CN1583738A - 4，5－二甲基－1，3－二氧杂环戊烯－2－酮的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
4，5－二甲基－1，3－二氧杂环戊烯－2－酮是重要的有机合成中间体，在医药工业上，主要用于合成新型半合成抗生素，例如用于合成半合成青霉素－盐酸仑氨西林(Lenampicillin Hydrocloride)。本发明用双(三氯甲基)碳酸酯替代光气直接与3－羟基－2－丁酮在适当的助剂存在下有机溶剂中反应制得4，5－二甲基－1，3－二氧杂环戊烯－2－酮。该化学合成方法从工艺源头消除了安全隐患，减少了三废产生量，是一条原料价廉易得、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、三废少的4，5－二甲基－1，3－二氧杂环戊烯－2－酮制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种用双(三氯甲基)碳酸酯替代光气与3-羟基-2-丁酮制备4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的化学合成方法。4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮主要用于合成新型半合成抗生素，例如用于合成半合成青霉素—盐酸仑氨西林(LenampicillinHydrocloride)
背景技术
在本发明作出之前，化学合成4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的现有主要方法是由3-羟基-2-丁酮为起始原料与光气或双光气环合反应而得，例如Tetrahedron Letters，1972，170-1704，USP 4428806，JP 6010571，US 4448732等。由于光气为国际上严格控制并限制生产和使用的剧毒气体，无论是在实验室或工业生产上使用光气均存在较大的安全隐患。双光气为液体，虽然其安全性比光气大得多，但遇热易分解，特别是遇到有机胺、活性炭、灰等易分解成光气，而且双光气精制很困难，储存和运输也较困难，在使用过程中仍然有较大的安全隐患。
发明内容
本发明的任务是克服现有技术的缺点，提供一条工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、三废少且易处理的4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的化学合成方法。
4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的化学合成方法，其特征是以3-羟基-2-丁酮和双(三氯甲基)碳酸酯为起始原料先在适当助剂存在下有机溶剂中环合反应而得。其投料摩尔比为3-羟基-2-丁酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶助剂为1∶0.33-0.8∶1.0-1.5，有机溶剂的用量为3-羟基-2-丁酮质量的5-10倍；其反应温度为第一阶段0-5℃，第二阶段为150-180℃。其反应过程为：
有机溶剂可以是四氢呋喃或氯仿或四氯化碳或二氯甲烷或二氯乙烷或环己烷或石油醚或二异丙基醚或二丁基醚。助剂可以是三乙胺或吡啶或N-甲基吡咯或四丁基脲或N，N-二甲基苯胺或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明与现有技术相比较，具有工艺路线先进，工艺条件合理，生产安全可靠，避开了剧毒的光气和双光气，操作简单、反应总收率高、生产成本低、三废少等优点。具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
实施例1
投料摩尔比为：3-羟基-2-丁酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶助剂＝1∶0.33∶1.0；助剂为N-甲基吡咯。有机溶剂为四氯化碳，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的8倍；
在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管、温度计的500ml四口烧瓶内加入44g 3-羟基-2-丁酮、助剂和有机溶剂，搅拌下，冷却至0℃，然后滴加双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂溶液，并在0-5℃下搅拌反应2-3小时，减压蒸馏回收有机溶剂后得油状液体，然后慢慢升温至160℃，在160-165℃搅拌60分钟，冷却至25℃以下，加入160ml水和300ml乙醚，搅拌15分钟分层，水层再用适量的乙醚萃取，合并醚层，经干燥、浓缩、结晶、过滤、干燥得白色结晶，即4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮27.4g，mp77-78℃，收率48.03％，含量(HPLC)99.5％。
实施例2
投料摩尔比为：3-羟基-2-丁酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶助剂＝1∶0.33∶1.0；助剂为N-甲基吡咯。有机溶剂为四氯化碳，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的8倍；
在氮气保护下，将3-羟基-2-丁酮(44g)、助剂和有机溶剂依次加入到装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管、温度计的500ml四口烧瓶内，开启搅拌，搅拌下冷却至0℃，然后在0-5℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂溶液。加毕，继续在0-5℃下搅拌反应2小时，减压蒸馏回收有机溶剂，然后慢慢加热所得到油状液体，并在165-170℃搅拌60分钟，冷却至25℃以下，加入160ml水和300ml乙醚，搅拌15分钟分层，水层再用适量的乙醚萃取，合并醚层，经干燥、浓缩、结晶、过滤、干燥得白色结晶，即4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮28g，mp77.5-78.1℃，收率49.1％，含量(HPLC)99.3％。
实施例3
投料摩尔比为：3-羟基-2-丁酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶助剂＝1∶0.35∶1.1；助剂为N-甲基吡咯。有机溶剂为四氯化碳，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的10倍；
在氮气保护下，将3-羟基-2-丁酮(44g)、助剂和有机溶剂依次加入到装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管、温度计的500ml四口烧瓶内，开启搅拌，搅拌下冷却至0℃，然后在0-5℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂溶液。加毕，继续在0-2℃下搅拌反应2小时，减压蒸馏回收有机溶剂，然后慢慢加热所得到油状液体，并在150-160℃搅拌75分钟，冷却至25℃以下，加入160ml水和300ml乙醚，搅拌15分钟分层，水层再用适量的乙醚萃取，合并醚层，经干燥、浓缩、结晶、过滤、干燥得白色结晶，即4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮28.6g，mp77.7-78.2℃，收率50.1％，含量(HPLC)99.6％。
实施例4
投料摩尔比为：3-羟基-2-丁酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶助剂＝1∶0.45∶1.1；助剂为N-甲基吡咯。有机溶剂为四氯化碳，其用量为3-羟基-2-丁酮质量的8倍；
在氮气保护下，将3-羟基-2-丁酮(44g)、助剂和有机溶剂依次加入到装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管、温度计的500ml四口烧瓶内，开启搅拌，搅拌下冷却至0℃，然后在0-5℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂溶液。加毕，继续在0-5℃下搅拌反应2小时，减压蒸馏回收有机溶剂，然后慢慢加热所得到油状液体，并在170-180℃搅拌45分钟，冷却至25℃以下，加入160ml水和300ml乙醚，搅拌15分钟分层，水层再用适量的乙醚萃取，合并醚层，经干燥、浓缩、结晶、过滤、干燥得白色结晶，即4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮28.4g，mp77.1-78.6℃，收率49.8％，含量(HPLC)99.7％。
实施例5
投料摩尔比：3-羟基-2-丁酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶助剂＝1∶0.65∶1.2。其它同实施例3。
按实施例3进行投料反应，最后得4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮28.5g，含量99.3％(HPLC)，收率50％。
实施例6
投料摩尔比：3-羟基-丁二酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶助剂＝1∶0.8∶1.5。其它同实施例3。
按实施例3投料反应，得25.7g 4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，含量99.0％(HPLC)，收率45.2％。
实施例7
投料比同实施例3，助剂改为四丁基脲，有机溶剂改为氯仿。
按实施例3投料反应，得31.4g 4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，含量99.3％(HPLC)，收率55.04％。
实施例8
投料摩尔比同实施例3，助剂用N，N-二甲基苯胺，有机溶剂为四氯化碳。
按实施例3投料反应，得4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮22.8g，含量99.0％(HPLC)，收率为40.0％。
实施例9
投料比同实施例3，助剂用N，N-二甲基甲酰胺，有机溶剂为二氯乙烷。
按实施例3投料反应，得24g 4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，含量99.5％(HPLC)，收率42.1％。
实施例10
有机溶剂改为二异丙醚，其它同实施例3。
按实施例3投料反应，得20g 4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，含量99.6％(HPLC)，收率35.1％。
实施例11
有机溶剂改为二丁基醚，其它同实施例3。
按实施例3投料反应，得20.5g 4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，含量99.7％(HPLC)，收率为35.9％。
实施例12
有机溶剂用量改为3-羟基-2-丁酮质量的5倍，其它同实施例3。
按实施例3投料反应，得26.8g 4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，含量99.0％(HPLC)，收率47.0％。
Claims (3)
1.一种4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的化学合成方法，其特征是以3-羟基-2-丁酮与双(三氯甲基)碳酸酯为原料在合适的助剂存在下有机溶剂中合成而得，其投料摩尔比为3-羟基-2-丁酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶助剂为1∶0.34～0.8∶1～1.5；其有机溶剂用量为3-羟基-2-丁酮质量的5-10倍；其反应温度为第一阶段0-5℃，第二阶段为150-180℃。
2.如权利要求1所说的化学合成方法，其特征是有机溶剂可以是四氢呋喃或氯仿或四氯化碳或二氯甲烷或二氯乙烷或环己烷或石油醚或二异丙基醚或二丁基醚。
3.如权利要求1所说的化学合成方法，其特征是助剂可以是三乙胺或吡啶或N-甲基吡咯或四丁基脲或N，N-二甲基苯胺或N，N-二甲基甲酰胺。
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| CN113214215A (zh) * | 2021-05-20 | 2021-08-06 | 新乡医学院三全学院 | 一种奥美沙坦酯关键中间体的制备方法 |
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