加水分解して、結晶性の目的化合物１８２mgを
得た。 融点：１９８−２００℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
85(3H, t, J=7.5Hz),0.89(9H, s), 1.58(2H, sextet, J
=7.5Hz), 2.56(2H, t, J=7.5Hz), 4.51(1H, s), 5.48(1
H, d, J=16.5Hz), 5.81(1H, d, J=16.5Hz), 6.22(1H, b
r.s), 7.05(2H, d, J=8Hz), 7.26(2H, d, J=8Hz), 7.39
(1H, br.s), 7.44(1H, d, J=7Hz),7.52(1H, d, J=7Hz),
7.64-7.71(2H, m), 8.68(1H,br.s) 。
【０１３０】実施例１２２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−１−〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）
メチル〕イミダゾール−５−カルボキサミド （例示化合
物番号１−２３） （ａ）２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）−１−〔（２′−メトキサリルビフェニル−
４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボニトリル ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）イミダゾール−５−カルボニトリル１７８mg、参考
例８で得た（４′−ブロモメチルビフェニル−２−イ
ル）グリオキシル酸メチル３２２mgおよび炭酸カリウム
１１１mgを用いて、実施例１０（ａ）と同様の方法によ
り、シロップ状の目的化合物２４５mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.91
(3H, t, J=7.5Hz).0.94(3H, d, J=6.5Hz), 1.00(3H, d,
J=6.5Hz), 1.37(2H, sextet, J=7.5Hz),1.70(2H, quin
tet, J=8Hz), 2.07-2.19(1H, m), 2.66(2H, t, J=8Hz),
3.36(3H,s), 4.54(1H, d, J=6Hz), 5.23(2H, s), 7.13
(2H, d, J=8Hz), 7.33(2H, d, J=8Hz), 7.42(1H, d, J=
7Hz), 7.52(1H, t, J=7Hz), 7.66(1H, t, J=7Hz), 7.82
(1H, d, J=7Hz)。 （ｂ）２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−２−メチル
プロピル）−１−〔（２′−オキザロビフェニル−４−
イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキサミド 実施例１２（ａ）で得た化合物２４５mgを、実施例１０
（ｂ）と同様の方法により、１Ｎカ性ソーダ水溶液６ml
で加水分解して、粉末状の目的化合物１８７mgを得た。 融点：１４４−１４６℃（軟化）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
69(3H, d, J=6.5Hz),0.81(3H, t, J=7.5Hz), 1.01(3H,
d, J=6.5Hz), 1.26(2H, sextet, J=7.5Hz),1.52(2H, qu
intet, J=7.5Hz), 1.99-2.16(1H, m), 2.57(2H, t, J=
7.5Hz), 4.33(1H, d, J=8.5Hz), 5.55(1H, d, J=16.5H
z), 5.78(1H, d, J=16.5Hz), 6.22(1H,br.s), 7.07(2H,
d, J=8Hz), 7.25(2H, d, J=8Hz), 7.45(1H, d, J=7H
z), 7.54(1H, t, J=7Hz), 7.50(1H, br.s), 7.64-7.72
(2H, m), 8.50(1H, br.s)。
【０１３１】実施例１３２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
プロピル）−１−〔（２′−オキザロビフェニル−４−
イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキサミド （例
示化合物番号１−２５） （ａ）２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルプロピル）−１−〔（２′−メトキサリルビフェ
ニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボニ
トリル ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
プロピル）イミダゾール−５−カルボニトリル３４０m
g、参考例８で得た（４′−ブロモメチルビフェニル−
２−イル）グリオキシル酸メチル３４０mgおよび炭酸カ
リウム１１７mgを用いて、実施例１０（ａ）と同様の方
法により、シロップ状の目的化合物３３５mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.91
(3H, t, J=7.5Hz),0.99(9H, s), 1.36(2H, sextet, J=
7.5Hz), 1.69(2H, quintet, J=7.5Hz), 2.66(2H, t, J=
7.5Hz), 3.36(3H, s), 4.46(1H, s), 5.23(2H, s), 7.1
3(2H, d, J=8Hz), 7.33(2H, d, J=8Hz), 7.42(1H, d, J
=7Hz), 7.52(1H, t, J=7Hz), 7.63(1H, t, J=7Hz), 7.8
2(1H, d, J=7Hz)。 （ｂ）２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルプロピル）−１−〔（２′−オキザロビフェニル
−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキサミ
ド 実施例１３（ａ）で得た化合物３３５ｍｇを用いて、実
施例１０（ｂ）と同様の方法により、１Ｎカ性ソーダ水
溶液７mlで加水分解して、結晶性粉末の目的化合物２５
６mgを得た。 融点：１９２−１９４℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
81(3H, t, J=7.5Hz),1.26(2H, sextet, J=7.5Hz), 1.51
(2H, quintet, J=7.5Hz), 2.59(2H, t, J=7.5Hz), 4.51
(1H, s), 5.48(1H, d, J=16.5Hz), 5.80(1H, d, J=16.5
Hz), 6.22(1H,br.s), 7.06(2H, d, J=8Hz), 7.26(2H,
d, J=8Hz), 7.42(1H, br.s), 7.44(1H,d, J=7Hz), 7.53
(1H, t, J=7Hz), 7.64-7.72(2H, m), 8.69(1H,br.s)。
【０１３２】実施例１４２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−１−〔（２′−オキザロビフェニル−４−
イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸 （例示化
合物番号１−３７） （ａ）２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−１−〔（２′−メトキサリルビフェ
ニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン
酸エチル ２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）イミダゾール−５−カルボン酸エチル４００
mg、参考例８で得た（４′−ブロモメチルビフェニル−
２−イル）グリオキシル酸メチル５４６mgおよびカリウ
ム t −ブトキシド１８４mgを用いて、実施例１（ａ）
と同様の方法により、シロップ状の目的化合物６８０mg
を得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：1.16
(3H, t, J=7.0Hz),1.28(3H, t, J=7.0Hz), 1.64(6H,
s), 3.31(3H, s), 3.54(2H, q, J=7.0Hz),4.29(3H, q,
J=7.0Hz), 4.57(2H, s), 5.55(1H, s), 5.66(2H, s),
7.02(2H, d,J=8.0Hz), 7.26(2H, d, J=8.0Hz), 7.41(1
H, d, J=7.5Hz), 7.51(1H, t, J=7.5Hz), 7.64(1H, t,
J=7.5Hz), 7.81(1H, d, J=7.5Hz) 。 （ｂ）２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−１−〔（２′−オキザロビフェニル
−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸 実施例１４（ａ）で得た化合物６８０mgを用いて、実施
例１（ｂ）と同様の方法により、水酸化リチウム１水和
物２２４mgで加水分解して、粉末状の目的化合物４２３
mgを得た。 融点：１３８−１４０℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：1.
04(3H, t, J=7.0Hz),1.56(6H, s), 3.45(2H, q, J=7.0H
z), 4.47(2H, s), 5.71(2H, s), 7.09(2H, d,J=8.0Hz),
7.24(2H, d, J=8.0Hz), 7.47(1H, d, J=7.5Hz), 7.55
(1H, t, J=8.0Hz), 7.66-7.73(2H, m) 。
【０１３３】実施例１５４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（メ
チルアミノメチル）−１−〔（２′−オキザロビフェニ
ル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸
・塩酸塩 （例示化合物番号１−４８の塩酸塩） （ａ）２−（Ｎ−t −ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノメチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−１−〔（２′−メトキサリルビフェニル−４−
イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸メチル ２−（Ｎ−t −ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
イミダゾール−５−カルボン酸エチル２６５mg、実施例
８で得た（４′−ブロモメチルビフェニル−２−イル）
グリオキシル酸メチル３１０mgおよびカリウム t −ブ
トキシド９２mgを用いて、実施例１（ａ）と同様の方法
により、シロップ状の目的化合物３８０mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：1.28
(3H, t, J=7.5Hz),1.34(9H, s), 1.63(6H, s), 2.85(3
H, s), 3.32(3H, s), 4.27(2H, q, J=7.5Hz), 4.56(2H,
br.s), 5.60(1H, br.s), 5.63(2H, br.s), 6.93(2H,
d, J=8.0Hz),7.25(2H, d, J=8.0Hz), 7.39(1H, d, J=8.
0Hz), 7.50(1H, t, J=8.0Hz), 7.64(1H, t, J=8.0Hz),
7.80(1H, d, J=8.0Hz)。 （ｂ）２−（Ｎ−t −ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
アミノメチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−１−〔（２′−オキザロビフェニル−４−イ
ル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸 実施例１５（ａ）で得た化合物３８０mgのジオキサン５
mg溶液に、水酸化リチウム１水和物８１mgの水５ml溶液
を加え、室温で 2.5時間攪拌した。ジオキサンを減圧留
去したのち、１Ｎ塩酸1.93mlを加え、析出する目的物を
濾取し、無定形粉末の目的化合物３３９mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：1.
31(9H, br.s), 1.55(6H, s), 2.77(3H, br.s), 4.43(2
H, br.s), 5.69(2H, br.s), 7.03(2H, d, J=8.0Hz), 7.
25(2H, d, J=8.0Hz), 7.44(1H, d, J=8.0Hz), 7.55(1H,
t, J=7.0Hz), 7.66-7.72(2H, m)。 （ｃ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−（メチルアミノメチル）−１−〔（２′−オキザロビ
フェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カル
ボン酸・塩酸塩 実施例１５（ｂ）で得た化合物３３９mgを、実施例３
（ｂ）と同様の方法により、４Ｎ塩化水素−ジオキサン
溶液３mlで脱t −ブトキシカルボニル化して、目的化合
物２６０mgを得た。 融点：１７２−１７５℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：1.
60(6H, s), 2.66(3H,br.s), 4.27(2H, br.s), 5.75(2H,
s), 7.12(2H, d, J=8.0Hz), 7.28(2H, d, J=8.0Hz),
7.48(1H, d, J=7.5Hz), 7.57(1H, t, J=7.5Hz), 7.68-
7.74(2H, m)。
【０１３４】実施例１６２−エチル−５，７−ジメチル−３−（２′−オキザロ
ビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジン （例示化合物番号２−１） （ａ）２−エチル−３−（２′−メトキサリルビフェニ
ル−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミ
ダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン ２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジン３５０mg、参考例８で得た（４′−ブ
ロモメチルビフェニル−４−イル）グリオキシル酸メチ
ル８２８mgおよびカリウム t −ブトキシド２４７mgを
用いて、実施例１（ａ）と同様の方法により、シロップ
状の目的化合物６８４mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：1.37
(3H, t, J=7.5Hz),2.57(3H, s), 2.64(3H, s), 2.84(2
H, q, J=7.5Hz), 3.24(3H, s), 5.50(2H, s), 6.90(1H,
s), 7.18(2H, d, J=8Hz), 7.24(2H, d, J=8Hz), 7.41
(1H, d, J=7Hz), 7.50(1H, t, J=7Hz), 7.63(1H, t, J=
7Hz), 7.80(1H, d,J=7Hz)。 （ｂ）２−エチル−５，７−ジメチル−３−（２′−オ
キザロビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１６（ａ）で得た化合物６８４mgを、実施例１
（ｂ）と同様の方法により、水酸化リチウム１水和物２
０１mgで加水分解して、粉末状の目的化合物４６０mgを
得た。 融点：２０９−２１０℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：1.
28(3H, t, J=7.5Hz),2.55(6H, s), 2.83(2H, q, J=7.5H
z), 5.53(2H, s), 6.99(1H, s), 7.19-7.26(4H, m), 7.
44(1H, d, J=7Hz), 7.54(1H, t, J=7Hz), 7.61-7.71(2
H, m) 。
【０１３５】実施例１７２−〔Ｎ−〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）
メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ〕ニコチン酸 （例示化合
物番号３−２） （ａ）２−〔Ｎ−〔（２′−メトキサリルビフェニル−
４−イル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ〕ニコチン酸
エチル ２−（プロピルアミノ）ニコチン酸エチル0.80ｇのテト
ラヒドロフラン６mlおよびヘキサメチルホスホルアミド
２ml混合溶液に、窒素ガス雰囲気下、−５〜０℃で１Ｍ
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド−テトラヒド
ロフラン溶液4.65mlを加え、１０分間、混合液を−５〜
０℃で攪拌した。この溶液に、参考例８で得た（４′−
ブロモメチルビフェニル−２−イル）グリオキシル酸メ
チル1.28ｇのテトラヒドロフラン８ml溶液を加えたの
ち、混合溶液を１０〜１５℃で４時間攪拌した。反応液
に酢酸エチルを加え、酢酸エチル溶液を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち、溶剤を減圧留去した。
残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を溶媒系とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ガム
状の目的化合物0.70ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.80
(3H, t, J=7.5Hz),1.39(3H, t, J=7.5Hz), 1.60(2H, se
xtet, J=7.5Hz), 3.24(3H, s), 3.26(2H, t, J=7.5Hz),
4.35(2H, q, J=7.5Hz), 4.76(2H, s), 6.70(1H, dd, J
=5, 7.5Hz),7.24(2H, d, J=8Hz), 7.38(2H, d, J=8Hz),
7.44(1H, d, J=7Hz), 7.48(1H, t,J=7Hz), 7.63(1H,
t, J=7Hz), 7.91(1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 8.23(1H, d
d,J=1.5, 5Hz) 。 （ｂ）２−〔Ｎ−〔（２′−オキザロビフェニル−４−
イル）メチル〕−Ｎ−プロピルアミノ〕ニコチン酸 実施例１７（ａ）で得た化合物0.70ｇのジオキサン５ml
溶液に、水酸化リチウム１水和物３５０mgの水１０ml溶
液を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応後、ジオキサ
ンを減圧留去し、残留水溶液に１Ｎ塩酸8.33ml加え、析
出する結晶を濾取し、目的化合物0.57ｇを得た。 融点：１７９−１８０℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
76(3H, t, J=7.5Hz),1.53(2H, sextet, J=7.5Hz), 3.26
(2H, t, J=7.5Hz), 4.73(2H, s), 6.81(1H,dd, J=4.5,
8Hz), 7.21(2H, d, J=8Hz), 7.34(2H, d, J=8Hz), 7.48
(1H, d, J=7Hz), 7.54(1H, t, J=7Hz), 7.66-7.72(2H,
m), 7.90(1H, dd, J=2, 8Hz), 8.25(1H, dd, J=2, 4.5H
z)。
【０１３６】実施例１８２−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−〔（２′−オ
キザロビフェニル−４−イル）メチル〕アミノ〕ニコチ
ン酸 （例示化合物番号３−１９） （ａ）２−〔Ｎ−〔（２′−メトキサリルビフェニル−
４−イル）メチル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ
ノ〕ニコチン酸エチル ２−〔（２−メトキシエチル）アミノ〕ニコチン酸エチ
ル７５０mg、参考例８で得た（４′−ブロモメチルビフ
ェニル−４−イル）グリオキシル酸メチル１．１７ｇお
よび１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド−テ
トラヒドロフラン溶液４．００ｍｌを用いて、実施例１
７（ａ）と同様の方法により、シロップ状の目的化合物
５３５mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：1.38
(3H, t, J=7.5Hz),3.25(3H, s), 3.27(3H, s), 3.52-3.
61(4H, m), 4.33(2H, q, J=7.5Hz), 4.81(2H, s), 6.73
(1H, dd, J=4.5, 8Hz), 7.24(2H, d, J=8Hz), 7.38(2H,
d, J=8Hz), 7.44(1H, d, J=7Hz), 7.48(1H, t, J=7H
z), 7.62(1H, t, J=7Hz), 7.81(1H,d, J=7Hz), 7.92(1
H, dd, J=2, 8Hz), 8.24(1H, dd, J=2, 4.5Hz) 。 （ｂ）２−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−
〔（２′−オキザロビフェニル−４−イル）メチル〕ア
ミノ〕ニコチン酸 実施例１８（ａ）で得た化合物５３５mgのジオキサン
4.5ml溶液と１Ｎカ性ソーダ水溶液 4.5mlを混ぜ、５０
℃で１９時間攪拌した。反応後、ジオキサンを減圧留去
し、残留水溶液に１Ｎ塩酸 4.5mlを加え、析出する結晶
を濾取して、目的化合物３０６mgを得た。 融点：１７３℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：3.
16(3H, s), 3.40-3.52(4H, m), 4.78(2H, s), 6.83(1H,
dd, J=4.5, 7.5Hz), 7.21(2H, d, J=8Hz),7.34(2H, d,
J=8Hz), 7.48(1H, d, J=7Hz), 7.54(1H, t, J=7Hz),
7.66-7.72(2H, m), 7.90(1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 8.24
(1H, dd, J=1.5, 4.5Hz)。
【０１３７】実施例１９４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−
〔〔２′−（テトラゾール−５−イルカルボニル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕−２−プロピルイミダゾー
ル−５−カルボン酸エチル （例示化合物番号１−５０） （ａ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１
−〔〔２′−（２−トリチルテトラゾール−５−イルカ
ルボニル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−２−プロ
ピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル１９０mg、カ
リウム t −ブトキシド９３mgおよび参考例１３で得た
４′−ブロモメチル−２−（２−トリチルテトラゾール
−５−イルカルボニル）ビフェニル４７０mgを用いて、
実施例１（ａ）と同様の方法により、無定形粉末状の目
的化合物２１８mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.89
(3H, t, J=7.5Hz),1.12(3H, t, J=7.0Hz), 1.63(6H,
s), 1.60-1.70(2H, m), 2.52(2H, t, J=8.0Hz), 4.14(2
H, q, J=7.0Hz), 5.35(2H, s), 5.74(1H, s), 6.76(2H,
d, J=8.5Hz),6.92(5H, d, J=7.5Hz), 7.07(2H, d, J=
8.5Hz), 7.25-7.38(11H, m), 7.45(1H,t, J=7.0Hz), 7.
59(1H, t, J=7.5Hz), 7.70(1H, d, J=8.5Hz) 。 （ｂ）４−（ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−
〔〔２′−（テトラゾール−５−イルカルボニル）ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕−２−プロピルイミダゾー
ル−５−カルボン酸エチル 実施例１９（ａ）で得た化合物２１６mgを用いて、実施
例７（ｂ）と同様の方法で脱トリチル化して、無定形粉
末状の目的化合物１５１mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.86
(3H, t, J=7.5Hz),1.20(3H, t, J=7.5Hz), 1.53-1.65(2
H, m), 1.65(6H, s), 2.68(2H, t, J=8.0Hz), 4.26(2H,
q, J=7.5Hz), 5.41(2H, s), 6.80(2H, d, J=8.0Hz),
7.24(2H, d,J=8.0Hz), 7.41-7.49(2H, m), 7.58(1H, t,
J=7.0Hz), 7.77(1H, d, J=6.5Hz)。
【０１３８】実施例２０４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−〔〔２′
−（テトラゾール−５−イルカルボニル）ビフェニル−
４−イル〕メチル〕−２−プロピルイミダゾール−５−
カルボン酸 （例示化合物番号１−４２） 実施例１９（ｂ）で得た化合物１５１mgおよび水酸化リ
チウム１水和物３６mgを用いて、実施例１（ｂ）と同様
の方法により、結晶性粉末の目的化合物９７mgを得た。 融点：１６６−１６９℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
87(3H, t, J=7.5Hz),1.45-1.56(2H, m), 1.56(6H, s),
2.58(2H, t, J=7.5Hz), 5.61(2H, s), 6.94(2H, d, J=
8.5Hz), 7.19(2H, d, J=8.5Hz), 7.49-7.58(2H, m), 7.
67-7.75(2H,m)。
【０１３９】実施例２１２−エチル−５，７−ジメチル−３−〔２′−（テトラ
ゾール−５−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル〕
メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン （例示
化合物番号２−５１） （ａ）２−エチル−５，７−ジメチル−３−〔２′−
（２−トリチルテトラゾール−５−イルカルボニル）ビ
フェニル−４−イル〕メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５
−ｂ〕ピリジン ２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジン１３０mg、参考例９で得た４′−ブロ
モメチル−２−（２−トリチルテトラゾール−５−イル
カルボニル）ビフェニル５２２mgおよびカリウム t −
ブトキシド８７mgを用いて、実施例１（ａ）と同様の方
法により、無定形粉末状の目的化合物１４４mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：1.23
(3H, t, J=7.5Hz),2.56(3H, s), 2.63(3H, s), 2.66(2
H, q, J=7.5Hz), 5.34(2H, s), 6.87-6.95(7H, m), 6.9
6(2H, d, J=8Hz), 7.23-7.40(10H, m), 7.37(1H, d, J=
7Hz), 7.46(1H, t, J=7Hz), 7.58(1H, t, J=7Hz), 7.71
(1H, d, J=7Hz)。 （ｂ）２−エチル−５，７−ジメチル−３−〔２′−
（テトラゾール−５−イルカルボニル）ビフェニル−４
−イル〕メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン 実施例２１（ａ）で得た化合物１３７mgを、実施例７
（ｂ）と同様の方法により、脱トリチル化して、粉末状
の目的化合物６８mgを得た。 融点：１７４−１７７℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：1.
20(3H, t, J=7.5Hz),2.52(6H, s), 2.73(2H, q, J=7.5H
z), 5.44(2H, s), 7.03(1H, s), 7.04(2H, d,J=8Hz),
7.17(2H, d, J=8Hz), 7.49-7.58(2H, m), 7.67-7.75(2
H, m), 8.31(1H,s)。
【０１４０】実施例２２２−ブチル−１−〔（２′−オキザロビフェニル−４−
イル）メチル〕ベンズイミダゾール−５および６−カル
ボン酸 （例示化合物番号２−５３および２−５４） （ａ）２−ブチル−１−〔（２′−メトキサリルビフェ
ニル−４−イル）メチル〕ベンズイミダゾール−５およ
び６−カルボン酸メチル ２−ブチルベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル
４０４mg、参考例８で得た４′−ブロモメチルビフェニ
ル−２−グリオキシル酸メチル６３７mgおよびカリウム
t −ブトキシド２００mgを用いて、実施例１（ａ）と
同様の方法により、ガム状の目的化合物６２０mgを得
た。ＮＭＲスペクトルより生成物はベンズイミダゾール
環の５および６位にメトキシカルボニル基を有する化合
物の１：１の混合物であることがわかった。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.96
(3H, t, J=7.5Hz),1.47(2H, sextet, J=7.5Hz), 1.88(2
H, quintet, J=7.5Hz), 2.89(2H, t, J=7.5Hz), 3.24
及び3.76（計3H, 各s), 3.90及び3.93（計3H, 各s), 5.
41及び5.45（計2H, 各s), 7.08-7.49(10.5H, m), 8.48
(0.5H, s)。 （ｂ）２−ブチル−１−〔（２′−オキザロビフェニル
−４−イル）メチル〕ベンズイミダゾール−５および６
−カルボン酸 実施例２２（ａ）で得た化合物６２０mgを、実施例１
（ｂ）と同様の方法により、水酸化リチウム・１水和物
２６９mgで加水分解して、粉末状の目的化合物５１１mg
を得た。ＮＭＲスペクトルから、この物質は、ベンズイ
ミダゾール環５および６位にカルボキシ基を有する化合
物の１：１混合物であった。 融点：１６０−１８０℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
89(3H, t, J=7.5Hz),1.39(2H, sextet, J=7.5Hz), 1.75
(2H, quintet, J=7.5Hz), 2.91(2H, t, J=7.5Hz), 5.62
及び5.67（計2H, 各s), 7.14-7.87(10H, m),8.16-8.20
(1H, m)。
【０１４１】実施例２３２−エチル−１−〔（２′−オキザロビフェニル−４−
イル）メチル〕ベンズイミダゾール−７−カルボン酸
（例示化合物番号２−２６） （ａ）２−〔Ｎ−t −ブトキシカルボニル−Ｎ−
〔（２′−メトキサリルビフェニル−４−イル）メチ
ル〕アミノ〕−３−ニトロ安息香酸エチル ２−t −ブトキシカルボニルアミノ−３−ニトロ安息香
酸エチル 1.01 ｇ、参考例８で得た（４′−ブロモメチ
ルビフェニル−２−イル）グリオキシル酸メチル 1.2ｇ
および５５％油性水素化ナトリウム１５５mgを用いて、
実施例１（ａ）と同様の方法により、ガム状の目的化合
物1.43ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：1.35
(9H, s), 1.36(3H, t,J=7Hz), 3.31(3H, s), 4.26(2H,
q, J=7Hz), 4.45(1H, q, J=14.5Hz), 4.93(1H,d, J=14.
5Hz), 7.15-7.27(4H, m), 7.41-7.51(3H, m), 7.63(1H,
t, J=7Hz),7.79(1H, d, J=7Hz), 7.88(1H, d, J=8Hz),
8.07(1H, d, J=7Hz)。 （ｂ）２−エチル−１−〔（２′−メトキサリルビフェ
ニル−４−イル）メチル〕ベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸エチル 実施例２３（ａ）で得た化合物1.06ｇを４Ｎ塩化水素−
酢酸エチル溶液１０mlに溶かし、４時間室温で放置し
た。反応液を減圧濃度したのち、ガム状残留物をエタノ
ール２０mlとオルトプロピオン酸トリエチル１０mlに溶
かし、この溶液に５％白金・炭素１５０mgを加えた。混
合物を常圧の水素圧下、室温で２時間攪拌したのち、一
夜室温に放置した。触媒を濾去したのち、反応液を減圧
濃縮し、残留物を酢酸エチルと重曹水に溶かし、振り混
ぜた。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶剤を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル−ヘキ
サン（１：１）のカラムクロマトグラフィーに付して、
結晶性の目的化合物３４３mgを得た。 融点：１１８−１１９℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：1.28
(3H, t, J=7.5Hz),1.48(3H, t, J=7Hz), 2.91(2H, q, J
=7.5Hz), 3.17(3H, s), 4.26(2H, q, J=7Hz), 5.84(2H,
s), 6.93(2H, d, J=8.5Hz), 7.18(2H, d, J=8.5Hz),
7.22-7.98(7H, m)。 （ｃ）２−エチル−１−〔（２′−オキザロビフェニル
−４−イル）メチル〕ベンズイミダゾール−７−カルボ
ン酸 実施例２３（ｂ）で得た化合物３００mgを、実施例１７
（ｂ）と同様の方法により、水酸化リチウム・１水和物
１３４mgで加水分解して、粉末状の目的化合物２６４mg
を得た。 融点：２７８−２８１℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：1.
33(3H, t, J=7.5Hz),2.87(2H, q, J=7.5Hz), 5.90(2H,
s), 6.92(2H, d, J=8Hz), 7.19(2H, d, J=8Hz), 7.27(1
H, t, J=7Hz), 7.42(1H, d, J=7Hz), 7.53(1H, t, J=7H
z), 7.64-7.70(3H, m), 7.86(1H, d, J=8Hz) 。
【０１４２】実施例２４２−エトキシ−１−〔（２′−オキザロビフェニル−４
−イル）メチル〕ベンズイミダゾール−７−カルボン酸
（例示化合物番号２−４４） （ａ）２−エトキシ−１−〔（２′−メトキサリルビフ
ェニル−４−イル）メチル〕ベンズイミダゾール−７−
カルボン酸エチル 実施例２３（ｂ）と同様の方法により、実施例２３
（ａ）で得た化合物1.48ｇおよび、オルトプロピオン酸
トリエチルの代りにテトラエチルオルトカーボネート７
mlを用いて、ガム状の目的化合物２５２mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：1.32
(3H, t, J=7.5Hz),1.50(3H, t, J=7Hz), 3.06(3H, s),
4.31(2H, q, J=7Hz), 4.67(2H, q, J=7.5Hz), 5.71(2H,
s), 7.08(2H, d, J=8Hz), 7.18(2H, d, J=8Hz), 7.29-
8.19(7H, m)。 （ｂ）２−エトキシ−１−〔（２′−オキザロビフェニ
ル−４−イル）メチル〕ベンズイミダゾール−７−カル
ボン酸 実施例２４（ａ）で得た化合物２５２mgを用いて、実施
例１７（ｂ）と同様の方法により、水酸化リチウム・１
水和物１３６mgで加水分解して、粉末状の目的化合物１
８６mgを得た。 融点：１５８−１６１℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：1.
42(3H, t, J=7.5Hz),4.61(2H, q, J=7.5Hz), 5.67(2H,
s), 7.04(2H, d, J=8Hz), 7.10-7.97(9H, m)。
【０１４３】実施例２５２−〔Ｎ−〔〔２′−（テトラゾール−５−イルカルボ
ニル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−Ｎ−プロピル
アミノ〕ニコチン酸エチル （例示化合物番号３−２５） （ａ）２−〔Ｎ−〔〔２′−（２−トリチルテトラゾー
ル−５−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕−Ｎ−プロピルアミノ〕ニコチン酸エチル ２−プロピルアミノニコチン酸エチル６４０mg、参考例
１３で得た４′−ブロモメチル−２−（２−トリチルテ
トラゾール−５−イルカルボニル）ビフェニル1.8ｇお
よび１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド−テ
トラヒドロフラン溶液3.69mlを用いて、実施例１８
（ａ）と同様の方法により、泡状固体の目的化合物４８
３mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.73
(3H, t, J=7Hz), 1.33(3H, t, J=7Hz), 1.48(2H, sexte
t, J=7Hz), 3.13(2H, t, J=7Hz), 4.30(2H, q,J=7Hz),
4.63(2H, s), 6.68(1H, dd, J=4.5, 7.5Hz), 6.83-6.92
(5H, m), 6.96(2H, d, J=8.5Hz), 7.05(2H, d, J=8.5H
z), 7.23-7.44(12H, m), 7.58(1H, t,J=7.5Hz), 7.71(1
H, d, J=6.5Hz), 7.91(1H, dd, J=2, 8Hz), 8.20(1H, d
d, J=2, 4.5Hz)。 （ｂ）２−〔Ｎ−〔〔２′−（テトラゾール−５−イル
カルボニル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−Ｎ−プ
ロピルアミノ〕ニコチン酸エチル 実施例２５（ａ）で得た化合物４８３mgを、実施例７
（ｂ）と同様の方法で脱トリチル化して、ガム状の目的
化合物３２０mgを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.79
(3H, t, J=7Hz), 1.39(3H, t, J=7Hz), 1.54(2H, sexte
t, J=7Hz), 3.15(2H, t, J=7Hz), 4.37(2H, q,J=7Hz),
4.58(2H, s), 6.80(1H, dd, J=5.5, 7.5Hz), 7.06(2H,
d, J=8.5Hz),7.16(2H, d, J=8.5Hz), 7.44-7.52(2H,
m), 7.61(1H, t, J=7Hz), 7.85(1H, d,J=7Hz), 8.03(1
H, dd, J=2, 7.5Hz), 8.25(1H, dd,J=2, 5Hz) 。
【０１４４】実施例２６２−〔Ｎ−〔〔２′−（テトラゾール−５−イルカルボ
ニル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−Ｎ−プロピル
アミノ〕ニコチン酸 （例示化合物番号３−２０） 実施例２５（ｂ）で得た化合物３１０mgを、実施例１８
（ｂ）と同様の方法により、１Ｎカ性ソーダ水溶液６ml
で加水分解して、無定形粉末状の目的化合物１２８mgを
得た。 融点：１０７−１０９℃（軟化）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(DMSO-d6) δppm ：0.
74(3H, t, J=7Hz),1.44(2H, sextet, J=7Hz), 3.12(2H,
t, J=7Hz), 4.59(2H, s), 7.81(1H, dd,J=4.5, 8Hz),
7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.19(2H, d, J=8.5Hz), 7.54-
7.61(2H, m), 7.74(1H, t, J=7.5Hz), 7.80(1H, d, J=8
Hz), 7.89(1H, dd, J=2, 8Hz),8.22(1H, dd, J=2, 5H
z)。
【０１４５】参考例１４′−メチルビフェニル−２−カルボキシアルデヒド ４′−メチルビフェニル−２−カルボニトリル22.8ｇの
トルエン２００ml溶液に、窒素ガス雰囲気下、−３０°
〜−２０℃で 1.5Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムの
トルエン溶液１１８mlを滴加したのち、混合液を室温で
２時間攪拌した。反応液を氷冷し、酢酸エチル２００ml
および６Ｎ塩酸６０mlを順次加えたのち、酢酸エチル層
を分離した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去して、油状の目
的化合物23.1ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル，６０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：2.39(3
H, s), 7.2-7.7(7H, m), 7.95-8.15(1H, m), 10.07(1H,
s) 。
【０１４６】参考例２αーヒドロキシ−（４′−メチルビフェニル−２−イ
ル）アセトニトリル 参考例１で得た化合物23.1ｇのジクロルメタン２５０ml
溶液に室温でトリメチルシリルシアナイド１８mlを滴加
し、ついでヨウ化亜鉛 0.2ｇを加えた。混合物を３０℃
で３時間、５０℃で２時間攪拌したのち、溶剤を減圧留
去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、重曹水および食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧
留去して、油状の目的物のＯ−トリメチルシリル誘導体
35.0ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：0.09
(9H, s), 2.43(3H,s),5.47(1H, s), 7.20(2H, d, J=7.5
Hz), 7.26(2H, d, J=7.5Hz), 7.11-7.50(3H, m), 7.79-
7.82(1H, m) 。 これをメタノール３００mlに溶かし、ｐ−トルエンスル
ホン酸１水和物 1.5ｇを加え、室温で３０分間攪拌し
た。反応液を濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶か
し、重曹水および食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶剤を留去して、油状の目的化合物26.1ｇを
得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：2.41
(3H, s), 2.89(1H, d,J=6Hz), 5.49(1H, d, J=6Hz), 7.
25(4H, s), 7.26-7.33(1H, m), 7.42-7.49(2H,m), 7.78
-7.81(1H, m)。
【０１４７】参考例３α−ヒドロキシ−（４′−メチルビフェニル−２−イ
ル）アセトニトリル 参考例１で得た化合物8.00ｇのエチルエーテル１０ml溶
液に、０〜５℃で青酸カリ 6.0ｇの水６ml溶液を滴加
し、ついで亜硫酸水素ナトリウム１４ｇの水３５ml溶液
を滴加した。混合物を５〜１０℃で３時間、２０℃で３
０分間攪拌した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を溶
媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て、油状の目的化合物 7.7ｇを得た。本化合物のＮＭＲ
スペクトルは、参考例２で得られた化合物のスペクトル
と一致した。
【０１４８】参考例４α−ヒドロキシ−（４′−メチルビフェニル−２−イ
ル）酢酸メチル 参考例２で得た化合物26.1ｇを、酢酸１５０mlと濃塩酸
１５０ml中、１２０℃の油浴上で１６時間攪拌したの
ち、反応液を減圧濃縮した。残留する酢酸をトルエンと
の共沸留去により、できるだけ除去したのち、生成物を
カ性ソーダ１２ｇの水２００ml溶液に抽出し、水溶液を
エチルエーテルで洗浄した。アルカリ性水溶液に、酸性
になるまで濃塩酸を加え、析出するα−ヒドロキシ−
（４′−メチルビフェニル−２−イル）酢酸を酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶剤を留
去した。残留物をメタノール３００mlに溶かし、氷冷
下、濃硫酸１３mlを滴加したのち、溶液を室温で１６時
間放置した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル
と水に溶かし、有機溶剤層を分離し、重曹水および水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し
た。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を溶媒
系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て、結晶性の目的化合物19.5ｇを得た。 融点：７４−７６℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：2.40
(3H, s), 3.38(1H, d,J=4Hz), 3.69(3H, s), 5.26(1H,
d, J=4Hz), 7.23(2H, d, J=7Hz), 7.31-7.37(6H, m) 。
【０１４９】参考例５（４′−メチルビフェニル−２−イル）グリオキシル酸
メチル 参考例４で得た化合物10.6ｇのジクロルメタン２００ml
溶液に、二酸化マンガン４０ｇを加え、室温で１６時間
攪拌したのち、不溶物を濾去し、濾液を減圧留去して、
結晶性の目的化合物9.16ｇを得た。 融点：８１−８４℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：2.46
(3H, s), 3.39(3H, s), 7.24-7.32(4H, m), 7.50-7.58
(2H, m), 7.70(1H, t, J=8Hz), 7.89(1H, d, J=8Hz)。
【０１５０】参考例６（４′−メチルビフェニル−２−イル）グリオキシル酸 参考例５で得た化合物9.16ｇのメタノール９０ml溶液
に、カ性ソーダ1.73ｇの水９０ml溶液を加え、室温で２
時間攪拌した。反応後、メタノールを減圧留去し、残留
水溶液に３Ｎ塩酸14.4mlを加え、pH２とし、析出する目
的物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して、結晶性の
目的化合物8.75ｇを得た。 融点：１１１−１１２℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：2.36
(3H, s), 7.13-7.22(4H, m), 7.46-7.52(2H, m), 7.65
(1H, t, J=7Hz), 7.80(1H, d, J=7Hz) 。
【０１５１】参考例７（４′−メチルビフェニル−２−イル）グリオキシル酸
tert−ブチル 参考例６で得た化合物6.35ｇのジクロルメタン４０ml溶
液に、ジメチルホルムアミド２滴を加え、ついで室温で
オキザリルクロライド１５mlを滴加した。混合液を室温
で１時間、３５℃で３時間攪拌した後、反応液を減圧濃
縮し、残留物をベンゼンと混ぜ、再度減圧濃縮すること
を２回繰り返した。結晶性残留物をテトラヒドロフラン
３０mlに溶かし、−４０〜−３０℃で、カリウム t −
ブトキシド4.00ｇのテトラヒドロフラン６０ml溶液を滴
加した。混合液を室温で２時間攪拌後、反応液にエチル
エーテル−ヘキサン（２：１）と水を加え、有機溶剤層
を分離した。抽出液を、水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶剤を減圧留去し、残留物を酢酸エチル−ヘ
キサン（１：９）のシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して、油状の目的化合物5.06ｇを得た。この物質
は室温で放置しておくと結晶化した。 融点：５０−５１℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：1.16
(9H, s), 2.38(3H, s), 7.20-7.26(4H, m), 7.39-7.45
(2H, m), 7.47-7.61(1H, m), 7.73-7.68(1H, m)。
【０１５２】参考例８（４′−ブロモメチルビフェニル−２−イル）グリオキ
シル酸メチル 参考例５で得た化合物3.66ｇ，Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド2.56ｇおよびベンゾイルパーオキシド 0.1ｇを含む四
塩化炭素１００mlけん濁液を、２００Ｗタングステンラ
ンプで照射下、３時間攪拌しながら、還流した。反応液
を重曹水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶剤を留去し、結晶性の残留物をイソプロピ
ルエーテルで洗浄して、目的化合物3.68ｇを得た。 融点：９３−９６℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：3.36
(3H, s), 4.53(2H, s), 7.29(2H, d, J=7Hz), 7.44-7.5
5(4H, m), 7.62-7.68(1H, m), 7.84(1H, d, J=6.5Hz)。
【０１５３】参考例９（４′−ブロモメチルビフェニル−２−イル）グリオキ
シル酸t −ブチル 参考例７で得た化合物1.78ｇ，Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド1.12ｇおよびベンゾイルパーオキシド５０mgの四塩化
炭素５０mlけん濁液を、参考例８と同様に処理して、シ
ロップ状の目的化合物2.25ｇを得た。この物質は室温に
放置すると結晶化した。 融点：１００−１０２℃。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：1.18
(3H, s), 4.52(2H, s), 7.27(1H, d, J=7Hz), 7.32(1H,
d, J=7Hz), 7.41-7.52(4H, m), 7.62(1H, t,J=7Hz),
7.73(1H, d, J=7Hz)。
【０１５４】参考例１０４′−メチル−２−〔α−ヒドロキシ（テトラゾール−
５−イル）メチル〕ビフェニル 参考例２で得た化合物4.73ｇおよびトリブチル錫アジド
20.8ｇのトルエン６０mg溶液を、１００℃で２０時間攪
拌した。反応液にカ性ソーダ4.05ｇの水２００ml溶液を
加え、室温で１時間攪拌したのち、ヘキサンで３回洗浄
した。アルカリ性水溶液に濃塩酸 8.5mlを加え、酸性に
した。析出する化合物を酢酸エチルで抽出し、芒硝で乾
燥後、溶剤を留去して、無定形固体の目的化合物3.57ｇ
を得た。本化合物はさらに精製することなしに、次の反
応工程に供した。
【０１５５】参考例１１４′−メチル−２−〔α−ヒドロキシ−（２−トリチル
テトラゾール−５−イル）メチル〕ビフェニル 参考例１０で得た化合物5.62ｇおよびトリチルクロライ
ド3.92ｇのピリジン１００ml溶液を１００℃で 4.5時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮したのち、残留物を酢酸エ
チルに溶かし、水、 0.5％炭酸カリウム水溶液および食
塩水で順次洗浄し、芒硝で乾燥し、溶剤を減圧留去し
た。残留物をヘキサン−酢酸エチル（２：１）を溶媒系
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、
無定形固体の目的化合物2.68ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：2.37
(3H, s), 6.20(1H, s), 7.05-7.38(22H, m), 7.55-7.59
(1H, m) 。
【０１５６】参考例１２４′−メチル−２−（２−トリチルテトラゾール−５−
イルカルボニル）ビフェニル 参考例１１で得た化合物2.48ｇのジクロルメタン５０ml
溶液に、二酸化マンガン８ｇを加え、混合物を室温で１
６時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した
のち、残留物をヘキサン−酢酸エチル（３：１）を溶媒
系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て、結晶性の目的化合物1.20ｇを得た。 融点：１４５−１４７℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：2.25
(3H, s), 6.82-6.92(9H, m), 7.24-7.40(11H, m), 7.46
(1H, t, J=7.5Hz), 7.59(1H, t, J=7.5Hz),7.74(1H, d,
J=8.5Hz)。
【０１５７】参考例１３４′−ブロモメチル−２−（２−トリチルテトラゾール
−５−イルカルボニル）ビフェニル 参考例１２で得た化合物４００mg，Ｎ−ブロモスクシン
イミド１５０mgおよびベンゾイルパーオキシド２０mgを
用いて、参考例８と同様に処理して、結晶性粉末の目的
化合物４６５mgを得た。 融点：１６１−１６３℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル，２７０ＭＨｚ(CDCl3) δppm ：4.34
(2H, s), 6.84-6.87(5H, m), 6.98(2H, d, J=8.0Hz),
7.10(2H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.39(11H, m),7.48(1H,
t, J=7.5Hz), 7.61(1H, t, J=7.5Hz), 7.74(1H, d, J=
6.0Hz)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/60 Ｃ０７Ｄ 213/60 233/68 233/68 233/70 233/70 233/88 233/88 233/90 233/90 233/92 233/92 235/04 235/04 239/42 239/42 401/10 401/10 403/10 403/10 471/04 471/04 (72)発明者 下地 康雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 佐田 登志夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特開 平５−78328（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−235973（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−95181（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−23868（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａ ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1991年，Ｖｏ ｌ．34，Ｎｏ．８，ｐ．2525−ｐ．2547 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 233/64 C07D 213/60 C07D 233/68 C07D 233/70 C07D 233/88 C07D 233/90 C07D 233/92 C07D 235/04 C07D 239/42 C07D 401/10 C07D 403/10 C07D 471/04 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、 Ａは、式 【化２】 （上記式中、 Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル
    基、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル基または式 Ｒ4 −Ｙ−
    Ｒ5 （式中、 Ｒ4 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基またはＣ3 −
    Ｃ6 シクロアルキル基を示し、 Ｒ5 は、単結合またはＣ1 −Ｃ4 アルキレン基を示し、 Ｙは、酸素原子、硫黄原子またはイミノ基（ＮＨ）を示
    す。）を示し、 Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル
    基、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル基、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキ
    ル基、水酸基、アミノ基、モノー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
    ル）アミノ基、ジ−（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル）アミノ基、
    ホルミル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルカルボニル基、Ｃ1 −
    Ｃ6 アルコキシ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基、シアノ
    基、ニトロ基、置換されたＣ1 −Ｃ6 アルキル基（該置
    換基は、１乃至７個のハロゲン原子、水酸基、アミノ
    基、モノ−（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）アミノ基、ジ−
    （Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）アミノ基、ホルミル基、Ｃ1
    −Ｃ6 アルキルカルボニル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ
    基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基、シアノ基またはニトロ
    基を示す。）、置換されたＣ2 −Ｃ6 アルケニル基（該
    置換基は、１乃至３個のハロゲン原子、水酸基、アミノ
    基、モノー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）アミノ基、ジー
    （Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）アミノ基、ホルミル基、Ｃ1
    −Ｃ6 アルキルカルボニル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ
    基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基、シアノ基またはニトロ
    基を示す。）または置換されたＣ3 −Ｃ6 シクロアルキ
    ル基（該置換基は、１乃至３個のハロゲン原子、水酸
    基、アミノ基、モノー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）アミノ
    基、ジー（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基）アミノ基、ホルミル
    基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルカルボニル基、Ｃ1 −Ｃ6 アル
    コキシ基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基、シアノ基もしく
    はニトロ基を示す。）を示し、 Ｒ3 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、カルボキシ
    基、保護されたカルボキシ基、カルバモイル基またはテ
    トラゾール−５−イル基を示し、 Ｘは、式 −ＣＨ＝ 基、式 −Ｎ＝ 基または式 −
    Ｃ（ＣＯ2 Ｒ6 ）＝ （式中、 Ｒ6 は、水素原子またはカルボキシ基の保護基を示
    す。）を有する基を示し、 Ｚは、単結合、Ｃ1 −Ｃ4 アルキレン基またはビニレン
    基を示す。）を示し、 Ｂは、カルボキシ基または保護されたカルボキシ基を示
    す。）を有するビフェニル誘導体およびその薬理上許容
    される塩。
  2. 【請求項２】Ａが式 (IIa) を有し、 Ｒ 1 がＣ 2 −Ｃ 4 アルキル基、Ｃ 3 −Ｃ 5 アルケニル
    基、（Ｃ 1 −Ｃ 3 アルコキシ）−（Ｃ 1 −Ｃ 2 アルキレ
    ン）基、（Ｃ 1 −Ｃ 3 アルキルチオ）−（Ｃ 1 −Ｃ 2 ア
    ルキレン）基またはＣ 1 −Ｃ 3 アルキルチオ基であり、 Ｒ 2 が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ 1 −Ｃ 6 アルキル
    基、Ｃ 3 −Ｃ 6 アルケニル基またはハロゲン原子もしく
    は水酸基で置換されたＣ 1 −Ｃ 6 アルキル基であり、 Ｒ 3 が、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カル
    バモイル基またはテトラゾール−５−イル基であり、 Ｚが単結合、メチレン基またはビニレン基である、請求
    項１のビフェニル誘導体およびその薬理上許容される
    塩。
  3. 【請求項３】Ａが式 (IIa) を有し、 Ｒ 1 がエチル、プロピル、ブチル、１−プロペニル、１
    −ブテニル、２−ブテニル、メトキシメチル、エトキシ
    メチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、メチル
    チオまたはエチルチオ基であり、 Ｒ 2 が、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、イソプ
    ロピル、イソプロペニル、トリフルオロメチル、ペンタ
    フルオロエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエ
    チル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロ
    キシプロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、
    １−ヒドロキシ−２−メチルプロピルまたは１−ヒドロ
    キシ−２，２−ジメチルプロピル基であり、 Ｒ 3 カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カルバモ
    イル基またはテトラゾール−５−イル基であり、 Ｚが単結合またはメチレン基である、請求項１のビフェ
    ニル誘導体およびその薬理上許容される塩。
  4. 【請求項４】Ａが式 (IIa) を有し、 Ｒ 1 がエチル、プロピルまたはブチル基であり、 Ｒ 2 が、塩素原子、イソプロピル、イソプロペニル、ト
    リフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１−ヒドロ
    キシエチルまたは１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基
    であり、Ｒ 3 が、カルボキシ基、保護されたカルボキシ
    基またはテトラゾール−５−イル基であり、 Ｚが単結合である、請求項１のビフェニル誘導体および
    その薬理上許容される塩。
  5. 【請求項５】Ａが式 (IIa) を有し、 Ｒ 1 がエチル、プロピルまたはブチル基であり、 Ｒ 2 が、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピルまたは１
    −ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル基であり、 Ｒ 3 が、カルバモイル基であり、 Ｚが単結合である、請求項１のビフェニル誘導体および
    その薬理上許容される塩。
  6. 【請求項６】保護されたカルボキシ基の保護基が、（Ｃ
    2 −Ｃ 5 アルカノイルオキシ）Ｃ 1 −Ｃ 2 アルキル基、
    （Ｃ 1 −Ｃ 4 アルコキシカルボニルオキシ）Ｃ 1 −Ｃ 2
    アルキル基、（Ｃ 5 −Ｃ 6 シクロアルコキシカルボニル
    オキシ）Ｃ 1 −Ｃ 2 アルキル基または（５−メチル−２
    −オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基
    である、請求項１乃至５のビフェニル誘導体およびその
    薬理上許容される塩。
  7. 【請求項７】保護されたカルボキシ基の保護基が、アセ
    トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、エトキシカル
    ボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシ
    メチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−イ
    ソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシル
    オキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオ
    キシカルボニルオキシエチルまたは（５−メチル−２−
    オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基で
    ある、請求項１乃至５のビフェニル誘導体およびその薬
    理上許容される塩。
  8. 【請求項８】Ｂが、カルボキシ基である、請求項１乃至
    ７のビフェニル誘導体およびその薬理上許容される塩。
  9. 【請求項９】請求項１乃至８に記載のビフェニル誘導体
    又はその薬理上許容される塩を含有する、アンジオテン
    シン II 拮抗剤。
  10. 【請求項１０】請求項１乃至８に記載のビフェニル誘導
    体又はその薬理上許容される塩を含有する、血圧降下の
    為の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】請求項１乃至８に記載のビフェニル誘導
    体又はその薬理上許容される塩を含有する、心疾患の治
    療又は予防の為の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】請求項１乃至８に記載のビフェニル誘導
    体又はその薬理上許容される塩を含有する、循環器系疾
    患の治療又は予防の為の医薬組成物。
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