CN115557835B - 一种维生素k2的晶型及制备方法和应用 - Google Patents

一种维生素k2的晶型及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供维生素K2的晶型及制备方法和应用，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.2±0.2°、12.4±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、15.5±0.2°、15.6±0.2°、17.0±0.2°、18.7±0.2°、18.8±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°、23.4±0.2°、25.4±0.2°、27.6±0.2°、30.1±0.2°、34.8±0.2°、37.8±0.2°处的至少一种或几种具有特征峰，制作新晶型。本发明使用240‑250nm的灯光进行引发，导致反应无需水洗，可以直接浓缩除去过量的六甲基二硅烷和溶剂甲苯。本申请使用较为便宜的香叶基芳樟醇代替昂贵的香叶基香叶溴，降低原料成本，简化生产步骤，直接得到维生素K2，提高生产安全性。本申请制作了多种晶型，部分晶型在长期放置过程中质量稳定性好，能够用于药物制备、药物贮存。

Description

一种维生素K2的晶型及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种维生素K2的晶型及制备方法和应用。
背景技术
维生素K是一组维生素的统称，具有甲萘醌生物活性。其最早于1929年由丹麦化学家达姆从动物肝和麻子油中发现并提取。维生素K中K1、K2是天然存在的，属于脂溶性维生素；而K3、K4是通过人工合成的，是水溶性的维生素。四种维生素K的化学性质都较稳定，能耐酸、耐热，正常烹调中只有很少损失，但对光敏感，也易被碱和紫外线分解。
维生素K含有氢醌基团的类异戊二烯天然产物在高等植物和动物的生物过程中起重要作用。维生素K的作用是维持机体正常凝血功能，促进肝脏合成凝血酶原(即凝血因子Ⅱ)，还调节另外3种凝血因子的合成。
维生素K2也叫甲基萘醌(Menaquinone)，通常用英文字母MK来表示。维生素K2为系列化合物，是淡黄色晶体或油状液体，根据C-3上异戊烯侧链的长短有多种，通常以MK-n表示，n指侧链上异戊烯单位的个数，一般的n＝2，3，4，5，6，7，8，其中MK-4和MK-7常见。
对于这些必不可少的天然产物，已经进行了广泛的合成努力，其中关键的问题是醌核与聚异戊二烯侧链的偶联方法。
药物晶型与药物的稳定性、质量和疗效有直接的关系，研究药物的多晶型及其性质，具有多方面的意义和价值。多晶现象影响药物的原料药及制剂的制备、稳定性、制剂的溶出及生物利用度，进而影响药物的制剂处方和制备工艺。由于目前维生素K2的制剂为软胶囊，在制剂没有晶型要求，目前没有公开报道的晶型。
目前现有技术中存在的问题是：
(1)、甲萘醌和六甲基二硅烷合成甲萘氢醌二硅醚现有工艺需要加入碘进行引发，由于碘的引入会影响后续反应，如果去除需要用大量的亚硫酸氢钠水洗涤，容易导致产品变质。
(2)VK2的合成主要工艺为20世纪80年代，罗氏公司报道了这种合成维生素K2的简洁方法如下。
此方法合成维生素K2仅需要三步反应，其中环戊二烯被当作辅助试剂来使用。把甲萘醌作为起始反应物，在室温下与环戊二烯反应制得无色晶体(Diels-Alder加成物)。
上述方法中：
①环戊二烯极不稳定，需要在-20℃保存和运输，无法购买；没有配套生产的设备会产生大量的固废和废气。
②香叶基香叶溴价格较高，使成本提高太多。
③在脱去环戊二烯时会产生大量的废气，并且有闪爆的风险。
(3)、目前维生素K2未见晶型报道。
发明内容
本发明提供一种维生素K2的晶型及制备方法和应用，使用紫外灯光引发，降低环境污染，降低成本，收率提高，制作新晶型，为原料药的储存及临床用药提供更多定性定量信息。
一种维生素K2的晶型，包括晶型A、晶型B和晶型C，晶型A的XPRD图谱在2θ值为6.2±0.2°、12.4±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、17.0±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°、25.4±0.2°、27.6±0.2°、30.1±0.2°处具有衍射峰；晶型B的XPRD图谱在2θ值为6.2±0.2°、12.4±0.2°、15.6±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、22.0±0.2°、23.2±0.2°、23.4±0.2°、34.8±0.2°、37.8±0.2°处具有衍射峰；晶型C的XPRD图谱在2θ值为6.2±0.2°、12.4±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、18.7±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、22.4±0.2°、23.4±0.2°、25.4±0.2°、26.3±0.2°、27.6±0.2°、30.1±0.2°、34.8±0.2°、37.8±0.2°处具有衍射峰。
优选的是，所述的晶型在25℃，60％湿度下放置12个月质量稳定。有关物质均没有明显变化。
上述任一方案中优选的是，制备过程中采用240-250nm的紫外灯灯光进行引发。
本发明还提供上述维生素K2的晶型的制备方法，合成路线如下：
优选的是，包括以下步骤：
(1)、将甲萘醌和六甲基二硅烷溶于溶剂中，搅拌，升温，在240-250nm紫外灯照射下反应9-11h，反应完全后浓缩至干，得到甲萘氢醌二硅醚；
(2)、将步骤(1)制备的甲萘氢醌二硅醚和酸加入到乙酸乙酯中，加热，然后滴加醇，将反应液搅拌后，冷却，过滤，浓缩，得到维生素K2(MK-4)；
(3)、将步骤(2)制备的维生素K2用体积比3-8：1的正丁醇和无水乙醇混合，加热溶解，冷却析晶，过滤，真空干燥，得到晶型A的维生素K2。
上述任一方案中优选的是，步骤(1)中的甲萘醌和六甲基二硅烷的质量比为0.8-1：0.8-1。
上述任一方案中优选的是，步骤(1)中的甲萘醌和六甲基二硅烷的质量比为0.8：1。
上述任一方案中优选的是，步骤(1)中的甲萘醌和六甲基二硅烷的质量比为1：1。
上述任一方案中优选的是，步骤(1)中的甲萘醌和六甲基二硅烷的质量比为1：0.8。
上述任一方案中优选的是，步骤(1)中的溶剂为甲苯，甲苯用量为120ml，搅拌，升温至65-75℃。
上述任一方案中优选的是，步骤(1)中升温至65℃。
上述任一方案中优选的是，步骤(1)中升温至70℃。
上述任一方案中优选的是，步骤(1)中升温至75℃。
上述任一方案中优选的是，步骤(1)中240nm紫外灯照射下反应11h。
上述任一方案中优选的是，步骤(1)中245nm紫外灯照射下反应10h。
上述任一方案中优选的是，步骤(1)中250nm紫外灯照射下反应10h。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中的酸为苯磺酸、硫酸、甲磺酸中的任意一种。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中滴加醇后，将反应液在65-75℃搅拌1h，之后冷却到30℃以下，过滤。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中滴加醇后，将反应液在65℃搅拌1h，之后冷却到30℃以下，过滤。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中滴加醇后，将反应液在70℃搅拌1h，之后冷却到30℃以下，过滤。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中滴加醇后，将反应液在75℃搅拌1h。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中甲萘氢醌二硅醚和醇的摩尔比为0.9-1：0.9-1。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中甲萘氢醌二硅醚和醇的摩尔比为0.9：1。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中甲萘氢醌二硅醚和醇的摩尔比为1：1。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中甲萘氢醌二硅醚和醇的摩尔比为1：0.9。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中醇为香叶基芳樟醇或香叶基香叶醇中的任意一种。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中维生素K2包括MK-2、MK-3、MK-4中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中将维生素K2置于有机溶剂与醇类的混合溶剂中溶解。
上述任一方案中优选的是，所述有机溶剂包括正丁醇或甲苯或丙酮中的任意一种，醇类为乙醇。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)维生素K2加热至30-40℃溶解，冷却析晶，冷却温度范围控制在-20～-5℃。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)维生素K2加热至30℃溶解。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)维生素K2加热至32℃溶解。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)维生素K2加热至35℃溶解。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)维生素K2加热至38℃溶解。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)维生素K2加热至40℃溶解。
上述任一方案中优选的是中所述步骤(3)冷却析晶温度为-20℃。
上述任一方案中优选的是中所述步骤(3)冷却析晶温度为-20℃。
上述任一方案中优选的是中所述步骤(3)冷却析晶温度为-18℃。
上述任一方案中优选的是中所述步骤(3)冷却析晶温度为-15℃。
上述任一方案中优选的是中所述步骤(3)冷却析晶温度为-10℃。
上述任一方案中优选的是中所述步骤(3)冷却析晶温度为-8℃。
上述任一方案中优选的是中所述步骤(3)冷却析晶温度为-5℃。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中冷却析晶9-11h，真空干燥23-25h。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中冷却析晶9h，真空干燥23h。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中冷却析晶10h，真空干燥24h。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中冷却析晶11h，真空干燥25h。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中正丁醇或甲苯或丙酮的用量为45-55mL，乙醇的用量为8-12ml。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中正丁醇或甲苯或丙酮的用量为45mL，乙醇的用量为8ml。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中正丁醇或甲苯或丙酮的用量为50mL，乙醇的用量为10ml。
上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中正丁醇或甲苯或丙酮的用量为55mL，乙醇的用量为12ml。
本发明还提供上述制备方法制备的维生素K2的晶型在药物制备、药物贮存中的应用。
有益效果
(1)本发明公开了维生素K2的晶型及制备方法和应用，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.2±0.2°、12.4±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、15.5±0.2°、15.6±0.2°、17.0±0.2°、18.7±0.2°、18.8±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°、23.4±0.2°、25.4±0.2°、27.6±0.2°、30.1±0.2°、34.8±0.2°、37.8±0.2°处的至少一种或几种具有特征峰，制作新晶型，为临床用药提供更多定性定量信息。
(2)本发明使用240-250nm的灯光进行引发，使得反应无需水洗，可以直接浓缩除去过量的六甲基二硅烷和溶剂甲苯。
(3)本发明可以使用较为便宜的香叶基芳樟醇代替昂贵的香叶基香叶溴，降低原料成本，简化生产步骤，直接得到维生素K2，提高生产安全性。
(4)制作了多种晶型，晶型在长期放置过程中稳定性好，能够用于药物制备、药物贮存方面。维生素K2易溶于如正己烷、丙酮、乙酸乙酯等常见的有机溶剂，微溶于甲醇、乙醇等常见的醇类溶剂。因此，通过对维生素K2多晶型研究，选择药用优势的维生素K2晶型制备药物，可以保证维生素K2在成药性制备、药物贮存过程中的质量稳定性。
附图说明
图1a为本发明实施例6制备的晶型A的MK-4的X射线粉末衍射图；
图1b为图1a的对应数据表；
图2a为本发明实施例7制备的晶型B的MK-4的X射线粉末衍射图；
图2b为图2a的对应数据表；
图3a为本发明实施例8制备的晶型C的MK-4的X射线粉末衍射图；
图3b为图3a的对应数据表；
图4为本发明制备的晶型A第0个月有关物质图谱；
图5为本发明制备的晶型A第12个月有关物质图谱；
图6为本发明制备的晶型B第0个月有关物质图谱；
图7为本发明制备的晶型B第12个月有关物质图谱；
图8为本发明制备的晶型C第0个月有关物质图谱；
图9为本发明制备的晶型C第12个月有关物质图谱；
图10为本发明制备的维生素K2(MK-4)氢谱。
具体实施方式
实施例1
制备甲萘氢醌二硅醚：将甲萘醌180g(1.05mol)和六甲基二硅烷218g(1.26mol)溶于甲苯1000ml中，搅拌，升温到70℃，在紫外灯245nm紫外灯照射下反应10h。反应完全后直接浓缩至干，得到甲萘氢醌二硅醚320g油状物，收率96％，HPLC分析纯度90％。不用提纯可以直接进行下一步。
实施例2
将实施例1制备的19.1g(60.0mmol)的甲萘氢醌二硅醚和甲磺酸1.2g加入到250mL的四口烧瓶的乙酸乙酯100mL中，加热到70℃，然后滴加17.4g(59.9mmol)的香叶基芳樟醇，滴加完毕，将反应液在70℃搅拌1h，将反应液冷却到30℃以下，过滤，浓缩，得到维生素K2(MK-4)油状物HPLC分析纯度90％。
实施例3
将实施例1制备的19.1g(60.0mmol)的甲萘氢醌二硅醚和1.2g苯磺酸加入到250mL的四口烧瓶的乙酸乙酯100mL中，加热到70℃，然后滴加17.4g(59.9mmol)的香叶基香叶醇，滴加完毕，将反应液在70℃搅拌1h，将反应液冷却到30℃以下，过滤，浓缩，得到MK-4油状物HPLC分析纯度97％。
实施例4
将实施例1制备的19.1g(60.0mmol)的甲萘氢醌二硅醚和1.2g硫酸加入到250mL的四口烧瓶的乙酸乙酯100mL中，加热到70℃，然后滴加17.4g(59.9mmol)的香叶基芳樟醇，滴加完毕，将反应液在70℃搅拌1h，将反应液冷却到30℃以下，过滤，浓缩，得到MK-4油状物，HPLC分析纯度97％。
实施例5
将实施例1制备的191g(0.6mol)的甲萘氢醌二硅醚和12g硫酸加入到的四口烧瓶的乙酸乙酯700mL和正庚烷1000mL中，加热到70℃，然后滴加177.6g(0.57mol)的香叶基芳樟醇，滴加完毕，将反应液在70℃搅拌1h，将反应液冷却到30℃以下，过滤，浓缩，得到MK-4油状物。HPLC纯度98％，氢谱如图10所示。
实施例6
将实施例5制备的10.0g的MK-4用50mL的正丁醇和10mL的乙醇混合，加热溶解，冷却析晶10h，过滤，真空干燥24h，得到7g晶型A的MK-4，其X射线粉末衍射图(XPRD)如图1所示，在2θ值为6.2±0.2°、12.4±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、17.0±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°、25.4±0.2°、27.6±0.2°、30.1±0.2°处具有衍射峰。
实施例7
将实施例5制备的10.0g的MK-4用50mL的甲苯和10mL的乙醇混合，加热溶解，冷却析晶10h，过滤，真空干燥24h，得到6g晶型B的MK-4，其X射线粉末衍射图(XPRD)如图2所示，在2θ值为6.2±0.2°、12.4±0.2°、15.6±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、22.0±0.2°、23.2±0.2°、23.4±0.2°、34.8±0.2°、37.8±0.2°处具有衍射峰。
实施例8
将实施例5制备的10.0g的MK-4用50mL的丙酮和10mL的乙醇混合，加热溶解，冷却析晶10h，过滤，真空干燥24h，得到8g晶型C的MK-4，其X射线粉末衍射图(XPRD)如图3所示，在2θ值为6.2±0.2°、12.4±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、18.7±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、22.4±0.2°、23.4±0.2°、25.4±0.2°、26.3±0.2°、27.6±0.2°、30.1±0.2°、34.8±0.2°、37.8±0.2°处具有衍射峰。
实施例9
晶型A、晶型B、晶型C的稳定性实验
将本发明的晶型A(实施例6制备)在25℃温度,65％湿度下放置12个月，其有关物质变化见图4(放置前)和图5(放置后)，结果表明，本发明制备的晶型A，长期放置后质量稳定，有关物质没有明显变化。
将本发明的晶型B(实施例7制备)在25℃温度,65％湿度下放置12个月，其有关物质变化见图6(放置前)和图7(放置后)，结果表明，本发明制备的晶型B，质量稳定，有关物质没有明显变化。
将本发明的晶型C(实施例8制备)在25℃温度,65％湿度下放置12个月，其有关物质变化见图8(放置前)和图9(放置后)，结果表明，本发明制备的晶型C，质量稳定，有关物质没有明显变化。
以上实施例只对本发明具有示例性的作用，而不具有任何限制性的作用，本领域的技术人员在本发明的基础上做出的任何非实质性的修改，都应属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种维生素 K2的晶型，其特征在于：包括晶型A、晶型B和晶型C，晶型A的XPRD图谱在2θ值为6.2±0.2°、12.4±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、17.0±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、22.4±0.2°、23.2±0.2°、25.4±0.2°、27.6±0.2°、30.1±0.2°处具有衍射峰；晶型B的XPRD图谱在2θ值为6.2±0.2°、12.4±0.2°、15.6±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、22.0±0.2°、23.2±0.2°、23.4±0.2°、34.8±0.2°、37.8±0.2°处具有衍射峰；晶型C的XPRD图谱在2θ值为6.2±0.2°、12.4±0.2°、13.9±0.2°、15.5±0.2°、17.0±0.2°、18.7±0.2°、19.1±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、22.4±0.2°、23.4±0.2°、25.4±0.2°、26.3±0.2°、27.6±0.2°、30.1±0.2°、34.8±0.2°、37.8±0.2°处具有衍射峰；所述维生素 K2为MK-4。
2. 根据权利要求1所述的维生素 K2的晶型，其特征在于，所述的晶型A、晶型B和晶型C在25℃，65%湿度下放置12个月晶型稳定。
3. 根据权利要求1所述的维生素 K2的晶型的制备方法，其特征在于，制备过程中采用240-250nm的紫外灯灯光进行引发。
4. 根据权利要求1所述的维生素 K2的晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、将甲萘醌和六甲基二硅烷溶于溶剂中，搅拌，升温，在240-250nm紫外灯照射下反应9-11h，反应完全后浓缩至干，得到甲萘氢醌二硅醚；
（2）、将步骤（1）制备的甲萘氢醌二硅醚和酸加入到乙酸乙酯中，加热，然后滴加香叶基芳樟醇或香叶基香叶醇，将反应液搅拌后，冷却，过滤，浓缩，得到维生素 K2；
（3）、将步骤（2）制备的维生素 K2用体积比3-8：1的正丁醇和无水乙醇混合，加热溶解，冷却析晶，过滤，真空干燥，得到晶型A的维生素 K2。
5.根据权利要求1所述的维生素 K2的晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、将甲萘醌和六甲基二硅烷溶于溶剂中，搅拌，升温，在240-250nm紫外灯照射下反应9-11h，反应完全后浓缩至干，得到甲萘氢醌二硅醚；
（2）、将步骤（1）制备的甲萘氢醌二硅醚和酸加入到乙酸乙酯中，加热，然后滴加香叶基芳樟醇或香叶基香叶醇，将反应液搅拌后，冷却，过滤，浓缩，得到维生素 K2；
（3）、将步骤（2）制备的维生素 K2用体积比3-8：1的甲苯和乙醇混合，加热溶解，冷却析晶，过滤，真空干燥，得到晶型B的维生素 K2。
6.根据权利要求1所述的维生素 K2的晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、将甲萘醌和六甲基二硅烷溶于溶剂中，搅拌，升温，在240-250nm紫外灯照射下反应9-11h，反应完全后浓缩至干，得到甲萘氢醌二硅醚；
（2）、将步骤（1）制备的甲萘氢醌二硅醚和酸加入到乙酸乙酯中，加热，然后滴加香叶基芳樟醇或香叶基香叶醇，将反应液搅拌后，冷却，过滤，浓缩，得到维生素 K2；
（3）、将步骤（2）制备的维生素 K2用体积比3-8：1的丙酮和乙醇混合，加热溶解，冷却析晶，过滤，真空干燥，得到晶型C的维生素 K2。
7.根据权利要求4-6任一项所述的维生素 K2的晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的甲萘醌和六甲基二硅烷的质量比为0.8-1：0.8-1。
8.根据权利要求4-6任一项所述的维生素 K2的晶型的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中甲萘氢醌二硅醚和醇的摩尔比为0.9-1：0.9-1。
9.一种根据权利要求4-6任一项所述制备方法制备的维生素 K2的晶型在药物制备、药物贮存中的应用。
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