CN113200837A - 一种k2-mk四烯甲萘醌合成新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种K2‑MK四烯甲萘醌合成新工艺，属于药物领域。包括以下步骤：香叶基芳樟溴的制备；母液的制备：在三口瓶中加入甲萘醌、冰乙酸进行搅拌,并在搅拌的过程中滴加环戊二烯，滴加完毕后继续搅拌，反应完成后将反应液减压蒸馏，回收冰乙酸，得到母液；在三口瓶中加入叔丁醇钾、无水二氯甲烷，在无水、无氧的氮气保护下进行缩合反应，在搅拌下滴加母液和香叶基芳樟溴继续反应,得到分层反应液，下层用NaCl饱和溶液洗涤，再经脱水，然后进行脱保护反应，得到K2‑MK四烯甲萘醌粗品，将粗品用乙醇多次重结晶，再进行低温真空干燥，得到K2‑MK四烯甲萘醌精品，工艺简单，原料简单易得，四烯甲萘醌产出率高，纯度也高。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体而言，涉及一种K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺。
背景技术
维生素K是一类具有醌类结构结构的化合物，包括五种类型，维生素K1、K2、K3、K4、K5。维生素K2是一种脂溶性维生素，具有叶绿醌生物活性的萘醌基团的衍生物，是人体中不可缺少的重要维生素之一。经研究，维生素K2具有成骨作用，促进钙吸收，还能够抑制破骨细胞导致的骨吸收，从而增加骨密度，防治骨质疏松。
四烯甲萘醌又称维生素K2，是一种含有甲萘醌基本结构并具有抗出血作用的天然存在的维生素。四烯甲萘醌的结构如下所示：
现有四烯甲萘醌的合成较为复杂，使用溶剂的数量多，四烯甲萘醌的产出率不高，纯度也不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺，工艺简单，原料简单易得，使用的溶剂数量较少，四烯甲萘醌产出率高，纯度也高。
为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：
一种K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺，包括以下步骤：
香叶基芳樟溴的制备：
a.将800～1200ml的无水石油醚加入三口瓶中进行恒温搅拌，同时加入吡啶4.6～5.2ml、香叶基芳樟醇280～310g，并控制反应温度在～8℃下缓慢加入溴素95～105g，然后反应0.9～1.2h后得到反应液；
b.将25～28ml的溴素、480～520ml无水石油醚和上述反应液装入恒压漏斗中，用10％NaOH水溶液洗涤，并调PH值为6～7，然后用NaCl饱和溶液洗涤2次，再用无水Na2SO4干燥、过滤，得到香叶基芳樟溴；
母液的制备：在三口瓶中加入甲萘醌300～320g、冰乙酸1150～1250g，在温度10～15℃下进行搅拌,并在搅拌的过程中滴加环戊二烯340～360g，滴加完毕后继续搅拌22～25h，反应完成后将反应液减压蒸馏，回收冰乙酸，得到母液；
缩合反应：在三口瓶中加入叔丁醇钾130～150g、无水二氯甲烷580～620g，在无水、无氧的氮气保护下进行缩合反应，反应温度为-25～-30℃，在搅拌下滴加母液145～152g，滴加完成后继续反应30min,然后滴加香叶基芳樟溴205～212g，滴加完成后继续反应1h,然后调节PH值为6～7,得到分层反应液，下层用NaCl饱和溶液洗涤，再经无水Na2SO4脱水，回收二氯甲烷，然后进行脱保护反应，然后保温40min，得到K2-MK四烯甲萘醌粗品，将所述K2-MK四烯甲萘醌粗品用乙醇多次重结晶，再进行低温真空干燥，得到K2-MK四烯甲萘醌精品。
进一步地，在香叶基芳樟溴的制备的步骤中，所述三口瓶为3000ml的三口瓶。
进一步地，在香叶基芳樟溴的制备的步骤中，搅拌采用恒温磁力搅拌器进行搅拌。
进一步地，在母液的制备步骤中，滴加环戊二烯340～360g，在3～4h内滴加完毕。
进一步地，在缩合反应的步骤中，在搅拌下滴加母液145～152g，滴加55～65min。
本发明提供的K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺的有益效果是：通过制备香叶基芳樟溴、制备母液和缩合反应制得K2-MK四烯甲萘醌精品，优化了工艺步骤，简化了工艺流程，选用的溶剂简单易得，同时使用的溶剂的数量少，降低了生产的成本，反应调节温和，溶剂的回收方便，可实现工业化生产，最后制备的K2-MK四烯甲萘醌产率高、纯度高。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺进行具体说明。
本发明实施例提供的K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺包括以下步骤：
香叶基芳樟溴的制备：
a.将800～1200ml的无水石油醚加入三口瓶中进行恒温搅拌，同时加入吡啶4.6～5.2ml、香叶基芳樟醇280～310g，并控制反应温度在-8℃下缓慢加入溴素95～105g，然后反应0.9～1.2h后得到反应液；其中三口瓶采用的是3000ml的容量，给无水石油醚、吡啶、香叶基芳樟醇和溴素预留足够的反应空间，搅拌采用恒温磁力搅拌器进行搅拌，保证搅拌是在恒温下进行。
b.将25～28ml的溴素、480～520ml无水石油醚和上述反应液装入恒压漏斗中，用10％NaOH水溶液洗涤，并调PH值为6～7，然后用NaCl饱和溶液洗涤2次，再用无水Na2SO4干燥、过滤，得到香叶基芳樟溴；其中，使用恒压漏斗的目的可以防止倒吸，可以使漏斗内液体顺利流下，减小增加的液体对气体压强的影响。
母液的制备：在三口瓶中加入甲萘醌300～320g、冰乙酸1150～1250g，在温度10～15℃下进行搅拌,并在搅拌的过程中滴加环戊二烯340～360g，滴加完毕后继续搅拌22～25h，反应完成后将反应液减压蒸馏，回收冰乙酸，得到母液；其中，滴加环戊二烯340～360g，在3～4h内滴加完毕。
缩合反应：在三口瓶中加入叔丁醇钾130～150g、无水二氯甲烷580～620g，在无水、无氧的氮气保护下进行缩合反应，反应温度为-25～-30℃，在搅拌下滴加母液145～152g，滴加完成后继续反应30min,然后滴加香叶基芳樟溴205～212g，滴加完成后继续反应1h,然后调节PH值为6～7,得到分层反应液，下层用NaCl饱和溶液洗涤，再经无水Na2SO4脱水，回收二氯甲烷，然后进行脱保护反应，然后保温40min，得到K2-MK四烯甲萘醌粗品，将所述K2-MK四烯甲萘醌粗品用乙醇多次重结晶，再进行低温真空干燥，得到K2-MK四烯甲萘醌精品。其中，在搅拌下滴加母液145～152g，滴加55～65min。
实施例1
一种K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺，包括以下步骤：
香叶基芳樟溴的制备：
a.将800ml的无水石油醚加入3000ml的三口瓶中采用恒温磁力搅拌器进行搅拌，同时加入吡啶4.6ml、香叶基芳樟醇280g，并控制反应温度在-8℃下缓慢加入溴素95g，然后反应0.9h后得到反应液；
b.将25ml的溴素、480ml无水石油醚和上述反应液装入恒压漏斗中，用10％NaOH水溶液洗涤，并调PH值为6～7，然后用NaCl饱和溶液洗涤2次，再用无水Na2SO4干燥、过滤，得到香叶基芳樟溴；
母液的制备：在三口瓶中加入甲萘醌300g、冰乙酸1150g，在温度10～15℃下进行搅拌,并在搅拌的过程中滴加环戊二烯340g，在3～4h内滴加完毕，滴加完毕后继续搅拌22h，反应完成后将反应液减压蒸馏，回收冰乙酸，得到母液；
缩合反应：在三口瓶中加入叔丁醇钾130g、无水二氯甲烷580g，在无水、无氧的氮气保护下进行缩合反应，反应温度为-25～-30℃，在搅拌下滴加母液145g，在55min内滴加完毕，滴加完成后继续反应30min,然后滴加香叶基芳樟溴205g，在55min内滴加完毕滴加完成后继续反应1h,然后调节PH值为6～7,得到分层反应液，下层用NaCl饱和溶液洗涤，再经无水Na2SO4脱水，回收二氯甲烷，然后进行脱保护反应，然后保温40min，得到K2-MK四烯甲萘醌粗品，将所述K2-MK四烯甲萘醌粗品用乙醇多次重结晶，再进行低温真空干燥，得到K2-MK四烯甲萘醌精品。
实施例2
一种K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺，包括以下步骤：
香叶基芳樟溴的制备：
a.将1000ml的无水石油醚加入3000ml的三口瓶中采用恒温磁力搅拌器进行搅拌，同时加入吡啶5ml、香叶基芳樟醇299g，并控制反应温度在-8℃下缓慢加入溴素100g，然后反应1h后得到反应液；
b.将26ml的溴素、500ml无水石油醚和上述反应液装入恒压漏斗中，用10％NaOH水溶液洗涤，并调PH值为6～7，然后用NaCl饱和溶液洗涤2次，再用无水Na2SO4干燥、过滤，得到香叶基芳樟溴；
母液的制备：在三口瓶中加入甲萘醌310g、冰乙酸1200g，在温度10～15℃下进行搅拌,并在搅拌的过程中滴加环戊二烯350g，在3～4h内滴加完毕，滴加完毕后继续搅拌24h，反应完成后将反应液减压蒸馏，回收冰乙酸，得到母液；
缩合反应：在三口瓶中加入叔丁醇钾140g、无水二氯甲烷600g，在无水、无氧的氮气保护下进行缩合反应，反应温度为-25～-30℃，在搅拌下滴加母液149g，在60min内滴加完毕，滴加完成后继续反应30min,然后滴加香叶基芳樟溴209g，在60min内滴加完毕滴加完成后继续反应1h,然后调节PH值为6～7,得到分层反应液，下层用NaCl饱和溶液洗涤，再经无水Na2SO4脱水，回收二氯甲烷，然后进行脱保护反应，然后保温40min，得到K2-MK四烯甲萘醌粗品，将所述K2-MK四烯甲萘醌粗品用乙醇多次重结晶，再进行低温真空干燥，得到K2-MK四烯甲萘醌精品。
实施例3
一种K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺，包括以下步骤：
香叶基芳樟溴的制备：
a.将1200ml的无水石油醚加入3000ml的三口瓶中采用恒温磁力搅拌器进行搅拌，同时加入吡啶5.2ml、香叶基芳樟醇310g，并控制反应温度在-8℃下缓慢加入溴素105g，然后反应1.2h后得到反应液；
b.将28ml的溴素、520ml无水石油醚和上述反应液装入恒压漏斗中，用10％NaOH水溶液洗涤，并调PH值为6～7，然后用NaCl饱和溶液洗涤2次，再用无水Na2SO4干燥、过滤，得到香叶基芳樟溴；
母液的制备：在三口瓶中加入甲萘醌320g、冰乙酸1250g，在温度10～15℃下进行搅拌,并在搅拌的过程中滴加环戊二烯360g，在3～4h内滴加完毕，滴加完毕后继续搅拌25h，反应完成后将反应液减压蒸馏，回收冰乙酸，得到母液；
缩合反应：在三口瓶中加入叔丁醇钾150g、无水二氯甲烷620g，在无水、无氧的氮气保护下进行缩合反应，反应温度为-25～-30℃，在搅拌下滴加母液152g，在60min内滴加完毕，滴加完成后继续反应30min,然后滴加香叶基芳樟溴212g，在60min内滴加完毕滴加完成后继续反应1h,然后调节PH值为6～7,得到分层反应液，下层用NaCl饱和溶液洗涤，再经无水Na2SO4脱水，回收二氯甲烷，然后进行脱保护反应，然后保温40min，得到K2-MK四烯甲萘醌粗品，将所述K2-MK四烯甲萘醌粗品用乙醇多次重结晶，再进行低温真空干燥，得到K2-MK四烯甲萘醌精品。
将实施例1、实施例2和实施例3得到的K2-MK四烯甲萘醌精品的产量和纯度进行检测，检测结果如表1所示。
表1
| 产量 | 纯度％ | |
| 实施例1 | 206 | 98.2％ |
| 实施例2 | 210g | 98.6％ |
| 实施例3 | 212 | 98.3％ |
从表1可以看出，该方法制备的K2-MK四烯甲萘醌产量高，纯度均在98％以上，纯度很高。
综上所述，本发明的K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺，通过制备香叶基芳樟溴、制备母液和缩合反应制得K2-MK四烯甲萘醌精品，优化了工艺步骤，简化了工艺流程，选用的溶剂简单易得，同时使用的溶剂的数量少，降低了生产的成本，反应调节温和，溶剂的回收方便，可实现工业化生产，最后制备的K2-MK四烯甲萘醌产率高、纯度高。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺，其特征在于，包括以下步骤：
香叶基芳樟溴的制备：
a.将800～1200ml的无水石油醚加入三口瓶中进行恒温搅拌，同时加入吡啶4.6～5.2ml、香叶基芳樟醇280～310g，并控制反应温度在-8℃下缓慢加入溴素95～105g，然后反应0.9～1.2h后得到反应液；
b.将25～28ml的溴素、480～520ml无水石油醚和上述反应液装入恒压漏斗中，用10%NaOH水溶液洗涤，并调PH值为6～7，然后用NaCl饱和溶液洗涤2次，再用无水Na2SO4干燥、过滤，得到香叶基芳樟溴；
母液的制备：在三口瓶中加入甲萘醌300～320g、冰乙酸1150～1250g，在温度10～15℃下进行搅拌,并在搅拌的过程中滴加环戊二烯340～360g，滴加完毕后继续搅拌22～25h，反应完成后将反应液减压蒸馏，回收冰乙酸，得到母液；
缩合反应：在三口瓶中加入叔丁醇钾130～150g、无水二氯甲烷580～620g，在无水、无氧的氮气保护下进行缩合反应，反应温度为-25～-30℃，在搅拌下滴加母液145～152g，滴加完成后继续反应30min,然后滴加香叶基芳樟溴205～212g，滴加完成后继续反应1h,然后调节PH值为6～7,得到分层反应液，下层用NaCl饱和溶液洗涤，再经无水Na2SO4脱水，回收二氯甲烷，然后进行脱保护反应，然后保温40min，得到K2-MK四烯甲萘醌粗品，将所述K2-MK四烯甲萘醌粗品用乙醇多次重结晶，再进行低温真空干燥，得到K2-MK四烯甲萘醌精品。
2.根据权利要求1所述的K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺，其特征在于，在所述香叶基芳樟溴的制备的步骤中，所述三口瓶为3000ml的三口瓶。
3.根据权利要求2所述的K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺，其特征在于，在所述香叶基芳樟溴的制备的步骤中，搅拌采用恒温磁力搅拌器进行搅拌。
4.根据权利要求1所述的K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺，其特征在于，在所述母液的制备步骤中，滴加环戊二烯340～360g，在3～4h内滴加完毕。
5.根据权利要求1所述的K2-MK四烯甲萘醌合成新工艺，其特征在于，在所述缩合反应的步骤中，在搅拌下滴加母液145～152g，滴加55～65min。
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| CN115557835A (zh) * | 2022-09-29 | 2023-01-03 | 安徽先和医药研究有限公司 | 一种维生素k2的晶型及制备方法和应用 |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN101952234A (zh) * | 2008-02-06 | 2011-01-19 | 诺西拉有限公司 | 用于治疗认知、神经变性或神经元疾病或病症的海洋和合成来源的苯基-异戊二烯基衍生物 |
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|---|---|---|---|---|
| CN101952234A (zh) * | 2008-02-06 | 2011-01-19 | 诺西拉有限公司 | 用于治疗认知、神经变性或神经元疾病或病症的海洋和合成来源的苯基-异戊二烯基衍生物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 陈洪等: "维生素K2（20）的全合成", 《精细化工》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115557835A (zh) * | 2022-09-29 | 2023-01-03 | 安徽先和医药研究有限公司 | 一种维生素k2的晶型及制备方法和应用 |
| CN115557835B (zh) * | 2022-09-29 | 2024-01-05 | 安徽先和医药研究有限公司 | 一种维生素k2的晶型及制备方法和应用 |
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