CN101952234A - 用于治疗认知、神经变性或神经元疾病或病症的海洋和合成来源的苯基-异戊二烯基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类式(I)的苯基-异戊二烯基衍生物，以及它们用于治疗认识、神经变性或神经元疾病或病症(例如阿尔茨海默病或帕金森病)的用途。本发明还涉及包含所述苯基-异戊二烯基衍生物的药物组合物。另外，本发明涉及用于医学用途，特别是用于治疗和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的式(I)的化合物，以及涉及化合物在制备用于治疗和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的药物中的用途。

Description

用于治疗认知、神经变性或神经元疾病或病症的海洋和合成来源的苯基-异戊二烯基衍生物
技术领域
本发明涉及一类式(I)的苯基-异戊二烯基衍生物，以及它们用于治疗认知、神经变性或神经元疾病或病症(例如阿尔茨海默病或帕金森病)的用途。本发明还涉及包含所述苯基-异戊二烯基衍生物的药物组合物。另外，本发明涉及所述化合物在制备用于治疗和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
糖原合酶激酶3(GSK-3)是一种使多种靶蛋白(诸如酶或转录因子)磷酸化的由α和β同工型组成的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。GSK-3β在细胞过程，诸如蛋白质合成的引发、细胞增殖、细胞凋亡或胚胎发育的各种信号传导通道中起到重要的调节作用(Discovery anddevelopment of GSK3 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes，Wagman等人，Curr.Pharm.Des.2004；10(10)：1105-37)。这些调节途径中的许多调节途径的异常与人类疾病有关，所述人类疾病诸如帕金森病(GSK-3beta inhibition/beta-catenin stabilization in ventral midbrainprecursors increases differentiation into dopamine neurons，Castelo-Branco等人，J Cell Sci.2004Nov 15；117(Pt 24)：5731-7)、阿尔茨海默病、II型糖尿病、双相性精神障碍、由表达GSK3同系物的单细胞寄生虫引起的疾病(Pharmacological inhibitors of glycogen synthasekinases 3，Maijer L等人，Trends Pharmacol.Sci.2004；25(9)：471-80))或由朊病毒诱导的神经变性(Prion peptide induces neuronal cell deaththrough a pathway involving glycogen synthase kinase 3，Perez M.等人，Biochem.J.2003；372(Pt 1)：129-36)。
GSK-3参与其中的一个重要的调节过程是Wnt途径。Wnts是一类富含半胱氨酸且发生糖基化的蛋白质，其在诸如细胞生长分化、迁移和命运的不同过程中起到活化剂的作用(The Wnts，Miller JR，GenomeBiol.2002；3(1)：REVIEWS3001)。这个途径的一种关键的蛋白质是β-连环蛋白，其移位到细胞核并在Wnt与不同基因的受体结合时激活不同基因。包括APC(腺瘤性结肠息肉)和轴蛋白以及其它蛋白质在内的多蛋白复合物促进GSK-3在β-连环蛋白的氨基末端结构域的几个位置磷酸化(phosphorilates)β-连环蛋白。这一事件引起泛素对被磷酸化的β-连环蛋白的结合及其随后在蛋白酶体中的降解。
阿尔茨海默病(AD)是一种以在神经炎斑的核中存在β-淀粉状蛋白淀积物以及在AD患者的脑中存在有异常神经纤维缠结为特征的神经变性病症。淀粉状β-蛋白(Aβ)由两个淀粉状β蛋白前体(AβPP)的内切蛋白水解裂解形成，所述淀粉状β蛋白前体是一种大的I型跨膜蛋白。被称为β-分泌酶的蛋白酶在Aβ结构域的氨基末端裂解AβPP，生成可溶性AβPP和膜锚定的羧基末端片段(CTF)。然后，被称为γ-分泌酶的第二种分泌酶在跨膜区内裁切CTF以形成Aβ，形成的Aβ被从细胞分泌出来。鉴定能够预防或减少这一事件的化合物已经变成研究AD治疗的一个重要目标。
还有其它疾病已经牵涉脑中β淀粉状蛋白淀积物的存在。一些实例是MCI(轻度认知损伤)、唐氏综合征、伴随Dutch-型淀粉样变性的遗传性脑血管出血(Hereditary Cerebral Hemmorhage with Amyloidosisof the Dutch-Type)、脑淀粉样血管病、其它变性痴呆(包括血管和变性来源的混合型痴呆、与帕金森病有关的痴呆、与进行性核上性麻痹有关的痴呆、与皮质基底变性有关的痴呆)、以及弥散型莱维小体型阿尔茨海默病(参见出版物US20040132782)。
BACE(β位点AβPP裂解酶)是一种具有β-分泌酶活性的天冬氨酰基蛋白酶。BACE是一种I型膜内在蛋白质，在其腔内结构域中具有典型的天冬氨酰基蛋白酶基序。BACE特异性地使AβPP在Met-Asp位置水解，酸性的pH是其最适条件。BACE在脑中高度表达，且与CTF的胞内位置和Aβ产生共位。BACE已经变成用于开发阿尔茨海默病的治疗用化合物的主要靶标。
存在有若干因素来提高BACE的表达和活性。诸如H2O2或HNE(4-羟基壬烯醛，是一种多不饱和脂肪酸的醛式最终产物)的氧化剂和氧化产物表现出提高神经元细胞和非神经元细胞中的胞内Aβ水平和分泌的Aβ水平(Paola等人，2000；Misonou等人，2001；Frederikse等人，1996)。已经进行了许多研究来确定支持Aβ超量产生的细胞机理。在2002年，Tamagno等人，(Oxidative Stress Increases Expression andActivity of BACE in NT2 Neurons，2002，Neurobiol.Dis.，10，279-288)证明了氧化应激诱导BACE蛋白水平和活性，且这一事件是由氧化产物HNE介导的。根据这一研究，NT2细胞暴露于氧化剂下不影响AβPP表达。这些试剂对Aβ的影响涉及通过BACE1基因的转录增量调节提高BACE 1的表达(Oxidative stress potentiates BACE1 gene expressionand Aβ generation，Tong等人，2004，J.Neural.Transm.，112(3)：455-69)。
鉴定能够阻止氧化剂的作用的化合物已经成为当前的阿尔茨海默病研究中的重要目标。在这些化合物中，脱氢表雄酮(DHEA)及其在CNS中的作用已经由Tamagno等人进行了研究(Dehydroepiandrosteronereduces expression and activity of BACE in NT2 neurons exposed tooxidative stress，Tamagno等人，2003，Neurobiol.Dis.，14，291-301)。DHEA是一种起到作雄激素和雌激素前体作用的肾上腺类固醇，是在神经系统中从甾醇合成的(Balieu 1981)。已知DHEA改善CNS中的多种功能活性，包括在不同的动物模型中提高记忆和学习(Vallée等人，2001)并且产生对抗兴奋性氨基酸和Aβ神经毒性的保护。在这项研究中，已经证明了用DHEA预处理能够降低由氧化剂(诸如Asc/Fe和H2O2/Fe)在NT2神经元中诱导的BACE的表达、蛋白水平和活性。这种保护似乎是由于类固醇的抗氧化性质，能够阻止脂质氧化的终产物的产生。氧化应激产物诱导BACE蛋白水平和活性提高，并且这种诱导起因于基因超量表达，如通过定量PCR分析已经证明的。DHEA浓度随着老龄化而下降，引起了如下的联想，即DHEA浓度可能与长寿有关，且其进行性降低可以涉及包括AD在内的某些年龄相关性变性病症。总之，DHEA能够通过BACE的表达和活性的负调制而阻止氧化应激-依赖性的淀粉样蛋白生成加工(Amyloidogenic processing)。
US 6001880公开了可用作自由基清除剂的二氢吡唑衍生物(pirazoline derivatives)。公开了3，4-二香叶基氧基苯甲酸(3，4-digeranyloxibenzoic acid)和3，4-二香叶基氧基苯甲酸乙酯(Ethyl3，4-digeranyloxibenzoate)作为用于合成所述二氢吡唑衍生物的中间体。没有提及它们用于治疗认知、神经变性或神经元疾病或病症的用途。
在化学文摘(登记号2001：184028)中，公开了4-羟基-3-异戊二烯基氧基苯甲酸乙酯(Ethyl 4-hydroxy-3-prenyloxybenzoic acid)可用于3D-HPLC分析。没有提及其用于治疗认知、神经变性或神经元疾病或病症的用途。
Baek，S.H.等人，J.of Nat.Prod.，1998，1143-1145公开了具有细胞毒活性的化合物。作为用于合成所述化合物的中间体，提及了3，4-二香叶基氧基苯甲酸甲酯、4-羟基-3-香叶基氧基苯甲酸甲酯、和4-甲氧基-3-香叶基氧基苯甲酸甲酯。没有提及所述合成用中间体的任何治疗活性。
EP 0869118公开了吡咯烷衍生物的抗菌活性。公开了3，4-异戊二烯基氧基苯甲酸(3，4-prenyloxybenzoic acid)、3，4-香叶基氧基苯甲酸和4-甲氧基-3-香叶基氧基苯甲酸作为用于合成所述吡咯烷衍生物的中间体。没有提及它们用于治疗认知、神经变性或神经元疾病或病症的用途。
WO 94/02465A公开了用于抑制肿瘤坏死因子的化合物。公开了4-甲氧基-3-异戊二烯基氧基苯甲酸作为活性化合物的合成用中间体。没有提及所述合成用中间体的任何治疗活性。
BACE的表达已经被局限在脑中，特别是神经元中，表明神经元是脑中β-淀粉样肽的主要来源。另一方面，已知星形细胞对于β-淀粉状蛋白清除和降解、对于为神经元提供营养支持、以及对于在β-淀粉状蛋白淀积物和神经元之间形成保护性屏障是重要的。然而，根据Rossner等人，(Alzheimer′s disease β-Secretase BACE1 is not a neuronspecific enzyme，Rossner等人，J Neurobiochem.2005，92，226-234)，星形细胞也可能代表β-淀粉样肽的可替代的细胞来源。星形细胞在AD的发病机理中的作用仍未确定，并且可能由于对神经元、星形细胞和小神经胶质中的众多交互事件的相关性而在不同情况中有所不同。
发明内容
已经发现，海生海绵(Sarcotragus)的有机溶剂提取物表现出令人感兴趣的生物活性，也就是作为GSK-3抑制剂，以及BACE抑制剂。从这些提取物进行活性组分的分馏和纯化导致分离得到具有作为治疗剂的潜在用途的一系列苯基-异戊二烯基化合物。进一步的细节在本说明书的实施例中给出。已经设计了合成衍生物来改善原始化合物的性质。
因此，本发明涉及一类新的通式(I)的苯基-异戊二烯基衍生物。在体外测定中，它们已经表现出对酶靶GSK-3有抑制作用，并且它们中的大多数还表现出对BACE的抑制效果。如上详述的，已知GSK-3在性质差异很大的许多疾病和病况中起到重要作用，特别是认知、神经变性或神经元疾病，因此已知对这种酶的抑制是用于治疗所述疾病和病况的好的治疗方法。另外，如上详述的，BACE酶的抑制也是用于治疗许多疾病和病况的好的治疗目标。因此，考虑到已知这些酶牵涉多种认知、神经变性或神经元疾病或病症，并且已知它们的抑制有助于预防和治疗这些疾病，因此式(I)的化合物可用于预防和/或治疗认知、神经变性或神经元疾病或病症。
因此，在第一方面中，本发明涉及新的式(I)的化合物(也称为本发明的化合物)，及其盐，优选任何可药用的盐，溶剂合物和前体药物，
Figure BPA00001190465400061
其中
m是选自0，1，2，3，4和5的整数；
R1选自-C(＝O)OR4，-CHO和-CONH-R5，
其中R4选自氢，-CH2-Ph，-CH2-O-CH3，
且R5为C1-C6烷基
R2选自氢，苯基，苄基，-COR6和-CH2-O-CH3，
其中R6选自氢和C1-C6烷基，
R3选自-CH3和
Figure BPA00001190465400062
式(I)的化合物可能包括不对称的取代基，即，在R1和/或R2中的不对称取代基，其可能引起存在有不同的立体异构体(对映体、非对映异构体等)。本发明包括所有这种立体异构体。
本发明的另一个方面是上述定义的新的式(I)的化合物，其用作药物。
本发明另外涉及药物组合物，所述药物组合物包含上述定义的式(I)的化合物中的至少一种或其盐、溶剂合物或前体药物，以及包含至少一种可药用的载体、助剂和/或介质。
根据以下操作来制备式(I)的化合物：
将市售的化合物3-溴-4-羟基苯甲醛(A)用作起始反应物，将其保护为缩醛的形式；为此，加入乙二醇和对甲苯磺酸一水合物，由此得到被保护的醛(B)。通过加入在THF(四氢呋喃)中的甲基氯甲基醚以及DIPEA(二异丙基乙胺)进行酚醇的保护，得到被保护的酚(C)(参见反应路线1)。
Figure BPA00001190465400071
反应路线1
在醛和酚都被保护起来之后，使用(2E)-1-溴-3，7-二甲基-2，6-辛二烯(D)、(2E，6E)-1-溴-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯(E)、和香叶基香叶基溴化物作为烷基化试剂进行烷基化反应，其中(2E)-1-溴-3，7-二甲基-2，6-辛二烯(D)和(2E，6E)-1-溴-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯(E)都是市售的，而香叶基香叶基溴化物是如下得到的：从3，7，11，15-四甲基-1，6，10，14-十六碳四烯-3-醇(F)开始，使用在乙醚中的PBr3(三溴化磷(III))，从而得到产物G(参见反应路线2)。
Figure BPA00001190465400072
反应路线2
在所有情况中，使用产物C进行烷基化，向其中加入n-BuLi(1-丁基锂)的溶液以及在甲苯和无水乙醚的1∶1混合物中的CuBr.DMS(溴化亚铜(I)-二甲硫醚复合物)、和相应的异戊二烯溴化物，从而得到相应的醛8-10(参见反应路线3)。
Figure BPA00001190465400081
反应路线3
随后使用在甲醇中的CSA((±)-樟脑-10-磺酸)将甲氧基甲基醚脱保护，得到相应的醇11-13。使用NaH2PO4(磷酸二氢钠)和NaClO2(亚氯酸钠)在THF/水的1∶4混合物中进行醛的氧化，得到酸14-16(参见反应路线4)。
Figure BPA00001190465400082
反应路线4
从产物16开始，得到m＝3的化合物。产物16与BrBn(苄基溴化物)在K2CO3(碳酸钾)的存在下在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中反应，得到产物17(参见反应路线5)。
Figure BPA00001190465400083
反应路线5
为了获得相应的酰胺(18)，使用乙胺，以及在二氯甲烷中的EDC(N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺)和HOBt(1-羟基苯并三唑)(参见反应路线6)。
Figure BPA00001190465400091
反应路线6
使产物16与乙酸酐在吡啶中反应，以100％的收率得到被保护的产物19。随后与甲基氯甲基醚以及DIPEA(二异丙基乙胺)在THF(四氢呋喃)中反应，以75％收率得到产物20(参见反应路线7)。
Figure BPA00001190465400092
反应路线7
本发明的另一个方面是式(I*)的化合物及其盐、优选任何可药用的盐、溶剂合物和前体药物在制备用于治疗和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的药物中的用途，
Figure BPA00001190465400093
其中
m是选自0，1，2，3，4和5的整数；
R1选自C1-C12烷氧基，-CH2-O-CH3，-OH，-C(＝O)OR4，-CHO和-CONH-R5，
其中R4选自氢，C1-C6烷基，-CH2-Ph，-CH2-O-CH3，
且R5为C1-C6烷基，
R2选自氢，苯基，苄基，-COR6，C1-C6烷基和-CH2-O-CH3，
其中R6选自氢和C1-C6烷基，
R3选自-CH3和
另一个方面是用于治疗和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的式(I*)的化合物。
在另一个方面中，本发明涉及治疗和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的上述定义的至少一种式(I*)的化合物或其药物组合物。发明详述
在上述定义的式(I)的化合物中，以下术语具有如下所示的含义：
术语“C1-C12烷基”是指由碳和氢原子组成的直链或支链的烃链原子团，不包含不饱和度，具有1-12个碳原子、优选1-6个碳原子(“C1-C6烷基”)，且通过单键与分子的其余部分连接。烷基基团的实例包括但不限于诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-3-丁基，2，2-二甲基-1-丙基，2-甲基-戊基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2，2-二甲基-1-丁基，3，3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，和己基的烷基基团。烷基基团可以是未被取代的或被一个或两个如下所述的适当的取代基取代。
此处对本发明的化合物中的被取代基团的描述是指所述部分可以在一个或多个可用位置上被一个或多个适当的基团所取代，所述适当的基团例如卤素诸如氟，氯，溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基诸如C1-6烷酰基基团诸如酰基等；羧酰胺基；烷基基团，包括具有1到大约12个碳原子、或1到大约6个碳原子、更优选1-3个碳原子的那些基团；烯基和炔基基团，包括具有一个或多个不饱和键和2到大约12个碳或2到大约6个碳原子的基团；具有一个或多个氧连接键和1到大约12个碳原子或1到大约6个碳原子的烷氧基基团；芳氧基诸如苯氧基；包括一个或多个硫醚连接键和1到大约12个碳原子或1到大约6个碳原子的烷硫基基团；包括一个或多个亚硫酰基连接键和1到大约12个碳原子或1到大约6个碳原子的烷基亚硫酰基基团；包括一个或多个磺酰基连接键和1到大约12个碳原子或1到大约6个碳原子的烷基磺酰基基团；氨基烷基基团，诸如具有一个或多个N原子和1到大约12个碳原子或1到大约6个碳原子的基团；具有6个以上碳的碳环芳基，特别是苯基或萘基和芳烷基诸如苄基。除非另有说明，任选被取代的基团可以在该基团的每个可取代位置具有取代基，且各取代彼此是独立的。
术语“C2-C12烯基”是指直链或支链的烃链原子团，其中具有一个或多个碳-碳双键且具有2-12个、优选1-6个碳原子(“C1-C6烯基”)，且通过单键与分子的其余部分连接。烯基基团的双键可以是非共轭的或与另一个不饱和基团共轭。适当的烯基基团包括但不限于诸如乙烯基，烯丙基，丁烯基(例如，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基)，戊烯基(例如，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基)，己烯基(例如，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基)，丁二烯基，戊二烯基(例如，1，3-戊二烯基，2，4-戊二烯基)，己二烯基(例如，1，3-己二烯基，1，4-己二烯基，1，5-己二烯基，2，4-己二烯基，2，5-己二烯基)，2-乙基己烯基(例如，2-乙基己-1-烯基，2-乙基己-2-烯基，2-乙基己-3-烯基，2-乙基己-4-烯基，2-乙基己-5-烯基)，2-丙基-2-丁烯基，4，6-二甲基-辛-6-烯基的烯基基团。烯基基团可以是未被取代的或被一个或两个如下所述的适当的取代基取代。
术语“C1-C12烷氧基”是指式-ORa的原子团(其中Ra是上述定义的烷基原子团)，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
术语“烷氧基甲基醚”是指式-CH2-O-R’的原子团，其中R’是烷基，烯基，芳基，芳烷基或三烷基甲硅烷基原子团，如本文中定义的，诸如甲氧基甲基醚，2-甲氧基乙氧基甲基醚，苄基氧基甲基醚，对甲氧基苄基氧基甲基醚，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚。
术语“C2-C12炔基”是指直链或支链的烃链原子团，其中具有一个或多个碳-碳三键且具有2-12个、优选1-6个碳原子(“C1-C6炔基”)，且通过单键与分子的其余部分连接。炔基基团的三键可以是非共轭的或与另一个不饱和基团共轭。适当的炔基基团包括但不限于诸如乙炔基，丙炔基(例如，1-丙炔基，2-丙炔基)，丁炔基(例如，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基)，戊炔基(例如，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基)，己炔基(例如，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基)，甲基丙炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-甲基-2-庚炔基，和4-乙基-2-辛炔基的炔基基团。炔基基团可以是未被取代的或被一个或两个如下所述的适当的取代基取代。
术语“C1-C12烷基氨基”意在表示“C1-C12单烷基氨基”，是指被单个上述定义的烷基链取代的、通过单键与分子的其余部分连接的氨基基团。
术语“C1-C12二烷基氨基”是指被两个上述定义的烷基链取代的、通过单键与分子的其余部分连接的氨基基团，所述烷基链各自是相同或不同的。
根据第一方面，本发明涉及通式(I)的新的化合物，及其盐，优选任何可药用的盐，溶剂合物和前体药物
Figure BPA00001190465400131
其中
m是选自0，1，2，3，4和5的整数；
R1选自-C(＝O)OR4，-CHO和-CONH-R5，
其中R4选自氢，-CH2-Ph，-CH2-O-CH3，
且R5为C1-C6烷基，
R2选自氢，苯基，苄基，-COR6和-CH2-O-CH3，
其中R6选自氢和C1-C6烷基，
R3选自-CH3和
Figure BPA00001190465400132
为了使m的含义明晰，要指出的是，在m是0时，式(I)的化合物是：
Figure BPA00001190465400133
在m是1时，式(I)的化合物是：
Figure BPA00001190465400141
在m是2时，式(I)的化合物是：
Figure BPA00001190465400142
依此类推。
根据一个实施方案，m选自0，1，2和3。
式(I)的化合物的优选的组是其中R1为-C(＝O)OR4，R4选自氢，-CH2-O-CH3和-CH2-Ph的那些。根据再一个优选实施方案，R4选自-CH2-O-CH3和-CH2-Ph。
优选化合物的另一个组是其中R1为-CONH-R5，R5选自甲基和乙基的那些。
根据另一个优选实施方案，R2选自氢，苄基，-COCH3和-CH2-O-CH3。在再一个优选实施方案中，R2选自苄基和-CH2-O-CH3。
化合物的一个优选组是其中R3是的那些。
优选化合物的另一个组是其中m是选自1，2，3，4和5的整数，R1为-CHO且R2为-CH2-O-CH3的那些。
根据另一个优选实施方案，m是选自0，1和2的整数，R1为-C(＝O)OH且R2为-CH2-O-CH3。
优选化合物的另一个组是其中m是选自2，3，4和5的整数，R1为-CHO且R2为氢的那些。
根据另一个优选实施方案，m是选自2，4和5的整数，R1为-C(＝O)OH且R2为氢。
优选的式(I)的化合物如下：
Figure BPA00001190465400151
Figure BPA00001190465400161
Figure BPA00001190465400171
及其盐(优选可药用的盐)、溶剂合物和前体药物。
除非另有说明，本发明的化合物还意在包括只在存在有一种或多种同位素富集原子方面不同的化合物。例如，具有所示结构但不同之处在于氢被氘或氚代替、或碳被13C-或14C-富集的碳代替或被15N-富集的氮代替的化合物在本发明范围内。
术语“其可药用的盐、溶剂合物和前体药物”是指在对接受者给药时能够(直接地或间接地)提供本文中所述的化合物的盐、溶剂合物、或前体药物。然而，应该理解，不可药用的盐也在本发明的范围内，因为那些盐可用于制备可药用的盐。盐、前体药物和衍生物的制备可以通过本领域中已知的方法进行。优选地，“可药用的”是指在对人给药时是生理学可容许的且一般不产生过敏的或类似不良反应的分子的实体和组合物，所述不良反应诸如胃不适、眩晕等。优选地，如本文中使用的，术语“可药用的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的、或在美国药典或其它通常认可的药典中列举的供用于动物，更特别地供用于人。
例如，本文提供的化合物的可药用盐是通过常规的化学方法从包含碱性部分或酸性部分的母体化合物合成的。通常，这种盐是通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量的量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或其二者的混合物中反应制备的。通常，优选非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐，诸如例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；和有机酸加成盐，诸如例如，乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，诸如例如，钠、钾、钙、铵、镁、铝和锂的盐；和有机碱盐，诸如例如，乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺、葡糖胺和碱性氨基酸的盐。
本文中使用的术语“前体药物”在此处定义为是指经历了化学衍生化的化合物，诸如经历了另外的化学基团的取代或加成以改变(用于药学应用)其诸如溶解度或生物利用度的任何理化性质，例如，在对受试者给药后得到活性化合物本身的活性化合物的酯和醚衍生物。生产给定活性化合物的前体药物的公知方法的实例是本领域技术人员已知的，并且可以在例如Krogsgaard-Larsen等人，Textbook of Drug Designand Discovery，Taylor&Francis(April 2002)中找到。根据本发明，术语“溶剂合物”理解为是指通过非共价键连接有另一个分子(最可能是极性溶剂)的本发明化合物的任何形式。溶剂合物的实例包括水合物和醇合物，例如，甲醇合物。
特别有利的前体药物是在将这种化合物对患者给药时(例如，通过允许口服给药的化合物更容易地被吸收到血液中)提高本发明化合物的生物利用度的那些，或者相对于母体化合物增强母体化合物到生物学室(例如，脑或淋巴系统)的递送的那些。
盐、溶剂合物和前体药物的制备可以通过本领域中已知的方法进行。应该理解，不可药用的盐、溶剂合物或前体药物也落入本发明的范围内，因为那些盐、溶剂合物或前体药物可用于制备可药用的盐、溶剂合物或前体药物。
本发明的化合物可以是晶体形式的游离化合物或溶剂合物(例如，水合物)，且意在二者都在本发明范围内。溶剂化的方法通常是本领域中已知的。适合的溶剂合物是可药用的溶剂合物。在特别的实施方案中，溶剂合物是水合物。
本发明的式(I)的化合物或它们的盐或溶剂合物优选是可药用形式或基本上纯的形式。可药用形式尤其是指除了正常的药用添加剂(诸如稀释剂和载体)之外的药学可接受的纯度水平，且不包括在正常剂量水平时被认为有毒的物质。药物物质的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在优选实施方案中，具有超过95％的式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或前体药物。
取决于手性中心的存在或取决于多重键的存在(例如，Z、E)，由上述式(I)表示的本发明化合物可以包括对映体。单独的异构体、对映体或非对映异构体及其混合物落入本发明范围内。
本发明的另一个方面是上述定义的式(I)的化合物，其用作药物。
本发明另外提供用于对患者给药的药物组合物，所述药物组合物至少包含本发明的新的式(I)的化合物、或其可药用盐、溶剂合物或前体药物，且包含至少一种可药用的载体、助剂和/或介质。
术语“载体、助剂和/或介质”是指将活性成分与之一起给药的分子实体或物质。这种药用的载体、助剂或介质可以是无菌的液体，诸如水和油类(包括石油、动物、植物或合成来源的那些油类，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)、赋形剂、崩解剂、润湿剂或稀释剂。适合的药用载体由E.W.Martin描述在″Remington′s PharmaceuticalSciences″中。
药物组合物的实例包括用于口服、局部或胃肠外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂等等)或液体(溶液、悬浮液或乳剂)组合物。
在优选实施方案中，药物组合物是口服剂型。适合的口服剂型可以是片剂或胶囊，且可以包含本领域中已知的常规赋形剂，诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯基吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮/淀粉乙醇酸钠、或微晶纤维素；或可药用的润湿剂，诸如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以通过常规的共混、填充、或压片方法来制备。反复的共混操作可用于将活化剂完全分配在使用大量填料的那些组合物中。这种在本领域中是常规的。片剂可以例如如下制备：湿法或干法造粒，且任选地根据标准药物实践中公知的方法进行包衣，特别是包以肠溶衣。
药物组合物还可以适合于肠胃外给药，诸如以适当单位剂型存在的无菌的溶液、悬浮液或冻干制品。可以使用合适的赋形剂，诸如增量剂、缓冲剂或表面活性剂。
使用标准方法来制备所提到的制剂，诸如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中描述或提及的那些。
本发明的新的式(I)的化合物或组合物的给药可以通过任何适合的方法进行，例如静脉内输注，口服制备物，以及腹膜内和静脉内给药。优选口服给药是为了患者方便以及由于所治疗的许多疾病具有慢性的特征。
本发明的新的化合物和组合物可以与其它药物一起使用，以提供联合治疗。其它药物可以形成为同一组合物的一部分，或者作为用于在相同或不同时间给药的单独组合物提供。
本发明的另一个方面是式(I*)的化合物及其盐、优选任何可药用的盐、溶剂合物和前体药物在制备用于治疗和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的药物中的用途，
Figure BPA00001190465400221
其中
m是选自0，1，2，3，4和5的整数；
R1选自C1-C12烷氧基，-CH2-O-CH3，-OH，-C(＝O)OR4，-CHO和-CONH-R5，
其中R4选自氢，C1-C6烷基，-CH2-Ph，-CH2-O-CH3，
且R5为C1-C6烷基，
R2选自氢，苯基，苄基，-COR6，C1-C6烷基和-CH2-O-CH3，
其中R6选自氢和C1-C6烷基，
R3选自-CH3和
Figure BPA00001190465400222
另一个方面是用于治疗和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的式(I*)的化合物。
对于这种用途，优选的式(I*)的化合物如下：
Figure BPA00001190465400223
Figure BPA00001190465400231
Figure BPA00001190465400241
Figure BPA00001190465400251
Figure BPA00001190465400261
在本发明的范围内，“认知、神经变性或神经元疾病或病症”是指选自但不限于慢性神经变性病况的任何疾病，病症或病况，包括痴呆，诸如阿尔茨海默病，帕金森病，进行性核上麻痹，亚急性致硬化性全脑炎性帕金森综合征，脑炎后帕金森综合征，拳击员脑炎，关岛震颤麻痹痴呆综合征，皮克病，皮质基底变性，额颞性痴呆，亨廷顿舞蹈病，AIDS相关性痴呆，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化和神经外伤性疾病诸如急性卒中，癫痫症，情绪障碍诸如抑郁症，精神分裂症和双相性精神障碍，促进卒中后的机能恢复，脑出血诸如由于孤立的脑淀粉样血管病引起的脑出血，轻度认知损伤，伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血，脑淀粉样血管病，缺血，脑损伤，尤其是外伤性脑损伤，唐氏综合征，莱维小体病，炎症和慢性炎性疾病。
优选的疾病或病症是糖尿病，慢性神经变性病况，包括痴呆诸如阿尔茨海默病和帕金森病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化和神经外伤性疾病诸如急性卒中，癫痫症，情绪障碍诸如抑郁症，精神分裂症和双相性精神障碍，促进卒中后的机能恢复，脑出血，轻度认知损伤，缺血，脑损伤，尤其是外伤性脑损伤，炎症和慢性炎性疾病。
尤其优选的疾病是阿尔茨海默病，帕金森病，多发性硬化，卒中，癫痫症，情绪障碍，缺血，脑损伤和慢性炎性疾病。
本发明的另一个方面是治疗和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的至少一种上述定义的式(I*)的化合物或其药物组合物。
术语“认知、神经变性或神经元疾病或病症”应该如上所述来解释。
所述疾病或病症优选选自但不限于慢性神经变性病况，包括痴呆，诸如阿尔茨海默病，帕金森病，进行性核上麻痹，亚急性致硬化性全脑炎性帕金森综合征，脑炎后帕金森综合征，拳击员脑炎，关岛震颤麻痹痴呆综合征，皮克病，皮质基底变性，额颞性痴呆，亨廷顿舞蹈病，AIDS相关性痴呆，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化和神经外伤性疾病诸如急性卒中，癫痫症，情绪障碍诸如抑郁症，精神分裂症和双相性精神障碍，促进卒中后的机能恢复，脑出血诸如由于孤立的脑淀粉样血管病引起的脑出血，轻度认识损伤，伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血，脑淀粉样血管病，缺血，脑损伤，尤其是外伤性脑损伤，唐氏综合征，莱维小体病，炎症和慢性炎性疾病。
通常，本发明的化合物或其药物组合物的“治疗有效量”取决于所选择的化合物的相对效力、要治疗的病症的严重程度和患病者的体重。然而，活性化合物典型地每天给药一次或多次，例如每天1、2、3或4次，典型的总日剂量为0.1-1000mg/kg/天。
在本说明书的情况中，术语“治疗”或“处理”是指给予本发明的化合物或制剂以预防、改善或消除疾病或与所述疾病有关的一种或多种症状。“治疗”还包括预防、改善或消除疾病的生理学后遗症。
在本发明的情况中，“改善”理解为所治疗的患者的情况在主观上(患者的感觉或对患者的感觉)或在客观上(测量的参数)的任何好转。
在下文中，通过实施例进一步说明本发明。在任何情况中都不能将它们解释为对权利要求中定义的本发明范围的限制。
实施例
实施例1：海绵和收集位置的说明
在2001年5月通过在Colomer Island(Formentor，Mallorca Island，Spain 39°56′617″N y 3°07′860″E)附近使用水中呼吸器进行潜水在42m深的洞穴中用手收集Sarcotragus。证明用样品(ORMA000312)保存在PharmaMar。
实施例2：化合物的提取和分离
将冷冻的海绵(488g)切块并在室温下用异丙醇(3×1000ml)提取。将合并的提取物减压浓缩，得到16,09g的粗品。使这个物质经历在Lichroprep RP-18进行的VLC，利用从H2O到MeOH并随后到MeOH/CH2Cl2(1∶1)的阶梯式坡度。将用100％MeOH洗脱的级分在硅胶上色谱纯化，利用从己烷/乙酸乙酯和随后MeOH/EtOAc(1∶1)的阶梯式梯度。使用己烷/EtOAc(7∶3)洗脱的级分经历半制备反相HPLC分离(SymmetryPrep C-18，19×300mm，梯度H2O-AcN+0.1％甲酸，在10分钟内从80梯度变化到100％AcN，随后在100％AcN保持30分钟，UV检测在254和290nm进行)，得到纯的化合物，分别是化合物2、化合物4和化合物5。用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱的级分得到纯的化合物，为化合物1。使用MeOH/EtOAc(1∶1)洗脱的级分经历半制备反相HPLC分离(SymmetryPrep C-18，19×300mm，梯度H2O-AcN+0.1％甲酸，在45分钟内从60％AcN梯度变化到100％AcN，UV检测在254和290nm进行)，得到纯的化合物，为化合物3。
化合物3：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.9(br.s)，6.9(br.s)，5.6(m)，5.2(br.s)，5.1(m)，2.6(m)，2.2-2.0(m)，1.8(s)，1.6(s)，1.58(s)，1.3(s)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ.170.1，159.2，138.9，139.0，135.5，133.5，132.5，130.4，126.9，125.6，125.2，123.6，121.8，121.1，115.6，71.0，42.3，39.6，29.7，26.7，26.1，16.2，1.60。
化合物1-5如下：
Figure BPA00001190465400291
制备
根据上述的一般的反应路线，获得了以下化合物：
Figure BPA00001190465400292
Figure BPA00001190465400311
详述的一些化合物的制备如以下所述：
实施例3：式(I)的化合物的制备
Figure BPA00001190465400322
向3-溴-4-羟基苯甲醛(5.0g，24.8毫摩尔)的无水甲苯(75mL)溶液中加入乙二醇(1.66mL，29.8毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(473mg，2.49毫摩尔)。将得到的混合物加热到135℃，优选使用Dean-Stark，持续5小时；在经过所述时间之后，使混合物回到室温。加入三乙胺(2mL)，并减压除去溶剂。使用硅胶色谱柱进行纯化，使用乙酸乙酯/己烷的1∶2混合物作为洗脱剂，得到5.4g的白色固体产物(收率：90％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54(d，1H，J＝2.0)，7.24(dd，1H，J＝2.0，8.3)，6.88(m，1H)，5.63(s，1H)，4.02(m，5H)
13C NMR(100MHz，CD3OD)δ156.27，132.59，132.01，128.28，116.87，110.52，104.18，66.30。
Figure BPA00001190465400331
在氮气气氛下向被冷却到0℃的2-溴-4-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-苯酚(5.3g，22.0毫摩尔)在无水THF(75mL)中的溶液中缓慢加入DIPEA(9.42mL，54.0毫摩尔)。将得到的混合物在0℃搅拌15分钟。在经过所述时间之后，滴加C1MOM(3.48mL，43.0毫摩尔)并将反应在室温搅拌16小时。将混合物减压干燥，并用硅胶柱进行纯化，使用乙酸乙酯/己烷的1∶10混合物作为流动相，得到6.0g的透明的液体产物(收率：95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure BPA00001190465400332
7.66(s，1H)，7.33(dd，1H，J＝1.5，8.4)，7.12(d，1H，J＝8.5)，5.72(s，1H)，5.20(m，2H)，4.04(m，4H)，3.48(m，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)
Figure BPA00001190465400333
154.32，132.92，131.51，126.78，115.65，112.73，102.68，95.00，65.27，56.34。
Figure BPA00001190465400341
在0℃在氮气气氛下向香叶基芳樟醇(5g，170毫摩尔)的无水乙醚(20mL)溶液中滴加三溴化磷的溶液(0,81mL，8,61毫摩尔)。将混合物在所述温度搅拌3小时，随后将混合物用另一份20mL的乙醚稀释。通过添加NaHCO3的饱和溶液(20mL)终止反应，观察到气泡。加入20mL水。使用乙醚(2x50mL)进行提取，乙醚相用无水Na2SO4干燥，过滤并减压干燥。进行硅胶柱纯化，使用AcOEt/己醇的1∶20混合物作为流动相，得到黄色的油性产物。
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400342
Figure BPA00001190465400343
5.53(dt，J＝8.44，1.17Hz，1H)，5.17-5.03(m，3H)，4.02(d，J＝8.43Hz，2H)，2.19-1.92(m，12H)，1.73(d，J＝1.23Hz，3H)，1.68(d，J＝0.86Hz，3H)，1.60(s，9H)。
13C NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400344
Figure BPA00001190465400345
143.60，135.63，134.95，131.25，124.36，124.16，123.37，120.52，39.72，39.66，39.53，29.67，26.76，26.59，26.10，25.69，17.68，16.05，16.00，15.97。
合成产物8-10的一般方法：
向2-(3-溴-4-甲氧基甲氧基-苯基)-[1，3]二氧杂环戊烷(C)(3,46毫摩尔)在无水甲苯(6mL)和无水乙醚(10mL)中的溶液加入少量的分子筛。在室温和氮气气氛下向所述溶液加入n-BuLi(1.3当量，4.50毫摩尔；1.6M的己烷溶液)，将混合物搅拌5分钟。随后加入CuBr.DMS(0.6当量，2.07毫摩尔)。将所述混合物搅拌另外30分钟，在经过所述时间后，加入相应的异戊二烯基溴化物(1.1当量，3.80毫摩尔)。在4小时之后，通过加入氯化铵饱和溶液(NH4Cl)(5mL)终止反应；得到的混合物用乙醚(2x50mL)提取并将有机相用1N盐酸(HCl)(2x50mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压干燥。进行硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯/己烷的1∶10混合物作为流动相，得到产物，为透明的油状物。
Figure BPA00001190465400351
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400352
δppm)9.87(s，1H)，7.69(m，2H)，7.17(d，J＝9.09Hz，1H)，5.35-5.29(m，1H)，5.29(s，2H)，5.10(dtdd，J＝5.80，4.34，2.96，1.45Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.39(d，J＝7.41Hz，2H)，2.16-2.00(m，4H)，1.72(d，J＝1.04Hz，1H)，1.67(d，J＝1.09Hz，3H)，1.59(s，3H)。
13C NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400353
δppm)191.22，159.93，137.05，131.56，131.52，130.82，130.43，130.05，124.10，121.24，113.20，94.01，56.28，39.74，28.43，26.60，25.68，17.68，16.14。
Figure BPA00001190465400354
1H-NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400355
δppm)9,87(s，1H)；7,70(m；2H)；7,17(d，1H，J＝8,7Hz)；5,33(t，1H，J＝7,2Hz)；5,29(s，3H)；5,10(m；2H)；3,49(s，3H)；3,39(d；2H；J＝7,3Hz)；2,05(m；8H)；1,73(s，3H)1,67(s，3H)1,59(s，6H)
13C-NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400361
δppm)191,21；159,92；137,08；135,13；131,54；131,26；130,83；130,44；130,05；124,32；123,99；121,23；113,21；94,00；56,27；39,76；39,69；28,45；26,72；26,56；25,67；17,66；16,17；16,00。
Figure BPA00001190465400362
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400363
Figure BPA00001190465400364
)9.87(s，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.17(d，J＝9.02Hz，1H)，5.35-5.30(m，1H)，5.29(s，2H)，5.16-5.05(m，3H)，3.49(s，3H)，3.39(d，J＝7.30Hz，2H)，2.21-1.90(m，12H)，1.73(s，3H)，1.68(s，3H)，1.59(s，6H)，1.58(s，3H)。
13C NMR(100MHz，δppm)191.17，159.91，137.07，135.14，134.88，131.53，131.21，130.82，130.43，130.03，124.37，124.18，123.99，121.21，113.20，93.98，56.25，39.77，39.69，28.45，26.74，26.61，25.67，17.65，16.17，16.00，15.97。
Figure BPA00001190465400366
合成产物11-13的一般方法：
向溶解于甲醇(10mL)的产物8-10(0,24毫摩尔)的溶液中加入(+/-)-樟脑-10-磺酸(0,26毫摩尔)。将得到的溶液加热到70℃，保持4小时。通过添加NaHCO3(碳酸氢钠)的饱和水溶液(5ml)终止反应。将其用乙醚(2x25ml)提取，并用水(1x25ml)和盐水(1x25ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压干燥。进行硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯/己烷的1∶4混合物作为流动相，得到透明的油性产物。
Figure BPA00001190465400371
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400372
δppm)9.85(s，1H)，7.71-7.64(m，2H)，6.93(d，J＝8.77Hz，1H)，5.33(dt，J＝7.21，1.28Hz，1H)，5.10-5.03(m，1H)，3.43(d，J＝7.20Hz，2H)，2.21-2.05(m，4H)，1.78(d，J＝0.66Hz，3H)，1.68(d，J＝0.86Hz，3H)，1.60(d，J＝0.50Hz，3H)
13C NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400373
δppm)191.15，160.28，139.83，132.14，131.96，130.50，129.99，127.56，123.62，120.52，116.28，39.66，29.57，26.32，25.67，17.71，16.27
Figure BPA00001190465400374
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400375
δppm)9,85(s，1H)；7,67(m，2H)；6,91(d，1H，J＝8,8Hz)；5,78(s，1H)；5,33(t，1H，J＝7,4Hz)；5,08(m，2H)；3,43(d，2H，J＝7,1Hz)；2,07(m，8H)；1,79(s，3H)；1,67(s，3H)；1,59(s，6H)
13C NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400376
δppm)191,0；160,1；139,9；135,7；131,9；131,3；130,4；130,0；127,4；124,3；123,4；121,1；120,4；116,3；39,6；29,6；26,6；26,2；25,6；17,6；16,3；16,0。
Figure BPA00001190465400381
1H NMR(400MHz，δppm)9.84(s，1H)，7.67(m，2H)，6.92(d，J＝8.34Hz，1H)，5.33(t，J＝6.59Hz，1H)，5.20-5.02(m，3H)，3.43(d，J＝6.70Hz，2H)，2.30-1.87(m，12H)，1.79(s，3H)，1.67(s，3H)，1.60(s，9H)。
13C NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400383
δppm)191.21，139.71，135.70，134.94，131.99，131.25，130.47，129.90，127.64，124.37，124.17，123.50，121.21，120.51，116.23，39.69，39.64，29.48，26.75，26.56，26.33，26.27，25.68，17.67，16.31，16.06，15.99。
Figure BPA00001190465400384
合成产物1、6、14-15的一般方法：
向4-羟基-3-(3-甲基-丁-2-烯基)-苯甲醛或醛11-13(0.43毫摩尔)在THF/H2O(2.5mL/0.5mL)和2-甲基-2-丁烯(0.1mL)的混合物中的溶液相继加入磷酸二氢钠(1.01毫摩尔)和亚氯酸钠(1.06毫摩尔)。将反应在室温下搅拌4小时；在经过所述时间之后，使用1N的盐酸(HCl)中和混合物，直到变成微酸性(pH 4-5)。加入水(20mL)并将其用CH2Cl2提取(2x25mL)；有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压干燥。进行色谱柱纯化，使用含3％甲醇的二氯甲烷的混合物作为洗脱剂。
Figure BPA00001190465400391
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400392
ppm 7.74(d，J＝1.74Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.35，1.99Hz，1H)，6.78(d，J＝8.36Hz，1H)，5.45-5.20(m，1H)，3.30(d，J＝3.44Hz，2H)，1.75(d，J＝0.84Hz，3H)，1.72(s，3H)。
13C NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400393
ppm 170.69，161.06，133.72，132.63，130.48，129.39，123.41，122.90，115.37，29.12，26.03，17.91。
1H NMR(400MHz，δppm)7.93-7.84(m，2H)，6.85(d，J＝8.88Hz，1H)，5.33(dt，J＝7.16，1.17Hz，1H)，5.12-5.04(m，1H)，3.41(d，J＝7.17Hz，2H)，2.21-2.03(m，4H)，1.77(d，J＝0.74Hz，3H)，1.68(d，J＝0.83Hz，3H)，1.60(d，J＝0.52Hz，3H)
13C NMR(100MHz，δppm)172.20，159.78，139.38，132.75，132.23，130.67，127.29，123.97，121.74，121.13，115.88，39.90，29.67，26.63，25.87，17.92，16.46.
Figure BPA00001190465400397
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400401
δppm)7.98-7.84(m，2H)，6.85(d，J＝8.86Hz，1H)，5.33(t，J＝6.73Hz，1H)，5.19-5.04(m，2H)，3.42(d，J＝6.82Hz，2H)，2.05(ddd，J＝28.04，13.03，6.46Hz，8H)，1.79(s，3H)，1.67(s，3H)，1.60(s，6H)
13C NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400402
δppm 171.81，159.54，139.57，135.68，132.57，131.28，130.52，126.79，124.33，123.50，121.61，120.78，115.78，39.66，29.71，26.67，26.32，25.67，17.67，16.31，16.04。
Figure BPA00001190465400403
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400404
δppm)7.93-7.85(m，2H)，6.85(d，J＝6.95Hz，1H)，5.33(t，J＝6.98Hz，1H)，5.18-5.03(m，3H)，3.42(d，J＝6.67Hz，2H)，2.20-1.89(m，12H)，1.80(s，3H)，1.68(s，1H)，1.62-1.57(m，9H)。
13C NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400405
δppm 171.53，159.53，139.64，135.72，134.93，132.59，130.54，126.76，124.39，124.21，123.50，121.61，120.77，115.80，39.70，39.65，29.76，26.76，26.58，26.35，25.68，17.67，16.32，16.06，16.00。
Figure BPA00001190465400406
将苄基溴(43mg，0.25mmol)分份加入到(2E，6E，10E)-4-羟基-3-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯基)-苯甲酸(100mg，0.25mmol)和K2CO3(34mg，0.25mmol)在DMF(1.2mL)中的悬浮液中并将混合物搅拌四小时。在二小时之后，悬浮有K2CO3的琥珀色溶液变为无色溶液，带有白色悬浮物。加入水并将混合物用乙醚(25mL)提取。乙醚相用水(10mL)洗涤八次，用盐水洗涤一次，并将溶剂蒸发掉。通过径向层析10∶1(己烷/乙酸乙酯)进行纯化。
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400411
δppm 7.94-7.90(m，2H)，7.47-7.30(m，10H)，6.91(d，J＝9.23Hz，1H)，5.34(s，2H)，5.34-5.30(m，1H)，5.15(s，2H)，5.14-5.07(m，3H)，3.41(d，J＝7.23Hz，2H)，2.16-1.92(m，12H)，1.69(d，J＝1.14Hz，3H)，1.67(d，J＝0.91Hz，3H)，1.60(s，3H)，1.59(s，6H)。
13C NMR(100MHz，δppm 166.37，160.32，136.71，136.61，136.45，135.03，134.86，131.19，130.55，129.45，128.56，128.50，128.03，127.98，127.16，124.42，124.27，124.17，122.40，121.66，110.81，70.01，66.25，39.80，39.72，28.63，26.78，26.73，26.67，25.66，17.66，16.21，16.01。
Figure BPA00001190465400413
向(2E，6E，10E)-4-羟基-3-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯基)-苯甲酸(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(71mg，0.37mmol)和1-羟基苯并三唑(50mg，0.37mmol)并将反应搅拌1小时。然后加入乙胺(0.15mL，0.3mmol)并将溶液室温搅拌另外的三小时。加入水(25mL)并将混合物用二氯甲烷(50mL)提取。有机层用盐水(25mL)洗涤，并将溶剂蒸发，得到清晰的棕色油状物。通过色谱法进行纯化，洗脱剂为己烷/乙酸乙酯(2∶1)。(67％)
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400421
δppm 7.54(d，J＝2.20Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.31，2.28Hz，1H)，6.84(d，J＝8.32Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.05(t，J＝5.35Hz，1H)，5.32(dt，J＝7.14，1.06Hz，1H)，5.15-5.04(m，3H)，3.47(dq，J＝7.24，5.72Hz，2H)，3.39(d，J＝7.14Hz，2H)，2.18-1.92(m，12H)，1.76(s，3H)，1.68(d，J＝0.98Hz，3H)，1.59(s，9H)，1.23(t，J＝7.26Hz，3H)。
13C NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400422
δppm 167.62，157.79，138.63，135.50，134.91，131.22，128.88，127.30，126.47，126.38，124.39，124.22，123.72，121.22，115.57，39.71，39.67，34.92，29.44，26.77，26.62，26.54，25.66，17.66，16.30，16.03，15.99，14.93
Figure BPA00001190465400423
在0℃向(2E，6E，10E)-4-羟基-3-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯基)-苯甲酸(100mg，0.25mmol)在无水吡啶(3mL)的浅黄色溶液中加入乙酸酐(0.023mL，0.25mmol)。在0℃下在15分钟之后没有观察到产物，在1.5小时之后也没有。在0℃加入更多的乙酸酐(0.03mL)并将反应在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸干。(73.5％)。
1H NMR(400MHz，δppm 8.02(d，1H)，7.99(dd，J＝8.39Hz，1H)，7.14(d，J＝8.34Hz，1H)，5.26(dd，J＝7.20，6.14Hz，1H)，5.11(tt，J＝8.34，4.22Hz，3H)，3.31(d，J＝7.10Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.20-1.91(m，12H)，1.72(s，3H)，1.68(d，J＝0.84Hz，3H)，1.61(s，3H)，1.59(s，6H)
13C NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400425
δppm 168.69，153.28，137.68，135.25，134.86，134.08，132.35，131.17，129.31，124.41，124.24，123.91，122.53，120.63，39.68，28.68，26.77，26.65，26.59，25.64，20.85，17.64，16.26，16.00，15.97。
Figure BPA00001190465400431
向(2E，6E，10E)-4-乙酰氧基-3-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯基)-苯甲酸甲氧基甲基酯(110mg，0.24mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(37mg，0.29mmol)。在0℃向得到的混合物加入甲基氯甲基醚(0.02mL，0.29mmol)并将混合物搅拌3.5小时。加入乙醚(50mL)并将混合物用水(25mL)，0.1N HCl(10mL)和盐水洗涤，得到浅黄色油状物。通过径向层析纯化油产物，使用己烷/乙酸乙酯(20∶1)，得到90mg的无色油状物。
1H NMR(400MHz，δppm 7.98(d，J＝1.97Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.36，2.16Hz，1H)，7.12(d，J＝8.35Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.28-5.20(m，1H)，5.15-5.06(m，3H)，3.53(s，3H)，3.30(d，J＝7.11Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.17-1.91(m，12H)，1.71(d，J＝0.59Hz，3H)，1.68(d，J＝1.00Hz，3H)，1.60(s，6H)，1.59(d，J＝0.91Hz，3H)
13C NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400433
δppm 168.70，165.43，152.87，137.58，135.24，134.88，134.03，131.91，131.19，128.78，127.65，124.39，124.21，123.90，122.48，120.69，90.95，57.66，39.69，28.74，26.77，26.65，25.65，20.84，17.64，16.28，15.99。
Figure BPA00001190465400441
向(2E)-3-(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-4-甲氧基甲氧基-苯甲醛(150mg；0,496毫摩尔)在THF/水(2,5ml/0,5ml)和2-甲基-2-丁烯(0,05ml)的混合物中的溶液加入磷酸二氢钠(164mg，1,19毫摩尔)。然后加入亚氯酸钠(140mg，1,24毫摩尔)并将混合物在室温下搅拌4小时。混合物用CH2Cl2提取(2x25ml)并用硫酸钠干燥。进行色谱柱纯化，使用乙酸乙酯/己烷的1∶2混合物作为洗脱剂。
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400442
δppm 7,95(dd，1H，J＝2,2Hz，J＝8,4Hz)7,92(d，1H，J＝2,3Hz)7,10(d，1H，J＝8,4Hz)5,32(dt，1H，J＝1,1Hz，J＝7,3Hz)5,28(s，2H)5,11(dt，1H，J＝1,3Hz，J＝6,7Hz)3,49(s，3H)3,38(d；2H；J＝7,3Hz)2,07(m；4H)1,73(d；3H；J＝0,8Hz)1,67(d；3H；J＝1,0Hz)1,60(s，3H)
13C NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400443
)δppm 171,66；159,33；136,75；131,77；131,48；130,82；129,96；124,15；122,26；121,54；112,83；93,97；56,20；39,75；28,51；26,65；25,64；17,67；16,14。
Figure BPA00001190465400444
根据与制备化合物21相似的反应策略，通过(2E，6E)-4-甲氧基甲氧基-3-(3，7，11-三甲基-十二碳-2，6，10-三烯基)-苯甲醛的氧化得到化合物28。
1H NMR(400MHz，)δppm 7.93(dd，J＝1,2Hz，J＝8,7Hz，1H)，7.92(d，J＝9.26Hz，1H)，7.10(d，J＝8.42Hz，1H)，5.32(t，J＝7.21Hz，1H)，5.28(s，2H)，5.18-5.04(m，2H)，3.49(s，3H)，3.38(d，J＝7.32Hz，2H)，2.24-1.87(m，8H)，1.73(s，3H)，1.67(s，3H)，1.59(s，6H)
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400452
)δppm 171.12，159.31，136.78，135.10，131.78，131.23，130.82，129.96，124.38，124.05，122.19，121.54，112.84，93.97，56.20，39.77，39.68，28.54，26.74，26.61，25.67，17.66，16.18，15.99。
将苄基溴(43mg，0.25mmol)分份加入到(2E，6E，10E)-4-羟基-3-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯基)-苯甲酸(100mg，0.25mmol)和K2CO3(34mg，0.25mmol)在DMF(1.2mL)中的悬浮液中并将混合物搅拌四小时。在二小时之后，悬浮有K2CO3的琥珀色溶液变为带有白色悬浮物的无色溶液。加入水并将得到的混合物用乙醚(25mL)提取。有机相用水(10mL)洗涤八次，用盐水洗涤一次，并将溶剂真空蒸发。通过径向层析进行纯化，使用己烷/乙酸乙酯(10∶1)的混合物作为洗脱剂，得到44mg(36％)的期望的产物，为琥珀色浆状物。
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400454
δppm)7.89-7.85(m，2H)，7.46-7.30(m，5H)，6.83(d，J＝8.89Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.35(s，2H)，5.32(m，1H)，5.14-5.07(m，3H)，3.40(d，J＝7.15Hz，2H)，2.18-1.94(m，14H)，1.79(s，3H)，1.69(s，3H)，1.62-1.59(m，9H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，δppm)166.68，159.19，139.55，136.56，135.86，135.14，132.26，131.44，130.10，128.76，128.32，128.27，127.01，124.63，124.46，123.81，122.67，121.154，115.880，66.609，39.941，39.921，39.881，29.901，27.008，26.832，26.643，25.894，17.892，16.547，16.277，16.221。
Figure BPA00001190465400461
向(2E，6E，10E)-4-羟基-3-(3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯基)-苯甲酸(100mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.30mmol)的THF(1.2mL)溶液中加入氯-甲氧基甲烷(0.02mL，0.30mmol)并将混合物搅拌三小时。在0℃再次加入另一份的氯-甲氧基甲烷(0.02mL，0.30mmol)并继续搅拌另外的1.5小时。加入乙醚(25mL)并将得到的混合物用水(15mL x 2)，NaCl饱和溶液(10mL x 2)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发溶剂。通过径向层析纯化得到的固体，使用己烷/乙酸乙酯(10∶1到1∶1)的混合物作为洗脱剂，得到82mg(61％)的期望产物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400462
δppm)7.88-7.84(m，2H)，6.84(d，J＝8.21Hz，1H)，5.46(s，2H)，5.34(dt，J＝7.15，7.14，1.07Hz，1H)，5.13-5.07(m，3H)，3.54(s，3H)，3.41(d，J＝7.17Hz，2H)，2.18-1.92(m，14H)，1.78(s，3H)，1.68(s，3H)，1.60(s，6H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，δppm)166.109，159.194，139.104，135.558，134.877，132.083，131.176，129.922，127.033，124.379，124.200，123.605，121.936，120.913，115.595，90.626，57.565，39.686，39.626，29.465，26.747，26.576，26.433，25.629，17.626，16.268，16.007，15.955。根据以下一般反应路线制备化合物23、26和27：
如下制备苄基醚H：在碳酸钾的存在下将3-溴-4-羟基苯甲醛保护起来(收率91％)。然后，使醛与乙二醇和催化量对甲苯磺酸反应，以中等的收率得到缩醛I(Ling.等人，J.Org.Chem.2001，66，8843)。通过加入n-BuLi、随后加入溴化亚铜、然后加入相应的异戊二烯基溴化物实现芳基溴化物的进一步烷基化，由此得到相应的醛(23a和23b)。在NaH2PO4和NaCl2O2存在下进行进一步氧化，以高收率得到酸26和27。
Figure BPA00001190465400472
1H NMR(400MHz，
Figure BPA00001190465400473
Figure BPA00001190465400474
9.86(s，1H)，7.71(s，1H)，7.70(dd，J＝6.96，2.10Hz，1H)，7.46-7.31(m，5H)，7.00(d，J＝9.06Hz，1H)，5.39-5.27(m，1H)，5.18(s，2H)，5.15-5.03(m，2H)，3.43(d，J＝7.28Hz，2H)，2.23-1.81(m，8H)，1.67(s，6H)，1.59(s，3H)，1.58(s，3H)。
13C NMR(100MHz，
Figure BPA00001190465400475
Figure BPA00001190465400476
191.37，161.73，137.41，136.51，135.33，131.62，131.48，130.93，130.54，130.02，128.86，128.35，127.42，124.57，124.29，121.42，111.42，70.40，40.00，39.92，28.71，26.95，26.82，25.91，17.91，16.41，16.24。
Figure BPA00001190465400481
1H-NMR(25℃，CDCl3，400MHz，ppm)7,95(dd，1H，J＝1,2Hz，J＝8,5Hz)；7,92(d，1H，J＝1,9Hz)；7,38(m，5H)；6,94(d，1H，J＝8,5Hz)；5,34(t，1H，J＝7,2Hz)；5,17(s，2H)；5,11(m，2H)；3,42(d，2H，J＝7,2Hz)；2,04(m，8H)；1,67(s，6H)；1,59(s，3H)；1,59(s，3H)。
13C-NMR(25℃；CDCl3；100MHz，ppm)177,7；160,8；136,8；136,5；135,0；131,6；131,2；130,6；130,1；128,5；128,0；127,1；124,4；124,1；121,5；121,4；110,8；70,0；39,7；39,6；28,5；26,7；26,6；25,6；17,6；16,1；16,0。
Figure BPA00001190465400482
1H-NMR(25℃，CDCl3，400MHz，ppm)7,95(dd，1H，J＝1,2Hz，J＝8,7Hz)；7,92(d，J＝1,9Hz，1H)；7,39(m，5H)；6,94(d，1H，J＝8,5Hz)；5,34(t，1H，J＝7,4Hz)；5,17(s，2H)；5,11(t，1H，J＝6,7Hz)；3,41(d，2H，J＝7,2Hz)；2,08(m，4H)；1,67(s，6H)；1,60(m，3H)
13C-NMR(25℃，CDCl3，100MHz，ppm)171,2；160,8；136,8；136,5；131,6；131,4；130,6；130,1；128,5；128,0；127,2；124,2；121,5；121,4；110,8；70,0；39,7；28,5；26,6；25,6；17,6；16,1。
生物学方法
实施例4：BACE测定
这个测定的目的是要确定合成或海洋来源的化合物是不是用以避免Aβ形成的BACE-1抑制剂。这个测定基于FRET技术(荧光能量共振转移)。使用FRET测量肽底物的裂解，以及用于其它应用。肽底物显示两个荧光团，一个荧光供体和一个猝灭受体。这两个荧光团之间的距离已经经过选择，使得在光激发时，供体荧光能量显著地被受体所猝灭。在发生底物肽裂解时，能量平衡被破坏，可以观察到所有的供体荧光。荧光的增加与蛋白水解的速率成线性相关(Gordon，GW等人，1998)。在这个测定中，在酶(经纯化的BACE-1)和呈现″Swedish突变″的发荧光肽类底物之间发生反应。由BACE-1引起的肽裂解产生荧光能量，且可以对酶活性进行定量分析。
用于这个测定的试剂如下：
·人类rhBACE-1β-分泌酶重组体(R&D Systems.Ref.931-AS)。
·发荧光肽底物IV(R&D Systems.Ref.ES004)。
·β-分泌酶抑制剂H-4848.(BACHEM.Ref.H-4848.0001)。
·乙酸钠。
测定在96孔微板中进行。底物的最终浓度是3,5μM/孔，酶浓度是0,5μg/ml。测定的最终容积是100μl/孔，所有试剂都是在反应缓冲液中稀释。化合物以10-5和10-6M的浓度进行试验。测定中的对照是从BACHEM商购的β-分泌酶抑制剂H-4848，其以300nM进行试验。所有的样品和对照都是一式两份进行研究。
将板温和地混合并使用荧光读板器测量荧光的变化，采用320nm的激发光滤波器和405nm的发射光滤波器。温度应该优选保持在25-30℃。在一小时期间每十分钟进行测量。从最后的测量结果减去第一个测量结果以计算荧光增加，评价酶活性。100％活性计算为不含样品或抑制剂的孔中结果的平均值。
在检测到荧光的异常影响的情况中，使用BACE-1(β-分泌酶)FRET ASSAY KIT(Invitrogen，Ref.P2985)测定BACE抑制活性。使用荧光计读板器测量荧光，采用544nm激发光滤波器和580nm发射光滤波器。
关于这个测定的进一步资料可以在以下参考文献中找到，所述参考文献被并入本申请作为参考。
Andrau，D等人；“BACE1-and BACE2-expressing human cells：characterization of beta-Amyloid precursor protein-derived catabolites，design of a novel fluorimetric assay，and identification of new in vitroinhibitors”.J Biol Chem.2003 Jul 11；278(28)：25859-66。
Gordon，GW等人；“Quantitative fluorescence resonance energytransfer measurements using fluorescence microscopy.”Biophys J.1998May；74：2702-13。
对本发明的式(I)的化合物进行了上述的测定，以便确定它们的BACE活性抑制作用。结果示出在表I中，表示为酶活性的百分数。
表I
Figure BPA00001190465400511
实施例5：GSK-3β抑制测定
如下本发明的式(I)的化合物的GSK-3β活性：将重组的人GSK-3酶、磷酸盐来源和GSK-3底物的混合物在有和没有相应试验化合物的存在下进行保温，并测量这个混合物的GSK-3活性。化合物以25μM和50μM的最终浓度进行试验。
在62.5μM的磷酸-糖原合酶肽-2(GS-2)、0.5μCiγ-33P-ATP和最终浓度为12.5μM的无标记ATP的存在下，将重组的人糖原合酶激酶3β在MOPS 11mM，pH 7.4，EDTA 0.2mM，EGTA 1.25mM，MgCl226.25mM和原钒酸钠0.25mM中进行测定。最终的测定容积是20μl。在30℃保温30分钟之后，将15μl的等分试样点到P81磷酸纤维素纸上。将滤纸洗涤四次，每次至少10分钟，并与1.5ml闪烁鸡尾酒一起在闪烁计数器中进行计数。
对本发明的式(I)的化合物进行了上述的测定，以便确定它们的GSK-3抑制活性。结果示出在表II中，表示为酶活性的百分数。
表II
Figure BPA00001190465400521

Claims (20)

1.通式(I)的化合物，及其盐，优选任何可药用的盐，溶剂合物和前体药物，
Figure FPA00001190465300011
其中
m是选自0，1，2，3，4和5的整数；
R1选自-C(＝O)OR4，-CHO和-CONH-R5，
其中R4选自氢，-CH2-Ph，-CH2-O-CH3，
且R5为C1-C6烷基，
R2选自氢，苯基，苄基，-COR6和-CH2-O-CH3，
其中R6选自氢和C1-C6烷基，
R3选自-CH3和
Figure FPA00001190465300012
2.权利要求1的化合物，其中m选自0，1，2和3。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是-C(＝O)OR4，R4选自氢，-CH2-O-CH3和-CH2-Ph。
4.权利要求3的化合物，其中R4选自-CH2-O-CH3和-CH2-Ph。
5.权利要求1或2的化合物，其中R1是-CONH-R5，R5选自甲基和乙基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2选自氢，苄基，-COCH3和-CH2-O-CH3。
7.权利要求6的化合物，其中R2选自苄基和-COCH3。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3是
Figure FPA00001190465300021
9.权利要求1的化合物，其中m是选自1，2，3，4和5的整数；R1是-CHO且R2是-CH2-O-CH3。
10.权利要求1的化合物，其中m是选自0，1和2的整数；R1是-C(＝O)OH且R2是-CH2-O-CH3。
11.权利要求1的化合物，其中m是选自2，3，4和5的整数；R1是-CHO且R2是氢。
12.权利要求1的化合物，其中m是选自2，4和5的整数；R1是-C(＝O)OH且R2是氢。
13.权利要求1的化合物，选自：
Figure FPA00001190465300022
Figure FPA00001190465300031
Figure FPA00001190465300041
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其用作药物。
15.药物组合物，包含在权利要求1-13中定义的式(I)的化合物中的至少一种或其盐、溶剂合物或前体药物，且包含至少一种可药用的载体、助剂和/或介质。
16.式(I*)的化合物及其盐、优选任何可药用的盐、溶剂合物和前体药物在制备用于治疗和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的药物中的用途，
Figure FPA00001190465300051
其中
m是选自0，1，2，3，4和5的整数；
R1选自C1-C12烷氧基，-CH2-O-CH3，-OH，-C(＝O)OR4，-CHO和-CONH-R5，
其中R4选自氢，C1-C6烷基，-CH2-Ph，-CH2-O-CH3，
且R5为C1-C6烷基，
R2选自氢，苯基，苄基，-COR6，C1-C6烷基和-CH2-O-CH3，
其中R6选自氢和C1-C6烷基，
R3选自-CH3和
Figure FPA00001190465300052
17.权利要求16的用途，其中所述认知、神经变性或神经元疾病或病症选自慢性神经变性病况，包括痴呆，诸如阿尔茨海默病，帕金森病，进行性核上麻痹，亚急性致硬化性全脑炎性帕金森综合征，脑炎后帕金森综合征，拳击员脑炎，关岛震颤麻痹痴呆综合征，皮克病，皮质基底变性，额颞性痴呆，亨廷顿舞蹈病，AIDS相关性痴呆，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化和神经外伤性疾病诸如急性卒中，癫痫症，情绪障碍诸如抑郁症，精神分裂症和双相性精神障碍，促进卒中后的机能恢复，脑出血诸如由于孤立的脑淀粉样血管病引起的脑出血，轻度认识损伤，伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血，脑淀粉样血管病，缺血，脑损伤，尤其是外伤性脑损伤，唐氏综合征，莱维小体病，炎症和慢性炎性疾病。
18.式(I*)的化合物，及其盐，优选任何可药用的盐，溶剂合物和前体药物，
Figure FPA00001190465300061
其中
m是选自0，1，2，3，4和5的整数；
R1选自C1-C12烷氧基，-CH2-O-CH3，-OH，-C(＝O)OR4，-CHO和-CONH-R5，
其中R4选自氢，C1-C6烷基，-CH2-Ph，-CH2-O-CH3，
且R5为C1-C6烷基，
R2选自氢，苯基，苄基，-COR6，C1-C6烷基和-CH2-O-CH3，
其中R6选自氢和C1-C6烷基，
R3选自-CH3和
用于治疗和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症。
19.权利要求18的化合物，其中所述认知、神经变性或神经元疾病或病症选自慢性神经变性病况，包括痴呆，诸如阿尔茨海默病，帕金森病，进行性核上麻痹，亚急性致硬化性全脑炎性帕金森综合征，脑炎后帕金森综合征，拳击员脑炎，关岛震颤麻痹痴呆综合征，皮克病，皮质基底变性，额颞性痴呆，亨廷顿舞蹈病，AIDS相关性痴呆，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化和神经外伤性疾病诸如急性卒中，癫痫症，情绪障碍诸如抑郁症，精神分裂症和双相性精神障碍，促进卒中后的机能恢复，脑出血诸如由于孤立的脑淀粉样血管病引起的脑出血，轻度认识损伤，伴有Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血，脑淀粉样血管病，缺血，脑损伤，尤其是外伤性脑损伤，唐氏综合征，莱维小体病，炎症和慢性炎性疾病。
20.治疗和/或预防认知、神经变性或神经元疾病或病症的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的在权利要求16中定义的至少一种式(I*)的化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106632223A (zh) * 2016-08-24 2017-05-10 浙江美诺华药物化学有限公司 2‑(3‑溴‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基)‑1,3‑二氧戊环及其制备方法
CN113200837A (zh) * 2021-05-07 2021-08-03 四川泽鑫生物科技有限公司 一种k2-mk四烯甲萘醌合成新工艺

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9101580B2 (en) 2012-12-18 2015-08-11 Matthew Bennett Compositions and methods for treating traumatic brain injury
WO2021113958A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Canopy Growth Corporation Cannabinoid derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003009807A2 (en) * 2001-07-23 2003-02-06 Galileo Laboratories, Inc. Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods
EP1749523A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0292576A4 (en) * 1986-12-12 1990-10-03 Tsumura Juntendo, Inc. Anti-ulcerous agent containing chalcone derivative as effective ingredient and novel chalcone derivatives
US6750247B2 (en) * 2001-05-31 2004-06-15 Galileo Laboratories, Inc. Sponge-derived terpenoids and methods of use
WO2007149485A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Metaproteomics, Llc Acacia based protein kinase modulation cancer treatment

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003009807A2 (en) * 2001-07-23 2003-02-06 Galileo Laboratories, Inc. Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods
EP1749523A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EDWARD A.KACZKA,ET AL.,: "Novobiocin.III.Cyclonovobiocic Acid,a methyl Glycoside,and Other Reaction Products", 《J.A.C.S》 *
J.W.HINMAN,ET AL.,: "The Structure of Novobiocin", 《J.A.C.S.》 *
ROBERT H.CICHEWICZ,ET AL.,: "Redox Inactivation of Human 15-Lipoxygenase by Marine-Derived Meroditerpenes and Synthetic Chromanes:Archetypes for a Unique Class of Selective and Recyclable Inhibitors", 《J.A.C.S.》 *
YOSHIHISA TANADA,ET AL.,: "Synthesis and Absolute Configuration of (-)-Subersic Acid,a Sponge-Derived,Terrpenoidal Inhibitor of Human 15-Lipoxygenase", 《EUR.J.ORG.CHEM.》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106632223A (zh) * 2016-08-24 2017-05-10 浙江美诺华药物化学有限公司 2‑(3‑溴‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基)‑1,3‑二氧戊环及其制备方法
CN106632223B (zh) * 2016-08-24 2019-04-23 浙江美诺华药物化学有限公司 2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊环及其制备方法
CN113200837A (zh) * 2021-05-07 2021-08-03 四川泽鑫生物科技有限公司 一种k2-mk四烯甲萘醌合成新工艺

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