JPS6019908B2 - １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体 - Google Patents

１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体

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JPS6019908B2
JPS6019908B2 JP55058510A JP5851080A JPS6019908B2 JP S6019908 B2 JPS6019908 B2 JP S6019908B2 JP 55058510 A JP55058510 A JP 55058510A JP 5851080 A JP5851080 A JP 5851080A JP S6019908 B2 JPS6019908 B2 JP S6019908B2
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dioxolene
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昇司 池田
悟郎 塚本
勇 内海
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Kanebo Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は医薬品のプロドラッグ用修飾剤として有用な新
規１，３−ジオキソレン−２−オン誘導体に関する。 医薬品の中には、高い薬理活性を有しながら、化学的な
不安定性や生物的利用率（バイオアベラビリテイー）の
不良等のために、医薬品としての有用性を充分に発揮し
得ないものがあり、又このような欠点を改善する方法の
１つとして化学的修飾によるプロドラツグがある。 例えば腸管吸収率の低い薬物を化学的に部分修飾して腸
管吸収を高め、生体内で化学的・生物学的作用により元
の薬物に復元せしめて、その薬物本来の薬理活性を発現
させるやり方である。 従来から、この目的のために種々の修飾基が提案されて
いるが、それらを用いたプロドラツグの化学的安定性、
生体内での元の薬物への復元性、あるいは修飾基がもた
らす副作用等の点で禾だ満足の城に達していない。本発
明は、特に医薬品のプロドラッグ用の修飾剤として有用
かつ新規な一般式〔１〕で示される１，３ージオキソレ
ン−２−オン誘導体を提供するものである。 〔式中、Ｒ，は水素原子、低級アルキル基又はアリール
基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ２は水素原子で
あるか、又はＲ．と一緒になって低級アルキレン基を示
す。 〕一般式〔１〕で示される１，３−ジオキソレンー２−
オン誘導体は、いずれも文献未記載の新規化合物であり
、具体例を挙げると４ークロルメチルー１，３−ジオキ
ソレンー２ーオン、４ーブロモメチルー１，３−ジオキ
ソレンー２ーオン、４−クロロメチルー５ーメチル−１
，３−ジオキソレンー２ーオン、４−プロモメチルー５
ーメチルー１，３ージオキソレンー２ーオン、４−ヨー
ドメチル−５ーメチルー１，３−ジオキソレンー２ーオ
ン、４ークロロメチル−５−フエニル−１，３ージオキ
ソレンー２ーオン、４ーブロモメチル−５−フエニルー
１，３ージオキソレンー２−オン、３ークロロー１，２
−力ルボニルジオキシシクロヘキセン、３ーブロモ−１
，２−力ルポニルジオキシシクロヘキセン、３ーブロモ
ー１，２−カルボニルジオキシシクロオクテン等である
。 これら１，３−ジオキソレンー２ーオン誘導体は、いず
れもカルボン酸類、チオカルボン酸類、フェノール類等
と容易に反応して対応するェステル型化合物およびエー
テル型化合物を生成するが、これらェステル型化合物お
よびエーテル型化合物は中性および酸性媒質中で安定で
あり、又通常の化学反応におけるアルカリ加水分解条件
下では容易に加水分解されるにかかわらず、腸液に相当
するアルカリ性嫌費中では比較的に安定であって、しか
も生体内酵素の存在下では容易に加水分解されて元の化
合物に復元する。例えば、カルボン酸基を持つペニシリ
ン類と一般式〔１〕で示される１，３−ジオキソレンー
２−オン誘導体を反応させると対応するェステルが生成
し、このェステルは胃液および腸液内では安定であって
、腸管から容易に吸収されると共に生体内で容易に加水
分解されて元のペニシリンに復元する。 このように、一般式〔１〕で示される１，３−ジオキソ
レン−２−オン誘導体は特に医薬品のプロドラツグ用惨
節剤として有用である。なお、カルボン酸類およびフェ
ノール類と本発明の１，３ージオキソレンー２−オン誘
導体から導かれるェステル類およびヱーテル類は、前述
のとおり中性煤質および酸性煤質中で安定であるが、通
常のアルカリ加水分解条件下では容易に加水分解を受け
るので、本発明の１，３−ジオキソレン−２ーオン誘導
体は化学反応における保護基の導入試薬としても有用で
ある。以下に本発明の有用性を示す実験データ一を挙げ
る。 経口投与時の血中濃度 １．供教化合物 Ａ アンピシリン（５ーメチルー２−オキソー１，３ー
ジオキソレン−４ーイル）メチルエステル塩酸塩（後述
の参考例３に従ってアンピシリン三水和物と４ーブロモ
メチルー５ーメチル−１，３ージオキソレン−２ーオン
とから合成した。 ）Ｂ アンピシリンフタリジルェステル塩酸塩（公知の
アンピシリンェステル、対照化合物） Ｃ アンピシリン三水和物（対照化合物）２．試験方法 一夜絶食した４週令マウス（ｄｄＹ系、体重約２０夕、
一群５匹）にアンピシリン換算５０．０の９／舷相当の
供誌化合物（ァンピシリン換算で濃度５汎２／のＺの水
溶液約０．２Ｍ）を経口投与し、経時的に採血して血糟
中のアンピシリン濃度をバイオアッセィ法によって測定
し、各供説化合物の血清中アンピシリン濃度の相対比を
求めた。 ３．結果 第１表 第１表から明らかなように、本発明の化合物から誘導さ
れたアンピシリンェステルＡは、客易に吸収されて生体
内で元のアンピシリンに復元するが、アンピシリンＣお
よび公知のアンピシリソェスデルＢに比し長時間にわた
り高い血中濃度を示す。 酸性媒質（人工胃液に該当）中での加水分解１．供試化
合物 前記ＡおよびＢ２．試験方法 ｌｏｏ０の‘の水中に食塩２．０夕、１０％塩酸２４奴
、ペプシン３．２夕を含む酸性煤質（ｐＨＩ．２）に供
試化合物を溶解し、３７０で振顔しつつ経時的にサンプ
リングして逆相分配カラムを用いた高速液体クロマト法
により、各供試化合物のピーク高の減少からその加水分
解率を求めた。 ３．結果 第２表 第２表に示すとおり、酸性媒質中ではＡはＢに比し遥か
に安定である。 塩基性媒質（人工腸液に該当）中での加水分解１．供試
化合物 前記ＡおよびＢ２．試験方法、 １０００の‘の水中に燐酸二ナトリウム３５．８夕、１
０％塩酸６．０の上、パンクレアチン２．８夕を含む塩
基性煤質（ｐＨ７．５）中に供試化合物を溶解し、前記
の酸性媒質の場合と同様にして、各供試化合物の加水分
解率を求めた。 ３．結果 第３表 第３表に示すように、塩基性煤質中ではＡはＢに比し安
定である。 その他 前記Ａの毒性（ＬＤ則）をマウス（４週令ｄｄＹ系）を
用いて調べた結果は次のとおりである。 経口投与＞５，００仇ｃ／ｋ９、腹腔内投与１，４３■
９′ｋｇ、静脈内投与５５７のｃ／ｋｇ。以上のとおり
本発明の１，３ージオキソレン−２−オン誘導体は医薬
のプロドラッグ用修飾剤として極めて有用であるが、か
かる有用性は従釆の知見からは全く予測し得ないところ
である。 すなわち、本発明の化合物の前駆物質である４−メチル
−５ーフエニル−１，３ージオキソレン−２−オン、４
，５ージメチル−１・，３ージオキソレンー２−オン等
がリービッヒズ・アンナレン・デル・ヘミー、第７Ｍ巻
、１１６一１２４頁（１９７２王）、テトラヘドロン・
レターズ、１９７２王、１７０１〜１７０４頁および米
国特許第３，０２０，２９ぴ号公報に開示されているが
、それから導かれる本発明の化合物については何等の記
載もない。又、リービッヒズ・アンナレン・デル・ヘミ
ー、１９７７年、２７〜３２頁には、４，５−ジメチル
ー１，３ージオキソレン−２−オンをブロム化すること
により、重合体製造用中間原料である４，５ービス（ブ
。モメチル）−１．３−ジオキソレンー２−オンが得ら
れる旨記載されている。しかし該文献中には本発明の化
合物の製法に関して具体的な記載がないし、又、その用
途に関しても何らの示唆もない。本発明の１，３−ジオ
キソレン−２ーオン誘導体は、一般式〔式中、Ｒ，，Ｒ
２は前記に同じ〕 で示される化合物に、室温もしくは一般には加熱条件下
のラジカル発生条件下で、０．８〜１．２モル通常等モ
ル量ないいま過剰（１．０〜１．２倍モル）のハロゲン
化剤を反応させることによって得られる。 出発原料である一般式〔ロ〕の化合物は、前述のリービ
ツヒズ・アンナレン・デル・ヘミー、弟７６４蓋、１１
６〜１２４頁（１９７２王）、テトラヘドロン・レター
ズ、１９７２手、１７０１〜１７０４頁、および米国特
許第３，０２０，２９び号公報に開示されている公知の
方法に従って合成することができる。ハロゲン化剤とし
ては、例えば塩素、臭素、Ｎ−ブロモフタル酸ィミド、
Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロフタル酸ィミド
、Ｎークロロコハク酸ィミド等がある。 一般式
〔０〕で示される原料とハロゲン化剤との反応を
進めるために、反応中紫外線を照射するか、或は反応液
にＱ，Ｑーアゾビスィソブチロニトリル、過酸化ペンゾ
ィルのようなラジカル化剤を用いることが好ましい。反
応溶媒は、原料の性質等に応じて適当なものが選択され
、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、四
塩化エチレン、ベンゼン等が挙げられる。また、一般式
〔１〕に於てＸが沃素原子である化合物は、常法に従っ
て、一般式〔１〕に於てＸが臭素原子又は塩素原子であ
る化合物に沃化ナトリウム又は沃化カリウムを作用させ
て得ることができる。 以下実施例および参考例を挙げて本発明を具体的に説明
する。 実施例 １ ４ーブロモメチルー５ーフヱニルー１，３−ジオキソレ
ン−２ーオンの製造：４ーメチルー５ーフエニルー１，
３ージオキソレン−２ーオン（リービツヒズ・アンナレ
ン・デル・ヘミー、第７６４巻１１６〜１２４頁，１９
７２幹こ従って合成した）２．４夕を四塩化炭素１５０
の‘に溶解し、これに２．９夕のＮーブロモコハク酸イ
ミドおよび触媒量のＱ，Ｑ′ーアゾピスィソブチロニト
リルを加え、９０分間加熱還流した。 反応液を半量まで濃縮し不落物を炉別し、炉液を濃縮し
残澄をベンゼンとシクロヘキサンの混液から再結晶し寒
色針状結晶、融点９０．５〜９１．５ｏｏの目的物２．
３夕（収率６６％）を得た。元素分析（％），分子式Ｃ
，ｏＨ７Ｂｒ０３：理論値Ｃ，４７．０９：日，２．７
７：Ｂｒ３１．３３。 実験値Ｃ，４７，２２：日，２，６４：Ｂｒ３１，２９
０ＩＲ（ＫＢｒ，し弧‐１）：１８２９寸近（カルボニ
ル）ＮＭＲ（ＣＣ１４）６（ｐｐｍ）：４．３５（一Ｃ
ＷＢｒ，Ｓ），７．４０（ベンゼン環，Ｓ）実施例 ２ ４ーブロモメチル−５ーメチルー１，３ージオキソレン
−２−オンの製造４，５−ジメチル−１，３ージオキソ
レンー２ーオン（テトラヘドロン・レターズ，１９７２
年．１７０１〜１７０４頁に従って合成した）３．４２
夕を四塩化炭素１５０の‘に溶解し、これに５．乳夕の
Ｎ−ブロモコハク酸ィミドおよび触媒量のＱ，Ｑ′ーア
ゾビスイソブチロニトリルを加え、１８分間加熱環流し
た。 反応液を半量まで濃縮し不溶物を炉去した後、炉液を濃
縮した。シラップ状の残澄を減圧蒸留し無色液体，沸点
１１５〜１２０℃／５肋日夕の目的物４．２夕（収率７
３％）を得た。元素分析（％），分子式ち比Ｂの３：理
論値Ｃ，３１．１２：日，２．６１：Ｂｒ，４１．４０
。 実験値Ｃ，３１．３０：日，２，４９：Ｂｒ，４１，３
１０ＩＲ（二−ト，ひ伽‐１）：１８２針封近（カルボ
ニル）ＮＭＲ（ＣＣ１４）６（ｐｐｍ）：２．１０（一
ＣＨ３，Ｓ），４．１０（一ＣＨ２Ｂｒ，Ｓ）実施例
３ ４ーブロモメチル−１．３−ジオキソレンー２−オンの
製造：４ーメチル−１，３ージオキソレンー２ーオン（
米国特許第３，０２０，２９０号に従って合成した）８
．６夕を四塩化炭素２００の‘に溶解し、これに１７．
８夕のＮ−ブロモコハク酸イミドおよび触媒量のは，Ｑ
′−アゾビスイソブチロニトリルを加え９０分間加熱還
流した。 以下実施例２と同様に処理して無色液体、沸点９４℃／
３脚日夕の目的物５．２夕（収率３３．６％）を得た。
元素分析（％），分子式Ｃ４はＢの３：理論値Ｃ，２６
．８４：日，１．６９：Ｂｒ４４．６５。 実験値Ｃ，２６．９４：日，１，６６：Ｂｒ，４４，６
００ＩＲ（二−ト，し弧‐１）：１８３の付近（カルボ
ニル）ＮＭＲ（ＣＣ１４）６（ｐｐｍ）：４．１０（一
ＣＨ２Ｂｒ，Ｓ），７．００（＝ＣＨ−０−，Ｓ）実施
例 ４ ３−ブロモー１，２ーカルボニルジオキシシクロヘキセ
ンの製造：１，２ーカルボニルジオキシシクロヘキセン
（テトラヘドロン・レターズ，１９７２年，１７０１〜
１７０４頁に従って合成した）２．１５夕を四塩化炭素
８０の上に溶解し、これに２．３夕のＮ−ブロモコハク
酸イミド及び触媒量のＱ，Ｑ′−アゾビスィソブチロニ
トリルを加え２０分間加熱還流した。 反応液を冷後炉過し、炉液を低温で濃縮し目的の粗生成
物３．２夕を得た。ＩＲ（ニート，し肌‐１）：１８２
５付近（力ルボニル）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１４）６（ｐｐ
ｍ）：５．０（ゴ「ＨＢｒ肌），ー，３〜３，。（環状
水素，ｍ）、この目的物の粗生成物は不安定であるので
、単離精製することなくアンピシリンと反応させてァン
ピシリンェステルを得た（参考例１参照）。 参考例 １アンピシリン三水和物５００の９をジメチル
ホルムアミド６の‘に分散させ、これに重炭酸カリウム
１２６の９を加えて０℃に冷却し、更にペンズアルデヒ
ド０．２５机上を加えて０℃で２虫時間櫨拝した。 次に重炭酸カリウム１２５の９と３ーブロモー１，２ー
カルボニルジオキシシクロヘキセン２５０ｍｏ（実施例
４で得た粗生成物）を加え更に０℃で３時間燈梓した。
反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ込み、析出する固型
物を酢酸エチル３０泌で抽出し、有機層を水２０Ｍで３
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢酸エ
チルを減圧下留去し黄色シラップを得た。上記の様にし
て得られたシラツプ状残笹をアセトニトリル４の‘に熔
解し希塩酸でｐＨ２．０に調整し０℃で３０分間燈拝し
た。 これに水１０机‘を加え減圧下アセトニトリルを留去し
、水層を酢酸エチルでくりかえし洗浄した後食塩を飽和
させ析出する油状物質を塩化メチレン５０泌で抽出し、
飽和食塩水で洗浄した。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後半量まで濃縮し、インプロピルア
ルコール３０のを加え再び減圧濃縮すると淡黄色固体が
得られた。この固体を炉集しインプロピルアルコール・
エーテルで洗浄しアンピシリン（２，３−カルボニルジ
オキシー２ーシクロヘキセニル）ェステル塩酸塩の無色
無定型固体２５６雌を得た。 融点１４０ｑｏ（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ、し弧‐１）１
８３０、１７８０、１７５０、１６９０（力ルボニル）
上記アンピシリンェステル塩酸塩を４０％マウス血液中
で３７０で１０分間インキュベートした後バイオオート
グラムを行ったところ完全にアンピシリンに変化してい
た。 参考例 ２ 参考例１と同様にして、アンピシリン三水和物と４−プ
ロモメチルー５−フエニル−１，３ージオキソレンー２
ーオンからアンピシリン（５ーフエニルー２−オキソ−
１，３ージオキソレン−４−イル）メチルェステル塩酸
塩を得た。 収率４６．４％、無色無定型固体、融点１４０００（分
解）。 ＩＲ（ＫＢｒ、し弧‐１）１８３０、１７８５、１７６
０、１６９０（力ルボニル）このアンピシリン（５ーフ
エニルー２−オキソ−１，３ージオキソレン−４ーイル
）−メチルエステル塩酸塩を４０％マウス血液中で３７
０に５分間インキユベートしたのちバイオオートグラム
を行ったところ、完全にアンピシリンに変化していた。 参考例 ３ 参考例１と同様にして、アンピシリン三水和物と４ーフ
ロモメチルー５ーメチルー１，３−ジオキソレン−２ー
オンからアンピシリン（５−メチル−２ーオキソー１，
３−ジオキソレン−４ーイル）メチルェステル塩酸塩を
得た。 収量５０．６％、無色無定型固体。 融点１４１ｑｏより着色し始め１４５ｑｏで発泡する。 ＩＲ（ＫＢｒ、し弧‐１）１８２ふ １７８ふ １７５
０、１６９０（力ルボニル）このアンピシリン（５−メ
チル一２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４ーイル）
メチルエステル塩酸塩を４０％マウス血液中で３７０に
１５分間インキユベートしたのちバイオオートグラムを
行ったところ完全にアンピシリンに変化していた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基又はアリー
    ル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ＿２は水素原
    子であるか又はＲ＿１と一緒になつて低級アルキレン基
    を示す〕で示される１，３−ジオキソレン−２−オン誘
    導体。 ２ 一般式〔I〕に於てＲ＿２が水素原子である特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ 一般式〔I〕に於てＲ＿１がメチル基である特許請
    求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。 ４ 一般式〔I〕に於てＲ＿１がフエニル基である特許
    請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。 ５ 一般式〔I〕に於てＸが塩素原子又は臭素原子であ
    る特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化
    合物。
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