CN104024213A - 合成的表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)类似物 - Google Patents

合成的表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)类似物 Download PDF

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Abstract

本申请提供了合成的式(I)多酚类化合物、其合成方法和其药物组合物。本申请还提供了本文所述的化合物和组合物用于治疗癌症和用于治疗代谢紊乱的用途。

Description

合成的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)类似物
技术领域
本发明涉及包含表没食子儿茶素没食子酸酯类似物的新型化合物和组合物，特别是用作蛋白酶体抑制剂和/或AMPK激活剂以及用于治疗癌症。
背景技术
泛素-蛋白酶体系统(UPS)负责高度调节在细胞功能中具有重要作用的胞内蛋白的降解(Hershko A(2005)Cell Death Differ.12,1191)。靶向UPS的一种化合物是蛋白酶体抑制剂硼替佐米(万珂TM(VelcadeTM))，其在临床上用于治疗患有多发性骨髓瘤或套细胞淋巴瘤的患者。万珂TM是N-取代的二肽基硼酸。另一种蛋白酶体抑制剂是环丁内酯(salinosporamide)，其是通过官能化的β内酯表征的一种海洋天然产物(Feling RH等人，(2003)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.42，355)。另一种蛋白酶体抑制剂是表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)及其类似物(US 7,358,383 B2；US 6,713,506 B2；US 2008/0015248 A1；WO2006/017981；Landis-Piwowar KR等人，(2007)Cancer Res.67,4303)。
蛋白酶体是负责降解大多数细胞蛋白的大型多催化蛋白酶复合物。26S蛋白酶体的20S核心颗粒是筒状超结构，并且蛋白水解活性位点位于其内部。
已知真核蛋白酶体具有的蛋白水解活性与其β亚基相关。例如，β5亚基与糜蛋白酶样蛋白水解活性(疏水性残基后裂解)相关；β2亚基表现出胰蛋白酶样活性(碱性残基后裂解)；以及β1亚基负责半胱天冬酶样(caspase-like)活性(酸性残基后裂解)。这三种蛋白水解特性取决于N-末端苏氨酸(Thr1)残基的存在。Thr1侧链的羟基基团负责通过亲核进攻催化底物肽的裂解。紧邻N-末端苏氨酸残基的结合口袋(Binding pockets)识别待降解的底物肽侧链并在每一个催化位点上赋予其底物特异性。β5亚基的S1口袋通过疏水性残基Ala20、Val31、Ile35、Met45、Ala49和Glu53进行限定，并且已表明该结合口袋对底物特异性和几种类型的蛋白酶体抑制剂的结合很重要(Smith DM等人，Proteins:Structure,Function,and Bioinformatics(2004)54,58；Dou QP等人，Inflammopharmacology(2008)16,208)。
儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是广泛分布于全身的酶(Mannisto,P.T.和Kaakkola,S.,Pharmacol Rev.(1999)51,593)。某些内源性儿茶酚胺神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素以及氨基酸L-DOPA还有儿茶酚雌激素都是COMT的底物。
COMT也能够甲基化(-)-EGCG的一个或多个酚基(Zhu,B.T.等人，DrugMetab.Dispos.(2000)28,1024；Meng,X.等人，Chem.Res.Toxicol.(2002)15,42)。在人类中，COMT的单个基因编码可溶性COMT(S-COMT)和膜结合型COMT(MB-COMT)。
在密码子108(S-COMT)或158(MB-COMT)中的单核苷酸多态性(G到A)导致缬氨酸到甲硫氨酸(Val到Met)的取代，导致产生COMT的高活性(Val/Val[H/H])、中等活性(Val/Met[H/L])或低活性(Met/Met[L/L])形式(Lachman,H.M.等人，Pharmacogenetics.(1996)6,243.)。高活性和低活性表达的基因，其酶活性之间存在3-4倍的差异(Weinshilboum,R.M.等人，AnnuRev Pharmacol Toxicol.(1999)39,19)。
绿茶及其主要成分EGCG的抗癌和癌症预防作用在文献中有诸多记载，包括细胞培养物、动物、流行病学和临床研究。
此外，近期对亚裔美国女性的乳腺癌的病例对照研究揭露饮用绿茶且还携带低活性COMT多态性的女性患乳腺癌的风险降低了(Wu,A.H.等人，Cancer Res.(2003)63,7526)。相比之下，在那些对于高活性COMT等位基因是纯合子的女性中，乳腺癌风险在饮茶者和非饮茶者之间没有差别。这些数据表明，EGCG和其它茶多酚在甲基化时可能具有较小的癌症防护作用。
据美国癌症协会(American Cancer Society)的统计，美国每年大约有180,000位女性被诊断出患有乳腺癌，其中大约30,000被归类为三阴性乳腺癌(TNBC)。TNBC是特殊亚型的乳腺癌，且TNBC细胞不表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)或Her2/neu的基因标记(gene signatures)。TNBC的临床特征是预后相对较差、攻击行为、转移率高并缺乏靶向疗法(Miles等人，Breast Cancer Res.(2009)11,208；Dent等人，Clin Cancer Res.(2007)13,4429)。对于转移性TNBC，其生存时间中值仅为15至20个月。TNBC的分子特征包括：(i)下调的AMP激活蛋白激酶(AMPK)信号传导通路；(ii)富集的经CD44高/CD24低和醛脱氢酶1(ALDH1)阳性鉴定的癌症干细胞群，和(iii)上皮生长因子受体(EGFR)的过表达。TNBC患者与非三阴性患者(非TNBC)相比较，复发风险在3倍以上。
针对伴有转移的TNBC患者只有有限的治疗选项，这是因为缺乏用于化疗的特异性靶点。用于TNBC患者的一线化疗包括多西他赛(docetaxel)和基于蒽环类的化疗(例如多柔比星(adriamycin))(Carey等人，Clin Cancer Res.(2007)13,2329)。虽然TNBC患者表现出对这些一线药物的敏感性，但与非TNBC患者相比，他们早期全身复发风险更大并且存活率更差，因为几乎90%的有进展期疾病(advanced disease)的患者会对这些药物产生原发性和获得性耐药性(Brown等人，Breast Cancer Res.(2004)6,R601；Longley和Johnston J.Pathol.(2005)205,275)。TNBC中较高的癌症干细胞群可能是导致在这种侵袭性乳腺癌亚型中观察到的临床现象的原因。因此，能够靶向癌症干细胞的治疗代表有前景的治疗TNBC患者的策略。
二甲双胍，一种抗II型糖尿病药物和AMPK激活剂，通过激活AMPK通路显示了独特的抗TNBC作用(Liu等人，Cell Cycle(2009)8,2031)。二甲双胍抑制细胞增殖和菌落形成并在体内和体外选择性地诱导TNBC细胞系的细胞凋亡(Liu等人，Cell Cycle(2009)8,2031；Nalwoga等人，Br.J.l Cancer(2010)102,369)。在分子水平上，二甲双胍增加了磷酸化的/活性AMPK(p-AMPK)、减少了p-EGFR，并诱导TNBC细胞的凋亡(Liu等人，Cell Cycle(2009)8,2031)。还有报道指出，二甲双胍选择性地靶向癌症干细胞，并与化疗一起用于抑制由TNBC细胞系产生的异种移植物的肿瘤生长(Hirsch等人，Cancer Res.(2009)69,7507)。
另据报道，除了二甲双胍，天然化合物EGCG和姜黄素可以通过激活AMPK通路诱导人结肠癌细胞的凋亡细胞死亡(Lee等人，Ann NY Acad.Sci.(2009)1171,489；Park等人，FASEB J.(2010)24(Meeting AbstractSupplement),lb260)。然而，由于代谢转化导致的EGCG的低吸收率、不稳定性和短半衰期降低了其生物利用度，从而限制了绿茶多酚的临床使用。(-)-EGCG的羟基通过生物转化反应(包括甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化)被修饰，导致体内生物活性降低。因此需要具有改进的体内生物利用度的化学结构被修饰的茶多酚。
需要提供能够克服如现有技术中所述的问题中的至少一个但优选多个的(-)-EGCG的类似物。与(-)-EGCG和现有技术中的其它多酚相比，期望例如通过COMT的甲基化提供能够克服(-)-EGCG在癌症治疗中的局限性的化合物，以及提供抑制蛋白酶体、激活AMPK、抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡和/或不易失活的多酚。
发明内容
提供了用于治疗癌症、抑制细胞中蛋白酶体活性和/或激活细胞中AMPK的新型化合物和组合物及其使用方法。
根据本发明的一个实施方式，提供了式I化合物及其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R1′和R1″各自独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
在式I化合物的一个实施方式中，当R1、R1′和R1″都是H且R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH；以及当R1、R1′和R1″都是H且R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
根据本发明的另一个实施方式，提供了式Ia化合物及其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
在式Ia化合物的一个实施方式中，当R1是H且R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH；以及当R1是H且R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
在本发明的另一个实施方式中，提供了式I或式Ia化合物及其类似物以及其药学上可接受的盐，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基；R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素。
在式I或式Ia化合物的另一个实施方式中，当R1是H且R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH；以及当R1是H且R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
根据本发明的另一个实施方式，提供了具有式II结构的化合物或其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中R3和R6都是H、Br、F、Cl或CH3。
在式II化合物的一个实施方式中，R3和R6不是H。
根据本发明的又一个实施方式，提供了具有式III结构的化合物或其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中R3和R6都是OCOCH3、H、Br、F、Cl或CH3。
在式III化合物的一个实施方式中，R3和R6不是OCOCH3或H。
根据本发明的又一个实施方式，提供了具有式IV结构的化合物或其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中R3和R6都是OH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2或NHCOCH3。
在本发明的另一个实施方式中，提供了具有式V结构的化合物：
或其类似物；以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方式中，提供了具有式VI结构的化合物：
或其类似物；以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方式中，提供了具有式VII结构的化合物或其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中：
R2、R3、R4、R5、R6和R7是F；或
R2、R3、R5和R6是F，且R4和R7是H；或
R2、R4、R5和R7是F，且R3和R6是H。
在本发明的另一个实施方式中，提供了具有式VIII、式IX和式X结构的化合物：
或其类似物；以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方式中，提供了具有式XI结构的化合物或其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中X、Y和Z各自独立地是H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc或CF3。
在式XI化合物的一个实施方式中，当X和Z都是OH时，Y不是H或OH；以及当X和Z都是OAc时，Y不是H或OAc。
在一个具体实施方式中，在式XI化合物中，X和Z是相同的。
在一个实施方式中，提供了表A中给出的式XI化合物。
在另一个实施方式中，提供了具有本文所述的结构例如表1、表A、方案1、方案2和方案3中所示的结构的化合物及其类似物和药学上可接受的盐。在一个实施方式中，本发明的化合物是茶多酚的类似物。
在一个实施方式中，提供了具有本文所述的结构例如表1和表A中所示的结构的化合物及其类似物和药学上可接受的盐，其中所述化合物不是化合物5、6、7、8、16、17、21或22。
在另一个实施方式中，提供了包含至少一种如本文所提供的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种另外的活性成分或治疗剂。例如，该药物组合物还可以包含第二作用剂，该第二作用剂可以是抗癌治疗剂、化疗剂、EGFR抑制剂或蛋白酶体抑制剂如硼替佐米(bortezomib,万珂TM)、卡非佐米(carfilzomib)、多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)或其类似物。第二作用剂的其它非限制性实例包括泰素TM(TaxolTM)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、喜树碱拓扑替康(camptothecin toptecan)、依托泊苷(etoposid)、替尼泊苷(teniposide)、环丁内酯、表没食子儿茶素没食子酸酯和/或厄洛替尼(erlotinib)。在另一个实施方式中，所述药物组合物可以包含二甲双胍。
本文还提供了用于抑制细胞中蛋白酶体活性和/或激活细胞中AMPK的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种本发明的化合物或药物组合物接触，以使细胞中的蛋白酶体活性被抑制和/或AMPK被激活。接触可以在体外或体内进行。化合物和组合物可以通过多种途径，如口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、动脉内、经皮和通过粘膜施用进行施用。在一个方面，蛋白酶体可以是20S蛋白酶体或26S蛋白酶体。在另一个方面，抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶活性和/或糜蛋白酶样活性。
本文进一步提供了用于治疗受试者(例如人)的癌症的方法，其包括对受试者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或组合物。在一个方面，抑制受试者的癌细胞生长，诱导受试者的癌细胞凋亡，激活受试者的AMPK和/或抑制受试者的蛋白酶体活性。在另一个方面，降低或抑制受试者的癌症干细胞群、表皮生长因子受体(EGFR)的活性或NF-kB、PI3K、Akt和/或mTOR信号传导通路。在又一个方面，减少CD44高/CD24低细胞群。在另一个方面，本发明的化合物和组合物减少了例如TNBC细胞中的CD44高/CD24低细胞群。
癌症可以是例如前列腺癌、白血病、淋巴瘤、激素依赖性癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、上皮癌、肝癌、食道癌、胃癌、脑癌、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)和/或肾癌。在一个具体实施方式中，所述癌症是乳腺癌，例如TNBC。在另一个实施方式中，所述癌症是多发性骨髓瘤。
在另一个实施方式中，提供了一种用于治疗受试者(例如人)的代谢紊乱的方法，其包括对受试者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或组合物。代谢紊乱可以是例如代谢综合征、糖尿病前期、胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常或II型糖尿病。在一个实施方式中，通过AMPK激活治疗受试者的代谢紊乱。在一个实施方式中，改善受试者的葡萄糖稳态，调节受试者的葡萄糖代谢和/或调节受试者的脂质代谢。还提供了用于调节葡萄糖代谢和/或脂质代谢的方法，其包括对有需要的受试者(例如患有糖尿病前期、胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常或II型糖尿病的受试者)施用治疗有效量的至少一种化合物或组合物。
在另一个实施方式中，本文提供了用于提高疾病对蛋白酶体抑制剂的响应的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或组合物以及蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体抑制剂的非限制性实例包括硼替佐米和卡非佐米。在一个实施方式中，共同施用本发明的化合物或组合物与蛋白酶体抑制剂。在另一个实施方式中，依次施用本发明的化合物或组合物以及蛋白酶体抑制剂。
还提供了用于合成本文所述的化合物的方法。在一个方面，使二氢萘与四氧化锇反应，再利用两当量或更多当量的取代的保护的芳基苯甲酸和脱水剂进行酰化，在催化剂的存在下除去苄氧基保护基，以及任选地使化合物与酰化剂反应。
附图的简要说明
现借助于实施例并参照附图对本发明的具体实施方式进行说明，其中：
图1示出了(-)-EGCG、(+)-EGCG、(-)-EGC和Pro-EGCG的结构。环的命名法用于整个说明书。
图2示出了(-)-EGCG及其类似物的蛋白酶体抑制作用。使纯化的20S蛋白酶体与所示浓度的化合物5、7、16或21一起孵育(A)或使MDA-MB-231细胞提取物(5.7μg)与所示浓度的化合物6、8、17或22一起孵育(B)2小时，之后测量蛋白酶体醚蛋白酶样活性。使用EGCG作为对照标准。
图3示出了EGCG和EGCG类似物对细胞蛋白酶体的抑制作用。(A)使MDA-MB-231细胞提取物(5.7μg)与不同浓度的化合物5或7或EGCG一起孵育2小时，之后进行蛋白酶体糜蛋白酶样活性测定。用EGCG作为对照。(B)将MDA-MB-231细胞提取物(5.7μg)用10μM DNC预处理20分钟，之后与化合物5或7或EGCG共同孵育2h。测量蛋白酶体糜蛋白酶样活性。
图4示出了EGCG类似物对细胞增殖的抑制作用。将人乳腺癌MDA-MB-231细胞用25或50μM EGCG类似物处理24小时，之后进行MTT测定。使用Pro-EGCG作为对照。
图5示出了DNC对EGCG类似物抗细胞增殖有效性的影响。在不存在或存在10μM DNC的情况下，将具有高COMT活性的人乳腺癌MDA-MB-231细胞用50μM EGCG类似物处理24小时，之后进行MTT测定。使用Pro-EGCG作为对照。
图6示出了MDA-MB-231细胞与类似物6、8和Pro-EGCG接触时蛋白酶体底物的积累。MDA-MB-231细胞用50μM EGCG类似物处理22小时。使用抗泛素化蛋白和肌动蛋白的抗体对提取的蛋白质进行蛋白质免疫印迹分析(Western blotting analysis)。
图7示出了化合物5、7和23对人多发性骨髓瘤ARP细胞(A)或OPM1细胞(B)的作用。将细胞用万珂TM单独处理或用20μM的化合物5、7和23单独或与不同剂量的万珂TM联合处理48小时，之后进行MTT测定。
图8示出了在与图7A相同的实验中在96孔板中MTT测定的颜色变化。深紫色表示全部为活细胞；浅紫色表示减少数量的活细胞；以及微黄色表示没有活细胞。
图9示出了EGCG类似物23和30可以激活AMPK信号传导通路，使MDA-MB-231细胞对多西他赛和厄洛替尼(EGFR抑制剂)敏感并诱导凋亡细胞死亡。在图9A中，将人乳腺癌MDA-MB-231细胞用20μM的EGCG、Pro-EGCG和EGCG类似物(化合物5、7、23、30和31)或10mM的二甲双胍处理3小时。使用抗-AMPK、p-AMPK、PARP、p-EGFR、EGFR或β-肌动蛋白的抗体通过蛋白质免疫印迹法对细胞裂解物进行分析。在图9B中，将人乳腺癌MDA-MB-231细胞用20μM的EGCG类似物23和30、10nM的多西他赛单独处理或用化合物23和30加上多西他赛联合处理24小时。使用抗-AMPK、p-AMPK、PARP、p-EGFR、EGFR或β-肌动蛋白的抗体通过蛋白质免疫印迹法对细胞裂解物进行分析。在图9C中，将细胞在单独含有20μM的23、30、2.5μM的厄洛替尼(Eb)或含有如所示的组合的培养基(无FBS的0.1%BSA)中孵育24小时。使用抗AMPK、p-AMPK、PARP、p-EGFR、EGFR或β-肌动蛋白的抗体通过蛋白质免疫印迹法对细胞裂解物进行分析。
图10示出了EGCG类似物23和30能够有效减少TNBC细胞中的CD44+/CD24-细胞群。将MDA-MB-231细胞用所示浓度的化合物23和30处理48小时，之后进行流式细胞术分析。列(column)示出三次实验的平均值；误差线(bars)，SD；**，p<0.01；*，p<0.1。
图11示出了EGCG类似物23和30抑制乳腺球(mammosphere)形成。将MDA-MB-231细胞接种于低贴壁(attached)6孔板(1000个细胞/孔)，并用所示浓度的23和30处理7天，之后计算乳腺球的数量(A)并拍摄乳腺球形态学的照片(B)。二甲双胍和EGCG用作对照。*，P<0.1；**，P<0.01。列，三次实验的平均值；误差线，SD。
图12示出了EGCG类似物23和30通过激活AMPK及上调p21抑制乳腺癌细胞增殖。(A)EGCG类似物23和30抑制乳腺癌细胞增殖。MDA-MB-231细胞用所示浓度的23、30或二甲双胍处理24小时，之后进行MTT测定。*，P<0.1；**，P<0.01。列，三次实验的平均值；误差线，SD。(B)通过升高的磷酸化-AMPKα(phosphor-AMPKα)和磷酸化mTOR相关调控蛋白(phosphor-Raptor)的下游蛋白的水平测量，EGCG类似物23和30以剂量依赖性方式激活AMPK。用23和30的处理也显示出了增加的p21水平。MDA-MB-231细胞用所示浓度的23或30处理3h，之后使用所示抗体进行蛋白质免疫印迹分析。p-AMPKα的Western结果下方的数字表示归一化的磷酸化-AMPKα/β-肌动蛋白比率。p-AMPKα的Western结果下方的数字表示归一化的磷酸化-AMPKα/β-肌动蛋白比率。
具体实施方式
本发明涉及用于抑制蛋白酶体活性和/或激活AMPK的多酚类化合物、其合成方法、其药物组合物以及其用于蛋白酶体抑制、用于激活AMPK、用于治疗癌症和/或用于治疗代谢紊乱的用途。具体地说，本发明的多酚化合物激活AMPK和/或抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。本发明的多酚化合物可以用本文公开的方法合成。
我们修饰了茶多酚的化学结构以提供用于癌症治疗的化合物和组合物。我们以前报道过EGCG在体外有效抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性并诱导肿瘤细胞生长停滞在细胞周期的G1期(Nam等人，J.Biol.Chem.(2001)276,13322)。此外，我们建立了EGCG内的酯键可能对其蛋白酶体抑制性质很重要(Nam等人，J.Biol.Chem.(2001)276,13322)。之前，我们也合成了具有改良的体内生物利用度的全乙酸酯保护的EGCG(Pro-EGCG)(Landis-Piwowar等人，Cancer Res.(2007)67,4303；Smith等人，Mol.Med.(Cambridge,MA)(2002)8,382)。
本文中我们提供了一系列用于治疗癌症的合成的EGCG类似物。我们已经发现，EGCG类似物可抑制癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡、抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性和/或激活AMPK，其在某些情况下具有比天然化合物EGCG更大的效力。EGCG类似物也表现出对乳腺癌和多发性骨髓瘤细胞系(例如TNBC细胞系)的作用。
将(-)-EGCG的环命名为A、B、C或D的图1的命名法用于整个说明书。
本发明的一个实施方式涉及具有与绿茶多酚相似的环结构的多酚类化合物。更具体地，在一个实施方式中，本发明的化合物具有足够数量的酚取代基或羰基氧以确保激活AMPK和/或利于结合和抑制蛋白酶体。在一个实施方式中，提供了绿茶多酚的类似物。
根据本发明的另一个实施方式，本文所公开的多酚类似物是对称的，并且不含有表没食子儿茶素或表没食子儿茶素没食子酸酯的酚取代模式。
根据本发明的另一个实施方式，提供了具有式I结构的化合物或其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R1′和R1″各自独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
在式I化合物的一个实施方式中，当R1、R1′和R1″都是H且R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH；以及当R1、R1′和R1″都是H并且R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
在本发明的另一个实施方式中，提供了具有式Ia结构的化合物或其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；和
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
在式Ia化合物的一个实施方式中，当R1是H且R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH；以及当R1是H并且R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
在本发明的另一个实施方式中，提供了式(I)或式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基；R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素。
在式(I)或式(Ia)化合物的又一个实施方式中，当R1是H且R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH；以及当R1是H且R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
根据本发明的另一个实施方式，提供了具有式II结构的化合物或其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中R3和R6都是H、Br、F、Cl或CH3。
在式II化合物的一个实施方式中，R3和R6不为H。
根据本发明的又一个实施方式，提供了具有式III结构的化合物或其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中R3和R6都是OCOCH3、H、Br、F、Cl或CH3。
在式III化合物的一个实施方式中，R3和R6不是OCOCH3或H。
根据本发明的又一个实施方式，提供了具有式IV结构的化合物或其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中R3和R6都是OH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2或NHCOCH3。
在本发明的另一个实施方式中，提供了具有式V结构的化合物：
或其类似物；以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方式中，提供了具有式VI结构的化合物：
或其类似物；以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方式中，提供了具有式VII结构的化合物或其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中：
R2、R3、R4、R5、R6和R7是F；或
R2、R3、R5和R6是F，且R4和R7是H；或
R2、R4、R5和R7是F，且R3和R6是H。
在本发明的另一个实施方式中，提供了具有式VIII、式IX和式X结构的化合物：
或其类似物；以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方式中，提供了具有式XI结构的化合物或其类似物以及其药学上可接受的盐：
其中X、Y和Z各自独立地是H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc或CF3。
在式XI化合物的一个实施方式中，当X和Z都是OH时，Y不是H或OH；以及当X和Z都是Oac时，Y不是H或OAc。
在一个实施方式中，提供了如上所定义的具有式XI结构的化合物，其中X和Z是相同的。
在另一个实施方式中，提供了具有本文所述的结构例如在表1、表A、方案1、方案2和方案3中所示的结构的化合物以及其类似物和药学上可接受的盐。在一个实施方式中，本发明的化合物是茶多酚的类似物。在一个实施方式中，本发明的化合物是EGCG类似物。
表1.本发明的代表性化合物
表A.本发明的代表性化合物
a表1中的化合物编号。
在一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物(例如具有式I、式Ia、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI的化合物；表1中所示的化合物；表A中所示的化合物；方案1中所示的化合物；方案2中所示的化合物；方案3中所示的化合物；或EGCG类似物)和一种或超过一种药学上可接受的载体。许多药学上可接受的载体是本领域已知的。本领域技术人员应理解，药学上可接受的载体必须与制剂中的其他成分相容并且有需要的受试者耐受。
在另一个实施方式中，药物组合物包含至少一种另外的活性成分，其包括但不限于抗氧化剂、自由基清除剂、肽、生长因子、抗生素、抑菌剂、免疫抑制剂、抗凝血剂、缓冲剂、抗炎剂、解热剂、延时释放粘合剂、麻醉剂、类固醇和皮质类固醇。在又一个实施方式中，药物组合物包含至少一种另外的活性成分，其包括但不限于在治疗癌症中常用的其它活性成分如硼替佐米、多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、厄洛替尼和本领域已知的其它天然的、修饰的或合成的化疗剂。可以包括在本发明的药物组合物中的另外的活性成分的其它非限制性实例包括长春碱、长春新碱、喜树碱、拓扑替康、依托泊苷和替尼泊苷。在一个具体实施方式中，本发明的药物组合物包含本发明的化合物和硼替佐米(例如万珂TM)以及药学上可接受的载体。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含硼替佐米(万珂TM)、泰素TM、二甲双胍、多西他赛和/或厄洛替尼和药学上可接受的载体。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含硼替佐米(万珂TM)或二甲双胍。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含糖尿病治疗剂，举例来说，如双胍化合物、磺酰脲化合物、氯茴苯酸化合物和/或噻唑烷二酮化合物。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物包含式I化合物和药学上可接受的载体，任选地与至少一种另外的活性剂联合。在另一个实施方式中，本发明的药物组合物包含式Ia、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI化合物；或表1中所示的化合物；或表A中所示的化合物；或方案1、2或3中所示的化合物；和药学上可接受的载体，任选地与至少一种另外的活性剂联合。在一个实施方式中，至少一种另外的活性剂是癌症治疗剂或化疗剂。在一个实施方式中，至少一种另外的活性剂是硼替佐米(万珂TM)或多西他赛或厄洛替尼。
在一个方面，本文提供的化合物和组合物可以用于治疗多种类型的癌症和/或用于抑制癌细胞生长。在一个实施方式中，本文提供的化合物和组合物抑制20S蛋白酶体和/或26S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。
在另一个方面，本发明的化合物和组合物包含选自本文所述的化合物的化合物、其药学上可接受的盐、类似物和混合物。化合物可以是茶多酚的类似物，例如EGCG的类似物。药学上可接受的盐是本领域已知的，并且应当理解，本文所述的化合物的药学上可接受的盐包含在本发明中。
本发明的组合物和制剂包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括经皮、口腔和舌下)、阴道、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)和肺部施用的那些组合物和制剂。适合于口服施用的本发明的组合物可为以下形式：例如离散单位，如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每种含有预定量的活性成分；或水包油液体乳液、油包水液体乳液；或在水溶液内的补充剂。活性成分也可以为推注剂(bolus)、药糖剂或糊剂的形式。适合于在口中局部施用的制剂包括包含活性成分的锭剂、包含在明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的糖果锭剂(pastille)。
根据本发明的用于局部施用的药物组合物可以被配制成例如软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。可选地，制剂可以包含贴剂或敷料，如浸有活性成分以及任选的一种或多种赋形剂或稀释剂的绷带或橡皮膏。
适合于局部施用至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于适合的载体中，尤其是用于作用剂的无菌水性溶剂。用于直肠施用的制剂可以作为具有包含例如可可脂或水杨酸酯的适合的基体的栓剂提供。适合于阴道施用的制剂可以为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或含有作用剂的喷雾制剂的形式，这些制剂除了含有作用剂以外还含有本领域已知的适当的载体。
其中载体是固体的适合于经鼻施用的制剂包括粒径例如在约20至约500微米范围内的粗粉末，其以从鼻中吸入的方式施用，即从装有粉末的容器通过鼻道快速吸入到鼻子中。其中载体是通过雾化器施用的液体的适合的制剂包括例如作用剂的水性或油性溶液。
适合于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以含有防腐剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂等渗于病人血液的溶质；以及可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液，以及设计用于将化合物靶向至血液组分或一种或多种器官的脂质体或其它微粒系统。临时注射溶液和混悬液可以由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
应当理解，除了上述特别提到的成分之外，本发明的组合物和制剂可包括所涉及的制剂类型的领域中常规的其它作用剂。例如适合于口服施用的制剂可进一步包括如甜味剂、增稠剂和调味剂的作用剂。还预期本发明的作用剂、组合物和方法与其它适合的组合物和疗法相结合。
各种递送系统是已知的并且可用于施用本发明的治疗剂，例如包封在脂质体、微粒、微胶囊等。递送方法包括但不限于动脉内、肌内、静脉内、鼻内和口服途径。在一个具体实施方式中，本发明的化合物和药物组合物可局部施用至需要治疗的区域；这样的局部施用可以通过例如在手术过程中进行局部输注、通过注射或借助于导管实现。
治疗量可以凭经验确定且将会随正在治疗的病状、正在接受治疗的受试者的体重和作用剂的有效性和毒性而变化。类似地，本领域技术人员可容易地确定适合的剂量制剂和施用作用剂的方法。例如，日剂量可以分成适合在整个时间周期内以一次、两次或更多次施用的形式的一次、两次或更多次的剂量。
化合物和药物组合物可通过多种途径中的任意途径如口服、鼻内、肠胃外或通过吸入进行施用，并且可采取例如片剂、锭剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、安瓿剂、栓剂或气雾剂的形式。其也可以是活性成分在水性或非水性稀释剂中的混悬液、溶液和乳液；糖浆剂；粒剂或粉剂的形式。除了本发明的作用剂外，药物组合物还可包含其它药学上有活性的化合物。
适合于口服施用的本发明的药物组合物可以为以下形式：离散单位，如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每种含有预定量的活性成分；粉剂或颗粒剂；或在水性液体、非水性液体中的溶液或混悬液、水包油乳液或油包水液体乳液。这样的组合物可以通过任何药学方法制备，但是所有的方法都包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体联合的步骤。一般情况下，组合物通过以下方法制备：均匀地和紧密地混合活性成分和液体载体或细碎的固体载体或这两者，然后，如果需要的话，将产物塑造成所需形式的形状。例如，片剂可以通过压制或模制任选地与一种或多种辅助成分来制备。压制片剂可以通过在适合的机器中压制活性成分来制备，所述活性成分为自由流动形式如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。例如，在一个实施方式中，每个药片可以含有约2.5mg至约500mg的活性成分以及每粒扁囊或胶囊可以含有约2.5至约500mg的活性成分。
本发明的化合物的预防或治疗剂量的范围当然随要治疗的疾病的严重程度以及具体的本发明化合物及其施用途径而变化。其也根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。一般情况下，用于治疗癌症的日剂量的范围为每千克哺乳动物体重约0.001mg至约100mg，优选每千克0.01mg至约10mg，最优选每千克0.1至1mg，单次或分次服用。另一方面，某些情况下可能有必要使用超出这些限值的剂量。
对于使用用于静脉内施用的组合物的用途，在一个实施方式中，用于治疗癌症的适合的剂量范围为每天每千克体重约0.001mg至约25mg(优选0.01mg至约1mg)本发明的化合物。
在使用口服组合物的情况中，在一个实施方式中，用于治疗癌症的适合的剂量范围为例如每天每千克体重约0.01mg至约100mg本发明的化合物，优选为每千克约0.1mg至约10mg。
理想情况下，施用本发明的治疗剂应使活性化合物在疾病位点达到峰浓度。在疾病位点的峰浓度可例如通过静脉内注射作用剂(任选地在盐水中)或口服施用例如含有活性成分的片剂、胶囊剂或糖浆剂来实现。
有利的是，本发明的化合物和组合物可与其它药物或生物活性剂同时或依次施用。实例包括但不限于抗氧化剂、自由基清除剂、肽、生长因子、抗生素、抑菌剂、免疫抑制剂、抗凝血剂、缓冲剂、抗炎剂、解热剂、延时释放粘合剂、麻醉剂、类固醇和皮质类固醇、其它抗癌治疗剂和化疗剂如硼替佐米(万珂TM)、卡非佐米、多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛和厄洛替尼。其它药物或生物活性剂的非限制性实例包括二甲双胍、泰素TM、长春碱、长春新碱、喜树碱拓扑替康、依托泊苷、替尼泊苷、环丁内酯和表没食子儿茶素没食子酸酯及其类似物。
相应地，在本发明的方法和用途中，本发明的化合物也可与其它治疗剂联合施用。在一个实施方式中，本发明提供了一种用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤或乳腺癌)的方法，其包括对有需要的受试者施用有效量的含有本发明的化合物或组合物的第一作用剂以及第二作用剂。第二作用剂可以是例如抗癌治疗剂或化疗剂，例如硼替佐米(万珂TM)或多西他赛；或EGFR抑制剂，例如厄洛替尼。在另一个实施方式中，本发明提供了治疗代谢紊乱(例如II型糖尿病)的方法，其包括对有需要的受试者施用有效量的含有本发明的化合物或组合物的第一作用剂以及第二作用剂。第二作用剂可以是例如抗糖尿病治疗剂，例如二甲双胍。
与另一种作用剂联合施用包括共同施用(同时施用第一作用剂和第二作用剂)和依次施用(施用第一作用剂，再施用第二作用剂；或施用第二作用剂，再施用第一作用剂)。本文描述的方法中使用的作用剂组合可以对治疗所靶向的疾病状况或疾病具有治疗叠加或协同作用。本文描述的方法中使用的作用剂组合还可以减少当单独使用或无其它作用剂时与至少一种作用剂相关的不利作用。例如，一种作用剂的副作用的毒性可能因其它作用剂而减弱，因此允许施用更高的剂量，提高患者的依从性，或者改善治疗结果。医生在使用较低的剂量水平时可以达到先前确认的药物的临床益处，从而减少副作用。此外，同时施用且作用于不同靶点的两种作用剂可以协同作用以改变或改善疾病的进展或症状。
本发明的另一个方面涉及抑制蛋白酶体活性的方法。特别是但不限于可以抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶活性和/或糜蛋白酶样活性。
本发明的另一个方面涉及激活AMPK的方法。在一个方面，降低或抑制受试者的癌症干细胞群；表皮生长因子受体(EGFR)的活性；或NF-kB、PI3K、Akt和/或mTOR信号传导通路。在又一个方面，减少CD44高/CD24低细胞群。在另一个方面，本发明的化合物和组合物减少了TNBC细胞中的CD44高/CD24低细胞群。
在一个方面，提供了抑制蛋白酶体活性的方法，其包括使细胞与足够量的本发明的化合物或组合物相接触。
在另一个方面，本发明提供了抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。
在一个方面，提供了激活AMPK的方法，其包括使细胞与足够量的本发明的化合物或组合物相接触。
根据本发明的另一个实施方式，提供了治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。
根据本发明的一个实施方式的待治疗的癌症可以选自但不限于前列腺癌、白血病、淋巴瘤、激素依赖性癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、上皮癌、肝癌、食道癌、胃癌、脑癌和肾癌。在一个实施方式中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方式中，所述癌症是乳腺癌，例如TNBC。
在本发明的另一个实施方式中，提供了抑制肿瘤细胞生长的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。
根据本发明的另一个实施方式，提供了通过激活AMPK治疗疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。
认为腺苷5′-单磷酸激活蛋白激酶(AMP激活蛋白激酶或AMPK)激活剂在哺乳动物(包括人)的碳水化合物和脂肪代谢的调节中发挥了关键作用。AMPK激活的净效应可以包括抑制肝脏中的肝脏糖异生、胆固醇和甘油三酯合成和/或增强肌肉和肝脏中的肌肉葡萄糖转运、胰岛素敏感或脂肪酸氧化。AMPK系统也是已知的抗糖尿病化合物(如二甲双胍)的一个可能的靶点。已知对AMPK信号传导系统的激活可产生有益作用。例如，期望在肝脏中减少糖异生酶的表达会降低肝脏葡萄糖排出量并改善总体葡萄糖稳态。期望直接抑制脂质代谢中的关键酶和/或降低脂质代谢中关键酶的表达会导致减少脂肪酸和胆固醇的合成并增加脂肪酸氧化。期望骨骼肌中AMPK的刺激会增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，从而改善葡萄糖稳态。还期望由于在肌细胞内(intra-myocyte)甘油三酯积累的降低，AMPK激活会导致改善的胰岛素作用。
因此，期望可用作AMPK激活剂的本发明的化合物和组合物用于治疗与AMPK调节异常相关的疾病状况，例如代谢紊乱。在一个实施方式中，提供了激活受试者的AMPK从而治疗代谢紊乱(例如，选自代谢综合征、糖尿病前期、胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常和II型糖尿病的疾病状况)的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。在一个实施方式中，增加了摄入到细胞内的葡萄糖和/或改善了葡萄糖稳态。
在另一个实施方式中，提供了调节受试者的葡萄糖代谢的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。葡萄糖代谢的调节可以包括例如增加肌细胞中的葡萄糖摄取、减少肝细胞中的葡萄糖新生和/或改善葡萄糖稳态。
在另一个实施方式中，提供了调节受试者的脂质代谢的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。脂类代谢的调节可以包括例如降低总血清胆固醇、血清LDL-胆固醇和/或血清甘油三酯。
在另一个实施方式中，提供了治疗或预防受试者的疾病状况的方法，所述疾病状况选自代谢综合征、糖尿病前期、胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常和II型糖尿病，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。不希望受理论束缚，可以预期，本发明的化合物和组合物通过激活AMPK来治疗或预防这些疾病状况。
在另一个实施方式中，提供了通过降低AMPK活性而治疗或预防疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物，以便增加AMPK的活性。
本文所使用的“代谢紊乱”包括但不限于代谢综合征、糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、异常葡萄糖耐量、肥胖、肝积脂病、高尿酸血症、痛风、高脂血症、高胆甾醇血症、动脉粥样硬化或高血压。这些疾病的共同特征是葡萄糖、脂质和蛋白质代谢紊乱。预期任何与AMPK调节异常相关或通过AMPK激活治疗或预防的代谢紊乱可以通过本发明的化合物和组合物进行治疗。其它可以用本发明的化合物和组合物治疗或预防的相关疾病状况或疾病包括但不限于高血糖症、胰岛素敏感降低、胰岛素抵抗综合征、肌细胞中葡萄糖摄取不足、胰岛素分泌过多、肝脏缺血-再灌注损伤和缺血。
就本发明的目的而言，在下面对以下术语进行定义：
在权利要求和/或说明书中，使用的“一种”或“一个”在与术语“包含(包括)”连起来使用时，可以是指“一个(一种)”，但其也表示“一个(种)或多个(种)”、“至少一个(种)”和“一个(种)或多于一个(种)”的意思。类似的，“另一个(种)”可以是指至少第二个(种)或更多个(种)。
如本说明书和权利要求所用，词语“包含”(以及包含的任何形式，如第一人称和第三人称的“包含”)，“具有”(以及具有的任何形式，如第一人称和第三人称的“具有”)，“包括”(以及包括的任何形式，如第一人称和第三人称的“包括”)或“含有”(以及含有的任何形式，如第一人称和第三人称的“含有”)是包含性的或开放式的，并不排除另外的、未陈述的元件或过程步骤。
术语“抑制”意图是指大幅减缓、干扰、抑制、预防、延迟和/或停滞化学或生物化学作用。
术语“药理抑制”意图是指大幅减缓、干扰、抑制、预防、延迟和/或停滞由有效量的化合物、药物或作用剂引起的化学作用。
术语“抑制剂”意图是指大幅减缓、干扰、抑制、预防、延迟和/或停滞化学作用的化合物、药物或作用剂。
术语“多酚”意图是指具有多于一个酚部分的化合物。酚类化合物是含有直接键合至少一个羟基的芳香核的芳族化合物。术语多酚包括但不限于(-)EGCG、(-)EGC、(-)ECG和(-)EC，如可从茶植物山茶(Camellia sinensis)的叶中提取的那些；及其类似物；以及结构相似的合成类似物。
术语“全乙酸酯(per-acetate)”或“全乙酰化的(per-acetylated)”或“全酰化的(per-acylated)”意图是指使多酚上的所有羟基被酰化。
本文所用的术语“烷基”应理解为是指饱和的、一价的直链或支链烃链。烷基的实例包括但不限于C1-10烷基。C1-10烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
本文所用的术语“芳基”应理解为是指5元、6元和7元或更多元芳族基团，例如苯基或萘基，其可以在环中包括零至四个独立地选自O、N和S的杂原子，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基等。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可以被称为“芳基杂环”或“杂芳基”。芳环可在一个或多个环位置上被取代。芳基也可是多环基团的一部分。例如，芳基包括稠合芳族部分如萘基、蒽基、喹啉基、吲哚基等。
术语“酰基”意图是指具有式RC=O的基团，其中R是烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基或芳基。
术语“烯基”是指具有两个或更多个碳原子(例如，两个至六个碳原子，C2- 6烯基)并另外具有一个双键(适当时为E或Z立体化学)的直链或支链烷基部分。该术语包括例如乙烯基、I-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
术语“环烷基”是指具有三个或更多个碳原子(例如，三至六个碳原子)的饱和脂环族部分，并且其可任选地在任意可用位置被苯并稠合(benzofused)。该术语包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基和四氢萘基。
术语“杂环烷基”是指具有三个或更多个碳原子(例如，三至六个碳原子)和一个或多个来自组N、O、S(或其氧化形式)的杂原子的饱和杂环部分，并且其可任选地在任意可用位置被苯并稠合。该术语包括例如氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、二氢吲哚基和四氢喹啉基。
术语“环烯基”是指具有三个或更多个碳原子(例如，三至六个碳原子)且另外具有一个双键的脂环族部分。该术语包括例如环戊烯基或环己烯基。
术语“杂环烯基”是指具有三至六个碳原子和一个或多个来自组N、O、S(或其氧化物)的杂原子且另外具有一个双键的脂环族部分。该术语包括例如二氢吡喃基。
术语“卤素”是指卤素原子，如氟、氯、溴或碘。
术语“任选取代的”是指在任意可用位置或多个位置上任选地被一个或多个上述基团(例如烷基、芳基、杂芳基、酰基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基或卤素)取代。
术语“类似物”意图是指与参考化合物类似的或相当的但不相同的化合物，即在功能、结构、性质和/或外观上与参考化合物类似的化合物。例如，参考化合物可以是参考绿茶多酚，类似物是化学结构或化学性质与参考绿茶多酚的化学结构或化学性质类似的物质。本文中，类似物与另一种化合物可以是结构相关的，但在组成上不同(例如一个原子被不同元素的原子取代或存在特定的官能团)的化学化合物。类似物可以衍生自天然来源或采用化学合成来制备。
术语“癌症”意图是指与缺失正常调控而导致生长失控、缺少分化并具有侵袭或导致侵袭局部组织和转移的能力相关的任何细胞性状或瘤形成。更具体地，癌症意图包括但不限于前列腺癌、白血病、淋巴瘤、激素依赖性癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、上皮癌、肝癌、食道癌、胃癌、脑癌、肾癌、多发性骨髓瘤和TNBC，以及癌前病况如郁积型多发性骨髓瘤或高级别前列腺上皮内瘤形成(high-grade prostatic intraepithelial neoplasia)。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意图是指获得所需的药理学和/或生理学作用，如抑制癌细胞生长或诱导癌细胞的细胞凋亡或改善受试者的疾病状况或改善受试者的与疾病或医学状况相关的症状。作用可以在完全或部分地预防与其相关的疾病或症状方面是预防性的，和/或可以在部分或完全治愈疾病方面是治疗性的和/或属于该疾病的病理生理作用。本文所用的“治疗”涵盖对哺乳动物的疾病的任何治疗，并且包括：(a)在易患所述疾病但未诊断患有该疾病的个体中，预防疾病或病况(如预防癌症)；(b)抑制所述疾病(例如阻止其发展)；或(c)缓解所述疾病(例如减轻与疾病相关的症状)。
术语“生物活性”意图是指具有抑制细胞生长、诱导细胞凋亡、激活AMPK、抑制癌症细胞中的转化活性和/或抑制蛋白酶体(例如抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性)的能力。“生物活性”也指具有治疗效果和/或治疗受试者的癌症或代谢紊乱的能力。
术语“治疗有效”意图是指化合物的量足以大幅改善与疾病或医学状况相关的症状，或改进、改善或减轻潜在的疾病或医学状况。例如，在癌症治疗中，降低、预防、延迟、抑制或阻滞疾病的任何症状的化合物是治疗有效的。化合物的治疗有效量可以提供对疾病的治疗，使该疾病的发作被延迟、阻碍或阻止，或改善该疾病症状，或改变疾病的分期(terms)。
术语“糜蛋白酶样活性”是指真核蛋白酶体β亚基裂解疏水残基后的氨基酸序列的能力，并且意图包括糜蛋白酶活性。
AMP激活蛋白激酶(AMPK)是一种生理细胞能传感器，已知其抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡并减少癌症细胞中的干细胞群。术语“AMPK激活”意图是指对AMPK信号传导通路的激活。本领域技术人员可以理解这样的激活可以是直接或间接的，例如，激活可以通过激酶的磷酸化状态的改变、通过对激酶的下游靶点的作用等来实现。例如，本发明的EGCG类似物的可能分子靶点的非限制性实例包括激活AMPK信号传导、降低癌干细胞群、减少CD44高/CD24低细胞群、下调EGFR的活性和/或抑制AMPK信号传导下游的NF-kB、PI3K、Akt和/或mTOR通路。
本文所用术语“受试者”包括哺乳动物，其包括人。
当本发明的化合物与其他作用剂联合施用时，其可以依次或同时地施用于个体。可选地，根据本发明的药物组合物可以包含如本文所述的本发明的类似物和本领域中已知的另一种治疗剂或预防剂的组合。
可以理解，用于任何具体的体内或体外应用的具体“有效量”取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和/或饮食；施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合和所治疗的具体疾病的严重程度。例如，“有效量”可以是在体内或体外实现抑制蛋白酶体糜蛋白酶样活性所必需的本发明的多酚化合物的量。
术语“UPS”、“蛋白酶体”和“蛋白酶体的”在整个说明书中可以互换使用。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由有机酸衍生的盐包括柠檬酸、乳酸、酒石酸、脂肪酸等。药学上可接受的盐是本领域已知的。
盐也可以是与碱形成的。这样的盐包括由无机碱或有机碱衍生的盐，例如碱金属盐如镁盐或钙盐，以及有机胺盐如吗啉盐、哌啶盐、二甲胺盐或二乙胺盐。
本文所用术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂如磷酸盐缓冲盐水、水、盐水、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。对药学上有活性的物质使用此类介质和作用剂是本领域公知的。也可以将补充性活性成分并入组合物中。本发明的药物组合物可以根据用于制备药学上可用的组合物的已知方法进行配制。在本领域技术人员公知且容易获得的许多资料中都对制剂进行了描述。例如，Remington′s PharmaceuticalScience(Martin EW(1995)Easton PA,Mack Publishing Company,第19版)中描述了可与本发明结合使用的制剂。
本说明书中提到了本领域技术人员所使用的大量的化学术语和缩写。然而，为了清楚和一致，提供了所选术语的定义。
缩写：OsO4：四氧化锇；NMO：N-甲基吗啉-N-氧化物；Ac2O：乙酸酐；Py：吡啶；TFA：三氟乙酸；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DCC：1,3-二环己基碳二亚胺；Bn：苄氧基；MeOH：甲醇；TLC：薄层色谱法；NMR：核磁共振；MS：质谱法；ESI：电喷雾离子化；FAB：快速原子轰击；PEG：聚乙二醇；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；THF：四氢呋喃；DNC：3,5-二硝基儿茶酚；(-)-EGCG：(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯；Pro-EGCG：(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯八乙酸酯；EtOAc：乙酸乙酯；MOM：甲氧基甲基；DCM：二氯甲烷；TMS：四甲基硅烷；QTOF：四极杆-飞行时间；N-boc：N-叔丁氧羰基；Suc-LLVY-AMC：N-琥珀酰基-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC(AMC=7-氨基-4-甲基香豆素)。
实施例
通过参照下列实施例更容易理解本发明，所述实施例用于对本发明进行解释且不以任何方式解释为限制本发明的范围。
除非另外规定或上下文另有明确指示，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。应当理解类似或等同于本文描述的那些方法和材料的任何方法和材料可以用于实践或检验本发明。
合成方法
本发明的化合物可根据下文所示的合成路线并通过本文所描述的方法进行制备。
在方案1、2和3中示出本发明的化合物的制备。关于化合物5和7及其各自的全乙酸酯6和8，用四氧化锇对1,4-二氢萘11进行二羟基化，得到顺式-二醇(cis-diol)12。将化合物12用DCC/DMAP和1摩尔当量的苄基保护的没食子酸处理，得到对应的单苯甲酸酯14。当在反应序列中使用多于2当量的苄基保护的没食子酸时，得到二苯甲酸酯15。通过钯催化氢解去除化合物14和15的O-苄基保护基分别得到化合物16和5。乙酰化化合物16和5得到对应的乙酸酯17和6。化合物12与3,5-二苄氧基苯甲酸通过类似反应序列得到系列21和7，它们转化成其各自的乙酸酯22和8。使用类似的方法合成表A中的化合物。
方案1.(a)OsO4，NMO，丙酮/H2O；(b)3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(1.1当量)，DCC，DMAP，CH2Cl2；(c)3,4,5-三(苄氧基)苯甲酸(2.1当量)，DCC，DMAP，CH2Cl2；(d)3,5-双(苄氧基)苯甲酸(1.1当量)，DCC，DMAP，CH2Cl2；(e)3,5-二(苄氧基)苯甲酸(2.1当量)，DCC，DMAP，CH2Cl2；(f)Pd/C，H2，THF/MeOH；(g)Ac2O，Py。
方案2.(a)MOM-CL，DIPEA，4-溴-3,5-二羟基苯甲酸；(b)NaOH，MeOH；(c)化合物12，DCC，DMAP，4-溴-3,5-双(甲氧基甲基氧基)苯甲酸；(d)对甲苯磺酸，MeOH回流；(e)Ac2O，吡啶；(f)4-甲基-3,5-二羟基苯甲酸，K2CO3，苄基溴，DMF；(g)KOH，MeOH，回流；(h)化合物12，DCC，DMAP，4-甲基-3,5-二苄氧基苯甲酸；(i)H2，Pd(OH)2，THF，MeOH；(j)Ac2O，吡啶；(k)化合物12，DCC，DMAP，4-苄氧基苯甲酸；(l)H2，Pd(OH)2，THF，MeOH；(m)Ac2O，吡啶；(n)化合物12，DCC，DMAP，4-N-叔丁氧羰基苯甲酸；(o)三氟乙酸，DCM；(p)Ac2O，吡啶。
方案3.(q)3,4,5-三氟苯甲酸，化合物12，DCC，在DCM中的DMAP；(r)3,4-二氟苯甲酸，化合物12，DCC，在DCM中的DMAP；(s)3,5-二氟苯甲酸，化合物12，DCC，在DCM中的DMAP。
实验方法
一般方法。起始原料和试剂购自商业供应商，使用时未经进一步纯化。氮气下在CaH2的存在下蒸馏无水二氯甲烷。真空下在CaH2的存在下蒸馏无水DMF。反应烧瓶在N2流中进行直火烘干(flame-dried)。所有湿度敏感反应均在氮气氛下进行。使用硅胶60(70-230目)进行快速色谱法。熔点未经校正。当CDCl3、CD3OD和丙酮-d6用作溶剂时，用TMS作内标测量1H-NMR和13C NMR(300MHz)光谱。用QTOF-2Micromass光谱仪记录高分辨(ESI)MS谱。
生物学测定
材料。用于蛋白酶体糜蛋白酶样(CT-样)活性的纯化的兔20S蛋白酶体和荧光底物Suc-LLVY-AMC购自Calbiochem Inc.(San Diego，CA)。胎牛血清(FBS)获得自Tissue Culture Biologicals(Tulare，CA)。青霉素和链霉素购自Invitrogen Co.(Carlsbad，CA)。RPMI1640培养基购自Invitrogen Co.(Carlsbad，CA)。MTT(3-4,5-二甲基噻唑-2-基-2.5-二苯基-四唑溴化物)购自Sigma-Aldrich。
细胞培养。人乳腺癌MDA-MB-231细胞购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，Manassas，VA)并如Chen等人，CancerRes.(2006)66,10425所述在补充有10%FBS、100单位/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素的RPMI1640或D-MEM/F-12培养基中生长。使细胞维持在37℃和5%CO2下。
人多发性骨髓瘤细胞(Arp和Opm1)细胞，由Dr.Ramesh Batchu(WayneState University)惠赠，在补充有10%FBS、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI-1640培养基中生长。使细胞维持在37℃、5%CO2下(MujtabaT等人，Int J Mol Med.(2012)29(1):102-6)。
MTT测定。细胞在96孔板中生长。以一式三份用所示浓度的EGCG或EGCG类似物处理孔中的细胞24小时。吸出培养基后，然后将MTT(1mg/ml)加入到细胞培养物中，之后于37℃下孵育3小时。细胞结晶后，除去MTT并加入DMSO以溶解代谢的MTT产物。在540nm用Wallac Victor31420多标记计数器(Wallac Victor31420Multi-label counter)测定吸光度。
蛋白质免疫印迹分析。如Landis-Piwowar等人，Cancer Res.(2007)67,4303；Chen等人，Cancer Res.(2007)67,1636和Chen等人，Biochem.Pharm.(2005)69,1421所述的，由处理过的细胞制备全细胞提取物。细胞提取物(30μg)经SDS-PAGE凝胶分离并转移至硝酸纤维素膜。用特异性抗体对膜进行印迹，特异性抗体包括抗-AMPK、p-AMPK、EGFR、p-EGFR(Cell SignalingTech.，Danvers，MA)、PARP(Enzo Life Sciences，Plymouth Meeting，PA)、肌动蛋白(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)。通过增强化学发光使膜可视化，如以前由Landis-Piwowar等人，Cancer Res.(2007)67,4303；Chen等人，Cancer Res.(2007)67,1636和Chen等人，Biochem.Pharm.(2005)69,1421所述。
流式细胞分析。将处理过的细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤一次，然后用细胞解离缓冲液(无酶，Invitrogen，目录＃13150-016)收获。分离的细胞用含1%FCS的PBS(洗涤缓冲液)洗涤，并重悬浮于洗涤缓冲液(1,000个细胞/100μl)。用获自BD Biosciences(San Diego，CA)的抗人CD44(FITC；目录#555478)和CD24(PE；目录#555428)的荧光标记的(fluorochrome-conjugated)单克隆抗体的组合或它们各自的同种型对照以制造商推荐的浓度对细胞进行染色，并于4℃在黑暗中孵育30至40分钟。将标记的细胞在洗涤缓冲液中洗涤，然后固定于含1%多聚甲醛的PBS中，然后在FACSVantage(BDBiosciences)上进行分析(Sheridan等人，Breast Cancer Res.(2006)8,R59)。
实施例1
顺式-1,2,3,4-四氢萘-2,3-二醇(12)的制备
向1,4-二氢萘(500mg，3.84mmol)的丙酮/H2O(3.0/1.0mL)溶液中加入NMO的H2O溶液(1.43mL，50%wt，6.90mmol)和OsO4的2-甲基-2-丙醇溶液(313μL，2.5%wt.，25μmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。加入饱和的Na2SO3水溶液(10mL)，再搅拌15分钟。加入H2O(10mL)和EtOAc(30mL)并搅拌5分钟。水相用EtOAc(4×30mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。溶液通过旋转蒸发器浓缩并真空干燥，得到粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc/CH2Cl2=5/1/1)纯化，得到521.7mg(83%)的标题化合物，其为白色固体。1H NMR(丙酮-d6,300MHz)δ7.13(m,2H),7.09(m,2H),4.11(t,J=5.4,2H),3.01(m,4H),2.36(s,2H)；13C NMR(丙酮-d6,75MHz)δ132.87,129.11,126.25,69.24,34.32。
单苯甲酸酯14和19的制备
向对应的苯甲酸(0.22mmol)的干燥CH2Cl2(20mL)溶液中加入二环己基碳二亚胺(DCC，45mg，0.22mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，3mg，0.025mmol)，然后逐滴加入二醇12(33mg，0.2mol)的CH2Cl2(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，加入乙酸乙酯(1mL)，并在冰箱中冷却，过滤脲副产物并蒸发滤液。将所得的残留物通过柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷=1:3)纯化，得到所期望的化合物，其为浅黄色无定形固体。
化合物14：
白色固体(61%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.43-7.13(m,22H),5.48(brs,1H),5.15(s,2H),5.11(s,4H),4.33(s,1H),3.28-3.03(m,4H)；13CNMR(CDCl3,75MHz)δ166.4,152.7,142.7,137.6,136.9,133.3,132.7,129.5,129.3,128.9,128.8,128.5,128.3,127.8,126.7,126.6,125.3,109.4,75.4,73.4,71.4,69.8,68.1,35.0,32.2。
化合物19
白色固体(65%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.44-7.13(m,16H),6.82(s,1H),5.50(brs,1H),5.14(s,1H),5.05(s,4H),4.35(s,1H),3.31-3.08(m,4H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ166.6,160.0,136.8,133.4,132.8,132.3,129.6,129.3,129.0,128.5,128.0,126.7,126.7,108.9,107.4,73.7,70.6,68.0,35.0,32.1。
二苯甲酸酯15和20的制备
向化合物12(33mg，0.2mmol)的CH2Cl2(3.0mL)溶液中加入对应的苯甲酸(0.42mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，6mg，0.05mmol)和二环己基碳二亚胺(DCC，87mg，0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，加入EtOAc(1mL)，并在冰箱中冷却，过滤脲副产物并蒸发滤液。
将所得的残留物通过柱色谱法(EtOAc/正己烷=1:6)纯化，得到所期望的化合物，其为白色无定形固体。
化合物15
白色固体(59%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.43-7.22(m,38H),5.72(brs,1H),5.01-4.96(m,12H),3.38(dd,J=17.4Hz,J=4.8Hz,1H),3.25(dd,J=17.4Hz,J=6.9Hz,1H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ165.7,152.7,142.7,137.7,136.7,132.6,129.4,128.8,128.7,128.5,128.3,128.2,127.8,126.9,125.2,109.2,75.3,71.2,70.5,32.5。
化合物20
白色固体(71%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.42-7.18(m,28H),6.74(s,1H),5.72(brs,1H),4.91(m,9H),3.34(m,4H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ165.9,160.0,136.6,132.5,132.2,129.4,128.8,128.4,127.9,126.8,108.6,107.8,70.6,70.4,32.3。
用于钯催化氢解的一般程序：化合物5、7、16和21的制备
向苄基化底物(0.1mmol)的THF/MeOH(3mL，1:2)溶液中加入氢氧化钯(20mg，20%在碳上)。将所得的混合物在室温下搅拌，直至TLC显示反应完成(在6小时内)。然后过滤反应混合物以除去催化剂。蒸发滤液，得到产物，其为白色固体。
化合物16
白色固体(95%产率)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.13-7.01(m,6H),5.39(m,1H),4.25(m,1H),3.14-3.06(m,4H)；13C NMR(CD3OD,75MHz)δ167.1,145.2,138.6,133.5,132.8,129.0,128.8,126.1,126.0,120.6,109.0,72.5,67.4,34.4,32.1；HRMS m/z按C17H16O6Na计算为339.0840，实测为339.0839。
化合物5
白色固体(95%产率)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.21-7.16(m,4H),7.09(s,4H),5.61(m,2H),3.37-3.25(m,4H)；13C NMR(CD3OD,75MHz)δ165.3,145.1,138.0,132.8,129.0,126.3,120.9,109.0,69.7,31.9；HRMS m/z按C24H20O10Na计算为491.0947，实测为491.0949。
化合物21
白色固体(95%产率)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.14-7.07(m,4H),6.92(s,2H),6.44(s,1H),5.43(m,1H),4.27(m,1H),3.17-3.10(m,4H)；13C NMR(CD3OD,75MHz)δ170.6,166.0,134.2,133.2,132.9,129.3,129.1,126.3,126.2,108.2,107.4,73.2,67.2,35.0,32.1；HRMS m/z按C17H16O5Na计算为323.0891，实测为323.0890。
化合物7
白色固体(95%产率)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.16(s,4H),6.88(s,4H),6.46(s,2H),5.66(m,2H),3.31(m,4H)；13C NMR(CD3OD,75MHz)δ166.3,158.6,132.5,131.9,128.9,126.4,107.7,107.3,70.4,31.8；HRMS m/z按C24H20O8Na计算为459.1047，实测为459.1050。
乙酸酯6、8、17和22的制备
在室温下向相应的底物(0.1mmol)溶液中加入在吡啶(0.5mL)中的乙酸酐(0.5mL)。将所得混合物搅拌过夜。然后加入EtOAc(50mL)和1N HCl(1mL)并用CuSO4溶液(3×10mL)、水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷3:2)纯化，得到标题产物，其为白色固体。
化合物17
白色固体(92%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.74(s,2H),7.21-7.11(m,4H),5.64(m,1H),5.42(m,1H),3.26-3.16(m,4H),2.30(s,9H),2.07(s,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ170.9,167.8,166.6,164.1,143.7,139.0,132.6,132.3,129.3,128.6,126.8,126.7,122.5,70.9,69.7,32.5,31.7,21.4,20.8,20.4；HRMS m/z按C25H24O10Na计算为507.1266，实测为507.1262。
化合物6
白色固体(94%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.73-7.70(m,4H),7.22-7.14(m,4H),5.68(m,2H),3.31(m,4H),2.28(s,18H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ167.9,166.6,164.1,143.7,139.1,132.2,129.4,128.4,126.9,122.6,71.1,32.1,20.8,20.4；HRMS m/z按C36H32O16Na计算为743.1576，实测为743.1583。
化合物22
白色固体(90%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.60(s,2H),7.21-7.11(m,5H),5.64(m,1H),5.44(m,1H),3.26-3.17(m,4H),2.31(s,6H),2.08(s,3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ170.9,169.0,164.6,151.1,132.6,132.5,132.3,129.3,126.8,126.7,120.7,120.6,70.8,69.7,32.4,31.8,21.4,21.3；HRMS m/z按C23H22O8Na计算为449.1201，实测为449.1207。
化合物8
白色固体(91%产率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.58(s,4H),7.23-7.14(m,6H),5.70(m,2H),3.32(m,4H),2.28(s,12H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ169.0,164.6,151.1,132.3,132.2,129.4,126.9,120.8,120.6,71.0,32.1,21.2；HRMS m/z按C32H28O12Na计算为627.1468，实测为627.1473。
化合物23和24
在0℃下向4-溴-3,5-二羟基苯甲酸(500mg，2.1mmol)的干燥DCM溶液中逐滴加入二异丙基乙胺(2.49g，18.9mmol)，之后逐滴加入甲氧基甲基氯化物(methoxymethyl chloride)(1.5g，18.9mmol)并在室温下搅拌48小时。TLC显示反应完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液(10ml)淬灭(quench)并用DCM萃取两次。除去溶剂，得到中间体醚酯。
向该醚酯的MeOH(80ml)溶液中加入15%NaOH的MeOH(80ml)溶液，将整体在70℃加热3小时。在0℃下通过加入6N HCl将反应的pH调节至5-6，之后过滤。获得MOM保护的苯甲酸，其为白色固体，m.p.172℃，(400mg,60%产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(s,2H),5.32(s,4H),3.53(s,6H)；13C NMR(400MHz,d4-CH3OH)δ:167.3,154.8,130.7,109.6,108.5,94.8,55.2；负ESI MS m/z:318(M-1)；HRMS(ESI)m/z按(M-H)C11H12Br O6计算为318.9811，实测为318.9824。
将上述获得的酸(466mg，1.4mmol)和二环己基碳二亚胺(296mg，1.4mmol)置于干燥的DCM中并在室温下搅拌1小时。然后加入4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.08mmol)和二醇12(100mg，0.6mmol)，并在室温下搅拌。24小时后，滤出形成的沉淀物，并通过柱色谱法(3:7，乙酸乙酯：己烷)纯化，得到产物，其为透明白色固体，m.p.138℃，(400mg，85%产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41(s,4H),7.22-7.16(m,4H),5.71-5.65(m,2H),5.2(s,8H),3.42(s,12H),3.38-3.22(m,4H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:165.0,154.8,132.0,130.1,129.0,126.5,110.2,109.8,95.1,70.6,56.4,32.0；ESI MSm/z:793(M+Na)；HRMS(ESI)m/z按(M+Na)C32H34 79Br2O12Na计算为791.0309，实测为791.0338。
将对甲苯磺酸(35mg，0.18mmol)加入到上述获得的二酯底物(350mg，0.45mmol)的MeOH溶液中并回流3小时。反应完成后，将反应混合物用固体NaHCO3中和，过滤，并用NaSO4干燥。通过柱色谱法纯化，得到产物23，其为白色固体，m.p.164℃，(180mg，65%产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.4-3.2(m,4H),5.75-5.6(m,2H),7.11(s,4H),7.20(s,4H),9.13(brs,4H)；13C NMR(400MHz,d3-CH3Cl)δ:205.4,164.8,155.3,132.4130.2,129.0,126.4,107.8,70.2,31.6；ESI MS m/z:594(M)。
向化合物23(80mg，0.16mmol)中加入乙酸酐(1ml)和吡啶(1ml)并于室温搅拌3天。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl(10ml)、CuSO4水溶液(10ml×3)、盐水(10ml×3)洗涤，并用Na2SO4干燥。通过柱色谱法纯化，得到化合物24，其为白色固体，m.p.158℃，(80mg，62%产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.33(s,12H),3.41-3.35(m,4H),5.8-5.7(m,2H),7.2(s,4H),7.7(s,4H)；13C NMR(400MHz,d6-丙酮)δ:205.2,167.6,163.6,149.7,132.2,130.8,129.0,126.4,121.9,117.3,71.0,31.3,19.7；ESI MS m/z：785(M+23)；HRMS(ESI)m/z，按(M+Na)C32H26 79Br2O12Na计算为782.9683，实测为782.9714。
化合物25和26
将4-甲基-3,5-二羟基苯甲酸(1g，5.9mmol)、K2CO3(2.9g，21mmol)和BnBr(3.12g，18.2mmol)溶解于干燥的DMF中并搅拌12小时。将水加入到反应混合物中，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相蒸发并溶解于8NKOH的MeOH(50ml)溶液中，再回流1小时。反应完成后，将混合物用浓HCl酸化至pH2-3。过滤所形成的沉淀物，溶解于EtOAc中，用水、盐水洗涤，并用NaSO4干燥。除去溶剂得到粗苄氧基苯甲酸，用乙酸乙酯使其通过小硅藻土垫，得到纯产物，其为白色固体，m.p.220℃，(1.4g，70%产率)：1H NMR(400MHz,d6-丙酮)δ:7.55–7.32(m,12H),5.22(s,4H),2.23(s,3H)；13C NMR(500MHz,d6-丙酮)δ:166.5,157.2,137.4,128.9,128.4,127.7,127.3,120.3,106.3,70.0,8.4；ESI MS m/z:347(M-H)；HRMS(ESI)m/z，按(M+Na)C22H20O4Na计算为371.1253，实测为371.1264。
将二醇12(50mg，0.3mmol)、上述获得的酸(217mg，0.61mmol)、二环己基碳二亚胺(263mg，0.61mmol)和4-二甲基氨基吡啶(18mg，0.07mmol)溶解在干燥的DCM中，并在室温下搅拌12小时。除去DCM，加入EtOAc，并在冰箱中保存12小时。滤出所形成的沉淀物，将粗产物通过柱色谱法纯化，得到产物，其为白色固体，m.p.78℃，(120mg，48%产率)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.16(s,6H),3.2-3.4(dt,4H),4.88(q,8H),5.71(t,2H),7.2-7.32(m,28H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:165.8,157.1,136.8,132.3,129.0,128.4,128.0,127.8,127.2,126.6,121.6,106.2,70.1,70.0,32.1,9.1；ESIMS m/z:847(M+Na)；HRMS(ESI)m/z，按(M+Na)C54H48O8Na计算为847.3241，实测为847.3254。
将Pd(OH)2(60mg，20%wt)加入到底物(300mg，0.3mmol)的THF:MeOH(1:2，6ml)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。起始原料完全转化为产物之后，滤出Pd(OH)2，并除去溶剂，得到产物25，其为白色固体，m.p.142℃，(166mg，99%产率)：1H NMR(500MHz,d6-丙酮)δ:8.42(s,4H),7.14(s,4H),7.0(s,4H),5.6(t,2H),3.38-3.22(m,4H),2.07(s,6H)；13C NMR(500MHz,d6-丙酮)δ:165.4,156.1,132.6,128.9,128.2,126.3,116.7,107.5,69.8,31.7,8.0；ESI MS m/z:463(M-H)；HRMS(ESI)m/z，按(M+Na)C26H24O8Na计算为487.1363，实测为487.1370。
向化合物25(50mg，0.1mmol)中加入乙酸酐(1ml)和吡啶(1ml)并在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl(10ml)、硫酸铜(10ml×3)、盐水(10ml×3)洗涤，用Na2SO4干燥。通过柱色谱法纯化得到化合物26，其为白色固体，m.p.110℃，(60mg，88%产率)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(s,4H),7.25–7.15(m,4H),5.66(t,2H),3.4–3.29(m,4H).2.31(s,12H),2.01(s,6H)；13C NMR(500MHz,d3-CH3Cl)δ:168.6,164.4,149.8,132.1,129.5,129.1,128.9,126.5,121.0,70.6,31.9,20.6,10.4；ESI MS m/z:655(M+Na)；HRMS(ESI)m/z，按(M+Na)C34H32O12Na计算为655.1786，实测为655.1800。
化合物27和28
4-苄氧基苯甲酸
将4-羟基苯甲酸(2g，14.4mmol)、K2CO3(4.1g，30mmol)和BnBr(5.4g，30mmol)溶解于干燥的DMF中并搅拌12小时。将水加入到反应混合物中，并用EtOAc萃取三次。蒸发合并的有机相并溶解在8N KOH的MeOH(50mL)溶液中，再回流1小时。反应完成后，将混合物用浓HCl酸化至pH2-3。过滤所形成的沉淀物，溶解在EtOAc中，并用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂得到粗4-苄氧基苯甲酸，用乙酸乙酯使其通过小硅藻土垫，得到纯产物，其为白色固体，m.p.189-191℃(2.4g，72%产率)；1HNMR(400MHz,d6-丙酮)δ:11.0(brs,1H),8.01(s,2H),7.51-7.34(m,5H),7.12(d,2H),5.22(s,2H)。
将二醇12(50mg，0.3mmol)、4-苄氧基苯甲酸(291mg，0.61mmol)、二环己基碳二亚胺(263mg，0.61mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.07mmol)溶解在干燥的DCM中并在室温下搅拌12小时。除去DCM，加入EtOAc，并在冰箱中保存12小时。滤出所形成的沉淀物，并将粗产物通过柱色谱法纯化，得到产物，为白色固体，m.p.134℃，(115mg，64%产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.23–3.4(m,4H),5.09(2,4H),5.67(t,2H),6.93(d,4H),7.14–7.41(m,14H),7.92(d,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ：165.6,162.5,136.1,132.5,131.7,129.1,128.6,128.2,127.4,126.4,122.7,114.4,70.0,69.9,32.2；ESI MS m/z：607(M+Na)；HRMS(ESI)m/z，按(M+Na)C38H32O6Na计算为607.2091，实测为607.2101。
将Pd(OH)2(40mg，20%wt)加入到上述所获得的底物(230mg，0.3mmol)的THF:MeOH(1:2，6ml)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。起始原料完全转化为产物之后，滤出Pd(OH)2并除去溶剂，得到化合物27，其为白色固体，m.p.142℃，(155mg，98%产率)：1H NMR(400MHz,d6-丙酮)δ:7.82(d,4H),7.22-7.17(m,4H),6.84(d,4H),5.65(t,2H),3.32(dt,4H)；13CNMR(500MHz,d6-丙酮)δ:165.2,162.6,132.8,131.6,129,126.2,120.9,115.2,69.6,31.9；ESI MS m/z:403(M-H)；HRMS(ESI)m/z，按(M+Na)C24H20O6Na计算为427.1152，实测为427.1164。
向化合物27(40mg，0.09mmol)中加入乙酸酐(1ml)和吡啶(1ml)，并在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1NHCl(10ml)、硫酸铜(10ml×3)、盐水(10ml×3)洗涤，并用Na2SO4干燥。通过柱色谱法纯化，得到化合物28，其为白色固体，m.p.150℃，(42mg，88%产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.01(d,4H),7.2–7.11(m,8H),5.7(t,2H),3.33(4H),2.3(s,6H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:168.8,165.1,154.4,132.2,131.2,129.1,127.6,126.5,121.6,70.3,32.1,21.1；ESI MS m/z:511(M+Na)；HRMS(ESI)m/z，按(M+Na)C28H24O8Na计算为511.1387，实测为511.1375。
化合物29、30和31
将N-boc保护的酸(45mg，0.21mmol)和二环己基碳二亚胺(42mg，0.21mmol)置于干燥的DCM中并在室温下搅拌2小时。加入4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.03mmol)和二醇12(20mg，0.12mmol)，并在室温下搅拌。24小时后，滤出所形成的沉淀物，并通过柱色谱法(1.5:8.5，乙酸乙酯：己烷)纯化，得到化合物29，为白色固体，m.p.110℃，(45mg，60%产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,18H),3.4-3.3.35(m,4H),5.8-5.65(m,2H),7.2(s,4H),7.63(d,4H),7.90(d,4H).8.78(brs,2H)；13C NMR(400MHz,d6-丙酮)δ:205.3,165.0,152.4,144.2,132.7,130.5,129.0,126.3,123.7,117.2,117.1,79.8,69.8,31.8,27.5；ESI MS m/z:625(M+Na)；HRMS(ESI)m/z，按(M+Na)C34H38N2O8Na计算为625.2520，实测为625.2543。
将化合物29(130mg，0.2mmol)溶解于DCM中，加入稍微过量的三氟乙酸(246mg，2mmol)，并在室温下搅拌过夜。去除过量的三氟乙酸，将粗产物经柱色谱法纯化，得到化合物30，其为白色固体，m.p.94℃，(80mg，92%产率)：1H NMR(300MHz,d6-丙酮)δ:3.29-3.36(m,4H),5.58-5.62(m2H),6.62(d,4H),6.76(d,1/2H),7.17(s,4H),7.69(d,4H),7.92(d,1/2H)；13C NMR(400MHz,d6-丙酮)δ:205.3,165.4,132.9,131.3,128.9,126.1,117.6,112.8,69.2,32.0；ESI MS m/z:425(M+Na)；HRMS(ESI)m/z，按(M+Na)C24H22N2O4Na计算为425.1471，实测为425.1485。
将化合物30(40mg，0.09mmol)、乙酸酐(0.5ml)和吡啶(0.5ml)在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入乙酸乙酯并搅拌5分钟，然后加入1N HCl(1ml)，再搅拌5分钟。将溶液用CuSO4溶液(2×10ml)、水(2×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并通过柱色谱法纯化，得到化合物31，其为白色固体，m.p.128℃，(40mg，82%产率)：1H NMR(300MHz,d2-DCM)δ:2.14(s,6H),3.34-3.24(m,4H),5.5.72-5,62(m,2H),7.18(s,4H),7.55(d,4H),7.90(d,6H)；13C NMR(300MHz,d2-DCM)δ:169.7,165.5,142.9,132.4,130.6,129.0,126.3,124.9,118.7,70.0,31.9,24.0；ESI MS m/z:509(M+Na)；HRMS(ESI)m/z，按(M+Na)C28H26N2O6Na计算为509.1683，实测为509.1702。
化合物32
将二醇12(50mg，0.3mmol)、3,4,5-三氟苯甲酸(109mg，0.61mmol)、DCC(128mg，0.61mmol)和DMAP(7mg，0.07mmol)溶解于干燥的DCM中，并在室温下搅拌12小时。除去DCM，加入EtOAc，并在冰箱中保存12小时。滤出所形成的沉淀物，将粗产物通过柱色谱法纯化，得到产物，为白色固体，m.p.118–120℃(80mg，54%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.4–3.24(m,4H),5.70(t,2H),7.30–7.18(m,14H),7.65–7.55(m,4H)；13CNMR(300MHz,CDCl3)δ:31.8,71.0,77.4,114.1,114.2,114.3,114.4,125.6,125.7,126.8,129.1,131.5,141.5,141.7,144.8,145.0,145.2,149.2,149.3,149.4,152.5,152.6,152.7,152.7,163.2。
化合物33
将二醇12(50mg，0.3mmol)、3,4-二氟苯甲酸(101mg，0.61mmol)、DCC(131mg，0.61mmol)和DMAP(7mg，0.07mmol)溶解于干燥的DCM中并在室温下搅拌12小时。除去DCM，加入EtOAc，并在冰箱中保存12小时。滤出所形成的沉淀物，将粗产物通过柱色谱法纯化，得到产物，其为白色固体，m.p.102–104℃(91mg，66%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.4–3.3(m,4H),5.71(t,2H),7.28–7.15(m,6H),7.80–7.70(m,4H)；13CNMR(500MHz,CDCl3)δ:,164.0,164.0,154.8,154.7,152.7,152.6,151.1,151.0,149.0,131.8,129.1,126.9,126.9,126.9,126.8,126.7,126.6,126.6,126.6,126.6,119.0,118.9,118.9,117.5,117.3,70.6,31.9；HRMS(ESI)m/z，按(M+Na)C24H16O4F4Na计算为467.0876，实测为467.0885。
化合物34
将二醇12(50mg，0.3mmol)、3,5-二氟苯甲酸(101mg，0.61mmol)、DCC(131mg，0.61mmol)和DMAP(7mg，0.07mmol)溶解于干燥的DCM中，并在室温下搅拌12小时。除去DCM，加入EtOAc，并在冰箱中保存12小时。滤出所形成的沉淀物，将粗产物通过柱色谱法纯化，得到产物，其为白色固体，m.p.136–138℃(91mg，66%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.4–3.30(m,4H),5.72(t,2H),7.02-6.98(m,2H)7.30–7.18(m,4H),7.47–7.40(m,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:,164.4,164.3,163.8,163.8,163.7,161.1,161.0,133.1,133.0,132.9,131.7,129.1,126.7,112.8,112.7,112.6,112.5,109.0,108.7,108.3,70.9,31.8；HRMS(ESI)m/z，按(M+Na)C24H18O4F4Na计算为467.0876，实测为467.0886。
化合物46
将二醇12(50mg，0.3mmol)、4-氟苯甲酸(87mg，0.61mmol)、DCC(128mg，0.61mmol)和DMAP(7mg，0.07mmol)溶解于干燥的DCM中，并在室温下搅拌12小时。除去DCM，加入EtOAc，并在冰箱中保存12小时。滤出所形成的沉淀物，将粗产物通过柱色谱法纯化，得到纯的化合物46，其为白色固体，m.p.108–110℃(30mg，24%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99–7.96(m,4H),7.25–7.04(m,8H),5.71(m,2H),3.4–3.33(m,4H)；13CNMR(500MHz,CDCl3)δ:166.8,164.9,164.8,132.2,132.1,129.1,126.5,126.2,126.2,115.6,115.4,70.3,32.0；HRMS(ESI)m/z按(M+Na)C24H18O4F2Na计算为431.10654，实测为431.10680。
化合物47
将二醇12(50mg，0.3mmol)、3-氟-4-三氟甲基苯甲酸(133mg，0.61mmol)、DCC(128mg，0.61mmol)和DMAP(7mg，0.07mmol)溶解于干燥的DCM中，并在室温下搅拌12小时。除去DCM，加入EtOAc，并在冰箱中保存12小时。滤出所形成的沉淀物，将粗产物通过柱色谱法纯化，得到化合物47，其为白色固体。m.p.91-93℃(90mg，54%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85–7.65(m,6H),7.25–7.18(m,4H),5.79–5.77(m,2H),3.4–3.33(m,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:163.6,163.6,160.5,160.5,158.5,158.5,135.5,135.5,135.4,131.6,129.1,127.5,127.5,127.5,127.4,126.8,125.2,125.1,123.0,122.7,122.6,122.4,122.3,120.9,120.9,118.1,117.9,71.1,31.8；MSHRMS(ESI)m/z按(M+Na)C26H16O4F8Na计算为567.0813，实测为567.0827。
化合物48
将二醇12(50mg，0.3mmol)、3-三氟甲基-4-氟苯甲酸(130mg，0.61mmol)、DCC(128mg，0.61mmol)和DMAP(7mg，0.07mmol)溶解于干燥的DCM中，并在室温下搅拌12小时。除去DCM，加入EtOAc，并在冰箱中保存12小时。滤出所形成的沉淀物，将粗产物通过柱色谱法纯化，得到化合物48，其为白色固体。m.p.100-102℃(80mg，48%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23–8.16(m,4H),7.26–7.18(m6H),5.77–5.76(m,2H),3.4–3.34(m4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:163.8,163.7,163.7,161.6,161.6,135.5,135.5,131.7,129.3,129.3,129.2,129.1,126.8,126.4,126.4,122.9,120.8,119.1,119.0,118.8,118.7,117.4,117.2,70.8,31.9；HRMS(ESI)m/z按(M+Na)C26H16O4F8Na计算为567.0813，实测为567.0819。
4-苄氧基-3,5-二氯苯甲酸
将4-羟基-3,5-二氯-苯甲酸(2g，9.6mmol)、K2CO3(4.1g，20.2mmol)和BnBr(5.4g，20.1mmol)溶解于干燥的DMF中并搅拌24小时。将水加入到反应混合物中，并用EtOAc萃取三次。蒸发合并的有机相，并溶解于8N KOH的MeOH(50mL)溶液中，再回流1小时。反应完成后，将混合物用浓HCl酸化至pH2-3。滤出所形成的沉淀物，溶解在EtOAc中，并用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，得到产物，其为浅黄色固体(2.1g，74%产率)。1H NMR(400MHz,d6-丙酮)δ:11.8(brs,1H),8.01(s,2H),7.59(d,2H),7.42(d,3H),5.1(s,2H)；13C NMR(400MHz,d6-丙酮)δ:164.1,136.1,130.2,129.6,128.6,128.5,128.4,128.2,75.0。
1,4-二氢萘-2,3-二基二-4-苄氧基-3,5-二氯苯甲酸酯
将二醇12(50mg，0.3mmol)、4-苄氧基-3,5-二氯-苯甲酸(185mg，0.61mmol)、DCC(128mg，0.61mmol)和DMAP(7mg，0.07mmol)溶解于干燥的DCM中，并在室温下搅拌24小时。除去DCM，加入EtOAc，并在冰箱中保存12小时。滤出所形成的沉淀物，将粗产物通过柱色谱法纯化，得到产物，其为白色固体，m.p.134–136℃(125mg，58%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.9(s,4H),7.54–7.52(m,4H),7.40–7.37(m,6H),7.25–7.19(m,4H),5.71(t,2H),5.09(s,4H),3.33(d,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:163.4,155.0,135.6,131.7,130.3,130.0,129.1,128.6,128.5,128.5,127.1,126.7,75.2,70.8,31.8。
化合物49
将二苯甲酸酯底物(120mg，0.16mmol)溶解于THF:MeOH(1:2)中，加入Pd(OH)2(20mg)，并在室温、H2气氛下搅拌3小时。TLC显示反应完成后，将反应混合物通过小硅藻土垫过滤，减压除去溶剂，并通过柱色谱法纯化，得到化合物49，其为白色固体，m.p.98–100℃(78mg，86%产率)。1H NMR(400MHz,d6-丙酮)δ:9.8(brs,1H)7.88(s,4H),7.21(s,4H),5.78-5.72(m,2H),3.41-3.35(m,4H)；13C NMR(400MHz,d6-丙酮)δ:163.3,153.3,132.3,129.7,128.9,126.4,123.0,121.8,70.6,31.5。
化合物50
将底物(50mg，0.09mmol)加入到Ac2O(1mL)和吡啶(1mL)中并在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl(10mL)、CuSO4(10ml×3)、盐水(10ml×3)洗涤，用Na2SO4干燥，并通过柱色谱法纯化，得到化合物50，其为白色固体，m.p.95–97℃(48mg，80%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(s,4H),7.3–7.18(m,4H),5.78–5.71(m,2H),3.38–3.3(m,4H),2.4(s,6H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:166.6,163.3,147.8,131.6,129.8,129.4,129.1,129.1,126.8,71.0,31.8,21.0。
化合物51
将二醇12(50mg，0.3mmol)、4-氯苯甲酸(97mg，0.61mmol)、DCC(128mg，0.61mmol)和DMAP(7mg，0.07mmol)溶解于干燥的DCM中，并在室温下搅拌24小时。除去DCM，加入EtOAc，并在冰箱中保存12小时。滤出所形成的沉淀物，将粗产物通过柱色谱法纯化，得到化合物51，其为白色固体，m.p.145-147℃(102mg，75%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.9(d,4H),7.36(d,4H),7.25–7.15(m,4H),5.72(t,2H),3.33(d,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:165.1,139.6,132.1,131.0,129.1,128.7,128.4,126.6,70.3,32.0。
化合物52
将二醇12(50mg，0.3mmol)、3-氯苯甲酸(97mg，0.61mmol)、DCC(128mg，0.61mmol)和DMAP(7mg，0.07mmol)溶解于干燥的DCM中，并在室温下搅拌24小时。除去DCM，加入EtOAc，并在冰箱中保存12小时。滤出所形成的沉淀物，并将粗产物通过柱色谱法纯化，得到化合物52，其为白色固体，m.p.153–155℃(98mg，73%产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.95(2,2H),7.90(d,2H),7.50(d,2H),7.35(t,2H),7.22–7.18(m,4H),5.74(t,2H),3.41-3.32(m,4H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:164.8,134.5,133.2,132.0,132.0,131.7,129.7,129.7,129.1,127.8,126.8,70.5,31.9。
3-苄氧基-5-溴苯甲酸
将5-羟基-3-溴-苯甲酸(1g，4.6mmol)、K2CO3(1.33g，9.66mmol)和BnBr(1.61g，9.43mmol)溶解于干燥的DMF(10mL)中，并搅拌24小时。将水加入到反应混合物中，并用EtOAc萃取三次(3×10mL)。蒸发合并的有机相并溶解在8N KOH的MeOH(50mL)溶液中，再回流1小时。反应完成后，将混合物用浓HCl酸化至pH2-3。滤出所形成的沉淀物，溶解在EtOAc中，并用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，得到纯产物，其为淡黄色固体，m.p.148–150℃(1.1g，78%产率)。1H NMR(400MHz,d6-丙酮)δ:11.8–10.8(brs,1H),7.78,(s,1H),7.62,(s,1H),7.55–7.2(m,6H),5.21(s,2H)。
1,4-二氢萘-2,3-二基二-5-苄氧基-3-溴苯甲酸酯
将二醇12(50mg，0.3mmol)、5-苄氧基-3-溴-苯甲酸(191mg，0.61mmol)、DCC(129mg，0.61mmol)和DMAP(7mg，0.07mmol)溶解在干燥的DCM(2mL)中，并在室温下搅拌24小时。除去DCM，加入EtOAc(10ml)，并在冰箱中保持12小时。滤出所形成的沉淀物，除去溶剂，并将粗产物通过柱色谱法使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂(1:3)进行纯化，得到产物，其为白色固体，m.p.111-113℃(145mg，65%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.68(s,2H),7.48(s,2H),4.4–7.18(m,16H),5.69(t,2H),4.95(s,2H),3.32(d,4H)。
化合物37
将底物(100mg，0.134mmol)溶解于THF:MeOH(1:2)中，加入Pd(OH)2(20mg)，并在室温、H2气氛下搅拌3小时。TLC显示反应完成后，将反应混合物通过小硅藻土垫过滤，在减压下除去溶剂，并通过柱色谱法纯化，得到化合物37，其为白色固体，m.p.78–80℃(75mg，99%产率)。1H NMR(400MHz,d6-丙酮)δ:8.68(s,2H)7.46(s,3H),7.31–7.19(m,5H),7.06(d,2H),5.72(t,2H),3.41-3.32(m,4H)。
化合物38
向底物(50mg，0.089mmol)中加入Ac2O(0.5mL)和吡啶(0.5mL)，并在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1NHCl(10mL)、CuSO4(10ml×3)、盐水(10ml×3)洗涤，用Na2SO4干燥，并通过柱色谱法纯化，得到化合物38，其为白色固体，m.p.68–70℃(51mg，87%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(s,2H),7.68(s,2H),7.39(t,2H),7.27–7.16(m,4H),5.71(t,2H),3.40–3.3(m,4H),2.29(s,6H)。
化合物36
将二醇12(50mg，0.3mmol)、4-溴苯甲酸(125mg，0.61mmol)、DCC(128mg，0.61mmol)和DMAP(7mg，0.07mmol)溶解于干燥的DCM(2mL)中，并在室温下搅拌24小时。除去DCM，加入EtOAc(10ml)，并在冰箱中保持12小时。滤出所形成的沉淀物，除去溶剂，并将粗产物通过柱色谱法使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂(1:4)纯化，得到化合物36，其为白色固体，m.p.160–162℃(101mg，63%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,4H),7.55(d,4H),7.3–7.15(m,4H),5.71(t,2H),3.32(d,4H)。
化合物35
将二醇12(50mg，0.3mmol)、3-溴苯甲酸(97mg，0.61mmol)、DCC(128mg，0.61mmol)和DMAP(7mg，0.07mmol)溶解于干燥的DCM(2mL)并，在室温下搅拌24小时。除去DCM，加入EtOAc(10mL)，并在冰箱中保持12小时。滤出所形成的沉淀物。除去溶剂，并将粗产物通过柱色谱法使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂(1:4)进行纯化，得到化合物35，其为白色固体，m.p.123–125℃(100mg，61%产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.1(s,2H),7.89(d,2H),7.65(d,2H),7.3–7.18(m,6H),5.74(t,2H),3.34(d,4H)。
EGCG及其类似物对纯化的20S蛋白酶体活性的抑制
在37℃下，在不同浓度的EGCG或EGCG类似物或溶剂的存在下，在100μl测定缓冲液(20mM Tris-HCl，pH7.5)中将纯化的兔20S蛋白酶体(35ng)与20μM的底物Suc-LLVY-AMC一起孵育2小时，之后采用Wallac Victor3TM多标记计数器在355-nm激发波长和460-nm发射波长下对荧光底物的水解进行测量。
EGCG及其类似物对细胞蛋白酶体的抑制
将人乳腺癌MDA-MB-231细胞用化合物5或7处理24小时。如前面所述对细胞裂解物进行糜蛋白酶活性测定和蛋白质免疫印迹分析。
MTT测定
细胞在96孔板中生长。以一式三份将孔中的细胞用所示浓度的EGCG或EGCG类似物处理24小时。吸出培养基后，将MTT(1mg/ml)加入到细胞培养物中，之后于37℃孵育3小时，细胞结晶后，除去MTT并加入DMSO以溶解代谢的MTT产物。然后在540nm下在Wallac Victor31420多标记计数器上测量吸光度。
实施例2
对纯化的20S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性的抑制
参考图2，EGCG有效抑制蛋白酶体糜蛋白酶活性，这与我们以前的观察结果一致。化合物5是取代的四氢化萘，可将其看作是EGCG的一个类似物，其抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性，IC50值为19μM。缺少没食子酸酯部分的化合物16即使是在50μM的浓度下也不抑制蛋白酶体糜蛋白酶活性。另一方面，化合物7(IC50=29μM)尽管缺少没食子酸酯，其活性也仅略微低于EGCG或5的活性。并不奇怪，化合物21即使在50μM下也不具有蛋白酶体抑制活性。当乙酰化时，得到的衍生物4、6、8、17和22在这些条件下都没有显示出蛋白酶体抑制作用。
实施例3
COMT影响衍生物5和7的蛋白酶体抑制活性
将含有高COMT活性的人乳腺癌MDA-MB-231细胞裂解物用不同浓度的化合物5或7进行处理。图3示出了浓度在1-10μM范围内的化合物7抑制了18-51%之间的蛋白酶体活性，而化合物5在相同条件下只抑制了10-16%的蛋白酶体活性。根据实施例2的数据中不会预料到化合物7在抑制MDA-MB-231细胞裂解物的蛋白酶体活性方面的活性比化合物5更高。这些结果表明，与化合物7相比，化合物5可能对通过COMT进行的生物转化更敏感。相比之下，10μM的EGCG对这些细胞的糜蛋白酶样活性仅抑制了约22%。因此，与先前报道相一致，EGCG也对通过COMT进行的甲基化敏感(H.,Lu,X.Meng,C.S.Yang,Drug Metabolism and Disposition;31;572,2003)。
实施例4
对MDA-MB-231肿瘤细胞生长的抑制
此处指定为pro-EGCG的化合物4在一些癌症细胞系中表现出比EGCG(1)增强的生长抑制活性(Lam,W.H.等人，Bioorg.Med.Chem.2004,12,5587；Landis-Piwowar,K.R.等人，Internat.J.Mol.Med.2005,15,735)。现在已经确定了全乙酸酯6和8比它们的非乙酰化前体5和7在抑制细胞生长方面更有效。图4示出了化合物4与类似物5和7以及其对应的全乙酸酯6和8相比在人乳腺癌MDA-MB-231细胞中的生长抑制活性。令人惊讶的是，全乙酰化类似物8是最有效的类似物，其在25-50μM时显示出70-79%的MDA-MB-231细胞生长抑制率。全乙酰化类似物6诱导了约50%的MDA-MB-231细胞抑制率。两种全乙酰化类似物都比pro-EGCG4更有效，pro-EGCG4在等摩尔浓度时只显示了0-32%的抑制率。
为了确定全乙酰化类似物8的活性增强是否是由减少的生物转化引起的，我们检查了化合物8(7的全乙酰化类似物)或化合物6(5的全乙酰化类似物)以及pro-EGCG4的抑制活性在3,5-二硝基儿茶酚(DNC)的存在下是否受到影响，DNC是COMT的紧密结合抑制剂。如果DNC抑制COMT介导的化合物5或EGCG的甲基化，本领域技术人员将观察到当添加了DNC，化合物6或pro-EGCG的生长抑制活性增加。另一方面，如果类似物7不是COMT的底物或对其活性不太敏感，化合物8的生长抑制活性在DNC的存在下不会受到显著的影响。在存在或不存在DNC时，用化合物8或6(化合物7或5的全乙酰化类似物)处理MDA-MB-231细胞。单独的化合物6在50μM时抑制了48%的细胞增殖。在存在10μM DNC时，类似物6介导的细胞增殖抑制增加至88%(图5)。对Pro-EGCG4观察到类似的效应，Pro-EGCG4在存在DNC时对细胞增殖的抑制从42%抑制率上升至89%抑制率。对比类似物6和Pro-EGCG(4)，类似物8介导的细胞增殖抑制在DNC存在时没有明显增加(69%对比84%的抑制率)。因此，在每个相邻的芳环上缺少邻苯二酚(chatechol)单元的本发明的化合物对COMT介导的甲基化敏感，其表现出更高的细胞生长增殖抑制率。
实施例5
泛素化蛋白的积累
参考图6，本实施例5的实验研究了在MDA-MB-231细胞中全乙酰化的化合物6和化合物8以及Pro-EGCG4是否能够抑制蛋白酶体并表现出泛素化蛋白的积累。事实上，在图7中测试和示出的剂量下，在MDA-MB-231细胞中，化合物8相对于化合物6和Pro-EGCG4积累了更高水平的泛素化蛋白，这表明类似物8抑制了更多的蛋白酶体活性。
实施例6
本发明的化合物联合硼替佐米(万珂TM)对人多发性骨髓瘤细胞的细胞增殖的抑制
当与万珂TM联合时，化合物7和23显示出对人多发性骨髓瘤细胞中细胞增殖的协同抑制作用，但化合物5没有显示出这种协同抑制作用。三种类似物之中，化合物7是最有效的细胞增殖抑制剂。在用20μM的化合物7处理的ARP细胞中，细胞增殖被抑制了约60%(图2A)。用万珂TM处理以剂量依赖性方式减少了细胞增殖，并且当与化合物7联合时，观察到进一步的抑制(图7A)。与拮抗万珂TM的抑制作用的化合物5的共同处理阻碍了硼替佐米的抑制作用(图7A)。化合物23也增加了万珂TM硼替佐米诱导的细胞增殖抑制，但作用比化合物7的作用差(图7A)。
由OPM1细胞产生的数据显示了类似的作用模式。然而，OPM1细胞系似乎对用万珂TM硼替佐米和各种组合进行的治疗的抵抗性更高(图7B)。
在图8中，示出了使用ARP细胞在96孔板(在图7A所示的相同的实验中)中进行的MTT测定的颜色变化。深紫色表示全部为活细胞；浅紫色表示减少数量的活细胞；微黄色表示没有活细胞(图8)。颜色变化模式与化合物抑制ARP肿瘤细胞生长的效力一致(比较图8和图7A)。图7和图8中示出的结果表明化合物7和23在与万珂TM硼替佐米联合时对人多发性骨髓瘤细胞显示出意想不到的协同作用，而化合物5部分地阻滞万珂TM硼替佐米对这些恶性细胞的抑制作用。
实施例7
EGCG类似物Pro-EGCG能激活AMPK信号传导。
AMP激活蛋白激酶(AMPK)是一种生理细胞能传感器，对AMPK的激活强烈地抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡并减少癌症细胞中的干细胞群。许多研究已报道了抗糖尿病药物二甲双胍(mMetformin)是不同的癌症细胞中的有效的AMPK激活剂。当与抗癌药物联合时，AMPK激活剂具有抑制肿瘤细胞生长并产生协同作用的潜能。我们在人乳腺癌细胞中测试了几种天然的和合成的化合物，并发现EGCG(绿茶多酚)和Pro-EGCG(合成的EGCG类似物；化合物4)能激活AMPK信号传导(图9A)。
在我们的研究中，人乳腺癌细胞系和体外对细胞的处理如下：人乳腺癌细胞系MDA-MB-231来自转移到胸腔积液的人腺癌(Cailleau等人，In Vitro,1978,14:911-915；Cailleau等人，Journal of the National Cancer Institute,1974,53:661-674)。这类细胞系表达高水平的EGFR(Godden等人，Anticancer Res.,1992,12:1683-1688)，并且是用于研究激素依赖性和三阴性乳腺癌的乳腺癌细胞系之一。MDA-MB-231细胞从美国典型培养物保藏中心(Manassas，VA)获得的，并在补充有10%FBS的D-MEM/F-12培养基中生长并保持在37℃和5%CO2下(Chen等人，Cancer research,2006,66:10425-10433)。在我们的研究中，用EGCG、EGCG类似物或与抗癌药物多西他赛或厄洛替尼联合处理对MDA-MB-231细胞进行处理。二甲双胍，其是一种抗糖尿病药物并且是AMPK激活剂，用作阳性对照。
如下进行蛋白质免疫印迹分析：如以前所述的由处理过的细胞制备全细胞提取物(Landis-Piwowar等人，Cancer research,2007,67:4303-4310；Chen等人，Cancer research,2007,67:1636-1644；Chen等人，Biochemicalpharmacology,2005,69:1421-1432)。然后将细胞提取物(30μg)通过SDS-PAGE凝胶分离并转移至硝酸纤维素膜。用特异性抗体对该膜进行印迹，特异性抗体包括抗-AMPK、p-AMPK、EGFR、p-EGFR(Cell Signaling Tech.Danvers，MA)、PARP(Enzo Life Sciences，Plymouth Meeting，PA)、肌动蛋白(SantaCruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)。如以前所述的通过增强化学发光使膜可视化(Landis-Piwowar等人，Cancer research,2007,67:4303-4310；Chen等人，Cancer research,2007,67:1636-1644；Chen等人，Biochemicalpharmacology,2005,69:1421-1432)。
如下进行流式细胞分析：将处理过的细胞用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤一次，然后用细胞解离缓冲液(无酶，Invitrogen，目录#13150-016)收获。分离的细胞用含1%FCS的PBS(洗涤缓冲液)进行洗涤，并重悬浮于洗涤缓冲液(1,000个细胞/100μl)。用获自BD Biosciences(San Diego，CA，USA)的抗人CD44(FITC；目录#555478)和CD24(PE；目录#555428)的荧光标记的单克隆抗体的组合或其各自的同种型对照以制造商推荐的浓度对细胞进行染色，并在4℃于黑暗中孵育30至40分钟。将标记的细胞在洗涤缓冲液中进行洗涤，然后在含有1%多聚甲醛的PBS中进行固定，然后在FACSVantage(BDBiosciences)上进行分析(Sheridan等人，Breast Cancer Res.,2006,8:R59)。
在图9A中，将人乳腺癌MDA-MB-231细胞用20μM的EGCG、Pro-EGCG和其它EGCG类似物(化合物5、7、23、30和31)或10mM的二甲双胍处理3小时。通过蛋白质免疫印迹法使用抗-AMPK、p-AMPK、PARP、p-EGFR、EGFR或β-肌动蛋白的抗体对细胞裂解物进行分析。在图9B中，将人乳腺癌MDA-MB-231细胞用20μM的EGCG类似物23和30、10nM的多西他赛单独地或化合物23和30加上多西他赛的联合处理进行处理24小时。
为了发现更多的AMPK激活剂，我们在人乳腺癌细胞中测试了一系列的EGCG类似物。将MDA-MB-231细胞用20μM的EGCG类似物5、7、23、30和31进行处理。EGCG、Pro-EGCG和二甲双胍作为阳性对照。我们发现，EGCG类似物23和30甚至在较低浓度下也是比二甲双胍更有效的AMPK激活剂(图9A)。EGCG类似物23和30也可以使这些TNBC细胞对多西他赛敏感，并且联合治疗与各个单独治疗相比诱导了更多的凋亡(通过PARP裂解的增加反映的)细胞死亡(图9B)。EGCG类似物23和30也可以使这些TNBC细胞对EGFR抑制剂厄洛替尼敏感，并且联合处理在减少p-EGFR和诱导凋亡细胞死亡(通过PARP裂解的增加反映的)方面比各个单独处理更有效(图9C)。
结果表明，EGCG类似物在乳腺癌细胞中是有效的AMPK激活剂。实际上，EGCG类似物23和30是比EGCG和Pro-EGCG更有效的AMPK激活剂，甚至比二甲双胍更有效(图9A)。另外，发现当这些EGCG类似物与其它抗癌药物如多西他赛和厄洛替尼联合使用时具有协同作用。
实施例8
EGCG类似物23和30显著降低TNBC细胞中的CD44 高 /CD24 低 细胞群。
二甲双胍可以选择性地靶向癌症干细胞并通过激活AMPK信号传导减少TNBC细胞中的CD44高/CD24低细胞群(Hirsch等人，Cancer Rresearch，2009，69：7507-7511)。为了确定EGCG类似物23和30是否能减少乳腺癌细胞中的干细胞群，将人乳腺癌MDA-MB-231细胞用不同浓度的化合物23和30处理48小时。将处理过的细胞用抗人CD44(FITC)、CD24(PE)的特异性抗体或其各自的同种型对照染色，之后洗涤、固定并通过流式细胞术进行分析。用10或20μM的化合物30处理MDA-MB-231细胞导致CD44高/CD24低群分别降低43.3%和71.7%(图10)。
结果表明，EGCG类似物23和30都可减少CD44高/CD24低细胞群，并且化合物30比化合物23更有效。
总之，结果表明，EGCG类似物23和30可激活AMPK并可增强临床抗癌药物的功效。在上述实验中，用23或30加上多西他赛联合处理MDA-MB-231细胞，并用23、30或多西他赛单独处理作为对照。结果表明，只有联合处理在处理条件下诱导了凋亡细胞死亡(图9B)。结果表明，EGCG类似物可使TNBC细胞对EGFR抑制剂敏感。我们在相同细胞系中检验这一假设并证明了EGCG类似物23和30在与EGFR抑制剂厄洛替尼联合时表现出协同作用(图9C)。有趣的是，EGCG类似物23和30可减少TNBC细胞中的CD44高/CD24低细胞群，这可能与其AMPK激活特性相关(图10)。
实施例9
EGCG类似物23和30显著抑制乳腺球形成。
肿瘤干细胞具有形成肿瘤球的特性。乳腺球形成实验是可用于鉴定人乳腺干细胞/祖细胞群并测量类干细胞行为的工具。为了检查化合物23和30是否可靶向癌症干细胞或类干细胞细胞并抑制乳腺球形成，我们进行了乳腺球形成测定。二甲双胍和EGCG用作对照。结果表明，用10或20μM的23或30处理MDA-MB-231细胞7天导致分别抑制了45.1%和66.7%或52.2%和73.3%的乳腺球形成(图11)。作为比较，用10或20μM的EGCG处理仅抑制了20.1%和51.3%的乳腺球形成，并且用5和10mM的二甲双胍处理分别抑制了41.4%和67.6%的乳腺球形成(图11)。因此，EGCG类似物23和30在抑制乳腺球形成方面比EGCG和二甲双胍有效得多。
乳腺球形成测定
实施乳腺球形成测定以评估癌症干细胞的自我更新的能力。使MDA-MB-231细胞的单细胞悬浮液完全悬浮于1.5ml球形成培养基(补充有50单位/ml的青霉素、50mg/ml的链霉素、B-27和N-2的1:1DMEM/F12培养基)并以1000个细胞/孔铺板于6孔板(Corning，Lowell，MA)的超低贴壁孔中。每3-4天加入一毫升的球形成培养基。在用不同浓度的EGCG类似物23、30或二甲双胍孵育7天后，通过以300g离心5分钟收集形成的球并用倒置相位差Zeiss Axiovert25显微镜(inverted phase-contrast Zeiss Axiovert25microscope)进行计数。
实施例10
EGCG类似物23和30以剂量依赖性方式抑制乳腺癌细胞的细胞增殖，与AMPK的激活和p21蛋白的诱导相关。
已报道，通过真正的AMPK激活剂AMP-模拟物5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷(AICAR)激活AMPK导致细胞周期停滞并抑制肝癌HepG2细胞的细胞增殖。为了确定EGCG类似物23和30是否可以在抑制细胞增殖方面发挥与AI-CAR类似的作用，我们用不同浓度的化合物23和30处理人乳腺癌MDA-MB-231细胞，之后进行蛋白质免疫印迹分析以及细胞增殖测定。用二甲双胍和天然产物EGCG处理的细胞作为对照。结果表明，EGCG类似物23和30都可以以剂量依赖性方式抑制细胞增殖并且其抑制作用甚至是在类似物23和30以比二甲双胍处理低得多的浓度使用时也比EGCG和二甲双胍更有效(图12A)。蛋白质免疫印迹结果表明，化合物23和30也以剂量依赖性方式激活AMPK，这是通过增加的磷酸化-AMPKα(phosphor-AMPKα)和磷酸化mTOR相关调控蛋白(phosphor-Raptor)(其是AMPK的一种直接下游底物蛋白)水平测量的(图12B)。我们的数据还表明，通过降低的磷酸化-p70-S6K(phosphor-p70-S6K)所测量的，23和30对AMPK的激活可以抑制mTOR通路(图12B)，这表明这些EGCG类似物作为AMPK激活剂的功能性。通过用化合物23和30处理对乳腺癌细胞增殖的抑制与p21蛋白水平升高相关(图12B)。
虽然在实施例中描述了本发明的具体实施方式，显然本领域技术人员将会对本发明进行修改和改变。本发明的实施方式意图不受实施例的限制。将清楚地理解，本领域技术人员将会进行的这些修改和改变是在如以下权利要求所述的本发明的范围之内。例如，作为一个实施方式的一部分示出或描述的特征可以用于另一个实施方式以得到又一个实施方式。因此，意图使本发明涵盖落入权利要求及其等同物的范围之内的这些修改和变化。
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Claims (121)

1.一种具有式I结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R1′和R1″各自独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义；
前提条件为当R1、R1′和R1″都是H且R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH；以及当R1、R1′和R1″都是H且R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
2.如权利要求1所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia结构：
其中：
R1选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；和
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义；
前提条件为当R1是H且R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH；以及当R1是H且R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基；R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素；前提条件是当R1是H且R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH；以及当R1是H且R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式II结构：
其中R3和R6都是Br、F、Cl或CH3。
5.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式III结构：
其中R3和R6都是Br、F、Cl或CH3。
6.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IV结构：
其中R3和R6都是OH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2或NHCOCH3。
7.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式VII结构：
其中：
R2、R3、R4、R5、R6和R7是F；或
R2、R3、R5和R6是F，且R4和R7是H；或
R2、R4、R5和R7是F，且R3和R6是H。
8.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中化合物具有式VIII、式IX或式X结构：
9.一种具有式XI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐：
其中X、Y和Z各自独立地是H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc或CF3；
前提条件为当X和Z都是OH时，Y不是H或OH；以及当X和Z都是OAc时，Y不是H或OAc。
10.如权利要求9所述的化合物，其中X和Z是相同的。
11.如权利要求1-3任一项所述的化合物其类似物和其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自表1所示、表A所示的结构，前提条件为所述化合物不是化合物5、6、7、8、16、17、21或22。
12.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
13.一种用于抑制细胞中蛋白酶体活性的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式I结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制：
其中：
R1、R1′和R1″各自独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
14.如权利要求13所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式Ia结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制：
其中：
R1选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基；R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素；以及其类似物；以及其药学上可接受的盐。
16.如权利要求13-15任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式II结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制：
其中R3和R6都是H、Br、F、Cl或CH3。
17.如权利要求13-15任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式III结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制：
其中R3和R6都是OCOCH3、H、Br、F、Cl或CH3。
18.如权利要求13-15任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式IV结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制：
其中R3和R6都是OH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2或NHCOCH3。
19.如权利要求13-15任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式V结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制：
20.如权利要求13-15任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式VI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制：
21.如权利要求13-15任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式VII结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制：
其中：
R2、R3、R4、R5、R6和R7是F；或
R2、R3、R5和R6是F，且R4和R7是H；或
R2、R4、R5和R7是F，且R3和R6是H。
22.一种用于抑制细胞中蛋白酶体活性的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式XI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制：
其中X、Y和Z各自独立地是H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc或CF3。
23.一种用于抑制细胞中蛋白酶体活性的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物相接触；以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制。
24.一种用于抑制细胞中蛋白酶体活性的方法，其包括使细胞与有效量的如权利要求12所述的药物组合物相接触；以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制。
25.根据权利要求13-24任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体是20S蛋白酶体或26S蛋白酶体。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述蛋白酶体是20S蛋白酶体并且20S蛋白酶体的糜蛋白酶活性和/或糜蛋白酶样活性受到抑制。
27.一种用于激活细胞中AMPK的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式I结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触；以使细胞中的AMPK活性被激活：
其中：
R1、R1′和R1″各自独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
28.如权利要求27所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式Ia结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活：
其中：
R1选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
29.如权利要求27或28所述的方法，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基；R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素；或其类似物；或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求27-29任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式II结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活：
其中R3和R6都是H、Br、F、Cl或CH3。
31.如权利要求27-29任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式III结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活：
其中R3和R6都是OCOCH3、H、Br、F、Cl或CH3。
32.如权利要求27-29任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式IV结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活：
其中R3和R6都是OH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2或NHCOCH3。
33.如权利要求27-29任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式V结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活：
34.如权利要求27-29任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式VI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活：
35.如权利要求27-29任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式VII结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活：
R2、R3、R4、R5、R6和R7是F；或
R2、R3、R5和R6是F，且R4和R7是H；或
R2、R4、R5和R7是F，且R3和R6是H。
36.一种用于激活细胞中AMPK的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式XI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活：
其中X、Y和Z各自独立地是H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc或CF3。
37.一种用于激活细胞中AMPK的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物相接触；以使细胞中的AMPK活性被激活。
38.一种用于激活细胞中AMPK的方法，其包括使细胞与有效量的如权利要求12所述的药物组合物相接触；以使细胞中的AMPK活性被激活。
39.一种用于激活细胞中AMPK的方法，其包括使细胞与有效量的具有选自表1所示结构、表A所示结构、方案1所示结构、方案2所示结构、方案3所示结构的化合物、其类似物和其药学上可接受的盐与细胞相接触；以使细胞中的AMPK活性被激活。
40.根据权利要求13-39任一项所述的方法，其中减弱或抑制癌症干细胞群、表皮生长因子受体(EGFR)的活性或NF-kB、PI3K/Akt和/或mTOR信号传导通路。
41.根据权利要求13-40任一项所述的方法，其中减少CD44高/CD24低细胞群。
42.根据权利要求13-41任一项所述的方法，其中所述接触发生在体外。
43.根据权利要求13-41任一项所述的方法，其中所述接触发生在体内。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述接触包括通过选自以下的途径对受试者施用至少一种的化合物或组合物：口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、动脉内、经皮和粘膜施用。
45.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括对受试者施用治疗有效量的至少一种具有式I结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐；以使受试者的癌症得到治疗：
其中：
R1、R1′和R1″各自独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
46.如权利要求45所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式Ia结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
47.如权利要求45或46所述的方法，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基；R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素；或其类似物；或其药学上可接受的盐。
48.如权利要求45-47任一项所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式II结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐：
其中R3和R6都是H、Br、F、Cl或CH3。
49.如权利要求45-47任一项所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式III结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐：
其中R3和R6都是OCOCH3、H、Br、F、Cl或CH3。
50.如权利要求45-47任一项所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式IV结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐：
其中R3和R6都是OH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2或NHCOCH3。
51.如权利要求45-47任一项所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式V结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐：
52.如权利要求45-47任一项所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式VI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐：
53.如权利要求45-47任一项所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式VII结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐：
其中：
R2、R3、R4、R5、R6和R7是F；或
R2、R3、R5和R6是F，且R4和R7是H；或
R2、R4、R5和R7是F，且R3和R6是H。
54.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式XI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐：
其中X、Y和Z各自独立地是H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc或CF3。
55.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物。
56.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括对受试者施用治疗有效量的如权利要求14所述的药物组合物。
57.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的具有选自表1所示结构、表A所示结构、方案1所示结构、方案2所示结构、方案3所示结构的化合物、其类似物和其药学上可接受的盐。
58.如权利要求45-57任一项所述的方法，其中受试者的癌症细胞生长受到抑制。
59.如权利要求45-58任一项所述的方法，其中诱导受试者的癌症细胞凋亡，减少受试者的癌症干细胞群和/或减少受试者的CD44高/CD24低细胞群。
60.如权利要求45-59任一项所述的方法，其中受试者的蛋白酶体活性受到抑制。
61.如权利要求45-60任一项所述的方法，其中受试者的AMPK被激活。
62.如权利要求45-61任一项所述的方法，其中降低或抑制受试者的癌症干细胞群、表皮生长因子受体(EGFR)的活性或NF-kB、PI3K/Akt和/或mTOR信号传导通路。
63.如权利要求45-62任一项所述的方法，其中减少CD44高/CD24低细胞群。
64.如权利要求45-63任一项所述的方法，其中癌症选自前列腺癌、白血病、激素依赖性癌、乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤、肺癌、上皮癌、肝癌、食道癌、胃癌、脑癌、肾癌和多发性骨髓瘤。
65.如权利要求45-63任一项所述的方法，其中癌症是TNBC。
66.如权利要求45-65任一项所述的方法，其中通过口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、动脉内、经皮或通过粘膜施用化合物或组合物。
67.如权利要求45-66任一项所述的方法，其中受试者是人。
68.如权利要求45-67任一项所述的方法，其中化合物或组合物与第二治疗剂联合施用。
69.如权利要求68所述的方法，其中第二治疗剂是抗癌治疗剂、化疗剂、EGFR抑制剂、AMPK激活剂和/或蛋白酶体抑制剂。
70.如权利要求68或69所述的方法，其中第二治疗剂选自泰素TM、硼替佐米、卡非佐米、多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、长春碱、长春新碱、喜树碱拓扑替康、依托泊苷、替尼泊苷、环丁内酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、厄洛替尼和其类似物。
71.如权利要求68或69所述的方法，其中第二治疗剂是硼替佐米(万珂TM)或二甲双胍，或其类似物。
72.如权利要求68-71任一项所述的方法，其中化合物或组合物与第二治疗剂共同施用。
73.如权利要求68-71任一项所述的方法，其中化合物或组合物与第二治疗剂依次施用。
74.一种用于治疗乳腺癌或多发性骨髓瘤的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物，以使乳腺癌或多发性骨髓癌得到治疗。
75.一种用于治疗乳腺癌或多发性骨髓瘤的方法，其包括对受试者施用治疗有效量的如权利要求14所述的药物组合物，以使乳腺癌或多发性骨髓癌得到治疗。
76.一种用于治疗乳腺癌或多发性骨髓瘤的方法，其包括施用治疗有效量的具有选自表1、表A、方案1、方案2、方案3所示结构的化合物、其类似物和其药学上可接受的盐，以使乳腺癌或多发性骨髓癌得到治疗。
77.如权利要求74-76任一项所述的方法，其中化合物或组合物与抗癌治疗剂、化疗剂或EGFR抑制剂联合施用。
78.如权利要求74-77任一项所述的方法，其中化合物或组合物与硼替佐米(万珂TM)、卡非佐米、二甲双胍、紫杉醇、卡巴他赛、多西他赛和/或厄洛替尼联合施用。
79.一种用于治疗代谢紊乱的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式I结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗：
其中：
R1、R1′和R1″各自独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
80.如权利要求79所述的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式Ia结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗：
其中：
R1选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
81.如权利要求79或80所述的方法，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基；R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素；或其类似物；或其药学上可接受的盐。
82.如权利要求79-81任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式II结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗：
其中R3和R6都是H、Br、F、Cl或CH3。
83.如权利要求79-81任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式III结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗：
其中R3和R6都是OCOCH3、H、Br、F、Cl或CH3。
84.如权利要求79-81任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式IV结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗：
其中R3和R6都是OH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2或NHCOCH3。
85.如权利要求79-81任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式V结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗：
86.如权利要求79-81任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式VI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗：
87.如权利要求79-81任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式VII结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗：
其中：
R2、R3、R4、R5、R6和R7是F；或
R2、R3、R5和R6是F，且R4和R7是H；或
R2、R4、R5和R7是F，且R3和R6是H。
88.一种用于治疗代谢紊乱的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式XI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗：
其中X、Y和Z各自独立地是H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc或CF3。
89.一种用于治疗代谢紊乱的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物；以使代谢紊乱得到治疗。
90.一种用于治疗代谢紊乱的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求12所述的药物组合物，以使代谢紊乱得到治疗。
91.一种用于治疗代谢紊乱的方法，其包括施用治疗有效量的具有选自表1、表A、方案1、方案2、方案3所示结构的化合物、其类似物和其药学上可接受的盐；以使代谢紊乱得到治疗。
92.如权利要求79-91任一项所述的方法，其中代谢紊乱是代谢综合征、糖尿病前期、胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常或II型糖尿病。
93.如权利要求79-92任一项所述的方法，其中受试者的AMPK被激活。
94.如权利要求79-93任一项所述的方法，其中改善受试者的葡萄糖稳态，调节受试者的葡萄糖代谢和/或调节受试者的脂质代谢。
95.一种用于调节葡萄糖代谢和/或脂质代谢的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式I结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节：
其中：
R1、R1′和R1″各自独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
96.如权利要求95所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式Ia结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节：
其中：
R1选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、卤素、OH、酰氧基和NR8,R9，其中R8和R9独立地选自H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和酰基，上述基团都可以是任选取代的；
R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且
R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素，其中R8和R9如上所定义。
97.如权利要求95或96所述的方法，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基；R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、OH、酰氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、OH、酰氧基、NR8R9或卤素；或其类似物；或其药学上可接受的盐。
98.如权利要求95-97任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式II结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节：
其中R3和R6都是H、Br、F、Cl或CH3。
99.如权利要求95-97任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式III结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节：
其中R3和R6都是OCOCH3、H、Br、F、Cl或CH3。
100.如权利要求95-97任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式IV结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节：
其中R3和R6都是OH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2或NHCOCH3。
101.如权利要求95-97任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式V结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节：
102.如权利要求95-97任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式VI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节：
103.如权利要求95-97任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式VII结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节：
其中：
R2、R3、R4、R5、R6和R7是F；或
R2、R3、R5和R6是F，且R4和R7是H；或
R2、R4、R5和R7是F，且R3和R6是H。
104.一种用于调节葡萄糖代谢和/或脂质代谢的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式XI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节：
其中X、Y和Z各自独立地是H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc或CF3。
105.一种用于调节葡萄糖代谢和/或脂质代谢的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物；以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节。
106.一种用于调节葡萄糖代谢和/或脂质代谢的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求12所述的药物组合物，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节。
107.一种用于调节葡萄糖代谢和/或脂质代谢的方法，其包括施用治疗有效量的具有选自表1所示结构、表A所示结构、方案1所示结构、方案2所示结构、方案3所示结构的化合物、其类似物和其药学上可接受的盐；以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节。
108.如权利要求95-107任一项所述的方法，其中受试者患有糖尿病前期、胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常或II型糖尿病。
109.如权利要求95-108任一项所述的方法，其中受试者的AMPK被激活。
110.如权利要求79-109任一项所述的方法，其中化合物或组合物与抗糖尿病治疗剂联合施用。
111.一种用于增加疾病对蛋白酶体抑制剂的响应的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物和蛋白酶体抑制剂。
112.一种用于增加疾病对蛋白酶体抑制剂的响应的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求12所述的药物组合物和蛋白酶体抑制剂。
113.一种用于增加疾病对蛋白酶体抑制剂的响应的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有选自表1所示结构、表A所示结构、方案1所示结构、方案2所示结构、方案3所示结构的化合物、其类似物和其药学上可接受的盐，和蛋白酶体抑制剂。
114.如权利要求111-113任一项所述的方法，其中蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米和卡非佐米。
115.如权利要求111-114任一项所述的方法，其中化合物或组合物与蛋白酶体抑制剂共同施用。
116.如权利要求111-115任一项所述的方法，其中化合物或组合物与蛋白酶体抑制剂依次施用。
117.如权利要求13、27、45、79或95所述的方法，当R1、R1′和R1″都是H；R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH；以及当R1、R1′和R1″都是H；R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
118.如权利要求14、28、46、80或96所述的方法，当R1是H；R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH；以及当R1是H；R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
119.如权利要求16、30、48、82或98所述的方法，其中R3和R6不是H。
120.如权利要求17、31、49、83或99所述的方法，其中R3和R6不是OCOCH3或H。
121.如权利要求22、36、54、88或104所述的方法，当X和Z都是OH时，Y不是H或OH；以及当X和Z都是OAc时，Y不是H或OAc。
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