JP2014523413A - 合成没食子酸エピガロカテキン(egcg)類似体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
(式中、R1、R1’、およびR1”は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群からそれぞれ独立して選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、またはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、またはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の化合物、ならびにそれらの類似体、およびそれらの薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
(式中、R1は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群から選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、またはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、またはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の化合物、ならびにそれらの類似体、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
(式中、R3およびR6は、両方ともH、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する化合物、またはその類似体、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
(式中、R3およびR6は、両方ともOCOCH3、H、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する化合物、またはその類似体、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
(式中、R3およびR6は、両方ともOH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2、もしくはNHCOCH3である)の構造を有する化合物、またはその類似体、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
の構造を有する化合物、またはその類似体、およびその薬学的に許容される塩が提供され
る。
の構造を有する化合物、またはその類似体、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
(式中、
R2、R3、R4、R5、R6、およびR7がFであるか、もしくは
R2、R3、R5、およびR6がFであり、R4およびR7がHであるか、もしくは
R2、R4、R5、およびR7がFであり、R3およびR6がHである)の構造を有する化合物、またはその類似体、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
の構造を有する化合物、またはそれらの類似体、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
(式中、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc、もしくはCF3である)の構造を有する化合物、またはそれらの類似体、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
(式中、R1、R1’、およびR1”は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群からそれぞれ独立して選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の構造を有する化合物、またはその類似体、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
(式中、R1は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群から選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の構造を有する化合物、またはそれらの類似体、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
(式中、R3およびR6は、両方ともH、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する化合物、またはその類似体、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
(式中、R3およびR6は、両方ともOCOCH3、H、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する化合物、またはその類似体、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
(式中、R3およびR6は、両方ともOH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2、もしくはNHCOCH3)の構造を有する化合物、またはその類似体、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
の構造を有する化合物、またはその類似体、およびその薬学的に許容される塩が提供され
る。
の構造を有する化合物、またはその類似体、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7がFであるか、もしくは
R2、R3、R5、およびR6がFであり、R4およびR7がHであるか、もしくは
R2、R4、R5、およびR7がFであり、R3およびR6がHである)の構造を有する化合物、またはその類似体、およびその薬学的に許容される塩が提供される。
の構造を有する化合物、またはそれらの類似体、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
(式中、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc、もしくはCF3である)の構造を有する化合物、またはそれらの類似体、およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される。
表1。 本発明の化合物の表示
表A。 本発明の化合物の表示
a表1の化合物番号
略語:OsO4:四酸化オスミウム、NMO:N−メチルモルホリン−N−オキシド、Ac2O:無水酢酸、Py:ピリジン、TFA:トリフルオロ酢酸、DIPEA:Ν,Ν−ジイソプロピルエチルアミン、DMAP:4−ジメチルアミノピリジン、DCC:1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Bn:ベンジルオキシ、MeOH:メタノール、TLC:薄膜クロマトグラフィー、NMR:核磁気共鳴、MS:質量分析、ESI:エレクトロスプレーイオン化、FAB:高速原子衝撃、PEG:ポリエチレングリコール、DMF:ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、THF:テトラヒドロフラン、DNC:3,5−ジニトロカテコール、(−)−EGCG:(−)−没食子酸エピガロカテキン、Pro−EGCG:(−)−没食子酸エピガロカテキンオクタ−アセテート、EtOAC:酢酸エチル、MOM:メトキシメチル、DCM:ジクロロメタン、TMS:テトラメチルシラン、QTOF:四重極飛行時間型、N−boc:N−tert−ブトキシカルボニル、Suc−LLVY−AMC:N−スクシニル−Leu−Leu−Val−Tyr−AMC(AMC=7−アミノ−4−メチルクマリン)
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より理解し易くなるが、以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるのであって、決してその範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本発明の化合物は、以下に概説する合成経路に従って、また本明細書に記載される方法に従うことにより、調製することができる。
一般的な方法。販売供給業者から購入した出発材料および試薬を、さらに精製することなく使用した。無水塩化メチレンは、窒素下、CaH2から蒸留した。無水DMFは、真空下、CaH2から蒸留した。反応フラスコは、N2蒸気下、加熱乾燥させた。全ての湿度感受性反応は、窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル60(70〜230メッシュ)を使用して実行した。融点補正は行わなかった。CDCl3、CD3OD、およびアセトン−d6を溶媒として使用した場合、TMSを内部標準として1H−NMRおよび13C NMR(300MHz)のスペクトルを測定した。QTOF−2 Micromass分光計を使用して高分解能(ESI)MSスペクトルを記録した。
材料。精製ウサギ20Sプロテアソームおよびプロテアソームのキモトリプシン様(CT様)活性のための蛍光発生基質Suc−LLVY−AMCは、Calbiochem Inc.(San Diego,CA)から調達した。ウシ胎仔血清(FBS)は、Tissue Culture Biologicals(Tulare,CA)からであった。ペニシリンおよびストレプトマイシンは、Invitrogen Co.(Carlsbad,CA)から購入した。RPMI 1640培地は、Invitrogen Co.(Carlsbad,CA)から購入した。MTT(3−4,5−ジメチルチアゾール−2−イル−2.5−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド)は、Sigma−Aldrichから購入した。
アセトン/H2O(3.0/1.0mL)中の1,4−ジヒドロナフタレン(500mg、3.84mmol)の溶液に、H2O(1.43mL、50重量%、6.90mmol)中のNMOの溶液、および2−メチル−2−プロパノール(313μl、2.5重量%.、25μmol)中のOsO4の溶液を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。飽和Na2SO3水溶液(10mL)を加え、さらに15分撹拌した。H2O(10mL)およびEtOAc(30mL)を加え、5分撹拌した。EtOAc(4×30mL)で水相を抽出した。合わせた有機相を鹹水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。回転蒸発器により溶液を濃縮し、真空乾燥して粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc/CH2Cl2=5/1/1)により精製し、521.7mg(83%)の標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(アセトン−d6,300MHz)δ7.13(m,2H)、7.09(m,2H)、4.11(t,J=5.4,2H)、3.01(m,4H)、2.36(s,2H);13C NMR(アセトン−d6,75MHz)δ132.87、129.11、126.25、69.24、34.32。
乾燥CH2Cl2(20mL)中の対応する安息香酸(0.22mmol)の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、45mg、0.22mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、3mg、0.025mmol)を加え、次いで、CH2Cl2(5mL)中のジオール12(33mg、0.2mol)の溶液を滴下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチル(1mL)を加え、冷蔵庫内で冷却し、尿素副生成物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1:3)により精製し、所望の化合物を淡黄色の非晶質固体として得た。
化合物14:
白色固体(収率61%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.43−7.13(m,22H)、5.48(brs,1H)、5.15(s,2H)、5.11(s,4H)、4.33(s,1H)、3.28−3.03(m,4H);13C NMR(CDC13,75MHz)δ166.4、152.7、142.7、137.6、136.9、133.3、132.7、129.5、129.3、128.9、128.8、128.5、128.3、127.8、126.7、126.6、125.3、109.4、75.4、73.4、71.4、69.8、68.1、35.0、32.2。
化合物19
白色固体(収率65%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.44−7.13(m,16H)、6.82(s,1H)、5.50(brs,1H)、5.14(s,1H)、5.05(s,4H)、4.35(s,1H)、3.31−3.08(m,4H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ166.6、160.0、136.8、133.4、132.8、132.3、129.6、129.3、129.0、128.5、128.0、126.7、126.7、108.9、107.4、73.7、70.6、68.0、35.0、32.1。
CH2Cl2(3.0mL)中の化合物12(33mg、0.2mmol)の溶液に、対応する安息香酸(0.42mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、6mg、0.05mmol)、およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、87mg、0.42mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、EtOAc(1mL)を加え、冷蔵庫内で冷却し、尿素副生成物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘキサン=1:6)により精製し、所望の化合物を白色の非晶質固体として得た。
化合物15
白色固体(収率59%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.43−7.22(m,38H)、5.72(brs,1H)、5.01−4.96(m,12H)、3.38(dd,J=17.4Hz,J=4.8Hz,1H)、3.25(dd,J=17.4Hz,J=6.9Hz,1H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ165.7、152.7、142.7、137.7、136.7、132.6、129.4、128.8、128.7、128.5、128.3、128.2、127.8、126.9、125.2、109.2、75.3、71.2、70.5、32.5。
化合物20
白色固体(収率71%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.42−7.18(m,28H)、6.74(s,1H)、5.72(brs,1H)、4.91(m,9H)、3.34(m,4H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ165.9、160.0、136.6、132.5、132.2、129.4、128.8、128.4、127.9、126.8、108.6、107.8、70.6、70.4,32.3。
THF/MeOH(3mL、1:2)中のベンジル化基質(0.1mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(20mg、炭素上20%)を加えた。TLCによって反応が完了したことが示されるまで(6時間以内)、得られた混合物を室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濾過して触媒を除去した。濾液を蒸発させ、生成物を白色固体として得た。
化合物16
白色固体(収率95%)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.13−7.01(m,6H)、5.39(m,1H)、4.25(m,1H)、3.14−3.06(m,4H);13C NMR(CD3OD,75MHz)δ167.1、145.2、138.6、133.5、132.8、129.0、128.8、126.1、126.0、120.6、109.0、72.5、67.4、34.4、32.1;HRMS m/z計算値C17H16O6Na339.0840、実測値339.0839。
化合物5
白色固体(収率95%)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.21−7.16(m,4H)、7.09(s,4H)、5.61(m,2H)、3.37−3.25(m,4H);13C NMR(CD3OD,75MHz)δ165.3、145.1、138.0、132.8、129.0、126.3、120.9、109.0、69.7、31.9; HRMS m/z計算値C24H20O10Na491.0947、実測値491.0949。
化合物21
白色固体(収率95%)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.14−7.07(m,4H)、6.92(s,2H)、6.44(s,1H)、5.43(m,1H)、4.27(m,1H)、3.17−3.10(m,4H);13C NMR(CD3OD,75MHz)δ170.6、166.0、134.2、133.2、132.9、129.3、129.1、126.3、126.2、108.2、107.4、73.2、67.2、35.0、32.1;HRMS m/z計算値C17H16O5Na323.0891、実測値323.0890。
化合物7
白色固体(収率95%)。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.16(s,4H)、6.88(s,4H)、6.46(s,2H)、5.66(m,2H)、3.31(m,4H);13C NMR(CD3OD,75MHz)δ166.3、158.6、132.5、131.9、128.9、126.4、107.7、107.3、70.4、31.8;HRMS m/z計算値C24H20O8 Na459.1047、実測値459.1050。
対応する基質(0.1mmol)の溶液に、ピリジン(0.5mL)中の無水酢酸(0.5mL)を室温で加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、EtOAc(50mL)を加え、1N HCl(1mL)を加え、CuSO4溶液(3×10mL)、水(2×10mL、および鹹水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン3:2)により精製し、標題生成物を白色固体として得た。
化合物17
白色固体(収率92%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.74(s,2H)、7.21−7.11(m,4H)、5.64(m,1H)、5.42(m,1H)、3.26−3.16(m,4H)、2.30(s,9H)、2.07(s,3H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ170.9、167.8、166.6、164.1、143.7、139.0、132.6、132.3、129.3、128.6、126.8、126.7、122.5、70.9、69.7、32.5、31.7、21.4、20.8、20.4;HRMS m/z計算値C25H24O10Na507.1266、実測値507.1262。
化合物6
白色固体(収率94%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.73−7.70(m,4H)、7.22−7.14(m,4H)、5.68(m,2H)、3.31(m,4H)、2.28(s,18H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ167.9、166.6、164.1、143.7、139.1、132.2、129.4、128.4、126.9、122.6、71.1、32.1、20.8、20.4;HRMS m/z計算値C36H32O16Na743.1576、実測値743.1583。
化合物22
白色固体(収率90%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.60(s,2H)、7.21−7.11(m,5H)、5.64(m,1H)、5.44(m,1H)、3.26−3.17(m,4H)、2.31(s,6H)、2.08(s,3H)、;13C NMR(CDCl3,75MHz)δ170.9、169.0、164.6、151.1、132.6、132.5、132.3、129.3、126.8、126.7、120.7、120.6、70.8、69.7、32.4、31.8、21.4、21.3;HRMS m/z計算値C23H22O8Na449.1201、実測値449.1207。
化合物8
白色固体(収率91%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.58(s,4H)、7.23−7.14(m,6H)、5.70(m,2H)、3.32(m,4H)、2.28(s,12H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ169.0、164.6、151.1、132.3、132.2、129.4、126.9、120.8、120.6、71.0、32.1、21.2;HRMS m/z計算値C32H28O12Na627.1468、実測値627.1473。
乾燥DCM中の4−ブロモ−3,5−ジヒドロキシ安息香酸(500mg、2.1mmol)の溶液(0℃)に、ジイソプロピルエチルアミン(2.49g、18.9mmol)を滴下で加え、続いてメトキシメチルクロリド(1.5g、18.9mmol)を滴下で加え、48時間室温で撹拌した。TLCによって示されるように反応が完了した後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(10ml)で反応停止し、DCMで2回抽出した。溶媒の除去により、中間体としてエーテルエステルを得た。
4−メチル−3,5−ジヒドロキシ安息香酸(1g、5.9mmol)、K2CO3(2.9g、21mmol)、およびBnBr(3.12g、18.2mmol)を乾燥DMFに溶解し、12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、MeOH(50ml)中の8N KOHに溶解し、さらに1時間還流した。反応が完了した後、濃縮HClで混合物をpH2〜3まで酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、EtOAcに溶解し、水、鹹水で洗浄し、NaSO4で乾燥させた。溶媒の除去により粗ベンジルオキシ安息香酸を得、酢酸エチルを含む小さなセライトパッドに通過させて、純粋な生成物を白色固体(融点220℃)として得た(1.4g、収率70%)。1H NMR(400MHz,d6−アセトン)δ:7.55−7.32(m,12H)、5.22(s,4H)、2.23(s,3H);13C NMR(500MHz,d6−アセトン)δ:166.5、157.2、137.4、128.9、128.4、127.7、127.3、120.3、106.3、70.0、8.4;ESI MS m/z:347(M−H);HRMS (ESI)m/z、計算値(M+Na)C22 H20 O4 Na、371.1253、実測値371.1264。
4−ヒドロキシ安息香酸(2g、14.4mmol)、K2CO3(4.1g、30mmol)、およびBnBr(5.4g、30mmol)を乾燥DMFに溶解し、12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、MeOH(50ml)中の8N KOHに溶解し、さらに1時間MeOH還流した。反応が完了した後、濃縮HClで混合物をpH2〜3まで酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、EtOAcに溶解し、水、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により粗4−ベンジルオキシ−安息香酸を得、酢酸エチルを含む小さなセライトパッドに通過させて、純粋な生成物を白色固体(融点189〜191℃)として得た(2.4g、収率72%)。1H NMR(400MHz,d6−アセトン)δ:11.0(brs,1H)、8.01(s,2H)、7.51−7.34(m,5H)、7.12(d,2H)、5.22(s,2H)。
N−boc保護酸(45mg、0.21mmol)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(42mg、0.21mmol)を乾燥DCMに入れ、2時間室温で撹拌した。4−ジメチルアミノピリジン(3mg、0.03mmol)およびジオール12(20mg、0.12mmol)を加え、室温で撹拌した。24時間後、形成された沈殿物を濾別し、カラムクロマトグラフィー(1.5:8.5、酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、化合物29を白色固体(融点110℃)として得た(45mg、収率60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,18H)、3.4−3.3.35(m,4H)、5.8−5.65(m,2H)、7.2(s,4H)、7.63(d,4H)、7.90(d,4H)。8.78(brs,2H);13C NMR(400MHz,d6−アセトン)δ:205.3、165.0、152.4、144.2、132.7、130.5、129.0、126.3、123.7、117.2、117.1、79.8、69.8、31.8、27.5;ESI MS m/z:625(M+Na);HRMS(ESI)m/z、計算値(M+Na)C34 H38 N2 O8 Na、625.2520、実測値625.2543。
ジオール12(50mg、0.3mmol)、3,4,5−トリフルオロ安息香酸(109mg、0.61mmol)、DCC(128mg、0.61mmol)、およびDMAP(7mg、0.07mmol)を乾燥DCMに溶解し、室温で12時間撹拌した。DCMを除去し、EtOAcを加え、冷凍庫内に12時間維持した。形成された沈殿物を濾別し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体(融点118〜120℃)として得た(80mg、収率54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.4−3.24(m,4H)、5.70(t,2H)、7.30−7.18(m,14H)、7.65−7.55(m,4H);13C NMR(300MHz,CDCl3)δ:31.8、71.0、77.4、114.1,114.2、114.3、114.4、125.6、125.7、126.8、129.1,131.5、141.5、141.7、144.8、145.0、145.2、149.2、149.3、149.4、152.5、152.6、152.7、152.7、163.2。
ジオール12(50mg、0.3mmol)、3,4−ジフルオロ安息香酸(101mg、0.61mmol)、DCC(131mg、0.61mmol)、およびDMAP(7mg、0.07mmol)を乾燥DCMに溶解し、室温で12時間撹拌した。DCMを除去し、EtOAcを加え、冷凍庫内に12時間維持した。形成された沈殿物を濾別し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体(融点102〜104℃)として得た(91mg、収率66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.4−3.3(m,4H)、5.71(t,2H)、7.28−7.15(m,6H)、7.80−7.70(m,4H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:,164.0、164.0、154.8、154.7、152.7、152.6、151.1,151.0、149.0、131.8、129.1、126.9、126.9、126.9、126.8、126.7、126.6、126.6、126.6、126.6、119.0、118.9、118.9、117.5、117.3、70.6、31.9;HRMS(ESI)m/z、計算値(M+Na)C24H16 O4 F4 Na、467.0876、実測値467.0885。
ジオール12(50mg、0.3mmol)、3,5−ジフルオロ安息香酸(101mg、0.61mmol)、DCC(131mg、0.61mmol)、およびDMAP(7mg、0.07mmol)を乾燥DCMに溶解し、室温で12時間撹拌した。DCMを除去し、EtOAcを加え、冷凍庫内に12時間維持した。形成された沈殿物を濾別し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体(融点136〜138℃)として得た(91mg、収率66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.4−3.30(m,4H)、5.72(t,2H)、7.02−6.98(m,2H)7.30−7.18(m,4H)、7.47−7.40(m,4H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:,164.4、164.3、163.8、163.8、163.7、161.1、161.0、133.1、133.0、132.9、131.7、129.1、126.7、112.8、112.7、112.6、112.5、109.0、108.7、108.3、70.9、31.8;HRMS(ESI)m/z、計算値(M+Na)C24H18 O4 F4 Na、467.0876、実測値467.0886。
ジオール12(50mg、0.3mmol)、4−フルオロ安息香酸(87mg、0.61mmol)、DCC(128mg、0.61mmol)、およびDMAP(7mg、0.07mmol)を乾燥DCMに溶解し、室温で12時間撹拌した。DCMを除去し、EtOAcを加え、冷凍庫内に12時間維持した。形成された沈殿物を濾別し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物46を白色固体(融点108〜110℃)として得た(30mg、収率24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99−7.96(m,4H)、7.25−7.04(m,8H)、5.71(m,2H)、3.4−3.33(m,4H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:166.8、164.9、164.8、132.2、132.1、129.1、126.5、126.2、126.2、115.6、115.4、70.3、32.0;HRMS(ESI)m/z計算値(M+Na)C24H18O4F2Na、431.10654、実測値431.10680。
ジオール12(50mg、0.3mmol)、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル安息香酸(133mg、0.61mmol)、DCC(128mg、0.61mmol)、およびDMAP(7mg、0.07mmol)を乾燥DCMに溶解し、室温で12時間撹拌した。DCMを除去し、EtOAcを加え、冷凍庫内に12時間維持した。形成された沈殿物を濾別し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物47を白色固体(融点91〜93℃)として得た(90mg、収率54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85−7.65(m,6H)、7.25−7.18(m,4H)、5.79−5.77(m,2H)、3.4−3.33(m,4H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:163.6、163.6、160.5、160.5、158.5、158.5、135.5、135.5、135.4、131.6、129.1、127.5、127.5、127.5、127.4、126.8、125.2、125.1、123.0、122.7、122.6、122.4、122.3、120.9、120.9、118.1、117.9、71.1、31.8;MS HRMS(ESI)m/z計算値(M+Na)C26H16O4F8Na、567.0813、実測値567.0827。
ジオール12(50mg、0.3mmol)、3−トリフルオロメチル−4−フルオロ安息香酸(130mg、0.61mmol)、DCC(128mg、0.61mmol)、およびDMAP(7mg、0.07mmol)を乾燥DCMに溶解し、室温で12時間撹拌した。DCMを除去し、EtOAcを加え、冷凍庫内に12時間維持した。形成された沈殿物を濾別し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物48を白色固体(融点100〜102℃)として得た(80mg、収率48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.23−8.16(m,4H)、7.26−7.18(m 6H)、5.77−5.76(m,2H)、3.4−3.34(m 4H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:163.8、163.7、163.7、161.6、161.6、135.5、135.5、131.7、129.3、129.3、129.2、129.1、126.8、126.4、126.4、122.9、120.8、119.1、119.0、118.8、118.7、117.4、117.2、70.8、31.9;HRMS(ESI)m/z計算値(M+Na)C26H16O4F8Na、567.0813、実測値567.0819。
4−ヒドロキシ−3,5−ジクロロ−安息香酸(2g、9.6mmol)、K2CO3(4.1g、20.2mmol)、およびBnBr(5.4g、20.1mmol)を乾燥DMFに溶解し、24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、MeOH(50ml)中の8N KOHに溶解し、さらに1時間還流した。反応が完了した後、濃縮HClで混合物をpH2〜3まで酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、EtOAcに溶解し、水、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により生成物を淡黄色の固体として得た(2.1g、収率74%)。1H NMR(400MHz,d6−アセトン)δ:11.8(brs,1H)、8.01(s,2H)、7.59(d,2H)、7.42(d,3H)、5.1(s,2H);13C NMR(400MHz,d6−アセトン)δ:164.1、136.1、130.2、129.6、128.6、128.5、128.4、128.2、75.0。
ジオール12(50mg、0.3mmol)、4−ベンジルオキシ−3、5−ジクロロ−安息香酸(185mg、0.61mmol)、DCC(128mg、0.61mmol)、およびDMAP(7mg、0.07mmol)を乾燥DCMに溶解し、室温で24時間撹拌した。DCMを除去し、EtOAcを加え、冷凍庫内に12時間維持した。形成された沈殿物を濾別し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体(融点134〜136℃)として得た(125mg、収率58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.9(s,4H)、7.54−7.52(m,4H)、7.40−7.37(m,6H)、7.25−7.19(m,4H)、5.71(t,2H)、5.09(s,4H)、3.33(d,4H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:163.4、155.0、135.6、131.7、130.3、130.0、129.1、128.6、128.5、128.5、127.1、126.7、75.2、70.8、31.8。
ジベンゾエート基質(120mg、0.16mmol)をTHF:MeOH(1:2)に溶解し、Pd(OH)2(20mg)を加え、H2雰囲気下、3時間室温で撹拌した。TLCによって示されるように反応が完了した後、小さなセライトパッドを通して反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物49を白色固体(融点98〜100℃)として得た(78mg、収率86%)。1H NMR(400MHz,d6−アセトン)δ:9.8(brs,1H)7.88(s,4H)、7.21(s,4H)、5.78−5.72(m,2H)、3.41−3.35(m,4H);13C NMR(400MHz,d6−アセトン)δ:163.3、153.3、132.3、129.7、128.9、126.4、123.0、121.8、70.6、31.5。
基質(50mg、0.09mmol)にAc2O(1mL)およびピリジン(1mL)を加え、24時間室温で撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチルで反応混合物を希釈し、1N HCl(10ml)、CuSO4、(10ml×3)、鹹水(10ml×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物50を白色固体(融点95〜97℃)として得た(48mg、収率80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(s,4H)、7.3−7.18(m,4H)、5.78−5.71(m,2H)、3.38−3.3(m,4H)、2.4(s,6H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:166.6、163.3、147.8、131.6、129.8、129.4、129.1、129.1、126.8、71.0、31.8、21.0。
ジオール12(50mg、0.3mmol)、4−クロロ安息香酸(97mg、0.61mmol)、DCC(128mg、0.61mmol)、およびDMAP(7mg、0.07mmol)を乾燥DCMに溶解し、室温で24時間撹拌した。DCMを除去し、EtOAcを加え、冷凍庫内に12時間維持した。形成された沈殿物を濾別し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物51を白色固体(融点145〜147℃)として得た(102mg、収率75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.9(d,4H)、7.36(d,4H)、7.25−7.15(m,4H)、5.72(t,2H)、3.33(d,4H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:165.1、139.6、132.1、131.0、129.1,128.7、128.4、126.6、70.3、32.0。
ジオール12(50mg、0.3mmol)、3−クロロ安息香酸(97mg、0.61mmol)、DCC(128mg、0.61mmol)、およびDMAP(7mg、0.07mmol)を乾燥DCMに溶解し、室温で24時間撹拌した。DCMを除去し、EtOAcを加え、冷凍庫内に12時間維持した。形成された沈殿物を濾別し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物52を白色固体(融点153〜155℃)として得た(98mg、収率73%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.95(2,2H)、7.90(d,2H)、7.50(d,2H)、7.35(t,2H)、7.22−7.18(m,4H)、5.74(t,2H)、3.41−3.32(m,4H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ:164.8、134.5、133.2、132.0、132.0、131.7、129.7、129.7、129.1、127.8、126.8、70.5、31.9。
5−ヒドロキシ−3−ブロモ安息香酸(1g、4.6mmol)、K2CO3(1.33g、9.66mmol)、およびBnBr(1.61g、9.43mmol)を乾燥DMF(10mL)に溶解し、24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで3回抽出した(3×10mL)。合わせた有機相を蒸発させ、MeOH(50ml)中の8N KOHに溶解し、さらに1時間還流した。反応が完了した後、濃縮HClで混合物をpH2〜3まで酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、EtOAcに溶解し、水、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により純粋な生成物を淡黄色の固体(融点148−150℃)として得た(1.1g、収率78%)。1H NMR(400MHz,d6−アセトン)δ:11.8−10.8(brs,1H)、7.78,(s,1H)、7.62,(s,1H)、7.55−7.2(m,6H)、5.21(s,2H)。
ジオール12(50mg、0.3mmol)、5−ベンジルオキシ−3−ブロモ安息香酸(191mg、0.61mmol)、DCC(129mg、0.61mmol)、およびDMAP(7mg、0.07mmol)を乾燥DCM(2mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。DCMを除去し、EtOAc(10mL)を加え、冷凍庫内に12時間維持した。形成された沈殿物を濾別し、溶媒を除去し、溶出剤として酢酸エチルおよびヘキサン(1:3)を使用したカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、生成物を白色固体(融点111〜113℃)として得た(145mg、収率65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.68(s,2H)、7.48(s,2H)、4.4−7.18(m,16H)、5.69(t,2H)、4.95(s,2H)、3.32(d,4H)。
基質(100mg、0.134mmol)をTHF:MeOH(1:2)に溶解し、Pd(OH)2(20mg)を加え、H2雰囲気下、3時間室温で撹拌した。TLCによって示されるように反応が完了した後、小さなセライトパッドを通して反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物37を白色固体(融点78〜80℃)として得た(75mg、収率99%)。1H NMR(400MHz,d6−アセトン)δ:8.68(s,2H)7.46(s,3H)、7.31−7.19(m,5H)、7.06(d,2H)、5.72(t,2H)、3.41−3.32(m,4H)。
基質(50mg、0.089mmol)にAc2O(0.5mL)およびピリジン(0.5mL)を加え、24時間室温で撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチルで反応混合物を希釈し、1N HCl(10ml)、CuSO4、(10ml×3)、鹹水(10ml×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物38を白色固体(融点68〜70℃)として得た(51mg、収率87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(s,2H)、7.68(s,2H)、7.39(t,2H)、7.27−7.16(m,4H)、5.71(t,2H)、3.40−3.3(m,4H)、2.29(s,6H)。
ジオール12(50mg、0.3mmol)、4−ブロモ安息香酸(125mg、0.61mmol)、DCC(128mg、0.61mmol)、およびDMAP(7mg、0.07mmol)を乾燥DCM(2mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。DCMを除去し、EtOAc(10mL)を加え、冷凍庫内に12時間維持した。形成された沈殿物を濾別した。溶媒を除去し、溶出剤として酢酸エチルおよびヘキサン(1:4)を使用したカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、化合物36を白色固体(融点160〜162℃)として得た(101mg、収率63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,4H)、7.55(d,4H)、7.3−7.15(m,4H)、5.71(t,2H)、3.32(d,4H)。
ジオール12(50mg、0.3mmol)、3−ブロモ安息香酸(97mg、0.61mmol)、DCC(128mg、0.61mmol)、およびDMAP(7mg、0.07mmol)を乾燥DCM(2mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。DCMを除去し、EtOAc(10mL)を加え、冷凍庫内に12時間維持した。形成された沈殿物を濾別した。溶媒を除去し、溶出剤として酢酸エチルおよびヘキサン(1:4)を使用したカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、化合物35を白色固体(融点123〜125℃)として得た(100mg、収率61%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.1(s,2H)、7.89(d,2H)、7.65(d,2H)、7.3−7.18(m,6H)、5.74(t,2H)、3.34(d,4H)。
異なる濃度のEGCGもしくはEGCG類似体、または溶媒の存在下、アッセイ緩衝液100μl(20mM Tris−HCl、pH7.5)中の20μΜ基質Suc−LLVY−AMCとともに、精製ウサギ20Sプロテアソーム(35ng)を2時間37℃でインキュベートし、続いてWallac Victor3(商標)Multi−labelカウンターを使用して、355nmの励起および460nmの発光波長で蛍光発生基質の加水分解を測定した。
ヒト乳癌MDA−MB−231細胞を化合物5または7を用いて24時間処理した。細胞可溶化物を、以前に記載したようにキモトリプシン活性アッセイおよびウエスタンブロット分析に供した。
96ウェルプレートで細胞を増殖させた。3通りの細胞のウェルを、指示された濃度のEGCGまたはEGCG類似体で24時間処理した。培地の吸引後、次いで細胞培養液にMTT(1mg/ml)を加え、続いて3時間37℃でインキュベーションした。細胞が結晶化した後、MTTを除去し、DMSOを加えてMTT代謝産物を溶解した。次いで、Wallac Victor3 1420 Multi−labelカウンターにて540nmで吸光度を測定した。
図2を参照すると、EGCGがプロテアソームのキモトリプシン活性を強力に阻害しており、以前の我々の観察と一致している。EGCGの類似体と見なすことができる置換テトラリンである化合物5は、19μΜのIC50値でプロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害した。没食子酸部分を欠損する化合物16は、たとえ50μΜの濃度であってもプロテアソームのキモトリプシン活性を阻害しなかった。その一方で、化合物7(IC50=29μΜ)は、没食子酸エステルを欠損するにもかかわらず、EGCGまたは5より若干活性が低いだけであった。当然のことながら、化合物21は、たとえ50μΜであってもプロテアソーム阻害において活性ではない。アセチル化されると、得られた誘導体4、6、8、17、および22のいずれも、これらの条件下ではプロテアソームの阻害を示さなかった。
高いCOMT活性を含有するヒト乳癌MDA−MB−231細胞可溶化物を様々な濃度の化合物5または7で処理した。図3は、化合物7が、1〜10μΜの範囲の濃度でプロテアソーム活性を18〜51%阻害したのに対し、化合物5は、同じ条件下でプロテアソーム活性を10〜16%阻害したに過ぎなかったことを示す。実施例2のデータからは、MDA−MB−231細胞可溶化物のプロテアソーム活性の阻害において化合物7が化合物5よりも活性であることは予想されなかったであろう。これらの結果は、化合物7と比較して、化合物5がCOMTによる生体内変換をより受けやすい可能性を示唆している。比較すると、10μΜのEGCGは、これらの細胞におけるキモトリプシン様活性を約22%阻害したのみであった。よって、以前の報告に一致して、EGCGもCOMTによるメチル化を受けやすい(H.,Lu,X.Meng,C.S.Yang,Drug Metabolism and Disposition;31;572,2003)。
本明細書においてpro−EGCGと命名された化合物4は、多数の癌細胞株中のEGCG(1)と比較して高い増殖阻害活性を示す(Lam,W.H.et al.,Bioorg.Med.Chem.2004,12,5587、Landis−Piwowar,K.R.et al.,Internal.J.Mol.Med.2005,15,735)。現在では、ペルアセテート6および8は、それらの非アセチル化前駆体5および7と比較して細胞増殖の阻害においてより強力であることが確定されている。図4は、類似体5および7ならびにそれらの対応するペルアセテート6および8と比較した、化合物4のヒト乳癌MDA−MB−231細胞における増殖阻害活性を示す。驚くべきことに、ペルアセチル化類似体8は、最も強力な類似体であり、25〜50μΜでMDA−MB−231細胞成長を70〜79%阻害した。ペルアセチル化類似体6は、MDA−MB−231細胞において約50%の阻害を誘導した。両方のペルアセチル化類似体が、等モル濃度で0〜32%の阻害を示したpro−EGCG4よりも強力であった。
図6を参照すると、MDA−MB−231細胞において、ペルアセチル化化合物6および化合物8ならびにPro−EGCG4が、プロテアソームを阻害し、ユビキチン化タンパク質の堆積を示すことができるかどうかを調べるために本実施例5の実験を行った。実際に、図7に示される試験用量で、化合物8によって、化合物6およびPro−EGCG4と比較してより高いレベルのユビキチン化タンパク質がMDA−MB−231細胞中に堆積され、より高いプロテアソーム活性が類似体8によって阻害されたことが示唆された。
Velcade(商標)と併用した場合、化合物5以外の7および23が、ヒト多発性骨髄腫細胞における細胞増殖に対して相乗的な阻害効果を示した。3つの類似体の中では、化合物7が、最も強力な細胞増殖の阻害剤であった。20μΜの化合物7で処理したARP細胞において、細胞増殖が約60%阻害された(図2A)。Velcade(商標)による処理は、用量依存様式で細胞増殖を低下させ、化合物7と併用したときにさらなる阻害が観察された(図7A)。ボルテゾミブの阻害効果は、化合物5の同時投与によって妨害され、Velcade(商標)の阻害効果が拮抗された(図7A)。化合物23も、Velcade(商標)ボルテゾミブによって誘導される細胞増殖の阻害を増加させたが、その効果は、化合物7を用いた場合に見られるよりも弱かった(図7A)。
生理的な細胞のエネルギーセンサーであるAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化は、癌細胞において、細胞増殖を強力に抑制し、アポトーシスを誘導し、幹細胞集団を減少させる。多くの研究により、抗糖尿病薬メトホルミンが、異なる癌細胞における強力なAMPK活性化剤であることが報告されている。AMPK活性化剤は、腫瘍細胞の増殖を阻害する可能性を有し、抗癌剤と併用されると相乗効果をもたらす。我々は、ヒト乳癌細胞においていくつかの天然化合物および合成化合物を調べ、EGCG(緑茶ポリフェノール)およびPro−EGCG(合成EGCG類似体:化合物4)がAMPKシグナル伝達を活性化できることを発見した(図9A)。
メトホルミンは、癌幹細胞を選択的に標的とし、AMPKシグナル伝達の活性化により、TNBC細胞においてCD44high/CD24low細胞集団を減少させることができる(Hirsch et al.,Cancer Rresearch,2009,69:7507−7511)。EGCG類似体23および30が乳癌細胞において幹細胞集団を減少させることができるかどうかを判定するために、ヒト乳癌MDA−MB−231細胞を異なる濃度の化合物23および30で48時間処理した。処理した細胞を、ヒトCD44(FITC)、CD24(PE)、またはそれらの各々のアイソタイプコントロールに対する特殊な抗体で染色し、続いて洗浄し、固定し、フローサイトメトリーにより分析した。10または20μΜの化合物30を用いたMDA−MB−231細胞の処理により、CD44high/CD24low集団の43.3%および71.7%の減少がそれぞれもたらされた(図10)。
腫瘍幹細胞は、腫瘍スフェアを形成する特徴を有する。マンモスフィア形成の実験は、ヒト乳腺幹細胞/前駆細胞集団を同定し、幹細胞様挙動を測定するための有用なツールである。化合物23および30が、癌幹細胞または幹様細胞を標的とし、マンモスフィア形成を阻害することができるかどうかを判定するために、マンモスフィア形成アッセイを実施した。メトホルミンおよびEGCGを対照として使用した。その結果は、MDA−MB−231細胞を10または20μΜの23または30で7日間処理することにより、それぞれ、45.1%および66.7%または52.2%および73.3%のマンモスフィア形成の阻害がもたらされたことを示した(図11)。比較として、10または20μΜのEGCG単独による処理は、マンモスフィア形成を20.1%および51.3%阻害し、5および10mMのメトホルミンによる処理は、マンモスフィア形成をそれぞれ41.4%および67.6%阻害した(図11)。したがって、EGCG類似体23および30は、マンモスフィア形成の阻害という点において、EGCGおよびメトホルミンよりもはるかに強力であった。
癌幹細胞の自己再生能力を評価するために、マンモスフィア形成アッセイを行った。MDA−MB−231細胞の単細胞懸濁液を十分に懸濁させ、1.5mlのスフィア形成培地(50単位/mlペニシリン、50mg/mlストレプトマイシン、B−27、およびN−2を補充した1:1DMEM/F12培地)中に1000細胞/ウェルで、6ウェルプレート(Corning、Lowell,MA)の超低接着性ウェル上に播種した。3〜4日ごとに1ミリリットルのスフィア形成培地を加えた。異なる濃度のEGCG類似体23、30、またはメトホルミンで7日間インキュベーションした後、300gで5分間遠心分離することにより形成されたスフィアを回収し、倒立位相差顕微鏡Zeiss Axiovert 25を用いてカウントした。
信頼性のあるAMPK活性化剤であるAMP模倣5−アミノイミダゾール−4−カルボキシアミドリボヌクレオシド(AICAR)によるAMPK活性化が、肝細胞腫HepG2細胞において細胞周期停止および細胞増殖の阻害をもたらすことが報告されている。EGCG類似体23および30が、細胞増殖の抑制においてAI−CARと同様の役割を果たすことができるかどうかを判定するために、ヒト乳癌MDA−MB−231細胞を異なる濃度の化合物23および30で処理し、続いてウエスタンブロット分析および細胞増殖アッセイを行った。メトホルミンおよび天然生成物EGCGで処理した細胞を対照として使用した。結果は、EGCG類似体23および30の両方が、用量依存性様式で細胞増殖を阻害することができ、たとえ類似体23および30が、メトホルミンによる処理と比較してはるかに低い濃度で使用された場合であっても、それらの阻害効果はEGCGおよびメトホルミンよりも強力であったことを示した(図12A)。ウエスタンブロットの結果は、リン酸化ΑΜΡΚα、およびAMPKの直接下流基質タンパク質の1つであるリン酸化Raptorの増加レベルによって測定されるように、化合物23および30が、同様に用量依存性様式でAMPKを活性化させたことを示した(図12B)。また、我々のデータは、23および30によるAMPKの活性化が、リン酸化p70−S6Kの減少によって測定されるmTOR経路を抑制できることを示し(図12B)、AMPK活性化剤としてのこれらのEGCG類似体の機能性を実証した。化合物23および30を用いた処理による乳癌細胞増殖の阻害は、p21タンパク質レベルの増加と関連していた(図12B)。
Claims (121)
- 式I
(式中、R1、R1’、およびR1”は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群からそれぞれ独立して選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りであるが、
但し、R1、R1’、およびR1”が全てHであり、R2、R4、R5、およびR7が全てOHである場合、R3およびR6は、HもしくはOHではなく、R1、R1’、およびR1”が全てHであり、R2、R4、R5、およびR7が全てアシルオキシである場合、R3およびR6は、Hもしくはアシルオキシではない)の構造を有する化合物、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、式Ia
(式中、R1は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群から選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りであるが、
但し、R1がHであり、R2、R4、R5、およびR7が全てOHである場合、R3およびR6は、HもしくはOHではなく、R1がHであり、R2、R4、R5、およびR7が全てアシルオキシである場合、R3およびR6は、Hもしくはアシルオキシではない)の構造を有する、請求項1に記載の化合物、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩。 - 式中、R1は、H、ハロゲン、OH、およびアシルオキシ基からなる群から選択され、R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであるが、但し、R1がHであり、R2、R4、R5、およびR7が全てOHである場合、R3およびR6は、HもしくはOHではなく、R1がHであり、R2、R4、R5、およびR7が全てアシルオキシである場合、R3およびR6は、Hもしくはアシルオキシではない、請求項1または2に記載の化合物、あるいはその類似体または薬学的に許容される塩。
- 式II
(式中、R3およびR6は、両方ともBr、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式III
(式中、R3およびR6は、両方ともBr、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩。 - 式IV
(式中、R3およびR6は、両方ともOH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2、もしくはNHCOCH3である)の構造を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩。 - 式VII
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7がFであるか、もしくは
R2、R3、R5、およびR6がFであり、R4およびR7がHであるか、もしくは
R2、R4、R5、およびR7がFであり、R3およびR6がHである)の構造を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩。 - 式VIII、IX、またはX
の構造を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩。 - 式XI
(式中、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc、もしくはCF3であるが、但し、XおよびZが両方ともOHである場合、YはHもしくはOHではなく、XおよびZが両方ともOacである場合、YはHもしくはOAcではない)の構造を有する化合物、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩。 - XおよびZが同じである、請求項9に記載の化合物。
- 前記化合物は、表1、表Aに示される構造からなる群から選択される構造を有するが、但し、化合物5、6、7、8、16、17、21、または22ではない、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その類似体、およびその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜11のいずれか1項に定義されるような少なくとも1つの化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 細胞におけるプロテアソーム活性を阻害するための方法であって、前記細胞におけるプロテアソーム活性が阻害されるように、前記細胞を、式I
(式中、R1、R1’、およびR1”は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群からそれぞれ独立して選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩、と接触させることを含む、方法。 - 前記細胞におけるプロテアソーム活性が阻害されるように、前記細胞を、式Ia
(式中、R1は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群から選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩、と接触させることを含む、請求項13に記載の方法。 - 式中、R1は、H、ハロゲン、OH、およびアシルオキシ基からなる群から選択され、R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、またはハロゲンであり、R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、またはハロゲンである化合物、ならびにその類似体、およびその薬学的に許容される塩である、請求項13または14に記載の方法。
- 前記細胞におけるプロテアソーム活性が阻害されるように、前記細胞を、式II
(式中、R3およびR6は、両方ともH、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。 - 前記細胞におけるプロテアソーム活性が阻害されるように、前記細胞を、式III
(式中、R3およびR6は、両方ともOCOCH3、H、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。 - 前記細胞におけるプロテアソーム活性が阻害されるように、前記細胞を、式IV
(式中、R3およびR6は、両方ともOH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2、もしくはNHCOCH3である)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。 - 前記細胞におけるプロテアソーム活性が阻害されるように、前記細胞を、式V
の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。 - 前記細胞におけるプロテアソーム活性が阻害されるように、前記細胞を、式VI
の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。 - 前記細胞におけるプロテアソーム活性が阻害されるように、前記細胞を、式VII
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7がFであるか、もしくは
R2、R3、R5、およびR6がFであり、R4およびR7がHであるか、もしくは
R2、R4、R5、およびR7がFであり、R3およびR6がHである)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。 - 細胞におけるプロテアソーム活性を阻害するための方法であって、前記細胞におけるプロテアソーム活性が阻害されるように、前記細胞を、式XI
(式中、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc、もしくはCF3である)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。 - 細胞におけるプロテアソーム活性を阻害するための方法であって、前記細胞におけるプロテアソーム活性が阻害されるように、前記細胞を、請求項1〜11のいずれか1項に定義されるような有効量の少なくとも1つの化合物と接触させることを含む、方法。
- 細胞におけるプロテアソーム活性を阻害するための方法であって、前記細胞におけるプロテアソーム活性が阻害されるように、前記細胞を、請求項12に定義されるような有効量の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
- 前記プロテアソームは、20Sプロテアソームまたは26Sプロテアソームである、請求項13〜24のいずれか1項による方法。
- 前記プロテアソームは、20Sプロテアソームであり、前記20Sプロテアソームのキモトリプシン活性および/またはキモトリプシン様活性が阻害される、請求項25による方法。
- 細胞におけるAMPKを活性化するための方法であって、前記細胞におけるAMPK活性が活性化されるように、前記細胞を、式I
(式中、R1、R1’、およびR1”は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群からそれぞれ独立して選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。 - 前記細胞におけるAMPK活性が活性化されるように、前記細胞を、式Ia
(式中、R1は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群から選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項27に記載の方法。 - 式中、R1は、H、ハロゲン、OH、およびアシルオキシ基からなる群から選択され、R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、またはハロゲンであり、R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンである化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項27または28に記載の方法。
- 前記細胞におけるAMPK活性が活性化されるように、前記細胞を、式II
(式中、R3およびR6は、両方ともH、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法。 - 前記細胞におけるAMPK活性が活性化されるように、前記細胞を、式III
(式中、R3およびR6は、両方ともOCOCH3、H、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法。 - 前記細胞におけるAMPK活性が活性化されるように、前記細胞を、式IV
(式中、R3およびR6は、両方ともOH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2、もしくはNHCOCH3である)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法。 - 前記細胞におけるAMPK活性が活性化されるように、前記細胞を、式V
の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法。 - 前記細胞におけるAMPK活性が活性化されるように、前記細胞を、式VI
の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法。 - 前記細胞におけるAMPK活性が活性化されるように、前記細胞を、式VII
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7がFであるか、もしくは
R2、R3、R5、およびR6がFであり、R4およびR7がHであるか、もしくは
R2、R4、R5、およびR7がFであり、R3およびR6がHである)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項27〜29のいずれか1項に記載の方法。 - 細胞におけるAMPKを活性化するための方法であって、前記細胞におけるAMPK活性が活性化されるように、前記細胞を、式XI
(式中、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc、もしくはCF3である)の構造を有する、有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。 - 細胞におけるAMPKを活性化するための方法であって、前記細胞におけるAMPK活性が活性化されるように、前記細胞を、請求項1〜11のいずれか1項に定義されるような有効量の少なくとも1つの化合物と接触させることを含む、方法。
- 細胞におけるAMPKを活性化するための方法であって、前記細胞におけるAMPK活性が活性化されるように、前記細胞を、請求項12に定義されるような有効量の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
- 細胞におけるAMPKを活性化するための方法であって、前記細胞におけるAMPK活性が活性化されるように、前記細胞を、表1、表A、スキーム1、スキーム2、スキーム3に示される構造からなる群から選択される構造を有する、有効量の化合物、その類似体、およびその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
- 癌幹細胞集団、上皮増殖因子受容体(EGFR)の活性、またはNF−kB、PI3K/Akt、および/もしくはmTORシグナル伝達経路が、低減または阻害される、請求項13〜39のいずれか1項による方法。
- CD44high/CD24low細胞集団が減少する、請求項13〜40のいずれか1項による方法。
- 前記接触させることは、in vitroで行われる、請求項13〜41のいずれか1項による方法。
- 前記接触させることは、in vivoで行われる、請求項13〜41のいずれか1項による方法。
- 前記接触させることは、前記少なくとも1つの化合物または前記組成物を、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、動脈内、経皮、および粘膜投与からなる群から選択される経路によって対象に投与することを含む、請求項43による方法。
- 対象における癌を治療するための方法であって、前記対象における癌が治療されるように、式I
(式中、R1、R1’、およびR1”は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群からそれぞれ独立して選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の構造を有する、治療有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。 - 式Ia
(式中、R1は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群から選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の構造を有する、治療有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項45に記載の方法。 - 式中、R1は、H、ハロゲン、OH、およびアシルオキシ基からなる群から選択され、R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、またはハロゲンであり、R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンである化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項45または46に記載の方法。
- 式II
(式中、R3およびR6は、両方ともH、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する、治療有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項45〜47のいずれか1項に記載の方法。 - 式III
(式中、R3およびR6は、両方ともOCOCH3、H、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する、治療有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項45〜47のいずれか1項に記載の方法。 - 式IV
(式中、R3およびR6は、両方ともOH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2、もしくはNHCOCH3である)の構造を有する、治療有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項45〜47のいずれか1項に記載の方法。 - 式V
の構造を有する、治療有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項45〜47のいずれか1項に記載の方法。 - 式VI
の構造を有する、治療有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項45〜47のいずれか1項に記載の方法。 - 式VII
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7がFであるか、もしくは
R2、R3、R5、およびR6がFであり、R4およびR7がHであるか、もしくは
R2、R4、R5、およびR7がFであり、R3およびR6がHである)の構造を有する、治療有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、請求項45〜47のいずれか1項に記載の方法。 - 対象における癌を治療するための方法であって、式XI
(式中、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc、もしくはCF3である)の構造を有する、治療有効量の少なくとも1つの化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。 - 対象における癌を治療するための方法であって、請求項1〜11のいずれか1項に定義されるような治療有効量の少なくとも1つの化合物を投与することを含む、方法。
- 対象における癌を治療するための方法であって、請求項14に定義されるような治療有効量の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 対象における癌を治療するための方法であって、表1、表A、スキーム1、スキーム2、スキーム3に示される構造からなる群から選択される構造を有する、治療有効量の化合物、その類似体、およびその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記対象における癌細胞の増殖が阻害される、請求項45〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象における癌細胞のアポトーシスが誘導され、前記対象における癌幹細胞集団が減少し、かつ/または前記対象におけるCD44high/CD24low細胞集団が減少する、請求項45〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象におけるプロテアソーム活性が阻害される、請求項45〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象におけるAMPKが活性化される、請求項45〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象における癌幹細胞集団、上皮増殖因子受容体(EGFR)の活性、またはNF−kB、PI3K/Akt、および/もしくはmTORシグナル伝達経路が、低減または阻害される、請求項45〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CD44high/CD24low細胞集団が減少する、請求項45〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、前立腺癌、白血病、ホルモン依存性癌、乳癌、結腸癌、リンパ腫、肺癌、表皮癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、脳癌、腎臓癌、および多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項45〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は、TNBCである、請求項45〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物または組成物は、経口的に、非経口的に、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、動脈内に、経皮的に、または粘膜を介して投与される、請求項45〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項45〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物または組成物は、第2の治療剤と併用投与される、請求項45〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の治療剤は、抗癌治療剤、化学療法剤、EGFR阻害剤、AMPK活性化剤、および/またはプロテアソーム阻害剤である、請求項68に記載の方法。
- 前記第2の治療剤は、Taxol(商標)、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、カンプトテシン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、サリノスポラミド、没食子酸エピガロカテキン、エルロチニブ、およびその類似体からなる群から選択される、請求項68または69に記載の方法。
- 前記第2の治療剤は、ボルテゾミブ(Velcade(商標))もしくはメトホルミン、またはその類似体である、請求項68または69に記載の方法。
- 前記化合物または組成物と前記第2の治療剤とは、同時投与される、請求項68〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物または組成物と前記第2の治療剤とは、逐次的に投与される、請求項68〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 乳癌または多発性骨髄腫を治療するための方法であって、乳癌または多発性骨髄腫が治療されるように、請求項1〜11のいずれか1項に定義されるような治療有効量の少なくとも1つの化合物を投与することを含む、方法。
- 乳癌または多発性骨髄腫を治療するための方法であって、乳癌または多発性骨髄腫が治療されるように、請求項14に定義されるような治療有効量の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法。
- 乳癌または多発性骨髄腫を治療するための方法であって、乳癌または多発性骨髄腫が治療されるように、表1、表A、スキーム1、スキーム2、スキーム3に示される構造からなる群から選択される構造を有する、治療有効量の化合物、その類似体、およびその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記化合物または組成物は、抗癌治療薬、化学療法剤、またはEGFR阻害剤と併用投与される、請求項74〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物または組成物は、ボルテゾミブ(Velcade(商標))、カーフィルゾミブ、メトホルミン、パクリタキセル、カバジタキセル、ドセタキセル、および/またはエルロチニブと併用投与される、請求項74〜77のいずれか1項に記載の方法。
- 代謝障害を治療するための方法であって、前記代謝障害が治療されるように、式I
(式中、R1、R1’、およびR1”は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群からそれぞれ独立して選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。 - 前記代謝障害が治療されるように、式Ia
(式中、R1は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群から選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項79に記載の方法。 - 式中、R1は、H、ハロゲン、OH、およびアシルオキシ基からなる群から選択され、R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンである化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項79または80に記載の方法。
- 前記代謝障害が治療されるように、式II
(式中、R3およびR6は、両方ともH、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項79〜81のいずれか1項に記載の方法。 - 前記代謝障害が治療されるように、式III
(式中、R3およびR6は、両方ともOCOCH3、H、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項79〜81のいずれか1項に記載の方法。 - 前記代謝障害が治療されるように、式IV
(式中、R3およびR6は、両方ともOH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2、もしくはNHCOCH3である)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項79〜81のいずれか1項に記載の方法。 - 前記代謝障害が治療されるように、式V
の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項79〜81のいずれか1項に記載の方法。 - 前記代謝障害が治療されるように、式VI
の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項79〜81のいずれか1項に記載の方法。 - 前記代謝障害が治療されるように、式VII
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7がFであるか、もしくは
R2、R3、R5、およびR6がFであり、R4およびR7がHであるか、もしくは
R2、R4、R5、およびR7がFであり、R3およびR6がHである)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項79〜81のいずれか1項に記載の方法。 - 代謝障害を治療するための方法であって、前記代謝障害が治療されるように、式XI
(式中、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc、もしくはCF3である)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。 - 代謝障害を治療するための方法であって、前記代謝障害が治療されるように、請求項1〜11のいずれか1項に定義されるような治療有効量の少なくとも1つの化合物を投与することを含む、方法。
- 代謝障害を治療するための方法であって、前記代謝障害が治療されるように、請求項12に定義されるような治療有効量の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 代謝障害を治療するための方法であって、前記代謝障害が治療されるように、表1、表A、スキーム1、スキーム2、スキーム3に示される構造からなる群から選択される構造を有する、治療有効量の化合物、その類似体、および薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記代謝障害は、代謝症候群、糖尿病前症、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、またはII型糖尿病である、請求項79〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象におけるAMPKが活性化される、請求項79〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象におけるグルコース恒常性が改善され、グルコース代謝が調節され、かつ/または脂質代謝が調節される、請求項79〜93のいずれか1項に記載の方法。
- グルコース代謝および/または脂質代謝を調節するための方法であって、グルコース代謝および/または脂肪代謝が調節されるように、式I
(式中、R1、R1’、およびR1”は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群からそれぞれ独立して選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。 - グルコース代謝および/または脂肪代謝が調節されるように、式Ia
(式中、R1は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ハロゲン、OH、アシルオキシ基、およびNR8,R9からなる群から選択され、R8およびR9は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのいずれもが任意選択的に置換されてもよく、
R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、
R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンであり、R8およびR9は上に定義される通りである)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項95に記載の方法。 - 式中、R1は、H、ハロゲン、OH、およびアシルオキシ基からなる群から選択され、R2、R4、R5、およびR7は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、OH、アシルオキシ、もしくはハロゲンであり、R3およびR6は、それぞれ独立して、H、アルキル、OH、アシルオキシ、NR8R9、もしくはハロゲンである化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項95または96に記載の方法。
- グルコース代謝および/または脂肪代謝が調節されるように、式II
(式中、R3およびR6は、両方ともH、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項95〜97のいずれか1項に記載の方法。 - グルコース代謝および/または脂肪代謝が調節されるように、式III
(式中、R3およびR6は、両方ともOCOCH3、H、Br、F、Cl、もしくはCH3である)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項95〜97のいずれか1項に記載の方法。 - グルコース代謝および/または脂肪代謝が調節されるように、式IV
(式中、R3およびR6は、両方ともOH、OCOCH3、NHCOOC(CH3)3、NH2、もしくはNHCOCH3である)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項95〜97のいずれか1項に記載の方法。 - グルコース代謝および/または脂肪代謝が調節されるように、式V
の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項95〜97のいずれか1項に記載の方法。 - グルコース代謝および/または脂肪代謝が調節されるように、式VI
の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項95〜97のいずれか1項に記載の方法。 - グルコース代謝および/または脂肪代謝が調節されるように、式VII
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7がFであるか、もしくは
R2、R3、R5、およびR6がFであり、R4およびR7がHであるか、もしくは
R2、R4、R5、およびR7がFであり、R3およびR6がHである)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、請求項95〜97のいずれか1項に記載の方法。 - グルコース代謝および/または脂質代謝を調節するための方法であって、グルコース代謝および/または脂肪代謝が調節されるように、式XI
(式中、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、H、Br、F、Cl、OH、Me、NH2、OAc、NHAc、もしくはCF3である)の構造を有する、治療有効量の化合物、またはその類似体もしくは薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。 - グルコース代謝および/または脂質代謝を調節するための方法であって、グルコース代謝および/または脂肪代謝が調節されるように、請求項1〜11のいずれか1項に定義されるような治療有効量の少なくとも1つの化合物を投与することを含む、方法。
- グルコース代謝および/または脂質代謝を調節するための方法であって、グルコース代謝および/または脂肪代謝が調節されるように、請求項12に定義されるような治療有効量の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- グルコース代謝および/または脂質代謝を調節するための方法であって、グルコース代謝および/または脂肪代謝が調節されるように、表1、表A、スキーム1、スキーム2、スキーム3に示される構造からなる群から選択される構造を有する、治療有効量の化合物、その類似体、および薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記対象は、糖尿病前症、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、またはII型糖尿病を有する、請求項95〜107のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象におけるAMPKが活性化される、請求項95〜108のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物または組成物は、抗糖尿病治療薬と併用投与される、請求項79〜109のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患のプロテアソーム阻害剤に対する応答性を向上させるための方法であって、請求項1〜11のいずれか1項に定義されるような治療有効量の少なくとも1つの化合物と、前記プロテアソーム阻害剤とを、それらを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 疾患のプロテアソーム阻害剤に対する応答性を向上させるための方法であって、請求項12に定義されるような治療有効量の薬学的組成物と、前記プロテアソーム阻害剤とを、それらを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 疾患のプロテアソーム阻害剤に対する応答性を向上させるための方法であって、表1、表A、スキーム1、スキーム2、スキーム3に示される構造からなる群から選択される構造を有する、治療有効量の化合物、その類似体、およびその薬学的に許容される塩と、前記プロテアソーム阻害剤とを、それらを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブからなる群から選択される、請求項111〜113のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物または組成物と前記プロテアソーム阻害剤とは、同時投与される、請求項111〜114のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物または組成物と前記プロテアソーム阻害剤とは、逐次的に投与される、請求項111〜115のいずれか1項に記載の方法。
- R1、R1’、およびR1”が全てHであり、R2、R4、R5、およびR7が全てOHである場合、R3およびR6はHまたはOHではなく、R1、R1’、およびR1”が全てHであり、R2、R4、R5、およびR7が全てアシルオキシである場合、R3およびR6はHまたはアシルオキシではない、請求項13、27、45、79、または95に記載の方法。
- R1がHであり、R2、R4、R5、およびR7が全てOHである場合、R3およびR6はHまたはOHではなく、R1がHであり、R2、R4、R5、およびR7が全てアシルオキシである場合、R3およびR6はHまたはアシルオキシではない、請求項14、28、46、80、または96に記載の方法。
- R3およびR6はHではない、請求項16、30、48、82、または98に記載の方法。
- R3およびR6はOCOCH3またはHではない、請求項17、31、49、83、または99に記載の方法。
- XおよびZが両方ともOHである場合、YはHまたはOHではなく、XおよびZが両方ともOAcである場合、YはHまたはOAcではない、請求項22、36、54、88、または104に記載の方法。
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Citations (3)
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US20040186167A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-09-23 | Dou Q. Ping | Polyphenol proteasome inhibitors, synthesis, and methods of use |
CA2725650A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-18 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Polyphenol compounds for inhibiting proteasome and uses thereof |
Non-Patent Citations (7)
Title |
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JPN6015044329; Kazi, Aslamuzzaman; Wang, Zhigang; Kumar, Naveen; Falsetti, Samuel C.; Chan, Tak-Hang; Dou, Q. Ping: 'Structure-activity relationships of synthetic analogs of (-)-epigallocatechin-3-gallate as proteasom' Anticancer Research 24(2B), 2004, 943-954 * |
JPN6015044332; Verkade, P. E.; Coops, J., Jr.; Verkade-sandbergen, A.; Maan, Chr. J.: 'Calorimetric investigations. XIX. Experimental data for five- and six-membered cyclic dibenzoates' Justus Liebigs Annalen der Chemie 477, 1930, 289-97 * |
JPN6015044334; Oriyama, Takeshi; Imai, Keisuke; Hosoya, Takeshi; Sano, Tomohumi: 'Asymmetric acylation of meso-diols with benzoyl halide in the presence of a chiral diamine' Tetrahedron Letters 39(5/6), 1998, 397-400 * |
JPN6015044336; Kuendig, E. Peter; Garcia, Alvaro Enriquez; Lomberget, Thierry; Perez Garcia, Pablo; Romanens, Patri: 'Truncated Cinchona alkaloids as catalysts in enantioselective monobenzoylation of meso-1,2-diols' Chemical Communications (30), 2008, 3519-3521 * |
JPN6015044339; Koreeda, Masato; Yoshihara, Minoru: 'The absolute configurations of anti-benzene and anti-naphthalene 1,2:3,4-dioxides' Journal of the Chemical Society (19), 1981, 974-6 * |
JPN6015044343; Huo, Congde; Yang, Huanjie; Cui, Qiuzhi Cindy; Dou, Q. Ping; Chan, Tak Hang: 'Proteasome inhibition in human breast cancer cells with high catechol-O-methyltransferase activity b' Bioorganic & Medicinal Chemistry 18(3), 2010, 1252-1258 * |
JPN6015044347; Chen, Di; Pamu, Sreedhar; Cui, Qiuzhi; Chan, Tak Hang; Dou, Q. Ping: 'Novel epigallocatechin gallate (EGCG) analogs activate AMP-activated protein kinase pathway and targ' Bioorganic & Medicinal Chemistry 20(9), 2012, 3031-3037 * |
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