CN114149314A - Vk2的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种VK2的合成方法，包括步骤：取甲萘醌溶于EA，加保险粉，无氧条件下加水室温反应6‑15小时；待反应液变成乳白色浑浊状，氮气保护下滴加三氟化硼乙醚，滴毕升温至50‑80摄氏度，慢慢滴加香叶基芳樟醇，控温反应1‑6小时，后处理纯化。本发明采用一锅法一步合成VK2，大大简化了反应的步骤，缩短了反应时间，目的产物收率和纯度较高，而且使用的试剂价格低廉，从而也大大降低了生产的成本。
Description
技术领域
本发明涉及维生素K2(VK2)的化学合成方法。
背景技术
维生素K是一类具有醌类结构的化合物，其中包括5类不同结构的化合物，即维生素K1、K2、K3、K4、K5。经研究表明，维生素K2具有成骨作用，促进钙代谢，同时还能抑制破骨细胞导致的骨吸收，从而增加骨密度、防治骨质疏松。维生素K2Chemicalbook是一系列的化合物，为淡黄色晶体，主要由肠道细菌合成，根据C3上异戊二烯侧链的长短不同共有14种，用于治疗骨质疏松的主要是维生素K2(20)，即四烯甲萘醌。四烯甲萘醌为油状物质，而且具有见光易分解等特点，因此适合制成软胶囊剂型。
当前，维生素K2(内消旋体)所常用的化学合成路线如下：
上述合成路线的技术问题在于：
(1)由化合物1到化合物3的合成时间长，而且化合物3的纯化麻烦，不容易得到很高纯度的化合物3，里面经常含化合物1。
(2)化合物5的产率较低，纯度不高，里面有大量的化合物3反应不完，直接导致合成的VK2纯度不高，产率很低(总收率约15％)。
(3)该工艺中环戊二烯的解聚比较危险，属于易燃易爆，而且解聚会产生大量固体废弃物和易挥发气体。
发明内容
为解决VK2合成中遇到的上述技术问题，本发明提供了一种一锅法合成VK2的方法。
本发明的VK2合成方法，工艺路线如下：
本发明以甲萘醌为起始原料，采用保险粉还原为酚，然后在催化剂三氟化硼乙醚作用下直接与香叶基醇进行缩合反应，得到VK2。具体的，可以采用以下的方法步骤：取甲萘醌溶于溶剂，加保险粉，无氧条件下加水室温反应6-15小时，待反应液变成乳白色浑浊状，滴加三氟化硼乙醚，滴毕升温至50-80摄氏度，再滴加香叶基醇，滴毕控温50-80摄氏度反应1-6小时，后处理纯化。本发明工艺在滴加三氟化硼乙醚后，如果能够控制反应温度在60-70摄氏度更佳。在滴加香叶基醇完毕后，如果能够控温60-70摄氏度反应2-4小时更佳。
本发明的反应过程中，可将甲萘醌采用溶剂溶解，溶剂可以为乙醚、乙酸乙酯、正庚烷、四氢呋喃等非醇类试剂，优选乙酸乙酯(EA)。所述保险粉为连二亚硫酸钠。所述香叶基醇优选为香叶基芳樟醇。所述甲萘醌、保险粉、水、三氟化硼乙醚、香叶基醇摩尔比优选为1：1.1-2.2：2.4-4.4：1-1.4：1-2，更优选1：1.1-1.8：2.4-2.8：1-1.3：1-1.5。
发明人研究发现，反应过程中，为保证无氧条件，惰性气氛如氮气、氦气、氩气等环境条件的保护是必须的，否则无法获得本发明目的产物；本发明在无氧条件下加水室温反应8-12小时更佳，加水时可采用注射器加入；另外，在加水反应时，当反应液完全变成乳白色浑浊状，反应较充分，此时滴加三氟化硼乙醚为佳，而在滴加三氟化硼乙醚时，滴毕升温至60-70摄氏度更佳；在滴加香叶基芳樟醇的过程中保证温度50-80摄氏度为宜。
本发明的化学反应最终完成后，可通过后处理纯化得到纯度较高的目的产品，后处理纯化主要是为除去未反应的原料甲萘醌，具体的其是将反应液冲水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，过硅胶柱纯化。
本发明采用一锅法合成VK2，大大简化了反应的步骤，缩短了反应时间，目的产物纯度(99％以上)和收率(30％以上)较高，而且使用的试剂价格低廉，从而也大大降低了生产的成本。
附图说明
图1为本发明一锅法合成得到的VK2核磁共振图谱；
结构式：
分子量：444.65
分子式：C31H40O2
图2是取反应液送液相HPLC检测结果。
图3是纯化后产物送液相HPLC检测结果。
具体实施方式
下述实施例是对于本发明内容的进一步说明以作为对本发明技术内容的阐释，但本发明的实质内容并不仅限于下述实施例所述，本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或替换均应属于本发明所要求的保护范围。
实施例1
将5g(29mmol)甲萘醌加到50ml EA(乙酸乙酯)中，然后加6g(34.5mmol)保险粉(连二亚硫酸钠)，氮气保护条件下用注射器加1.3g(72.2mmol)纯净水，室温下反应过夜(约10小时)。待反应液完全变成乳白色的浑浊状，氮气保护下滴加5.2g(36.6mmol)三氟化硼乙醚，升温至60摄氏度，慢慢滴加10.4g(35.8mmol)香叶基芳樟醇，控温反应3小时。取反应液送液相检测，HPLC检测结果如图2，其中主杂为未反应的甲萘醌可以经过纯化手段回收。反应结束后，可将反应液倒入水中冲水，再乙酸乙酯萃取两次，经饱和食盐水反洗，硫酸钠干燥后浓缩干，加硅胶拌样过柱纯化，洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1:10，v/v。纯化后得到4.5g产物，总收率35％，纯度99％，HPLC检测结果如图3。核磁共振检测结果如图1，HNMR:8.09-8.07(m,2H),7.70-7.68(m,2H)5.08-5.02(m,4H),3.37(d,J＝6.9Hz,2H),2.19(s,3H),2.07-1.92(m,12H),1.79(s,3H),1.67(s,3H),1.59(s,3H),1.55(s,6H)。
实施例2
将15g(87mmol)甲萘醌加到150ml EA(乙酸乙酯)中，然后加18g(103.4mmol)保险粉(连二亚硫酸钠)，氮气保护条件下用注射器加4g(222.2mmol)纯净水，室温下反应过夜(约10小时)。待反应液完全变成乳白色的浑浊状，氮气保护下滴加15.6g(109.8mmol)三氟化硼乙醚，升温至60摄氏度，慢慢滴加31.2g(107.4mmol)香叶基芳樟醇，控温反应3小时。反应结束后，可将反应液倒入水中冲水，再乙酸乙酯萃取两次，经饱和食盐水反洗，硫酸钠干燥后浓缩干，加硅胶拌样过柱纯化，洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1:10，v/v。纯化后得到13.3g产物。纯度99％。
实施例3
将30g(174mmol)甲萘醌加到250ml EA(乙酸乙酯)中，然后加36g(206.8mmol)保险粉(连二亚硫酸钠)，氮气保护条件下用注射器加8g(444.4mmol)纯净水，室温下反应过夜(约10小时)。待反应液完全变成乳白色的浑浊状，氮气保护下滴加31.2g(219mmol)三氟化硼乙醚，升温至60摄氏度，慢慢滴加62.4g(214.8mmol)香叶基芳樟醇，控温反应3小时。反应结束后，可将反应液倒入水中冲水，再乙酸乙酯萃取两次，经饱和食盐水反洗，硫酸钠干燥后浓缩干，加硅胶拌样过柱纯化，洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1:10，v/v。纯化后得到27.5g产物。纯度99％。
应当说明的是，本发明的上述所述之技术内容仅为使本领域技术人员能够获知本发明技术实质而进行的解释与阐明，故所述之技术内容并非用以限制本发明的实质保护范围。本发明的实质保护范围应以权利要求书所述之为准。本领域技术人员应当知晓，凡基于本发明的实质精神所作出的任何修改、等同替换和改进等，均应在本发明的实质保护范围之内。
Claims (9)
1.VK2的合成方法，包括步骤：取甲萘醌溶于溶剂，加保险粉，无氧条件下加水室温反应6-15小时，待反应液变成乳白色浑浊状，滴加三氟化硼乙醚，滴毕升温至50-80摄氏度，再滴加香叶基醇，滴毕控温50-80摄氏度反应1-6小时，后处理纯化。
2.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述香叶基醇为香叶基芳樟醇。
3.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述甲萘醌、保险粉、水、三氟化硼乙醚、香叶基醇摩尔比为1：1.1-2.2：2.4-4.4：1-1.4：1-2。
4.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，加水室温反应8-12小时。
5.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述无氧条件下是为氮气、氦气或氩气保护下。
6.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述无氧条件下加水采用注射器加入。
7.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述滴加三氟化硼乙醚，滴毕升温至60-70摄氏度。
8.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述滴加香叶基醇的过程中保证温度50-80摄氏度。
9.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，后处理纯化是将反应液冲水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，过硅胶柱纯化。
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