CN104230878A - 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法 - Google Patents

4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104230878A
CN104230878A CN201410504482.4A CN201410504482A CN104230878A CN 104230878 A CN104230878 A CN 104230878A CN 201410504482 A CN201410504482 A CN 201410504482A CN 104230878 A CN104230878 A CN 104230878A
Authority
CN
China
Prior art keywords
butanone
hydroxy
dioxole
chloromethyl
reaction solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410504482.4A
Other languages
English (en)
Inventor
鲍远志
翁士兵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LIU'AN KOREDA NEW MATERIALS CO Ltd
Original Assignee
LIU'AN KOREDA NEW MATERIALS CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIU'AN KOREDA NEW MATERIALS CO Ltd filed Critical LIU'AN KOREDA NEW MATERIALS CO Ltd
Priority to CN201410504482.4A priority Critical patent/CN104230878A/zh
Publication of CN104230878A publication Critical patent/CN104230878A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。具体做法是在固体碱条件下，由3-羟基-2-丁酮先进行羟基保护后，用二氯亚砜进行氯代，然后在酸性条件作用下使得羟基还原再与碳酸二甲酯进行酯交换环合，最终得到目标产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。本发明采用的工艺简单，原料易得，反应条件温和，产率与纯度高。所用催化剂不腐蚀设备，制备简便，可回收利用，从而使得本发明工艺成本低，易于工业化实施，具有良好的经济效益。

Description

4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。
背景技术
4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮主要用于合成盐酸伦氨苄西林(Lenampicillin Hydrochloride)等半合成抗生素和奥美沙坦酯。
本发明之前，化学合成4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的现有方法是由氯气或N-氯代丁二酰亚胺氯代4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮反应而得，例如化学期刊Tetrahedron Letters,1972,170-1704，美国专利US4428806，日本专利JP6010571，美国专利US4448732等已有报道。由于氯气法反应收率低，而且氯气毒性太大，应用也存在很大的问题。而N-氯代丁二酰亚胺法收率也很低，成本高。而且反应回流时间太长，高温下减压蒸馏产物分解较大，收率低，能耗多，产品纯度欠佳。此外原料4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮价格昂贵，所以这两种方法都存在局限性且不经济，影响4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮产能。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种原料环保便宜易得、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、三废少且易处理的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)在带有精馏反应装置的反应器中，在氮气保护下加入3-羟基-2-丁酮、三苯基氯甲烷、固体碱和有机溶剂在15～30℃加热反应混合物，进行反应3～6h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集；所述3-羟基-2-丁酮和三苯基氯甲烷的摩尔比为1:1～1.5；
(2)保持此温度，加入二氯亚砜保持反应3～5h，继续蒸出副产物氯化氢；反应结束后，对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥，得到反应液A；所述3-羟基-2-丁酮和二氯亚砜的摩尔比为1:1～1.5；
(3)向反应液A中加入NaHSO4在室温下反应2～5h；反应结束后对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥，得到反应液B；所述3-羟基-2-丁酮和NaHSO4的摩尔比为1:1-1.4；
(4)向反应液B加入的碳酸二甲酯在固体酸条件下加热至回流3～7h，最后冷却至室温过滤得到滤液；所述3-羟基-2-丁酮和碳酸二甲酯的摩尔比为1:1～2.0；
(5)将滤液蒸发除去溶剂；得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品。
作为优选，在步骤(5)之后，还包括以下步骤：
(6)取4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品加入重结晶溶剂中，搅拌温度降至-5～0℃，析晶时间为5～10h，得到白色的悬浊液体，抽滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，在温度为90℃，真空度为-133kpa下干燥2～5h，得到精制的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
作为优选，步骤(1)中所述有机溶剂为二氯乙烷或二氯甲烷或氯仿；用量为3-羟基-2丁酮质量的5～10倍。
作为优选，步骤(1)中所述固体碱为下列物质之一:金属氧化物型，如ZrO2、MgO、CaO、Rb2O、Cs2O、SrO；负载型，如CaO/SiO2、CaO/Al2O3、CaO/MgO、Cs2CO3/Al2O3、Cs-MCM-41、NH2-MCM-41、γ-Al2O2-Na+、γ-Al2O2—O2-2Na+、γ-Al2O2—O2-2K+、γ-Al2O2—O2-K+Na+；混合氧化物型，如Mg-Ti复合氧化物、Mg-Zr复合氧化物、Mg-La复合氧化物、MgO/ZrO2、K2O/ZrO2、MgO/ZrO2-La2O3、MgO/ZrO2-MgO-La2O3；；所述固体碱用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.05～0.10倍。
作为优选，步骤(4)中所述固体酸为下列物质之一：氧化物型，如SiO2、Al2O3、B2O3、SiO2/Al2O3，SiO2/B2O3、SbF5-SiO2、TaF5-SiO2、SbF5-Al2O3、TaF5-Al2O3；负载金属氧化物型，如SO4 2-/Fe2O3、SO4 2-/ZrO3、SO4 2-/TiO2、SiO2/TiO2、SiO2/ZrO2、B2O3/ZrO3、MoO3/ZrO2；所述固体酸用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.05～0.10倍。
作为优选，步骤(6)中所述重结晶溶剂为苯、甲苯、二甲苯，正戊烷，异戊烷，新戊烷，正庚烷，环己烷中的一种；所述重结晶溶剂用量为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量的2～3倍。
本发明的有益效果是：
本发明采用的原料便宜易得，反应条件温和，产率与纯度均高，工艺简单，所用固体催化剂可以加快反应，缩短反应周期。不腐蚀设备，不污染环境，催化反应温度低，制备简便，可回收利用，从而使得生产成本低，易于工业化实施等优点，具有良好的经济效益。
具体实施方式
以下实施例是在15～30℃条件下，3-羟基-2-丁酮、三苯基氯甲烷和固体碱在有机溶剂中进行反应3～6h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集。保持温度不变加入一定量的二氯亚砜反应3～5h进行氯代，继续蒸出副产物氯化氢；加入一定量NaHSO4在室温下反应2～5h，然后加入碳酸二甲酯在固体酸条件下加热至回流3～7h，得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品。
实施例1
本实施例原料用量：3-羟基-2-丁酮：三苯基氯甲烷：二氯亚砜的摩尔比:碳酸二甲酯:NaHSO4＝1:1:1：1:1；溶剂为二氯甲烷，用量为3-羟基-2-丁酮质量的5倍；固体碱为CaO/SiO2，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.08倍；固体酸为SiO2/TiO2，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.05倍；重结晶溶剂为甲苯，其用量为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品质量的2.0倍。
具体步骤如下：
(1)在带有精馏反应装置的反应器中，在氮气保护下加入3-羟基-2-丁酮44g，三苯基氯甲烷139.7g，固体碱3.52g和二氯甲烷220g在15～17℃加热反应混合物，进行反应3h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集。
(2)保持此温度，加入二氯亚砜67.5g保持反应3h，继续蒸出副产物氯化氢。
(3)反应结束后，对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥,得到反应液A。
(4)向反应液A中加入60gNaHSO4在室温下反应4h；反应结束后对反应液进行水洗，分出有机相干燥,得到反应液B
(5)向反应液B中加入45g碳酸二甲酯和2.2g固体酸加热至回流3h，最后冷却至室温过滤得到滤液。
(6)将滤液旋转蒸发除去溶剂；得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品72.45g。
(7)取4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品72.45g加入170ml甲苯中，搅拌温度降至-5～-3℃，析晶时间为5h，得到白色的悬浊液体，抽滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，在温度为90℃，真空度为-133kpa下干燥2h，得到精制的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量为69.34g，收率为46.69％(以3-羟基-2-丁酮计算)，纯度(高效液相色谱法)为99.0％。
实施例2
本实施例原料用量：3-羟基-2-丁酮：三苯基氯甲烷：二氯亚砜的摩尔比:碳酸二甲酯:NaHSO4＝1:1.1:1.2:1.5:1.2；溶剂为二氯甲烷，用量为3-羟基-2-丁酮质量的8倍；固体碱为Na2O/ZrO2，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.10倍；固体酸为TaF5-Al2O3，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.05倍；重结晶溶剂为二甲苯，其用量为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品质量的2.0倍。具体步骤如下：
(1)在带有精馏反应装置的反应器中，在氮气保护下加入3-羟基-2-丁酮44g，三苯基氯甲烷153.67g，固体碱4.4g和二氯甲烷352g在20～23℃加热反应混合物，进行反应6h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集。
(2)保持此温度，加入二氯亚砜81.0g保持反应5h，继续蒸出副产物氯化氢。
(3)反应结束后，对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥，得到反应液A
(4)反应液A中加入72gNaHSO4在室温下反应4h；反应结束后对反应液进行水洗，分出有机相干燥，得到反应液B
(5)向反应液B中加入45g碳酸二甲酯和2.2g固体酸加热至回流4h，最后冷却至室温过滤得到滤液。
(6)将滤液旋转蒸发除去溶剂；得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品89.45g。
(7)取4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-粗品89.45g加入180ml二甲苯中，搅拌温度降至-3—0℃，析晶时间为6h，得到白色的悬浊液体，抽滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，在温度为90℃，真空度为-133kpa下干燥4h，得到精制的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量为87.34g,收率为58.81％(以3-羟基-2-丁酮计算)，纯度(高效液相色谱法)为99.6％。
实施例3
本实施例原料用量：3-羟基-2-丁酮：三苯基氯甲烷：二氯亚砜的摩尔比:碳酸二甲酯:NaHSO4＝1:1.3:1.3:1.5:1.4；溶剂为二氯甲烷，用量为3-羟基-2-丁酮质量的8倍；固体碱为CaO/MgO，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.10倍；固体酸为SbF5-SiO2，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.08倍；重结晶溶剂为环己烷，其用量为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品质量的3.0倍。具体步骤如下：
(1)在带有精馏反应装置的反应器中，在氮气保护下加入3-羟基-2-丁酮44g，三苯基氯甲烷181.2g，固体碱4.4g和二氯甲烷352g在27～30℃加热反应混合物，进行反应4h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集。
(2)保持此温度，加入二氯亚砜87.75g保持反应5h，继续蒸出副产物氯化氢。
(3)反应结束后，对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥，得到反应液A
(4)向反应液A中加入84gNaHSO4在室温下反应2h；反应结束后对反应液进行水洗，分出有机相干燥，得到反应液B
(5)向反应液B中加入67.5g碳酸二甲酯和3.52g固体酸加热至回流7h，最后冷却至室温过滤得到滤液。
(6)将滤液旋转蒸发除去溶剂；得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品71.65g。
(7)取4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-粗品71.65g加入290ml环己烷中，搅拌温度降至-3～0℃，析晶时间为10h，得到白色的悬浊液体，抽滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，在温度为90℃，真空度为-133kpa下干燥5h，得到精制的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量为70.34g,收率为47.378％(以3-羟基-2-丁酮计算)，纯度(高效液相色谱法)为99.1％。
实施例4
本实施例原料用量：3-羟基-2-丁酮：三苯基氯甲烷：二氯亚砜的摩尔比:碳酸二甲酯:NaHSO4＝1:1.5:1.5:2.0:1.3；溶剂为二氯甲烷，用量为3-羟基-2-丁酮质量的10倍；固体碱为CaO/MgO，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.05倍；固体酸为TaF5-Al2O3，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.05倍；重结晶溶剂为环己烷，其用量为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品质量的2.5。具体步骤如下：
(1)在带有精馏反应装置的反应器中，在氮气保护下加入3-羟基-2-丁酮44g，三苯基氯甲烷209.63g，固体碱2.2g和二氯甲烷440g在20～23℃加热反应混合物，进行反应2h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集。
(2)保持此温度，加入二氯亚砜101.25g保持反应3h，继续蒸出副产物氯化氢。
(3)反应结束后，对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥，得到反应液A
(4)向反应液A中加入78gNaHSO4在室温下反应2h；反应结束后对反应液进行水洗，分出有机相干燥。
(5)向反应液B中加入90g碳酸二甲酯和2.2g固体酸加热至回流5h，最后冷却至室温过滤得到滤液。
(6)将滤液旋转蒸发除去溶剂；得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品75.45g。
(7)取4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-粗品75.45g加入240ml环己烷中，搅拌温度降至-3～0℃，析晶时间为10h，得到白色的悬浊液体，抽滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，在温度为90℃，真空度为-133kpa下干燥4h，得到精制的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量为77.34g,收率为52.08％(以3-羟基-2-丁酮计算)，纯度(高效液相色谱法)为99.3％。
实施例5
本实施例原料用量：3-羟基-2-丁酮：三苯基氯甲烷：二氯亚砜的摩尔比:碳酸二甲酯:NaHSO4＝1:1.2:1.2:1.5:1.2；溶剂为氯仿，用量为3-羟基-2-丁酮质量的7倍；固体碱为Na2O/ZrO2，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.10倍；固体酸为TiO2/ZrO3，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.08倍；重结晶溶剂为甲苯，其用量为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品质量的3.0倍。具体步骤如下：
(1)在带有精馏反应装置的反应器中，在氮气保护下加入3-羟基-2-丁酮44g，三苯基氯甲烷167.7g，固体碱4.4g和氯仿308g在15～17℃加热反应混合物，进行反应2h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集。
(2)保持此温度，加入二氯亚砜81.0g保持反应3h，继续蒸出副产物氯化氢。
(3)反应结束后，对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥,得到反应液A
(4)向反应液A中加入72gNaHSO4在室温下反应2h；反应结束后对反应液进行水洗，分出有机相干燥。
(5)向反应液A中加入67.5g碳酸二甲酯和3.52g固体酸加热至回流5h，最后冷却至室温过滤得到滤液。
(6)将滤液旋转蒸发除去溶剂；得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品69.23g。
(7)取4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品69.23g加入210ml甲苯中，搅拌温度降至-5～-3℃，析晶时间为8h，得到白色的悬浊液体，抽滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，在温度为90℃，真空度为-133kpa下干燥2h，得到精制的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量为68.11g,收率为45.87％(以3-羟基-2-丁酮计算)，纯度(高效液相色谱法)为99.2％。
实施例6
本实施例原料用量：3-羟基-2-丁酮：三苯基氯甲烷：二氯亚砜的摩尔比:碳酸二甲酯:NaHSO4＝1:1.2：1.2：1.5:1.2；溶剂为氯仿，用量为3-羟基-2-丁酮质量的6倍；固体碱为Na2O/ZrO2，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.05倍；固体酸为TaF5-Al2O3，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.10倍；重结晶溶剂为甲苯，其用量为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品质量的2.5倍。具体步骤如下：
(1)在带有精馏反应装置的反应器中，在氮气保护下加入3-羟基-2-丁酮44g，三苯基氯甲烷167.7g，固体碱2.2和氯仿264g在15～17℃加热反应混合物，进行反应3h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集。
(2)保持此温度，加入二氯亚砜81.0g保持反应3h，继续蒸出副产物氯化氢。
(3)反应结束后，对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥,得到反应液A
(4)向反应液A中加入72gNaHSO4在室温下反应4h；反应结束后对反应液进行水洗，分出有机相干燥,得到反应液B
(5)向反应液B中加入67.5g碳酸二甲酯和4.4g固体酸加热至回流3h，最后冷却至室温过滤得到滤液。
(6)将滤液旋转蒸发除去溶剂；得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品76.55g。
(7)取4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品76.55g加入190ml甲苯中，搅拌温度降至-5～-3℃，析晶时间为5h，得到白色的悬浊液体，抽滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，在温度为90℃，真空度为-133kpa下干燥2h，得到精制4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量为74.42g，收率为50.13％(以3-羟基-2-丁酮计算)，纯度(高效液相色谱法)为99.3％。
实施例7
本实施例原料用量：3-羟基-2-丁酮：三苯基氯甲烷：二氯亚砜的摩尔比:碳酸二甲酯:NaHSO4＝1:1.5：1.2：2.0:1.2；溶剂为二氯乙烷，用量为3-羟基-2-丁酮质量的5倍；固体碱为Na2O/ZrO2，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.05倍；固体酸为SbF5-SiO2，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.10倍；重结晶溶剂为二甲苯，其用量为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品质量的2.5倍。具体步骤如下：
(1)在带有精馏反应装置的反应器中，在氮气保护下加入3-羟基-2-丁酮44g，三苯基氯甲烷209.63g，固体碱4.4g和二氯乙烷220g在20～23℃加热反应混合物，进行反应6h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集。
(2)保持此温度，加入二氯亚砜81.0g保持反应5h，继续蒸出副产物氯化氢。
(3)反应结束后，对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥，得到反应液A
(4)反应液A中加入72gNaHSO4在室温下反应4h；反应结束后对反应液进行水洗，分出有机相干燥，得到反应液B
(5)向反应液B中加入90g碳酸二甲酯和4.4g固体酸加热至回流4h，最后冷却至室温过滤得到滤液。
(6)将滤液旋转蒸发除去溶剂；得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品77.45g。
(7)取4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-粗品77.45g加入195ml二甲苯中，搅拌温度降至-3—0℃，析晶时间为6h，得到白色的悬浊液体，抽滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，在温度为90℃，真空度为-133kpa下干燥4h，得到精制4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量为75.93g，收率为51.13％(以3-羟基-2-丁酮计算)，纯度(高效液相色谱法)为99.1％。
实施例8
本实施例原料用量：3-羟基-2-丁酮：三苯基氯甲烷：二氯亚砜的摩尔比:碳酸二甲酯:NaHSO4＝1:1.0：1.5：2.0:1.4；溶剂为二氯甲烷，用量为3-羟基-2-丁酮质量的8倍；固体碱为Cs2CO3/Al2O3，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.08倍；固体酸为TaF5-Al2O3，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.10倍；重结晶溶剂为正戊烷，其用量为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品质量的2.5倍。具体步骤如下：
(1)在带有精馏反应装置的反应器中，在氮气保护下加入3-羟基-2-丁酮44g，三苯基氯甲烷139.7g，固体碱3.52g和二氯甲烷352g在27～30℃加热反应混合物，进行反应4h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集。
(2)保持此温度，加入二氯亚砜101.25g保持反应5h，继续蒸出副产物氯化氢。
(3)反应结束后，对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥，得到反应液A
(4)向反应液A中加入84gNaHSO4在室温下反应2h；反应结束后对反应液进行水洗，分出有机相干燥，得到反应液B
(5)向反应液B中加入90g碳酸二甲酯和4.4g固体酸加热至回流7h，最后冷却至室温过滤得到滤液。
(6)将滤液旋转蒸发除去溶剂；得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品74.15g。
(7)取4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-粗品74.15g加入185ml正戊烷中，搅拌温度降至-3～0℃，析晶时间为10h，得到白色的悬浊液体，抽滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，在温度为90℃，真空度为-133kpa下干燥5h，
得到精制4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量为72.96g，收率为49.13％(以3-羟基-2-丁酮计算)，纯度(高效液相色谱法)为99.0％。
实施例9
本实施例原料用量：3-羟基-2-丁酮：三苯基氯甲烷：二氯亚砜的摩尔比:碳酸二甲酯:NaHSO4＝1:1.1：1.5：2.0:1.0；溶剂为二氯甲烷，用量为3-羟基-2-丁酮质量的8倍；固体碱为MgO/ZrO2，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.05倍；固体酸为TaF5-SiO2，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.10倍；重结晶溶剂为正戊烷，其用量为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品质量的2.0倍。具体步骤如下：
(1)在带有精馏反应装置的反应器中，在氮气保护下加入3-羟基-2-丁酮44g，三苯基氯甲烷153.67g，固体碱2.2g和二氯甲烷352g在15～17℃加热反应混合物，进行反应3h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集。
(2)保持此温度，加入二氯亚砜101.25g保持反应3h，继续蒸出副产物氯化氢。
(3)反应结束后，对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥,得到反应液A。
(4)向反应液A中加入60gNaHSO4在室温下反应4h；反应结束后对反应液进行水洗，分出有机相干燥,得到反应液B
(5)向反应液B中加入90g碳酸二甲酯和4.4g固体酸加热至回流3h，最后冷却至室温过滤得到滤液。
(6)将滤液旋转蒸发除去溶剂；得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品74.67g。
(7)取4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品74.67g加入150ml正戊烷中，搅拌温度降至-5～-3℃，析晶时间为5h，得到白色的悬浊液体，抽滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，在温度为90℃，真空度为-133kpa下干燥2h，得到精制的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量为72.96g，收率为49.13％(以3-羟基-2-丁酮计算)，纯度(高效液相色谱法)为99.1％。
实施例10
本实施例原料用量：3-羟基-2-丁酮：三苯基氯甲烷：二氯亚砜的摩尔比:碳酸二甲酯:NaHSO4＝1:1.0：1.5：1.5:1.2；溶剂为氯仿，用量为3-羟基-2-丁酮质量的6倍；固体碱为MgO/ZrO2，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.05倍；固体酸为TaF5-SiO2，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.10倍；重结晶溶剂为二甲苯，其用量为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品质量的2.0倍。具体步骤如下；
(1)在带有精馏反应装置的反应器中，在氮气保护下加入3-羟基-2-丁酮44g，三苯基氯甲烷139.7g，固体碱2.2g和氯仿264g在20～23℃加热反应混合物，进行反应6h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集。
(2)保持此温度，加入二氯亚砜101.25g保持反应5h，继续蒸出副产物氯化氢。
(3)反应结束后，对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥，得到反应液A
(4)反应液A中加入72gNaHSO4在室温下反应4h；反应结束后对反应液进行水洗，分出有机相干燥，得到反应液B
(5)向反应液B中加入67.5g碳酸二甲酯和4.4g固体酸加热至回流4h，最后冷却至室温过滤得到滤液。
(6)将滤液旋转蒸发除去溶剂；得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品77.01g。
(7)取4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-粗品77.01g加入155ml二甲苯中，搅拌温度降至-3—0℃，析晶时间为6h，得到白色的悬浊液体，抽滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，在温度为90℃，真空度为-133kpa下干燥4h，得到精制的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量为74.74g,收率为50.33％(以3-羟基-2-丁酮计算)，纯度(高效液相色谱法)为99.4％。
实施例11
为了研究本发明工艺的放大效应，本实施例用量比实施例2扩大50倍，反应装置为50L的玻璃反应釜。
本实施例原料用量：3-羟基-2-丁酮：三苯基氯甲烷：二氯亚砜的摩尔比:碳酸二甲酯＝1:1.1:1.2:1.5；溶剂为二氯甲烷，用量为3-羟基-2-丁酮质量的8倍；固体碱为Na2O/ZrO2，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.10倍；固体酸为TaF5-Al2O3，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.05倍；重结晶溶剂为二甲苯，其用量为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品质量的2.0倍。具体步骤如下：
(1)在带有精馏反应装置的反应器中，在氮气保护下加入3-羟基-2-丁酮2.2kg，三苯基氯甲烷7.68kg，固体碱0.22kg和二氯甲烷17.6kg在20～23℃加热反应混合物，进行反应6h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集。
(2)保持此温度，加入二氯亚砜4.05kg保持反应5h，继续蒸出副产物氯化氢。
(3)反应结束后，对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥，得到反应液A
(4)向反应液A中加入3.0kgNaHSO4在室温下反应4h；反应结束后对反应液进行水洗，分出有机相干燥.,得到反应物B
(5)向反应液B中加入2.25kg碳酸二甲酯和0.11g固体酸加热至回流4h，最后冷却至室温过滤得到滤液。
(6)将滤液旋转蒸发除去溶剂；得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品4.39kg。
(7)取4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-粗品4.39kg加入9L二甲苯中，搅拌温度降至-5～0℃，析晶时间为5～10h，得到白色的悬浊液体，抽滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，常温干燥8h，得到精制的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量为4.22kg,收率为56.81％(以3-羟基-2-丁酮计算)，纯度(高效液相色谱法)为99.4％。
以上所述的本发明实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何在本发明的精神和原则之内所作的修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (6)

1.4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在带有精馏反应装置的反应器中，在氮气保护下加入3-羟基-2-丁酮、三苯基氯甲烷、固体碱和有机溶剂在15～30℃加热反应混合物，进行反应3～6h，同步蒸出副产物氯化氢气体并收集；所述3-羟基-2-丁酮和三苯基氯甲烷的摩尔比为1:1～1.5；
(2)保持此温度，加入二氯亚砜保持反应3～5h，继续蒸出副产物氯化氢；反应结束后，对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥，得到反应液A；所述3-羟基-2-丁酮和二氯亚砜的摩尔比为1:1～1.5；
(3)向反应液A中加入NaHSO4在室温下反应2～5h；反应结束后对反应液进行过滤、水洗，分出有机相干燥，得到反应液B；所述3-羟基-2-丁酮和NaHSO4的摩尔比为1:1-1.4；
(4)向反应液B加入的碳酸二甲酯在固体酸条件下加热至回流3～7h，最后冷却至室温过滤得到滤液；所述3-羟基-2-丁酮和碳酸二甲酯的摩尔比为1:1～2.0；
(5)将滤液蒸发除去溶剂；得到产物4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)之后，还包括以下步骤：
(6)取4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮粗品加入重结晶溶剂中，搅拌温度降至-5～0℃，析晶时间为5～10h，得到白色的悬浊液体，抽滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，在温度为90℃，真空度为-133kpa下干燥2～5h，得到精制的4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为二氯乙烷或二氯甲烷或氯仿；用量为3-羟基-2丁酮质量的5～10倍。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述固体碱为下列物质之一:金属氧化物型，如ZrO2、MgO、CaO、Rb2O、Cs2O、SrO；负载型，如CaO/SiO2、CaO/Al2O3、CaO/MgO、Cs2CO3/Al2O3、Cs-MCM-41、NH2-MCM-41、γ-Al2O2-Na+、γ-Al2O2—O2-2Na+、γ-Al2O2—O2-2K+、γ-Al2O2—O2-K+Na+；混合氧化物型，如Mg-Ti复合氧化物、Mg-Zr复合氧化物、Mg-La复合氧化物、MgO/ZrO2、K2O/ZrO2、MgO/ZrO2-La2O3、MgO/ZrO2-MgO-La2O3；所述固体碱用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.05～0.10倍。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述固体酸为下列物质之一：氧化物型，如SiO2、Al2O3、B2O3、SiO2/Al2O3，SiO2/B2O3、SbF5-SiO2、TaF5-SiO2、SbF5-Al2O3、TaF5-Al2O3；负载金属氧化物型，如SO4 2-/Fe2O3、SO4 2-/ZrO3、SO4 2-/TiO2、SiO2/TiO2、SiO2/ZrO2、B2O3/ZrO3、MoO3/ZrO2；所述固体酸用量为3-羟基-2-丁酮质量的0.05～0.10倍。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述重结晶溶剂为苯、甲苯、二甲苯，正戊烷，异戊烷，新戊烷，正庚烷，环己烷中的一种；所述重结晶溶剂用量为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮质量的2～3倍。
CN201410504482.4A 2014-09-26 2014-09-26 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法 Pending CN104230878A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410504482.4A CN104230878A (zh) 2014-09-26 2014-09-26 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410504482.4A CN104230878A (zh) 2014-09-26 2014-09-26 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104230878A true CN104230878A (zh) 2014-12-24

Family

ID=52219881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410504482.4A Pending CN104230878A (zh) 2014-09-26 2014-09-26 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104230878A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114671845A (zh) * 2022-05-16 2022-06-28 苏州华一新能源科技股份有限公司 碳酸亚乙烯酯的制备方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4342693A (en) * 1980-04-30 1982-08-03 Kanebo Ltd. 1,3-Dioxolen-2-one derivatives and process for production thereof
US4448732A (en) * 1982-09-07 1984-05-15 Pfizer Inc. 2-Oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide
EP0039086B1 (en) * 1980-04-30 1984-12-19 Kanebo, Ltd. Novel ampicillin esters and production thereof
CN1583738A (zh) * 2003-08-18 2005-02-23 浙江工业大学 4，5－二甲基－1，3－二氧杂环戊烯－2－酮的化学合成方法
CN101250178A (zh) * 2008-03-21 2008-08-27 浙江工业大学 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的化学合成方法
CN101723929A (zh) * 2008-10-14 2010-06-09 上海医药工业研究院 一种4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯的纯化方法
CN102482256A (zh) * 2009-06-24 2012-05-30 大日本住友制药株式会社 N-取代的环状氨基衍生物
CN103483307A (zh) * 2013-09-27 2014-01-01 六安科瑞达新型材料有限公司 4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法
CN103483308A (zh) * 2013-09-27 2014-01-01 六安科瑞达新型材料有限公司 利用二氧化碳制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法
CN103570668A (zh) * 2013-10-28 2014-02-12 六安科瑞达新型材料有限公司 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4342693A (en) * 1980-04-30 1982-08-03 Kanebo Ltd. 1,3-Dioxolen-2-one derivatives and process for production thereof
EP0039086B1 (en) * 1980-04-30 1984-12-19 Kanebo, Ltd. Novel ampicillin esters and production thereof
US4448732A (en) * 1982-09-07 1984-05-15 Pfizer Inc. 2-Oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide
CN1583738A (zh) * 2003-08-18 2005-02-23 浙江工业大学 4，5－二甲基－1，3－二氧杂环戊烯－2－酮的化学合成方法
CN101250178A (zh) * 2008-03-21 2008-08-27 浙江工业大学 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的化学合成方法
CN101723929A (zh) * 2008-10-14 2010-06-09 上海医药工业研究院 一种4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯的纯化方法
CN102482256A (zh) * 2009-06-24 2012-05-30 大日本住友制药株式会社 N-取代的环状氨基衍生物
CN103483307A (zh) * 2013-09-27 2014-01-01 六安科瑞达新型材料有限公司 4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法
CN103483308A (zh) * 2013-09-27 2014-01-01 六安科瑞达新型材料有限公司 利用二氧化碳制备4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法
CN103570668A (zh) * 2013-10-28 2014-02-12 六安科瑞达新型材料有限公司 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
华东理工大学有机化学教研组: "《有机合成中的保护基》", 31 October 2004 *
黄宪 等: "《新编有机合成化学》", 31 January 2003 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114671845A (zh) * 2022-05-16 2022-06-28 苏州华一新能源科技股份有限公司 碳酸亚乙烯酯的制备方法
CN114671845B (zh) * 2022-05-16 2023-08-08 苏州华一新能源科技股份有限公司 碳酸亚乙烯酯的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104261447A (zh) 一种5N高纯α氧化铝粉的生产方法
CN106279104B (zh) 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法
CN106543191A (zh) 一种替格瑞洛制备工艺
CN112625043A (zh) 一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法
CN104045606B (zh) 一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法
CN103373991A (zh) 高纯度、高收率制备吡贝地尔的方法
CN108586399A (zh) 一种非罗考昔的合成方法
CN104230878A (zh) 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法
CN100519548C (zh) 5-甲基-5-丙基-1,3-二氧六环-2-酮及卡立普多的合成方法
CN104892418A (zh) 一种柠檬酸三丁酯的合成方法
CN104844593A (zh) 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法
CN101747278A (zh) 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法
CN105523881B (zh) 一种1,6‑二烷基芘的制备方法
CN103145540B (zh) 一种光学活性7-卤代-6-羟基-庚-3-烯-2-酮的制备方法
CN106431897A (zh) 一种2,4,6‑三甲基苯乙酰氯的新合成工艺
CN112225720A (zh) 一种噻吩-2-乙酰氯的生产方法
CN101417929B (zh) 一种羟基苯甲醛的合成方法
CN105367523B (zh) 一种2,2‑二(2‑呋喃基)丙烷的合成方法
CN113387897B (zh) 一种利用光催化合成氯氮平的方法
CN102875460A (zh) 一种制备索拉非尼的方法
CN103804221A (zh) 一种4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及其中间体
CN103351314A (zh) 一种甘氨酸联产硫酸钙的清洁生产工艺
CN106699674A (zh) 一种利用三氟乙酸乙酯制备高哌嗪的方法
CN106432227A (zh) 一种制备盐酸哌仑西平关键中间体的方法
CN105622504B (zh) 一种制备发光材料8‑羟基喹啉钡的绿色方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Bao Yuanzhi

Inventor after: Weng Shibing

Inventor before: Bao Yuanzhi

Inventor before: Weng Shibing

COR Change of bibliographic data
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20141224