CN112367987A - 活性剂和其用于治疗代谢障碍和非酒精性脂肪性肝病的方法 - Google Patents

活性剂和其用于治疗代谢障碍和非酒精性脂肪性肝病的方法 Download PDF

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J·亚历山德
A·梁
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Abstract

本文中公开活性剂、含有其的组合物、含有其的单位剂型以及其使用方法，例如用于治疗代谢障碍或非酒精性脂肪性肝病或用于调节代谢标记物或非酒精性脂肪性肝病标记物。

Description

活性剂和其用于治疗代谢障碍和非酒精性脂肪性肝病的方法
技术领域
本发明涉及化合物和其在医学上的使用方法。
背景技术
在西方世界中，肥胖症发病率的增加已经达到流行病比例，并且最近在发展中国家也是如此。肥胖症与重要的并存病相关，如心血管疾病和II型糖尿病。尽管减肥手术是一种已知的用于肥胖症的治疗，但这种治疗是昂贵和有风险的。药物介入的有效性通常较低并且通常与不良事件相关。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性肝病的一种最常见形式，估计其在美国影响12％到25％的人。NAFLD的主要特征是肝脏中的脂肪积聚(脂肪变性)。在NAFLD中，脂肪积聚与过量饮酒无关。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的一种晚期形式。NASH的特点是肝脏炎症，其可能发展成瘢痕和不可逆的肝脏损伤。在其最严重时，NASH能够发展成肝硬化和肝衰竭。
需要适用于管理代谢障碍和/或治疗NAFLD和NASH的方法和组合物。
发明内容
通常，本发明提供酰化活性剂(例如酰化儿茶素多酚、酰化类胡萝卜素、酰化鞣花酸、酰化鞣花酸类似物、酰化酮体或酮前体、酰化芪类化合物、酰化S-腺苷-L-甲硫氨酸、酰化氨基酸、酰化胆酸、酰化美沙拉明(acylated mesalamine)、酰化二甲双胍(acylatedmetformin)、酰化糖、酰化莽草酸、酰化维生素或酰化羟基苯甲酸)、活性剂组合(例如其中第一药剂是芪类化合物、儿茶素多酚、类胡萝卜素、胆酸、氨基酸、羟基苯甲酸、莽草酸、单糖或美沙拉明、二甲双胍、维生素、S腺苷-L-甲硫氨酸且第二药剂是酮体或酮前体的组合)、含有其的组合物(例如以单位剂型形式)，以及用于调节个体中的代谢标记物或非酒精性脂肪性肝病标记物或治疗个体中的代谢障碍或非酒精性脂肪性肝病的方法。
在一些实施例中，本发明提供酰化活性剂(例如酰化儿茶素多酚、酰化芪类化合物、酰化美沙拉明、酰化糖、酰化莽草酸和酰化羟基苯甲酸)、活性剂组合(例如芪类化合物和酮前体)、含有其的组合物(例如以单位剂型形式)，以及用于调节个体中的代谢标记物或治疗个体中的代谢障碍的方法。在某些实施例中，本发明提供酰化活性剂(例如酰化芪类化合物、酰化类胡萝卜素、酰化维生素、酰化儿茶素多酚、酰化S-腺苷-L-甲硫氨酸、酰化胆酸、酰化氨基酸、酰化二甲双胍、酰化糖或酰化酮体或酮前体)、活性剂组合(例如芪类化合物和酮前体)、含有其的组合物(例如以单位剂型形式)，以及用于调节个体中的非酒精性脂肪性肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎)标记物或治疗个体中的非酒精性脂肪性肝病(例如伴有或不伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脂肪变性或伴有晚期纤维化的NASH)的方法。
在一个方面中，本发明提供一种通过向个体给予有效量的活性剂来调节有需要的个体中的代谢标记物或非酒精性脂肪性肝病标记物的方法。在相关方面中，本发明提供一种通过向个体给予有效量的活性剂来治疗有需要的个体中的代谢障碍或非酒精性脂肪性肝病的方法。
在一些实施例中，所述方法是用于调节代谢标记物。在某些实施例中，所述方法是用于调节非酒精性脂肪性肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎)标记物。
在另一方面中，本发明提供一种通过向个体给予有效量的第一活性剂和有效量的第二活性剂来调节有需要的个体中的代谢标记物或非酒精性脂肪性肝病标记物的方法。在另一相关方面中，本发明提供一种通过向个体给予有效量的第一活性剂和有效量的第二活性剂来治疗有需要的个体中的代谢障碍或非酒精性脂肪性肝病的方法。
在一些实施例中，所述方法是用于治疗代谢障碍。在某些实施例中，所述方法是用于治疗非酒精性脂肪性肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎)。
在一些实施例中，代谢标记物是用于肥胖症。在其它实施例中，代谢标记物是用于II型糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抗性、代谢综合症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化或高脂质血症。
在具体实施例中，代谢障碍是肥胖症。在某些实施例中，代谢障碍是II型糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抗性、代谢综合症、高胆固醇血症或高脂质血症。
在一些实施例中，在给药步骤之后，总脂肪百分比、细胞脂肪过多、身体质量指数、体重增加率、腹部脂肪量、白色与棕色脂肪的比率、脂肪生成水平或脂肪储存量降低。
在某些实施例中，个体是超重的。在其它实施例中，个体患有肥胖症。在其它实施例中，个体患有严重肥胖症、病态肥胖症或超级肥胖症。在其它实施例中，个体的身体质量指数是至少25kg/m2、至少28kg/m2、至少30kg/m2、至少35kg/m2或至少45kg/m2。
在其它实施例中，胰岛素、GLP-1或PYY的水平在给药步骤之后增加。在其他实施例中，血糖或血红蛋白A1c的水平在给药步骤之后降低。在其它实施例中，葡萄糖耐受性在给药步骤之后增加。
在一些实施例中，与给药步骤之前个体血液中的丙氨酸转氨酶水平相比或与对照物相比，所述方法使个体血液中的丙氨酸转氨酶水平降低至少1％(例如至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％或更多；例如，高达100％)。在其它实施例中，与给药步骤之前个体血液中的天冬氨酸转氨酶水平相比或与对照物相比，所述方法使个体血液中的天冬氨酸转氨酶水平降低至少1％(例如至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％或更多；例如，高达100％)。在其他实施例中，与给药步骤之前个体的肝脏重量相比或与对照物相比，所述方法使个体的肝脏重量降低至少1％。在其它实施例中，所述方法治疗或降低肝纤维化。
在其它实施例中，个体患有非酒精性脂肪性肝病(例如个体被诊断为患有非酒精性脂肪性肝病)。在其它实施例中，个体患有非酒精性脂肪性肝炎(例如个体被诊断为患有非酒精性脂肪性肝炎)。
在具体实施例中，个体是人类。在某些实施例中，个体是猫或狗。
在一些实施例中，酰化活性剂是酰化芪类化合物、酰化类胡萝卜素、酰化维生素、酰化儿茶素多酚、酰化S-腺苷-L-甲硫氨酸、酰化胆酸、酰化氨基酸、酰化二甲双胍、酰化糖或酰化酮体或酮前体。
在一些实施例中，酰化活性剂是酰化芪类化合物。在其它实施例中，酰化芪类化合物是其中一个、两个或三个羟基独立地被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的白藜芦醇。
在其它实施例中，酰化活性剂是酰化类胡萝卜素。在其它实施例中，酰化类胡萝卜素是其中一个或两个羟基独立地被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的虾青素。
在某些实施例中，酰化活性剂是酰化维生素。在具体实施例中，酰化维生素是其中羟基被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的生育酚或生育三烯酚。在其它实施例中，酰化维生素是其中一个、两个、三个或四个羟基独立地被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的抗坏血酸。在其它实施例中，酰化维生素是其中羟基被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的维生素D。在其它实施例中，维生素D是胆钙化醇。
在一些实施例中，活性剂是酰化儿茶素多酚、酰化芪类化合物、酰化美沙拉明、酰化糖、酰化羟基苯甲酸或酰化莽草酸。在具体实施例中，在向个体口服给药之后，活性剂在个体的胃肠道中是可水解的。在某些实施例中，活性剂释放至少一种脂肪酸。在其它实施例中，向个体口服给予活性剂。
在某些实施例中，活性剂是酰化美沙拉明。在一些实施例中，活性剂是酰化儿茶素多酚。在其它实施例中，活性剂是酰化芪类化合物。在其它实施例中，活性剂是酰化羟基苯甲酸。在其它实施例中，活性剂是酰化糖。在具体实施例中，活性剂是酰化莽草酸。
在其它实施例中，酰化芪类化合物、酰化儿茶素多酚、酰化美沙拉明、酰化糖、酰化羟基苯甲酸或酰化莽草酸包括含有脂肪酸的基团。在其它实施例中，含有脂肪酸的基团是其中一个或多个羟基被脂肪酸酰基取代的单糖(例如阿拉伯糖(arabinose)、木糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、塔格糖(tagatose)、岩藻糖和鼠李糖(rhamnose))、硫化葡萄糖苷、糖醇或糖酸。在某些实施例中，含有脂肪酸的基团是其中一个或多个羟基被脂肪酸酰基取代的单糖(例如阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、塔格糖、岩藻糖和鼠李糖)、糖醇或糖酸。在其它实施例中，单糖是L-阿拉伯糖、D-木糖、果糖、半乳糖、D-葡萄糖、D-核糖、D-塔格糖、L-岩藻糖或L-鼠李糖(例如单糖是D-木糖)。在其它实施例中，含有脂肪酸的基团是脂肪酸酰基。在其它实施例中，脂肪酸是短链脂肪酸(例如乙酰基、丙酰基或丁酰基)。在其它实施例中，短链脂肪酸是乙酰基。在具体实施例中，短链脂肪酸是丁酰基。
在某些实施例中，活性剂(例如酰化芪类化合物)包括至少一个含有酮体或酮前体的基团。在一些实施例中，活性剂(例如酰化芪类化合物)包括至少一个含有酮前体的基团。在其它实施例中，含有酮体或酮前体的基团是含有酮体的基团。在其它实施例中，含有酮体或酮前体的基团是含有酮前体的基团。
在具体实施例中，酰化活性剂是酰化儿茶素多酚。在某些实施例中，酰化儿茶素多酚是其中一到八个羟基独立地被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的表没食子儿茶素没食子酸酯。在其它实施例中，酰化儿茶素多酚是其中一到五个羟基独立地被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的水飞蓟宾(silibinin)。在其它实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I)化合物：
Figure BDA0002818507500000051
或其药学上可接受的盐，
其中
Figure BDA0002818507500000052
是单碳-碳键或双碳-碳键；
Q是-CH2-或-C(O)-；
每个R1和每个R3独立地是H、卤素、-ORA、磷酸酯基或硫酸酯基；
R2是H或-ORA；
每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、单糖、糖酸、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团或任选地被1、2、3或4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的苯甲酰基：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、单糖、糖酸、磷酸酯基和硫酸酯基；
m是0、1、2、3、4或5；和
n是1、2、3或4。
在其它实施例中，每个n和m独立地是0、1、2、3或4。在一些实施例中，至少一个R1是-ORA。在其它实施例中，每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、单糖、糖酸、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或任选地被1、2、3或4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的苯甲酰基：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、单糖、糖酸、磷酸酯基和硫酸酯基。在其它实施例中，至少一个RA是含有脂肪酸的基团。在具体实施例中，至少一个RA是含有酮体或酮前体的基团。在某些实施例中，至少一个RA是被至少一个含有脂肪酸的基团取代的苯甲酰基。在其它实施例中，至少一个RA是被至少一个含有酮体或酮前体的基团取代的苯甲酰基。在某些实施例中，至少一个RA是被至少一个含有氨基酸代谢物的基团取代的苯甲酰基。
在一些实施例中，至少一个R1是-ORA，其中RA是含有脂肪酸的基团，或限制条件是化合物包含至少一个包括酮体或酮前体的基团。
在某些实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I-a)化合物：
Figure BDA0002818507500000061
在具体实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I-b)化合物：
Figure BDA0002818507500000062
在其它实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I-c)化合物：
Figure BDA0002818507500000063
在其它实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I-d)化合物：
Figure BDA0002818507500000064
在某些实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I-f)化合物：
Figure BDA0002818507500000065
在其它实施例中，n是2。在某些实施例中，m是1。在具体实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在具体实施例中，每个R1独立地是-ORA。在某些实施例中，每个R3独立地是H或-ORA。在其它实施例中，R2是H或-ORA。在其它实施例中，每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、含有脂肪酸的基团或含有酮体或酮前体的基团。
在其它实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I-e)化合物：
Figure BDA0002818507500000071
或其药学上可接受的盐，
其中，每个R1A和R1B是独立地如关于R1所定义；并且每个R3A、R3B和R3C是独立地如关于R3所定义。
在其它实施例中，每个R1A和R1B独立地是-ORA。在其它实施例中，每个R3A、R3B和R3C独立地是H、卤素或-ORA。在一些实施例中，R2是具有下式的基团：
Figure BDA0002818507500000072
其中p是1、2、3或4，且每个R4独立地选自由以下组成的群组：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、单糖、糖酸、磷酸酯基和硫酸酯基。
在某些实施例中，p是3。在具体实施例中，每个R4独立地是H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或任选地被取代的烷氧基。在某些实施例中，R2是具有下式的基团：
Figure BDA0002818507500000073
每个R4A、R4B和R4C是如关于R4所定义。
在其它实施例中，每个R4A、R4B和R4C独立地是H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或任选地被取代的烷氧基。在其它实施例中，每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、脂肪酸酰基或任选地酰化单糖。
在其它实施例中，活性剂(例如酰化儿茶素多酚、酰化类胡萝卜素、酰化鞣花酸、酰化鞣花酸类似物、酰化酮体或酮前体、酰化芪类化合物、酰化S-腺苷-L-甲硫氨酸、酰化氨基酸、酰化胆酸、酰化美沙拉明、酰化二甲双胍、酰化糖、酰化莽草酸、酰化维生素或酰化羟基苯甲酸)包括至少一个脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基或中链脂肪酸酰基)。在其它实施例中，活性剂是酰化儿茶素多酚、酰化芪类化合物、酰化美沙拉明、酰化羟基苯甲酸、酰化糖或酰化莽草酸。在某些实施例中，至少一个脂肪酸酰基是短链脂肪酸酰基。在一些实施例中，短链脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基。在某些实施例中，短链脂肪酸酰基是乙酰基。在具体实施例中，短链脂肪酸酰基是丁酰基。在其它实施例中，短链脂肪酸酰基是丙酰基。在其它实施例中，至少一个脂肪酸酰基是中链脂肪酸酰基(例如辛酰基)。
在一些实施例中，活性剂是酰化糖(例如包括单糖核心的酰化糖)。在某些实施例中，单糖核心是木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、岩藻糖、葡糖胺或塔格糖。在具体实施例中，活性剂是其中一个或多个羟基被烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团取代的单糖。
在某些实施例中，活性剂是酰化羟基苯甲酸(例如包括没食子酸的酰化羟基苯甲酸)。
在一些实施例中，第一活性剂是儿茶素多酚、芪类化合物、单糖、羟基苯甲酸、莽草酸或美沙拉明，且第二活性剂是酮体或酮前体。在某些实施例中，向个体口服给予第一活性剂。在具体实施例中，向个体口服给予第二活性剂。在其它实施例中，向个体分开地给予第一和第二活性剂(例如，将第一和第二活性剂彼此在24小时内给予个体)。在其它实施例中，向个体同时给予第一和第二活性剂(例如，在同一个单位剂型中将第一和第二活性剂给予个体)。在其它实施例中，第一活性剂是芪类化合物(例如白藜芦醇)。在其它实施例中，第二活性剂是酮体。在其它实施例中，第二活性剂是酮前体。在一些实施例中，第一活性剂与第二活性剂的摩尔比是1:1到1:10。
在另一方面中，本发明提供一种包括活性剂的组合物(例如医药组合物、营养食品组合物、食物产品、食物添加剂或膳食补充剂)。在一些实施例中，组合物是以单位剂型形式提供。在其它实施例中，活性剂是酰化儿茶素多酚、酰化芪类化合物、酰化美沙拉明、酰化羟基苯甲酸、酰化莽草酸或酰化糖。在其它实施例中，活性剂是第一活性剂与第二活性剂的组合，其中第一活性剂是芪类化合物、儿茶素多酚、羟基苯甲酸、莽草酸、单糖或美沙拉明，且第二活性剂是酮体或酮前体。
在其它实施例中，单位剂型含有至少0.5g(例如至少0.7g、至少1g或至少2g)活性剂。在某些实施例中，单位剂型含有10g或更少的(例如9g或更少的、8g或更少的、7g或更少的、6g或更少的、5g或更少的)活性剂。在具体实施例中，单位剂型含有0.5-10g(例如0.7-10g、1-10g、2-10g、0.5-9g、0.7-9g、1-9g、2-9g、0.5-8g、0.7-8g、1-8g、2-8g、0.5-7g、0.7-7g、1-7g、2-7g、0.5-6g、0.7-6g、1-6g、2-6g、0.5-5g、0.7-5g、1-10g或2-5g)活性剂。
在一些实施例中，单位剂型是医药学单位剂型。在其它实施例中，单位剂型是营养食品剂型。在其它实施例中，单位剂型是一份食物产品。
在其它实施例中，活性剂是酰化儿茶素多酚。在一些实施例中，活性剂是酰化芪类化合物(例如酰化白藜芦醇)。在某些实施例中，活性剂是酰化美沙拉明。在某些实施例中，活性剂是酰化羟基苯甲酸(例如包括没食子酸的酰化羟基苯甲酸)。在其它实施例中，活性剂是酰化糖(例如包括单糖核心的酰化糖，所述单糖核心是例如木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、岩藻糖、葡糖胺、塔格糖或核糖(例如木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、岩藻糖、葡糖胺或塔格糖))。在其它实施例中，活性剂是酰化莽草酸。
在其它实施例中，酰化芪类化合物、酰化儿茶素多酚或酰化美沙拉明包括含有脂肪酸的基团。在其它实施例中，含有脂肪酸的基团是其中一个或多个羟基被脂肪酸酰基取代的单糖(例如阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、塔格糖、岩藻糖和鼠李糖)、硫化葡萄糖苷、糖醇或糖酸。在某些实施例中，含有脂肪酸的基团是其中一个或多个羟基被脂肪酸酰基取代的单糖(例如阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、塔格糖、岩藻糖和鼠李糖)、糖醇或糖酸。在其它实施例中，单糖是L-阿拉伯糖、D-木糖、果糖、半乳糖、D-葡萄糖、D-核糖、D-塔格糖、L-岩藻糖或L-鼠李糖(例如单糖是D-木糖)。在其它实施例中，含有脂肪酸的基团是脂肪酸酰基。在其它实施例中，脂肪酸是短链脂肪酸(例如乙酰基、丙酰基或丁酰基)。在其它实施例中，短链脂肪酸是乙酰基。在具体实施例中，短链脂肪酸是丁酰基。
在某些实施例中，活性剂(例如酰化芪类化合物)包括至少一个含有酮体或酮前体的基团。在一些实施例中，活性剂(例如酰化芪类化合物)包括至少一个含有酮前体的基团。在其它实施例中，含有酮体或酮前体的基团是含有酮体的基团。在其它实施例中，含有酮体或酮前体的基团是含有酮前体的基团。
在其它实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I)化合物：
Figure BDA0002818507500000101
或其药学上可接受的盐，
其中
Figure BDA0002818507500000102
是单碳-碳键或双碳-碳键；
Q是-CH2-或-C(O)-；
每个R1和每个R3独立地是H、卤素、-ORA、磷酸酯基或硫酸酯基；
R2是H或-ORA；
每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、单糖、糖酸、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团或任选地被1、2、3或4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的苯甲酰基：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、单糖、糖酸、磷酸酯基和硫酸酯基；
m是0、1、2、3、4或5；和
n是0、1、2、3或4。
在一些实施例中，至少一个R1是-ORA，其中RA是含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团，或限制条件是化合物包含至少一个含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。在一些实施例中，至少一个R1是-ORA，其中RA是含有脂肪酸的基团，或限制条件是化合物包含至少一个包括酮体或酮前体的基团。
在某些实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I-a)化合物：
Figure BDA0002818507500000103
在具体实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I-b)化合物：
Figure BDA0002818507500000111
在其它实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I-c)化合物：
Figure BDA0002818507500000112
在其它实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I-d)化合物：
Figure BDA0002818507500000113
在某些实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I-f)化合物：
Figure BDA0002818507500000114
在其它实施例中，n是2。在某些实施例中，m是1。在具体实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在具体实施例中，每个R1独立地是-ORA。在某些实施例中，每个R3独立地是H或-ORA。在其它实施例中，R2是H或-ORA。在其它实施例中，每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、含有脂肪酸的基团或含有酮体或酮前体的基团。
在其它实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I-e)化合物：
Figure BDA0002818507500000115
或其药学上可接受的盐，
其中，每个R1A和R1B是独立地如关于R1所定义；并且每个R3A、R3B和R3C是独立地如关于R3所定义。
在其它实施例中，每个R1A和R1B独立地是-ORA。在其它实施例中，每个R3A、R3B和R3C独立地是H、卤素或-ORA。在一些实施例中，R2是具有下式的基团：
Figure BDA0002818507500000121
其中p是1、2、3或4，且每个R4独立地选自由以下组成的群组：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、单糖、糖酸、磷酸酯基和硫酸酯基。
在某些实施例中，p是3。在具体实施例中，每个R4独立地是H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或任选地被取代的烷氧基。在某些实施例中，R2是具有下式的基团：
Figure BDA0002818507500000122
每个R4A、R4B和R4C是如关于R4所定义。
在其它实施例中，每个R4A、R4B和R4C独立地是H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或任选地被取代的烷氧基。在其它实施例中，每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、脂肪酸酰基或任选地酰化单糖。
在其它实施例中，酰化儿茶素多酚包括至少一个脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基)。在一些实施例中，短链脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基。在某些实施例中，短链脂肪酸酰基是乙酰基。在具体实施例中，短链脂肪酸酰基是丁酰基。
在一些实施例中，活性剂是芪类化合物或儿茶素多酚与酮体或酮前体的组合。在某些实施例中，芪类化合物或儿茶素多酚与酮体或酮前体的摩尔比是1:1到1:10。在具体实施例中，活性剂是芪类化合物与酮体或酮前体的组合。在其它实施例中，活性剂是芪类化合物与酮前体的组合。在其它实施例中，芪类化合物是白藜芦醇。
在另一方面中，本发明提供具有以下结构的酰化芪类化合物：
Figure BDA0002818507500000123
其中
n是1、2、3或4；
m是1、2、3或4；
每个R1独立地是H、烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；和
每个R2独立地是H、烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；
其中每个含有脂肪酸的基团独立地是其中一个、两个、三个或四个羟基被脂肪酸酰基取代的单糖；
限制条件是至少一个R1或至少一个R2是含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
在某些实施例中，n是1。在具体实施例中，m是2。在其它实施例中，酰化芪类化合物是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002818507500000131
在其它实施例中，至少一个R1是含有脂肪酸的基团。在其它实施例中，至少一个R1是含有酮体或酮前体的基团。在具体实施例中，至少一个R1是含有氨基酸代谢物的基团。在某些实施例中，至少一个R2是含有脂肪酸的基团。在一些实施例中，至少一个R2是含有酮体或酮前体的基团。在其它实施例中，至少一个R2是含有氨基酸代谢物的基团。
在另一方面中，本发明提供一种化合物和含有其的组合物(例如医药组合物或营养食品组合物)。本发明的化合物是本文中所描述的化合物，例如酰化儿茶素多酚、酰化类胡萝卜素、酰化鞣花酸、酰化鞣花酸类似物、酰化酮体或酮前体、酰化芪类化合物、酰化S-腺苷-L-甲硫氨酸、酰化氨基酸、酰化胆酸、酰化美沙拉明、酰化二甲双胍、酰化糖、酰化莽草酸、酰化维生素或酰化羟基苯甲酸。
定义
如本文中所使用，术语“活性剂”是指酰化活性剂、儿茶素多酚、芪类化合物、酮体、酮前体或脂肪酸。
如本文中所使用，术语“活性剂组合”是指包括第一活性剂和第二活性剂的组合方案。第一活性剂可以是例如儿茶素多酚、芪类化合物、美沙拉明、羟基苯甲酸、莽草酸或单糖。第二活性剂可以是例如酮体或酮前体。活性剂组合的非限制性实例包括芪类化合物(例如白藜芦醇)和酮前体(例如1,3-丁二醇)。第一和第二活性剂可以共同(例如在同一个单位剂型中)或分开(例如彼此在24小时内)给予。
如本文中所使用，术语“酰基”表示具有式-C(O)-R的化学取代基，其中R是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。任选地被取代的酰基是任选地以本文中关于每个基团R所描述的方式被取代的酰基。此外，酰基可以是选自由以下组成的群组的化学取代基：含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团、美沙拉明酰基和视黄酸酰基。酰基的非限制性实例包括脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基(例如乙酰基))、苯甲酰基(例如任选地被取代的苯甲酰基)、酮体酰基、酮前体酰基、糖酸酰基(例如醛糖基、糖醛基、乌索基(ulosonyl))、氨基酸酰基和氨基酸代谢物酰基。
如本文中所使用，术语“酰化活性剂”表示包括两种或更多种通过酯键、酰胺键、碳酸酯连接基团、氨基甲酸酯连接基团和/或糖苷键连接的药剂的化合物。酰化活性剂的非限制性实例包括酰化儿茶素多酚、酰化类胡萝卜素、酰化鞣花酸、酰化鞣花酸类似物、酰化酮体或酮前体、酰化芪类化合物、酰化S-腺苷-L-甲硫氨酸、酰化氨基酸、酰化胆酸、酰化美沙拉明、酰化二甲双胍、酰化莽草酸、酰化糖、酰化维生素或酰化羟基苯甲酸。
如本文中所使用，术语“酰化S-腺苷-L-甲硫氨酸”表示其中至少一个羟基被取代基-OR置换的S-腺苷-L-甲硫氨酸，其中每个R独立地选自由以下组成的群组：酰基、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团和含有氨基酸代谢物的基团，显示条件是至少一个R是含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
如本文中所使用，术语“酰化氨基酸”表示其中至少一个醇羟基(如果存在)或氨基被含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团取代的氨基酸。酰化氨基酸的非限制性实例包括具有被以下取代的氨基的L-丙氨酸：含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
如本文中所使用，术语“酰化胆酸”表示其中至少一个羟基被取代基-OR置换的胆酸，其中每个R独立地选自由以下组成的群组：酰基、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团和含有氨基酸代谢物的基团，限制条件是至少一个R是含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。酰化胆酸的非限制性实例包括其中一个或两个醇羟基独立地被酰基、烷基、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团取代的熊去氧胆酸和奥贝胆酸(obeticholic acid)，限制条件是至少一个羟基被含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团取代。
如本文中所使用，术语“酰化类胡萝卜素”表示其中至少一个羟基被取代基-OR置换的类胡萝卜素，其中每个R独立地选自由以下组成的群组：酰基、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团和含有氨基酸代谢物的基团，限制条件是至少一个R是含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。酰化类胡萝卜素的非限制性实例包括其中一个或两个羟基独立地被酰基、烷基、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团取代的虾青素，限制条件是至少一个羟基被含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团取代。
如本文中所使用，术语“酰化儿茶素多酚”表示具有式(A)的核心的被取代的化合物：
Figure BDA0002818507500000151
或其多聚体，或其盐，
其中取代基独立地选自由以下组成的群组：-ORA、-OCOO-RA、-NHRB、氧代、卤素、任选地被取代的C1-20烷基、任选地被取代的C2-20烯基、任选地被取代的硫烷基、任选地被取代的烷基磺酰基、任选地被取代的烷基次磺酰基、任选地被取代的烷基亚磺酰基、任选地被取代的硫芳基、任选地被取代的芳基硫烷基、任选地被取代的硫烯基、二烷基氨基、硫酸酯基、磷酸酯基、抗坏血酸、任选地被取代的杂环基、硝基、氨基酸、氨基酸的C1-6酯、任选地酰化单糖和任选地酰化糖酸，其中每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团或任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的苯甲酰基：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团、任选地被取代的烷氧基和任选地被取代的烷基，且其中RB独立地是H或任选地被取代的烷基；
其中式(A)中连接碳2和碳3的碳-碳键是单键或双键；
其中多聚体包括总共2个或3个式(A)的核心，每个核心独立地以如上文所描述的方式被取代；和
其中，核心(A)中的两个邻位中心可以进一步被基团-(O)q-L1-L2-取代，其中q是0或1，L1是任选地被取代的亚烷基、任选地被取代的亚烯基或任选地被取代的亚杂环基；且L2是共价键、任选地被取代的亚杂环基或任选地被取代的亚环烷基；
限制条件是位置5、6、7和8中的至少一个是-ORA，其中RA是含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团或任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的苯甲酰基：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、任选地被取代的烷氧基和任选地被取代的烷基；和
限制条件是被取代的化合物包括至少一个含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
术语“酰化儿茶素多酚”还表示其中至少一个羟基独立地被取代基-OR置换的儿茶素多酚，其中每个R独立地选自由以下组成的群组：酰基、烷基、包括脂肪酸的基团、包括酮体或酮前体的基团和含有氨基酸代谢物的基团，限制条件是至少一个R是包括脂肪酸的基团、包括酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。酰化儿茶素多酚的非限制性实例包括具有一到八个独立地被酰基、烷基、包括脂肪酸的基团或包括酮体或酮前体的基团取代的羟基的表没食子儿茶素没食子酸酯，限制条件是至少一个羟基被包括脂肪酸的基团或包括酮体或酮前体的基团取代。举例来说，酰化儿茶素多酚可以是式(I)化合物：
Figure BDA0002818507500000161
或其药学上可接受的盐，
其中
Figure BDA0002818507500000162
是单碳-碳键或双碳-碳键；
Q是-CH2-或-C(O)-；
每个R1和每个R3独立地是H、卤素、-ORA、磷酸酯基或硫酸酯基；
R2是H或-ORA；
每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、单糖、糖酸、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团或任选地被1、2、3或4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的苯甲酰基：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、单糖、糖酸、磷酸酯基和硫酸酯基；和
每个n和m独立地是0、1、2、3或4。
如本文中所使用，术语“酰化鞣花酸”表示具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002818507500000171
或其盐，
其中每个RA独立地是H、烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；且每个RB独立地是H、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；限制条件是至少一个RA和/或至少一个RB(当存在时)是含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
如本文中所使用，术语“酰化鞣花酸类似物”表示具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002818507500000172
或其盐，
其中
R2、R3和R4中的每一个独立地是H或-ORA；
R6是H或-(CO)-R5B；
R1A是H或-ORA，且R5A是-OH或-ORB；或R1A与R5A组合以形成-O-；
R1B是H或-ORA，且R5B是不存在、-OH或-ORB；或R1B与R5B组合以形成-O-；
每个RA独立地是H、O保护基、烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；
每个RB独立地是H、O保护基、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；
限制条件是至少一个RA和/或至少一个RB是含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
如本文中所使用，术语“酰化羟基苯甲酸”表示具有下式的化合物：
Figure BDA0002818507500000181
或其盐，
其中
n是1、2或3；
每个R1独立地是H、酰基、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；和
R2是H、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；
限制条件是化合物包括至少一个含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
酰化羟基苯甲酸的非限制性实例包括其中一个、两个或三个酚羟基独立地被含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团取代的没食子酸。
如本文中所使用，术语“酰化美沙拉明”表示其中-NH2、-OH或-COOH中的一个或多个中的一个H被酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团置换的美沙拉明，限制条件是酰化美沙拉明含有至少一个含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。在一些实施例中，酰化美沙拉明是式(II)化合物：
Figure BDA0002818507500000182
其中
R1是H、烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；
R2是H、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；和
每个R3独立地是H、烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；或两个R3基团组合以形成：
Figure BDA0002818507500000191
酰化美沙拉明包括至少一个含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
如本文中所使用，术语“酰化二甲双胍”表示其中至少一个氮被酰基、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团取代的二甲双胍，限制条件是至少一个R是含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
如本文中所使用，术语“酰化莽草酸”表示具有下式的化合物：
Figure BDA0002818507500000192
或其盐，
其中
每个R1独立地是H、酰基、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；和
R2是H、烷基或含有脂肪酸的基团；
限制条件是化合物包括至少一个含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
如本文中所使用，术语“酰化芪类化合物”表示其中一个、两个、三个、四个或五个羟基独立地被取代基-OR置换的芪类化合物，其中每个R独立地选自由以下组成的群组：酰基、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团，限制条件是至少一个R是包括脂肪酸的基团、包括酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
如本文中所使用，术语“酰化糖”表示其中一个或多个羟基被烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、或含有氨基酸代谢物的基团取代的单糖或硫化葡萄糖苷。基于单糖的酰化糖是酰化单糖。基于硫化葡萄糖苷的酰化糖是酰化硫化葡萄糖苷。优选地，酰化糖是酰化单糖。单糖以吡喃糖或呋喃糖形式存在。优选地，单糖以吡喃糖形式存在。单糖可以是醛糖或酮糖。单糖的非限制性实例是阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、塔格糖、岩藻糖、葡糖胺和鼠李糖。在一些实施例中，单糖是L-阿拉伯糖、D-木糖、果糖、半乳糖、D-葡萄糖、D-核糖、D-塔格糖、L-岩藻糖或L-鼠李糖。优选地，单糖是木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、岩藻糖、葡糖胺或塔格糖。单糖可以包括键结到-OR的异头碳，其中R是H、烷基、酰基或含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
如本文中所使用，术语“酰化维生素”表示其中至少一个羟基独立地被取代基-OR置换的维生素，其中每个R独立地选自由以下组成的群组：酰基、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团和含有氨基酸代谢物的基团，限制条件是至少一个R是含有脂肪酸的基团或含有酮体或酮前体的基团。酰化维生素的非限制性实例包括其中一个羟基被含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团取代的生育酚(例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚)、生育三烯酚或维生素D(例如胆钙化醇)。酰化维生素的另一非限制性实例是其中一个、两个、三个或四个羟基被酰基、烷基、含有脂肪酸的基团和含有酮体或酮前体的基团取代的抗坏血酸，限制条件是至少一个R是含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
如本文中所使用，术语“酰氧基”表示具有式-OR的化学取代基，其中R是酰基。任选地被取代的酰氧基是任选地以如本文中关于酰基所描述的方式被取代的酰氧基。
如本文中所使用，术语“乙醇氧原子”是指其中乙醇氧原子的一个原子价键结到第一碳原子且另一个原子价键结到第二碳原子的二价氧原子，其中第一碳原子是sp3-杂化碳原子，且第二碳原子是羰基的sp3-杂化碳原子或sp2-杂化碳原子。
如本文中所使用，术语“醛糖基”是指一种单价取代基，其是其中羧酸酯羟基被原子价置换的醛糖酸。
如本文中所使用，术语“烷酰基”表示具有式-C(O)-R的化学取代基，其中R是烷基。任选地被取代的烷酰基是任选地以如本文中关于烷基所描述的方式被取代的烷酰基。
如本文中所使用，除非另外说明，否则术语“烷氧基”表示具有式-OR的化学取代基，其中R是C1-6烷基。任选地被取代的烷氧基是任选地如本文中关于烷基所定义被取代的烷氧基。
如本文中所使用，术语“烯基”表示含有一个、两个或三个碳-碳双键的非环状单价直链或分支链烃基。除非另外说明，否则当未被取代时，烯基具有2到22个碳。在某些优选实施例中，当未被取代时，烯基具有2到12个碳原子(例如1到8个碳)。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、1-甲基乙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基丙-1-烯基、2-甲基丙-1-烯基和1-甲基丙-2-烯基。烯基可以任选地如本文中关于烷基所定义被取代。
如本文中所使用，术语“亚烯基”是指其中去除一个氢的直链或分支链烯基，由此使此基团呈二价。亚烯基的非限制性实例包括乙-1,1-二基；乙-1,2-二基；丙-1-烯-1,1-二基；丙-2-烯-1,1-二基；丙-1-烯-1,2-二基、丙-1-烯-1,3-二基；丙-2-烯-1,1-二基；丙-2-烯-1,2-二基；丁-1-烯-1,1-二基；丁-1-烯-1,2-二基；丁-1-烯-1,3-二基；丁-1-烯-1,4-二基；丁-2-烯-1,1-二基；丁-2-烯-1,2-二基；丁-2-烯-1,3-二基；丁-2-烯-1,4-二基；丁-2-烯-2,3-二基；丁-3-烯-1,1-二基；丁-3-烯-1,2-二基；丁-3-烯-1,3-二基；丁-3-烯-2,3-二基；丁-1,2-二烯-1,1-二基；丁-1,2-二烯-1,3-二基；丁-1,2-二烯-1,4-二基；丁-1,3-二烯-1,1-二基；丁-1,3-二烯-1,2-二基；丁-1,3-二烯-1,3-二基；丁-1,3-二烯-1,4-二基；丁-1,3-二烯-2,3-二基；丁-2,3-二烯-1,1-二基；和丁-2,3-二烯-1,2-二基。任选地被取代的亚烯基是任选地以如本文中关于烷基所描述的方式被取代的亚烯基。
如本文中所使用，除非另外说明，否则术语“烷基”是指非环状直链或分支链饱和烃基，其在未被取代时具有1到22个碳(例如1到20个碳)。在某些优选实施例中，当未被取代时，烷基具有1到12个碳(例如1到8个碳)。烷基由甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、新戊基等例示且在原子价允许的情况下，可以任选地被一个、两个、三个或在具有两个或更多个碳的烷基的情况下，四个或更多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：烷氧基；酰氧基；烷基次磺酰基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；氨基；芳基；芳氧基；叠氮基；环烷基；环烷氧基；卤基；杂环基；杂芳基；杂环基烷基；杂芳基烷基；杂环基氧基；杂芳氧基；羟基；硝基；硫烷基；硫烯基；硫芳基；硫醇；硅烷基；氰基；氧代(＝O)；硫基(＝S)；和亚氨基(＝NR')，其中R'是H、烷基、芳基或杂环基。每个取代基本身可以未被取代或在原子价允许的情况下，被未被取代的本文中关于每个相应基团所定义的取代基取代。
如本文中所使用，术语“亚烷基”是指其中两个原子价置换两个氢原子的饱和二价烃基，其是直链或分支链饱和烃。伸烷基的非限制性实例包括亚甲基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,1-二基和丁烷-2,2-二基、丁烷-2,3-二基。任选地被取代的亚烷基是任选地以如本文中关于烷基所描述的方式被取代的亚烷基。
如本文中所使用，术语“烷基次磺酰基”表示具有式-S-(烷基)的基团。任选地被取代的烷基次磺酰基是任选地以如本文中关于烷基所描述的方式被取代的烷基次磺酰基。
如本文中所使用，术语“烷基亚磺酰基”表示具有式-S(O)-(烷基)的基团。任选地被取代的烷基亚磺酰基是任选地以如本文中关于烷基所描述的方式被取代的烷基亚磺酰基。
如本文中所使用，术语“烷基磺酰基”表示具有式-S(O)2-(烷基)的基团。任选地被取代的烷基磺酰基是任选地以如本文中关于烷基所描述的方式被取代的烷基磺酰基。
如本文中所使用，术语“酰胺键”是指氮原子与进一步键结到另一个碳原子的羰基的碳原子之间的共价键。
如本文中所使用，术语“氨基酸”表示脯氨酸、牛磺酸或具有由任选地被取代的亚烷基或任选地被取代的亚芳基分隔的氨基和羧酸酯基或磺酸酯基的化合物。氨基酸是小分子且其分子量<900g/mol(优选地，<500g/mol)。优选地，当连接基团是亚烷基时，连接基团可以任选地以如本文中关于烷基所描述的方式被取代。在一些实施例中，任选地被取代的亚烷基是被1个或2个独立地是以下各者的基团取代的亚烷基：羟基、硫醇、氨基、胍、氨甲酰基氨基、咪唑基、吲哚基、-SeH、氧代、4-羟基苯基、苯基或-SMe。氨基酸的非限制性实例包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、硒半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、氨基苯甲酸和牛磺酸。
如本文中所使用，术语“氨基酸代谢物”表示蛋白型氨基酸，其中α-氨基被-OH或-H置换，其中1-羧基被H置换，其中α-(CHNH2)基团被羰基置换，其中α-氨基和β-氢原子被双键置换，或其中1-羧基被羟基置换且α-(CHNH2)基团被羰基置换。氨基酸代谢物的非限制性实例包括吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸、3-(吲哚-3-基)-丙烯酸、吲哚-3-丙酮酸和3-(吲哚-3-基)-2-羟基丙酸。
如本文中所使用，术语“氨基酸代谢物酰基”表示其中羧酸酯基-OH被原子价置换的氨基酸代谢物。
如本文中所使用，术语“芳基”表示具有一个或两个芳族环的单环、双环或多环碳环系统。芳基可以包括6到10个碳原子。未被取代的碳环芳基内的所有原子都是碳原子。碳环芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、二氢茚基、茚基等。芳基可以未被取代或被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：烷基、烯基、烷氧基、酰氧基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、卤基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环基氧基、杂芳氧基、羟基、硝基、硫烷基、硫烯基、硫芳基、硫醇、硅烷基和氰基。每个取代基本身可以未被取代或被未被取代的本文中关于每个相应基团所定义的取代基取代。
如本文中所使用，术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。任选地被取代的芳基烷基是其中芳基和烷基部分可以任选地与如本文中所描述的各个基团一样被取代的芳基烷基。
如本文中所使用，术语“亚芳基”是一种二价基团，其是其中一个氢原子被原子价置换的芳基。亚芳基可以任选地以如本文中关于芳基所描述的方式被取代。亚芳基的非限制性实例包括亚苯基(例如1,2-亚苯基、1,3-亚苯基和1.4-亚苯基)。
如本文中所使用，术语“芳氧基”表示基团-OR，其中R是芳基。芳氧基可以是任选地被取代的芳氧基。任选地被取代的芳氧基是任选地以如本文中关于芳基所描述的方式被取代的芳氧基。
如本文中所使用，术语“胆酸”表示下式的化合物：
Figure BDA0002818507500000241
其中
R1是羟基；
每个R2和R3独立地是H或羟基；
R4是H或烷基；
R5是羟基、-NH-CH(RA)-COOH或氨基磺酸；和
RA，当存在时，是蛋白型氨基酸的侧链。
胆酸的非限制性实例是：
Figure BDA0002818507500000242
当胆酸被酰化时，胆酸中的一个或多个羟基独立地被含有脂肪酸酰基的基团或含有酮体或酮前体的基团取代。
如本文中所使用，术语“胆酸酰基”是指一种单价基团，其是具有其中-OH被原子价置换的羧酸酯基的胆酸。
如本文中所使用，术语“氨基甲酸酯连接基团”是指基团R1-(CO)-R2，其中R1是连接乙醇或酚氧原子的键且R2是连接氮原子的键。
如本文中所使用，术语“碳酸酯基连接基团”是指基团R1-C(O)-R2，其中R1是连接第一乙醇或酚氧原子的键，且R2是连接第二乙醇或酚氧原子的键。
如本文中所使用，术语“羰基”是指二价基团-C(O)-。
如本文中所使用，术语“羧酸酯基”表示基团-COOH或其盐。
如本文中所使用，术语“类胡萝卜素”表示下式的化合物：
Figure BDA0002818507500000251
其中
R1是
Figure BDA0002818507500000252
Figure BDA0002818507500000253
及
R2是
Figure BDA0002818507500000254
类胡萝卜素的非限制性实例包括：
Figure BDA0002818507500000255
当类胡萝卜素被酰化时，类胡萝卜素中的一个或两个羟基独立地被含有脂肪酸酰基的基团或含有酮体或酮前体的基团取代。
如本文中所使用，术语“儿茶素多酚”是指下式的化合物：
Figure BDA0002818507500000261
其中
Figure BDA0002818507500000262
是单碳-碳键或双碳-碳键；
Q是-CH2-或-C(O)-；
每个R1和每个R3独立地是H、卤素、-ORA、磷酸酯基或硫酸酯基；
R2是H或-ORA；
每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、单糖、糖酸或任选地被1、2、3或4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的苯甲酰基：H、羟基、卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、单糖、糖酸、磷酸酯基和硫酸酯基；
m是1、2、3、4或5；和
n是1、2、3或4。
优选地，每个n和m独立地是1、2、3或4。儿茶素多酚的非限制性实例包括表没食子儿茶素没食子酸酯。当儿茶素多酚被酰化时，儿茶素多酚中的一个或多个羟基独立地被包括脂肪酸的基团或包括酮体或酮前体的基团取代。
如本文中所使用，表述“Cx-y”指示名称紧跟在所述所述之后的基团在未被取代时含有总共x到y个碳原子。如果所述基团是复合基团(例如芳基烷基)，那么Cx-y指示名称紧跟在所述表述之后的部分在未被取代时含有总共x到y个碳原子。举例来说，(C6-10芳基)-C1-6烷基是其中芳基部分在未被取代时含有总共6到10个碳原子且烷基部分在未被取代时含有总共1到6个碳原子的基团。
如本文中所使用，除非另外说明，否则术语“环烷基”是指具有三到十个碳的环状烷基(例如，C3-C10环烷基)。环烷基可以是单环或双环的。双环环烷基可以是双环[p.q.0]烷基型，其中每个P和q独立地是1、2、3、4、5、6或7，限制条件是p和q的总和是2、3、4、5、6、7或8。或者，双环环烷基可以包括桥联环烷基结构，例如，双环[p.q.r]烷基，其中r是1、2或3，每个p和q独立地是1、2、3、4、5或6，限制条件是p、q和r的总和是3、4、5、6、7或8。环烷基可以是螺环基团，例如，螺接[p.q]烷基，其中每个p和q独立地是2、3、4、5、6或7，限制条件是p和q的总和是4、5、6、7、8或9。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-双环[2.2.1.]庚基、2-双环[2.2.1.]庚基、5-双环[2.2.1.]庚基、7-双环[2.2.1.]庚基和十氢萘基。环烷基可以未被取代或被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代(例如，任选地被取代的环烷基)：烷基、烯基、烷氧基、酰氧基、烷基次磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、芳基、芳氧基、叠氮基、环烷基、环烷氧基、卤基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂环基氧基、杂芳氧基、羟基、硝基、硫烷基、硫烯基、硫芳基、硫醇、硅烷基、氰基、氧代(＝O)、硫基(＝S)、亚氨基(＝NR')，其中R'是H、烷基、芳基或杂环基。每个取代基本身可以未被取代或被未被取代的本文中关于每个相应基团所定义的取代基取代。
如本文中所使用，术语“亚环烷基”表示一种二价基团，其是其中一个氢原子被原子价置换的环烷基。任选地被取代的亚环烷基是任选地以如本文中关于环烷基所描述的方式被取代的亚环烷基。
如本文中所使用，术语“环烷氧基”表示基团-OR，其中R是环烷基。任选地被取代的环烷氧基是任选地以如本文中关于环烷基所描述的方式被取代的环烷氧基。
如本文中所使用，术语“二烷基氨基”是指基团-NR2，其中每个R独立地是烷基。
如本文中所使用，术语“鞣花酸”和“鞣花酸类似物”共同指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002818507500000271
其中
R2、R3和R4中的每一个独立地是H或-ORA；
R6是H或-(CO)-R5B；
R1A是H或-ORA，且R5A是-OH或-ORA；或R1A与R5A组合以形成-O-；
R1B是H或-ORA，且R5B是不存在、-OH或-ORA；或R1B与R5B组合以形成-O-；
每个RA独立地是H或O-保护基。
当鞣花酸或其类似物是以酰化鞣花酸或酰化鞣花酸类似物形式存在时，鞣花酸或其类似物中的一个到所有羟基被含有脂肪酸的基团取代。术语“鞣花酸类似物”是指并非鞣花酸的具有以上结构的化合物和基团。术语“鞣花酸”是指以下两种化合物：
Figure BDA0002818507500000281
或在结合物的结构内的这些化合物。
鞣花酸类似物的非限制性实例包括尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E和尿石素M5。
如本文中所使用，术语“酯键”是指乙醇或酚氧原子与进一步键结到碳原子的羰基之间的共价键。
如本文中所使用，术语“脂肪酸”是指短链脂肪酸、中链脂肪酸、长链脂肪酸、超长链脂肪酸或其不饱和类似物，或其被苯基取代的类似物。短链脂肪酸含有1到6个碳原子，中链脂肪酸含有7到13个碳原子，且长链脂肪酸含有14到22个碳原子。脂肪酸可以是饱和或不饱和的。不饱和脂肪酸包括1、2、3、4、5或6个碳-碳双键。优选地，不饱和脂肪酸中的碳-碳双键具有Z立体化学。
如本文中所使用，术语“脂肪酸酰基”是指其中羟基被原子价置换的脂肪酸。
如本文中所使用，术语“脂肪酸酰氧基”是指基团-OR，其中R是脂肪酸酰基。
如本文中所使用，术语“糖苷键”是指氧原子与具有异头碳原子的单糖或糖酸中的异头碳原子之间的共价键。
如本文中可互换地使用，术语“含有氨基酸代谢物的基团”和“包括氨基酸代谢物的基团”表示在其结构内包括至少一个氨基酸代谢物且在羰基的碳原子或异头碳原子上具有原子价的单价取代基。含有氨基酸代谢物的基团通过碳酸酯连接基团、氨基甲酸酯连接基团、酯键、糖苷键或酰胺键与核心键结。含有氨基酸代谢物的基团可以是选自由以下组成的群组的基团：单糖、酮体、酮前体、醛糖基、糖醛基、乌索基和氨基酸代谢物酰基，并且其中单糖、酮体、酮前体、醛糖基、糖醛基和乌索基中的每个羟基任选地且独立地被氨基酸代谢物酰基取代。
如本文中可互换地使用的术语“含有脂肪酸的基团”和“包括脂肪酸的基团”表示在其结构内包括至少一个脂肪酸且在羰基的碳原子或异头碳原子上具有原子价的单价取代基。包括脂肪酸的基团通过碳酸酯连接基团、氨基甲酸酯连接基团、酯键、糖苷键或酰胺键与核心键结。包括脂肪酸的基团可以是选自由以下组成的群组的基团：单糖、酮体、酮前体、醛糖基、糖醛基、乌索基和脂肪酸酰基，并且其中单糖、酮体、酮前体、醛糖基、糖醛基和乌索基中的每个羟基任选地且独立地被脂肪酸酰基取代。
如本文中可互换地使用的术语“含有酮体或酮前体的基团”和“包括酮体或酮前体的基团”表示在其结构内包括至少一个酮体和/或至少一个酮前体且在羰基的碳原子或异头碳原子上具有原子价的单价取代基。包括酮体或酮前体的基团通过碳酸酯连接基团、酯键或糖苷键与核心键结。包括酮体或酮前体的基团可以是选自由以下组成的群组的基团：单糖、酮体、醛糖基、糖醛基、乌索基和-C(O)-R，其中R是酮前体或酮体，且其中单糖、酮体、酮前体、醛糖基、糖醛基和乌索基中的每个羟基任选地且独立地被酰基或酮体取代，其中一个羟基(如果存在)任选地被酰基取代。
如本文中所使用，术语“卤素”表示选自溴、氯、碘和氟的卤素。
如本文中所使用，术语“杂芳基”表示单环5、6、7或8元环系统，或稠合或桥联双环、三环或四环环系统；环系统含有一个、两个、三个或四个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子；且至少一个环是芳环。杂芳基的非限制性实例包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异吲唑基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑)、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。术语双环、三环和四环杂芳基包括至少一个具有至少一个如上文所描述的杂原子的环和至少一个芳环。举例来说，具有至少一个杂原子的环可以与一个、两个或三个碳环(例如，芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另一个单环杂环)稠合。稠合杂芳基的实例包括1,2,3,5,8,8a-六氢吲哚嗪；2,3-二氢苯并呋喃；2,3-二氢吲哚；和2,3-二氢苯并噻吩。杂芳基可以任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：烷基；烯基；烷氧基；酰氧基；芳氧基；烷基次磺酰基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；氨基；芳基烷氧基；环烷基；环烷氧基；卤素；杂环基；杂环基烷基；杂芳基；杂芳基烷基；杂环基氧基；杂芳氧基；羟基；硝基；硫烷基；硫烯基；硫芳基；硫醇；氰基；＝O；-NR2，其中每个R独立地是氢、烷基、酰基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；-COORA，其中RA是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；和-CON(RB)2，其中每个RB独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基或杂芳基。每个取代基本身可以未被取代或被未被取代的本文中关于每个相应基团所定义的取代基取代。
如本文中所使用，术语“杂芳氧基”是指结构-OR，其中R是杂芳基。杂芳氧基可以任选地以如关于杂芳基所定义的方式被取代。
如本文中所使用，除非另外说明，否则术语“杂环基”表示具有稠合或桥联4、5、6、7或8元环的单环、双环、三环或四环非芳族环系统，所述环系统含有一个、两个、三个或四个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子。非芳族5元杂环基具有零或一个双键，非芳族6和7元杂环基具有零到两个双键，且非芳族8元杂环基具有零到两个双键和/或零或一个碳-碳三键。除非另外说明，否则杂环基具有1到16个碳原子的碳计数。某些杂环基可以具有多达9个碳原子的碳计数。非芳族杂环基包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基等。术语“杂环基”还表示具有桥联多环结构的杂环化合物，其中一个或多个碳和/或杂原子与单环的两个非相邻成员桥联，例如，奎宁环、莨菪烷或二氮杂双环[2.2.2]辛烷。术语“杂环基”包括其中以上杂环中的任一个与一个、两个或三个碳环(例如，环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另一杂环)稠合的双环、三环和四环基团。稠合杂环基的实例包括1,2,3,5,8,8a-六氢吲哚嗪；2,3-二氢苯并呋喃；2,3-二氢吲哚；和2,3-二氢苯并噻吩。杂环基可以未被取代或被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：烷基；烯基；烷氧基；酰氧基；烷基次磺酰基；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；芳氧基；氨基；芳基烷氧基；环烷基；环烷氧基；卤素；杂环基；杂环基烷基；杂芳基；杂芳基烷基；杂环基氧基；杂芳氧基；羟基；硝基；硫烷基；硫烯基；硫芳基；硫醇；氰基；＝O；＝S；-NR2，其中每个R独立地是氢、烷基、酰基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；-COORA，其中RA是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基或杂芳基；和-CON(RB)2，其中每个RB独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基或杂芳基。
如本文中所使用，术语“杂环基烷基”表示被杂环基取代的烷基。任选地被取代的杂环基烷基的杂环基和烷基部分分别任选地以如关于杂环基和烷基所描述的方式被取代。
如本文中所使用，术语“亚杂环基”表示其中一个氢原子被原子价置换的杂环基。任选地被取代的亚杂环基是任选地以如本文中关于杂环基所描述的方式被取代的亚杂环基。
如本文中所使用，术语“杂环基氧基”是指结构-OR，其中R是杂环基。杂环基氧基可以任选地以如关于杂环基所描述的方式被取代。
如本文中所使用，术语“羟基苯甲酸”表示具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002818507500000311
或其盐，
其中
n是1、2或3；
每个R1独立地是H或烷基；和
R2是H或烷基。
羟基苯甲酸的非限制性实例包括没食子酸。
如本文中可互换地使用的术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”表示-OH。被酰基取代的羟基是酰氧基。受保护的羟基是其中氢原子被O-保护基置换的羟基。
如本文中所使用，术语“羟基甲基”是指基团-CH2OH。
如本文中所使用，术语“酮体”是指(i)β-羟基丁酸或乙酰乙酸，或(ii)其中至少一个羟基氢原子被原子价置换或羧酸酯基-OH被原子价置换的β-羟基丁酸或乙酰乙酸基团。
如本文中所使用，术语“酮体酰基”是指其中羧酸酯基-OH基团被原子价置换的酮体。
如本文中所使用，术语“α-硫辛酸酰基”是指下式的单价基团：
Figure BDA0002818507500000312
如本文中所使用，术语“代谢标记物”是指可观察的指示代谢障碍的存在、不存在或风险的指示物。代谢标记物的水平可以与肥胖状态直接或反向相关。代谢标记物的非限制性实例是总脂肪百分比、细胞脂肪过多、体重增加速率、腹部脂肪量、皮下脂肪量、腹股沟脂肪量、附睾脂肪量、白色与棕色脂肪的比率、胆固醇(例如高密度脂蛋白(HDL)或低密度脂蛋白(LDL))水平和三酸甘油酯水平。在一些实施例中，代谢标记物是总脂肪百分比、细胞脂肪过多、体重增加速率、腹部脂肪量、白色与棕色脂肪的比率、胆固醇(例如高密度脂蛋白(HDL)或低密度脂蛋白(LDL))水平和三酸甘油酯水平。可以使用身体质量指数评估总脂肪百分比。可以通过测量腰围来评估腹部脂肪。白色脂肪与棕色脂肪的比率可以通过测量miRNA-92a水平来评估，举例来说，使用Chen等人,《自然通讯([g2]Nat.[/g2][g2]Commun.[/g2])》,7:11420中描述的技术和方法；[g3]18[/g3]F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影/计算机断层摄影，例如使用Gerngro[g4]β[/g4]等人,《核医学杂志([g5]J.Nucl.[/g5][g5]Med.[/g5])》,58:1104-1110,2017；磁共振成像，例如使用Chen等人,《核医学杂志[g6][/g6]》,54:1584-1587,2013中描述的技术和方法。
如本文中所使用，术语“4-甲基-1,3-二噁烷-2-基”是指具有下式的单价基团：
Figure BDA0002818507500000321
其中R1是任选地被取代的C1-6烷基(例如甲基)。
如本文中所使用，术语“调节”是指个体中标记物的水平的可观察的变化，如使用标记物测量领域中已知的技术和方法测量。调节个体中的标记物水平可以引起与给药之前相比至少1％的变化(例如与给药之前相比至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％或更高；例如与给药之前相比高达100％)。在一些实施例中，调节是使个体中标记物的水平增加。使个体中的标记物水平增加可以引起与给药之前相比增加至少1％(例如与给药之前相比至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％或更高；例如与给药之前相比高达100％)。在其它实施例中，调节是使个体中标记物的水平降低。使个体中的标记物水平降低可以引起与给药之前相比降低至少1％(例如与给药之前相比至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％或更高；例如与给药之前相比高达100％)。在其中在给予本文中所描述的组合物的步骤之后个体中的参数增加或降低(或下降)的实施例中，增加或降低可以在给药之后的某一时间范围内(例如在六小时、24小时、3天、一周或更长时间内)发生和/或可检测，且可以在一次或多次给药之后(例如在2、3、4、5、6、7、8、9、10或更次给药(例如作为个体的给药方案的一部分)之后)发生和/或可检测。
如本文中所使用，术语“非酒精性脂肪性疾病标记物”表示可观察的指示存在或不存在非酒精性脂肪性疾病(例如非酒精性脂肪性肝炎)的指示物。非酒精性疾病标记物的水平可以与非酒精性疾病病况直接或反向相关。非酒精性疾病标记物的非限制性实例是丙氨酸转氨酶水平(ALT)、天冬氨酸转氨酶水平(AST)、γ-谷氨酰转移酶水平、肝脏重量和纤维化标记物。可以使用所属领域中已知的方法在来自个体的血液样品中测量丙氨酸转氨酶水平、天冬氨酸转氨酶水平、γ-谷氨酰转移酶水平和纤维化标记物。可以使用非侵袭性测试、成像方法和活检来评估非酒精性脂肪性疾病标记物。可以通过肝脏活检以侵袭性方式或通过非侵袭性方法评估肝纤维化，所述非侵袭性方法是例如血清标记物的复合分数/算法(纤维测试(Fibrotest)、肝评分(Hepatscore)、纤维素FIB-4评分(Fibrometet FIB-4score)、NAFLDD纤维化评分)，或成像技术，包括瞬时弹性成像、核磁共振弹性成像、声辐射力脉冲和超声波扫描(Almpanis,Z.,《胃肠病学年报(Annals of Gastroenterology)》,29:1-9,2016)。BAAT是一种整体临床评分，其可以用于鉴别将受益于用于评估个体的非酒精性脂肪性肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎)的肝脏活检的个体。BAAT组合身体质量指数、年龄、ALT和血清三酸甘油酯。此外，声辐射力脉冲可以用于测量与纤维化评分相关的肝脏硬度。还使用磁共振成像(MRI)鉴别肝脏密度和肝脏脂肪分数；可以通过MR弹性成像来测量肝脏硬度(Neuman等人,《药物科学杂志(J.Pharm.Pharm.Sci.)》,19:8-24,2016)。
如本文中所使用，术语“氧代”表示二价氧原子(例如，氧代的结构可以展示为＝O)。
如本文中所使用，术语“酚氧原子”是指化合物结构内的二价氧原子，其中酚氧原子的一个原子价键结到第一碳原子且另一个原子价键结到第二碳原子，其中第一碳原子是苯环内的sp2-杂化碳原子，且第二碳原子是sp3-杂化碳原子或sp2-杂化碳原子。
如本文中所使用，术语“磷酸酯基”表示基团-OPO(OH)2或其盐。
如本文中所使用，术语“酮前体”表示(i)具有羟基甲基代替羧酸酯基的酮体，或(ii)满足以下条件的基团：具有羟基甲基代替羧酸酯基的酮体，其中至少一个羟基被-OR置换，其中R是原子价。如本文中所使用，术语“酮前体”还表示(4-甲基-1,3-二噁烷-2-基)-(亚烷基)n-CO-RA，其中n是0或1，且RA在酮前体不是酰化活性剂的一部分的情况下是-OH，或在酮前体是包括酮前体的基团(例如酮前体酰基)的一部分的情况下是原子价。酮前体的非限制性实例是丁烷-1,3-二醇或4-羟基丁-2-酮。
如本文中所使用，术语“酮前体酰基”是指其中羧酸酯基-OH基团被原子价置换的酮前体。
如本文中所使用，术语“保护基”表示意图保护羟基、氨基或羰基以避免其在化学合成期间参与一种或多种不合需要的反应的基团。如本文中所使用，术语“O-保护基”表示意图保护羟基或羰基以避免其在化学合成期间参与一种或多种不合需要的反应的基团。如本文中所使用，术语“N-保护基”表示意图保护含氮(例如，氨基或肼)基团以避免其在化学合成期间参与一种或多种不合需要的反应的基团。常用的O-和N-保护基公开于Greene,《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第3版(John Wiley&Sons,New York,1999)中，其以引用的方式并入本文中。例示性O-和N-保护基包括烷酰基、芳酰基或氨甲酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、叔丁基二甲基硅烷基、三-异丙基硅烷氧基甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、异丁酰基、苯氧基乙酰基、4-异丙基苯氧基乙酰基、二甲基甲脒基和4-硝基苯甲酰基。
用于保护含有羰基的基团的例示性O-保护基包括(但不限于)：缩醛、缩羰酯、1,3-二噻烷、1,3-二噁烷、1,3-二氧杂环戊烷和1,3-二硫杂环戊烷。
其它O-保护基包括(但不限于)：被取代的烷基、芳基和芳基-烷基醚(例如，三苯甲基；甲基硫基甲基；甲氧基甲基；苯甲氧基甲基；硅烷氧基甲基；2,2,2,-三氯乙氧基甲基；四氢吡喃基；四氢呋喃基；乙氧基乙基；1-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]乙基；2-三甲基硅烷基乙基；叔丁基醚；对氯苯基、对甲氧苯基、对硝基苯基、苯甲基、对甲氧基苯甲基和硝基苯甲基)；硅烷基醚(例如，三甲基硅烷基；三乙基硅烷基；三异丙基硅烷基；二甲基异丙基硅烷基；叔丁基二甲基硅烷基；叔丁基二苯基硅烷基；三苯甲基硅烷基；三苯基硅烷基；和二苯基甲基硅烷基)；碳酸酯基(例如，甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基；乙基；2,2,2-三氯乙基；2-(三甲基硅烷基)乙基；乙烯基、烯丙基、硝基苯基；苯甲基；甲氧基苯甲基；3,4-二甲氧基苯甲基；和硝基苯甲基)。
其它N-保护基包括(但不限于)手性助剂，如受保护或未受保护的D、L或D,L-氨基酸，如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；含有磺酰基的基团，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；形成氨基甲酸酯的基团，如苯甲氧基羰基、对氯苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基、对溴苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、3,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、2,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苯甲氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯基硫羰基等；芳基-烷基，如苯甲基、三苯基甲基、苯甲氧基甲基等；和硅烷基，如三甲基硅烷基等。适用的N-保护基是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苯甲基、叔丁氧基羰基(Boc)和苯甲氧基羰基(Cbz)。
如本文中所使用，术语“芪类化合物”表示反芪，其在未酰化时被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：烷氧基(例如甲氧基)和羟基。芪类化合物的非限制性实例包括白藜芦醇、蝶芪、丹叶大黄素、松芪、氧化白藜芦醇、4-甲氧基白藜芦醇和白皮杉醇。当芪类化合物被酰化时，芪类化合物中的一个或两个羟基独立地被包括脂肪酸酰基的基团或包括酮体或酮前体的基团取代。
如本文中所使用，术语“个体”表示罹患疾病、病症或病状或具有罹患疾病、病症或病状的风险的人类或非人类动物(例如，哺乳动物)，如由合格的专业人员(例如医生或从业护士)在进行或不进行来自个体的样品的所属领域中已知的实验室测试的情况下确定。如本文中所描述，疾病、病症和病状的非限制性实例包括代谢障碍、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎(例如伴有或不伴有纤维化的NASH、肝脏脂肪变性或伴有晚期纤维化的NASH)。可以由所属领域中已知的技术和方法进行诊断。根据本发明的方法进行治疗的个体可能已经历标准测试(例如，针对血液中的肝脏酶(例如丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶)水平的测试、针对肝脏重量的测试、针对血液中三酸甘油酯和/或胆固醇水平的测试、针对体脂含量的测试和/或针对葡萄糖耐受性和/或胰岛素抗性的测试)，或可能已在未进行这类测试的情况下被鉴别为由于存在一种或多种风险因素而具有高风险。
如本文中所使用，术语“糖酸”是指呈线形形式的单糖，其一个或两个末端位置被氧化成羧酸。存在四种类别的糖酸：醛糖酸、酮糖酸、糖醛酸和醛糖二酸。四种糖酸类别中的任一种都可以用于本文中所公开的酰化儿茶素多酚中。糖酸的非限制性实例包括葡萄糖酸。
如本文中所使用，术语“糖酸酰基”是指一种单价基团，其是具有其中-OH被原子价置换的羧酸酯基的糖酸。
如本文中所使用，术语“硫酸酯基”表示基团-OSO3H或其盐。
如本文中所使用，术语“硫烯基”表示基团-SR，其中R是烯基。任选地被取代的硫烯基是任选地以如本文中关于烯基所描述的方式被取代的硫烯基。
如本文中所使用，术语“硫烷基”表示基团-SR，其中R是烷基。任选地被取代的硫烷基是任选地以如本文中关于烷基所描述的方式被取代的硫烷基。
如本文中所使用，术语“硫芳基”表示基团-SR，其中R是芳基。任选地被取代的硫芳基是任选地以如本文中关于芳基所描述的方式被取代的硫芳基。
如本文中所使用，“治疗(Treatment/treating)”是指个体的医学管理，其意图改善、减轻、稳定、预防或治愈疾病、病症或病状。此术语包括活性治疗(针对改善疾病、病症或病状的治疗)；病因治疗(针对相关疾病、病症或病状的病因的治疗)；姑息性治疗(被设计成缓解疾病、病症或病状的症状的治疗)；预防性治疗(针对最小化或部分或完全抑制相关疾病、病症或病状的发展的治疗)；和支持性治疗(用于补充另一种疗法的治疗)。
如本文中所使用，术语“三甲基甘氨酸酰基”是指下式的单价基团：
Figure BDA0002818507500000371
如本文中所使用，术语“乌索基”是指一种单价取代基，其是其中羧酸酯羟基被原子价置换的醛糖酸。
如本文中所使用，术语“糖醛基”是指一种单价取代基，其是其中羧酸酯羟基被原子价置换的糖醛酸。
如本文中所使用，术语“维生素”是指生育酚(例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚)、生育三烯酚、维生素D(例如胆钙化醇)和抗坏血酸。当维生素被酰化时，维生素中的一个或多个羟基独立地被含有脂肪酸酰基的基团或含有酮体或酮前体的基团取代。
除非另外说明，否则本文中所描述的化合物涵盖同位素增浓的化合物(例如氘化化合物)、互变异构体和所有立体异构体和构象异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体、阻转异构体等)，以及其外消旋物和不同比例的对映异构体或非对映异构体的混合物，或任何前述形式的混合物以及盐(例如药学上可接受的盐)。
本发明的其它特征和优点将由图式、详细说明和权利要求书显而易见。
附图说明
图1是展示三个动物群组中的体重变化百分比的图表：(1)接受高脂肪饮食的未被处理的动物，(2)接受八乙酸表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG-8A)和高脂肪饮食的动物，和(3)接受罗格列酮(rosiglitazone)和高脂肪饮食的动物。
图2是展示三个动物群组中的葡萄糖耐受性水平的图表：(1)接受高脂肪饮食的未被处理的动物，(2)接受罗格列酮和高脂肪饮食的动物，和(3)接受八乙酸表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG-8A)和高脂肪饮食的动物。
图3是展示分成以下群组的小鼠的脂肪变性分数的图：(ND)正常饮食组，(HFD)高脂肪饮食组，(HFD+乙酸酯)给予乙酸的高脂肪饮食组，(HFD+EGCG)给予表没食子儿茶素没食子酸酯的高脂肪饮食组，(HFD+乙酸酯+EGCG)给予表没食子儿茶素没食子酸酯与乙酸的组合的高脂肪饮食组，(HFD+EGCG-8A)给予八乙酸表没食子儿茶素没食子酸酯的高脂肪饮食组，和(HFD+罗格列酮)接受罗格列酮的高脂肪饮食组。
图4是展示分成以下群组的小鼠的气球样变性分数的图：(ND)正常饮食组，(HFD)高脂肪饮食组，(HFD+乙酸酯)给予乙酸的高脂肪饮食组，(HFD+EGCG)给予表没食子儿茶素没食子酸酯的高脂肪饮食组，(HFD+乙酸酯+EGCG)给予表没食子儿茶素没食子酸酯与乙酸的组合的高脂肪饮食组，(HFD+EGCG-8A)给予八乙酸表没食子儿茶素没食子酸酯的高脂肪饮食组，和(HFD+罗格列酮)接受罗格列酮的高脂肪饮食组。
图5A是来自图4中的(ND)正常饮食组的肝脏的组织学分析的影像。
图5B是来自图4中的(HFD)高脂肪饮食组的肝脏的组织学分析的影像。
图5C是来自图4中的(HFD+乙酸酯)给予乙酸的高脂肪饮食组的肝脏的组织学分析的影像。
图5D是来自图4中的(HFD+EGCG)给予表没食子儿茶素没食子酸酯的高脂肪饮食组的肝脏的组织学分析的影像。
图5E是来自图4中的(HFD+乙酸酯+EGCG)给予表没食子儿茶素没食子酸酯与乙酸的组合的高脂肪饮食组的肝脏的组织学分析的影像。
图5F是来自图4中的(HFD+EGCG-8A)给予八乙酸表没食子儿茶素没食子酸酯的高脂肪饮食组的肝脏的组织学分析的影像。
图5G是来自图4中的(HFD+罗格列酮)接受罗格列酮的高脂肪饮食组的肝脏的组织学分析的影像。
图6是展示五个动物群组中的腹部脂肪水平的图表：(无)对照组动物，(BHB)接受β-羟基丁酸酯的动物，(白藜芦醇+BH)接受白藜芦醇与β-羟基丁酸酯的组合的动物，(丁二醇)接受1,3-丁二醇的动物，和(白藜芦醇+丁二醇)接受白藜芦醇和1,3-丁二醇的动物。
图7是展示五个动物群组中的三酸甘油酯水平的图表：(无)对照组动物，(BHB)接受β-羟基丁酸酯的动物，(白藜芦醇+BH)接受白藜芦醇与β-羟基丁酸酯的组合的动物，(丁二醇)接受1,3-丁二醇的动物，和(白藜芦醇+丁二醇)接受白藜芦醇和1,3-丁二醇的动物。
图8是展示五个动物群组中的胆固醇水平的图表：(无)对照组动物，(BHB)接受β-羟基丁酸酯的动物，(白藜芦醇+BH)接受白藜芦醇与β-羟基丁酸酯的组合的动物，(丁二醇)接受1,3-丁二醇的动物，和(白藜芦醇+丁二醇)接受白藜芦醇和1,3-丁二醇的动物。
图9是展示五个动物群组中的每天食物消耗的图表：(无)对照组动物，(BHB)接受β-羟基丁酸酯的动物，(白藜芦醇+BH)接受白藜芦醇与β-羟基丁酸酯的组合的动物，(丁二醇)接受1,3-丁二醇的动物，和(白藜芦醇+丁二醇)接受白藜芦醇和1,3-丁二醇的动物。
图10是展示分成以下群组的FATZO小鼠的脂肪变性分数的图：(无)对照组，(BHB)β-羟基丁酸酯组，(白藜芦醇+BHB)白藜芦醇和β-羟基丁酸酯组合组，(丁二醇)1,3-丁二醇组，(白藜芦醇+丁二醇)白藜芦醇和1,3-丁二醇组合组，和(奥贝胆酸)奥贝胆酸组。
图11是展示分成以下群组的FATZO小鼠的小叶发炎分数的图：(无)对照组，(BHB)β-羟基丁酸酯组，(白藜芦醇+BHB)白藜芦醇和β-羟基丁酸酯组合组，(丁二醇)1,3-丁二醇组，(白藜芦醇+丁二醇)白藜芦醇和1,3-丁二醇组合组，和(奥贝胆酸)奥贝胆酸组。
图12是展示分成以下群组的FATZO小鼠的气球样变性分数的图：(无)对照组，(BHB)β-羟基丁酸酯组，(白藜芦醇+BHB)白藜芦醇和β-羟基丁酸酯组合组，(丁二醇)1,3-丁二醇组，(白藜芦醇+丁二醇)白藜芦醇和1,3-丁二醇组合组，和(奥贝胆酸)奥贝胆酸组。
图13是展示分成以下群组的FATZO小鼠的纤维化分数的图：(无)对照组，(BHB)β-羟基丁酸酯组，(白藜芦醇+BHB)白藜芦醇和β-羟基丁酸酯组合组，(丁二醇)1,3-丁二醇组，(白藜芦醇+丁二醇)白藜芦醇和1,3-丁二醇组合组，和(奥贝胆酸)奥贝胆酸组。
图14是展示分成以下群组的FATZO小鼠的肝脏重量的图：(无)对照组，(BHB)β-羟基丁酸酯组，(白藜芦醇+BHB)白藜芦醇和β-羟基丁酸酯组合组，(丁二醇)1,3-丁二醇组，(白藜芦醇+丁二醇)白藜芦醇和1,3-丁二醇组合组，和(奥贝胆酸)奥贝胆酸组。
图15是展示分成以下群组的FATZO小鼠的丙氨酸转氨酶血液水平的图：(无)对照组，(BHB)β-羟基丁酸酯组，(白藜芦醇+BHB)白藜芦醇和β-羟基丁酸酯组合组，(丁二醇)1,3-丁二醇组，(白藜芦醇+丁二醇)白藜芦醇和1,3-丁二醇组合组，和(奥贝胆酸)奥贝胆酸组。
图16是展示模拟肠液中由化合物78裂解产生的1,3-丁二醇的HPLC痕量的图。
图17是展示实例15中描述的研究的概要的方案。缩写如下：QD意指一天一次；BIW意指每周两次；BW意指体重；FI意指食物摄取量；WI意指水摄取量；ALT意指丙氨酸转氨酶；AST意指天冬氨酸转氨酶；TG意指三酸甘油酯；TC意指总胆固醇；HP意指羟基脯氨酸；HE意指苏木精(Hematoxylin)和曙红(eosin)；PSR意指天狼星红(Picrosirius red)；IHC意指免疫组织化学；Gal-3意指半乳糖凝集素-3；Col1a1意指胶原蛋白1a1；且α-SMA意指α-平滑肌肌动蛋白。
图18A是展示在实例15研究开始之前4周进行的肝脏活检中的肝脏胶原蛋白1a1(Col1a1)的图表。值表示为n＝12-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型(Dunnett's test one-factor linear model)。与对照物相比，在显著性水平0.05下不存在差异。
图18B是展示在实例15研究开始之前4周进行的肝脏活检中的单独的肝脏胶原蛋白1a1(Col1a1)的图表。点展示单独的测量结果。框指示平均值(中间线)和SEM(顶部和底部)的位置。
图19A是展示在整个研究期间的绝对体重的图表。值表示为n＝10-13+SEM的平均值。未进行统计分析。
图19B是展示在研究终止时的绝对体重的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.05，***：P<0.001。
图20A是展示在整个研究期间的相对体重(BW)的图表。值表示为n＝10-12+SEM的平均值。未进行统计分析。
图20B是展示在研究终止时的相对体重(BW)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.05，***：P<0.001。
图21A是展示在研究第1-2周期间的每天食物摄取量的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。未进行统计分析。
图21B是展示在研究第1-2周期间的累积食物摄取量的图表。值表示为n＝10-12+SEM的平均值。未进行统计分析。
图22是展示在研究第3-8周期间每周两次测量的每周食物摄取量的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。未进行统计分析。
图23A是展示在研究第1-2周期间在治疗中的每天水摄取量的图表。值表示为n＝10-12+SEM的平均值。未进行统计分析。
图23B是展示在研究第1-2周期间的累积水摄取量的图表。值表示为n＝9-12+SEM的平均值。未进行统计分析。
图24是展示在研究第3-8周期间每周两次测量的每周水摄取量(24小时测量)的图表。值表示为n＝10-12+SEM的平均值。未进行统计分析。
图25A是展示在终止时的血浆丙氨酸转氨酶(ALT)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.05，**：P<0.01，***：P<0.001。
图25B是展示在终止时的血浆天冬氨酸转氨酶(AST)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.05，**：P<0.01，***：P<0.001。
图26A是展示在终止时的血浆三酸甘油酯(TG)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.05，***：P<0.001。
图26B是展示在终止时的血浆总胆固醇(TC)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.01。
图27A是展示在终止时的总肠重量(包括内含物)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.01，***：P<0.001。
图27B是展示在终止时的肝脏重量的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.05。
图28A是展示在终止时的相对肝脏三酸甘油酯(TG)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.001。
图28B是展示在终止时的总肝脏三酸甘油酯(TG)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.01，***：P<0.001。
图29A是展示在终止时的相对肝脏总胆固醇(TC)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.001。
图29B是展示在终止时的总肝脏总胆固醇(TC)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.01。
图30A是展示在终止时的相对肝脏羟基脯氨酸(HP)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.001。
图30B是展示在终止时的总肝脏羟基脯氨酸(HP)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.001。
图31A是第1组的在终止时的肝脏形态(肝脏HE染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图31B是第2组的在终止时的肝脏形态(肝脏HE染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图31C是第3组的在终止时的肝脏形态(肝脏HE染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图31D是第4组的在终止时的肝脏形态(肝脏HE染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图31E是第5组的在终止时的肝脏形态(肝脏HE染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图31F是第6组的在终止时的肝脏形态(肝脏HE染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图31G是第7组的在终止时的肝脏形态(肝脏HE染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图31H是第8组的在终止时的肝脏形态(肝脏HE染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图32A是第1组的在终止时的肝脏形态(肝脏天狼星红染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图32B是第2组的在终止时的肝脏形态(肝脏天狼星红染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图32C是第3组的在终止时的肝脏形态(肝脏天狼星红染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图32D是第4组的在终止时的肝脏形态(肝脏天狼星红染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图32E是第5组的在终止时的肝脏形态(肝脏天狼星红染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图32F是第6组的在终止时的肝脏形态(肝脏天狼星红染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图32G是第7组的在终止时的肝脏形态(肝脏天狼星红染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图32H是第8组的在终止时的肝脏形态(肝脏天狼星红染色)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图33A是展示研究活检之前和之后的组织病理学评分(纤维化阶段)的概要的图表。对于每个组，与研究之前相比，在研究之后具有较高(恶化)、相同或较低(改善)分数的动物的数目由柱的高度指示。对于每个化合物组，使用费舍尔精确检验(Fisher's ExactTest)，接着使用包法隆尼方法(Bonferroni method)针对多重比较进行校正来评估与合适的媒剂相比，具有较低分数的动物的数目的显著性。与对照物相比，*：P<0.001。
图33B是展示在研究活检之前和之后的组织病理学评分(NAFLD活性评分)的概要的图表。对于每个组，与研究之前相比，在研究之后具有较高(恶化)、相同或较低(改善)分数的动物的数目由柱的高度指示。对于每个化合物组，使用费舍尔精确检验，接着使用包法隆尼方法针对多重比较进行校正来评估与合适的媒剂相比，具有较低分数的动物的数目的显著性。与对照物相比，*：P<0.001。
图34A是展示纤维化阶段的结果的概要的图表。对于每个动物，从研究活检之前到研究活检之后的变化由一个行指示。每个评分步骤处的点略微偏移以实现动物的目视分离，这仅用于观测目的且不反映任何分数差异。
图34B是展示NAFLD活性分数的结果的概要的图表。对于每个动物，从研究活检之前到研究活检之后的变化由一个行指示。每个评分步骤处的点略微偏移以实现动物的目视分离，这仅用于观测目的且不反映任何分数差异。
图35A是展示NAFLD活性分数(脂肪变性分数)的概要的图表，其展示在研究活检之前和之后的单独的脂肪变性、小叶发炎和气球样变性的分数。对于每个组，与研究之前相比，在研究之后具有较高(恶化)、相同或较低(改善)分数的动物的数目由柱的高度指示。单边费舍尔精确检验和包法隆尼校正。与对照物相比，*：P<0.05。
图35B是展示NAFLD活性分数(小叶发炎)的概要的图表，其展示在研究活检之前和之后的单独的脂肪变性、小叶发炎和气球样变性的分数。对于每个组，与研究之前相比，在研究之后具有较高(恶化)、相同或较低(改善)分数的动物的数目由柱的高度指示。单边费舍尔精确检验和包法隆尼校正。与对照物相比，*：P<0.05。
图35C是展示NAFLD活性分数(肝细胞气球样变)的概要的图表，其展示在研究活检之前和之后的单独的脂肪变性、小叶发炎和气球样变性的分数。对于每个组，与研究之前相比，在研究之后具有较高(恶化)、相同或较低(改善)分数的动物的数目由柱的高度指示。单边费舍尔精确检验和包法隆尼校正。与对照物相比，*：P<0.05。
图36A是展示脂肪变性分数的结果的概要的图表。对于每个动物，从研究活检之前到研究活检之后的变化由一个行指示。每个评分步骤处的点略微偏移以实现动物的目视分离，这仅用于观测目的且不反映任何分数差异。
图36B是展示发炎分数的结果的概要的图表。对于每个动物，从研究活检之前到研究活检之后的变化由一个行指示。每个评分步骤处的点略微偏移以实现动物的目视分离，这仅用于观测目的且不反映任何分数差异。
图36C是展示气球样变性分数的结果的概要的图表。对于每个动物，从研究活检之前到研究活检之后的变化由一个行指示。每个评分步骤处的点略微偏移以实现动物的目视分离，这仅用于观测目的且不反映任何分数差异。
图37A是展示在低放大倍数下的组织的粗检测(组织学定量评估的第一步骤)的影像。
图37B是展示在高放大倍数下的脂肪变性(粉红色)和组织(蓝色)的检测的影像。
图38A是展示由形态测量学定量的终末相对脂肪变性的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.001。
图38B是展示由形态测量学定量的终末总肝脏脂肪变性的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.01，***：P<0.001。
图38C是展示由形态测量学定量的脂滴尺寸的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.05，***：P<0.001。
图39A是第1组的在终止时的肝脏形态(用抗I型胶原蛋白(Southern Biotech，目录号1310-01)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图39B是第2组的在终止时的肝脏形态(用抗I型胶原蛋白(Southern Biotech，目录号1310-01)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图39C是第3组的在终止时的肝脏形态(用抗I型胶原蛋白(Southern Biotech，目录号1310-01)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图39D是第4组的在终止时的肝脏形态(用抗I型胶原蛋白(Southern Biotech，目录号1310-01)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图39E是第5组的在终止时的肝脏形态(用抗I型胶原蛋白(Southern Biotech，目录号1310-01)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图39F是第6组的在终止时的肝脏形态(用抗I型胶原蛋白(Southern Biotech，目录号1310-01)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图39G是第7组的在终止时的肝脏形态(用抗I型胶原蛋白(Southern Biotech，目录号1310-01)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图39H是第8组的在终止时的肝脏形态(用抗I型胶原蛋白(Southern Biotech，目录号1310-01)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图40A是展示在低放大倍数下的组织的粗检测(组织学定量评估的第一步骤)的影像。
图40B是展示在高放大倍数下的胶原蛋白1A1(绿色)和组织(红色)的检测的影像。
图41A是展示由形态测量学定量的终末相对胶原蛋白1A1(Col1a1)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，在显著性水平0.05下不存在差异。
图41A是展示由形态测量学定量的终末总胶原蛋白1A1(Col1a1)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，在显著性水平0.05下不存在差异。
图42A是第1组的在终止时的肝脏形态(用抗α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)(AbCam，目录号ab124964)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图42B是第2组的在终止时的肝脏形态(用抗α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)(AbCam，目录号ab124964)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图42C是第3组的在终止时的肝脏形态(用抗α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)(AbCam，目录号ab124964)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图42D是第4组的在终止时的肝脏形态(用抗α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)(AbCam，目录号ab124964)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图42E是第5组的在终止时的肝脏形态(用抗α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)(AbCam，目录号ab124964)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图42F是第6组的在终止时的肝脏形态(用抗α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)(AbCam，目录号ab124964)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图42G是第7组的在终止时的肝脏形态(用抗α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)(AbCam，目录号ab124964)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图42H是第8组的在终止时的肝脏形态(用抗α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)(AbCam，目录号ab124964)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图43A是展示在低放大倍数下的组织的粗检测(组织学定量评估的第一步骤)的影像。
图43B是展示在高放大倍数下的α-SMA(绿色)和组织(红色)的检测的影像。
图44A是展示由形态测量学定量的终末相对α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.01。
图44A是展示由形态测量学定量的终末总α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.001。
图45A是第1组的在终止时的肝脏形态(用抗半乳糖凝集素3(Biolegend，目录号125402)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图45B是第2组的在终止时的肝脏形态(用抗半乳糖凝集素3(Biolegend，目录号125402)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图45C是第3组的在终止时的肝脏形态(用抗半乳糖凝集素3(Biolegend，目录号125402)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图45D是第4组的在终止时的肝脏形态(用抗半乳糖凝集素3(Biolegend，目录号125402)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图45E是第5组的在终止时的肝脏形态(用抗半乳糖凝集素3(Biolegend，目录号125402)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图45F是第6组的在终止时的肝脏形态(用抗半乳糖凝集素3(Biolegend，目录号125402)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图45G是第7组的在终止时的肝脏形态(用抗半乳糖凝集素3(Biolegend，目录号125402)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图45H是第8组的在终止时的肝脏形态(用抗半乳糖凝集素3(Biolegend，目录号125402)染色的肝脏)的影像(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图46A是展示在低放大倍数下的组织的粗检测(组织学定量评估的第一步骤)的影像。
图46B是展示在高放大倍数下的半乳糖凝集素-3(绿色)和组织(红色)的检测的影像。
图47A是展示由形态测量学定量的终末相对半乳糖凝集素-3的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.05。
图47A是展示由形态测量学定量的终末总半乳糖凝集素-3的图表。值表示为n＝11-13+SEM的平均值。邓尼特检验单因子线性模型。与对照物相比，*：P<0.01。
图48A是展示DIO-NASH对照物中的肝脏形态的影像。当根据NASHCRN(临床研究网络(Clinical Research Network))评分准则来评估脂肪变性时，评估含有脂肪滴的肝细胞的数目而不考虑脂质液泡的尺寸。在DIO-NASH媒剂中，脂质液泡通常较大。因为在两组动物中，在超过66％的所有肝细胞中存在脂质液泡，因此其评分将为3。相比之下，定量脂肪变性区域分数的影像分析或肝脏脂质的生物化学分析将展示用艾拉诺尔(Elafibranor)处理的动物中的较低的脂质分数(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图48B是展示用艾拉诺尔处理的动物中的肝脏形态的影像。当根据NASHCRN(临床研究网络)评分准则来评估脂肪变性时，评估含有脂肪滴的肝细胞的数目而不考虑脂质液泡的尺寸。在用艾拉诺尔处理的动物中，液泡是较小的。因为在两组动物中，在超过66％的所有肝细胞中存在脂质液泡，因此其评分将为3。相比之下，定量脂肪变性区域分数的影像分析或肝脏脂质的生物化学分析将展示用艾拉诺尔处理的动物中的较低的脂质分数(放大倍数20x，比例尺＝100μm)。
图49A是展示在胶原蛋白1a1(Col1a1)分析的上端中，DIO-NASH对照物中的肝纤维化(天狼星红染色的载玻片)的影像。当根据Brunt评分准则来评估纤维化时，基于纤维化的定位来评估纤维化。在DIO-NASH媒剂动物中，纤维化位于窦状隙和门静脉区中而未桥联。在用艾拉诺尔处理的动物中，纤维化更精细，但仍位于窦状隙和门静脉区中而未桥联。相比之下，定量纤维化区域分数的影像分析将展示此用艾拉诺尔处理的动物中的较低的纤维化分数(放大倍数10x，比例尺＝200μm)。
图49B是展示在Col1a1分析的下端中，用艾拉诺尔处理的动物中的肝纤维化(天狼星红染色的载玻片)的影像。当根据Brunt评分准则来评估纤维化时，基于纤维化的定位来评估纤维化。在DIO-NASH媒剂动物中，纤维化位于窦状隙和门静脉区中而未桥联。在用艾拉诺尔处理的动物中，纤维化更精细，但仍位于窦状隙和门静脉区中而未桥联。相比之下，定量纤维化区域分数的影像分析将展示此用艾拉诺尔处理的动物中的较低的纤维化分数(放大倍数10x，比例尺＝200μm)。
具体实施方式
本发明提供酰化活性剂(例如酰化儿茶素多酚、酰化类胡萝卜素、酰化鞣花酸、酰化鞣花酸类似物、酰化酮体或酮前体、酰化芪类化合物、酰化S-腺苷-L-甲硫氨酸、酰化氨基酸、酰化胆酸、酰化美沙拉明、酰化二甲双胍、酰化糖、酰化莽草酸、酰化维生素或酰化羟基苯甲酸)、活性剂组合(例如其中第一药剂是芪类化合物、儿茶素多酚、类胡萝卜素、胆酸、氨基酸、羟基苯甲酸、莽草酸、单糖或美沙拉明、二甲双胍、维生素、S腺苷-L-甲硫氨酸且第二药剂是酮体或酮前体的组合)、含有其的组合物(例如以单位剂型形式)，以及用于调节个体中的代谢标记物或非酒精性脂肪性肝病标记物或治疗个体中的代谢障碍或非酒精性脂肪性肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎)的方法。不希望受理论约束，相信本发明的酰化活性剂与个体的微生物群协同作用或代替个体的微生物群。
如本文中所描述，意外观察到本发明的化合物和组合疗法呈现用于调节代谢标记物或用于治疗代谢障碍(例如肥胖症、II型糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抗性、代谢综合症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化或高脂质血症)的体内活性。意外发现即使向个体供应高脂肪饮食，向个体给予酰化儿茶素多酚(例如八乙酸表没食子儿茶素-3-没食子酸酯)仍可以诱导体重减轻。意外的是，发现与以单独的化合物形式给予相同剂量的酰化儿茶素多酚组分相比，给予酰化儿茶素多酚可以产生优良的活性。
酰化儿茶素多酚的组分(例如短链脂肪酸酰基(例如乙酰基)和表没食子儿茶素没食子酸酯)可以协同起作用以调节代谢标记物，例如当在接受酰化儿茶素多酚的个体的胃肠道中水解后。酰化儿茶素多酚的组分(例如短链脂肪酸酰基(例如乙酰基)和表没食子儿茶素没食子酸酯)可以协同起作用以治疗代谢障碍，例如当在接受酰化儿茶素多酚的个体的胃肠道中水解后。
如本文中所描述，意外观察到本发明的化合物和组合疗法呈现用于调节非酒精性脂肪性肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎)标记物或用于治疗非酒精性脂肪性肝病(例如伴有或不伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏脂肪变性、伴有晚期纤维化的NASH)的体内活性。举例来说，与未接受芪类化合物和酮体或酮前体的FATZO小鼠相比，被给予例示性组合(芪类化合物和酮体或酮前体)的FATZO小鼠(用于NAFLD/NASH的疾病模型)呈现统计显著的脂肪变性减少、肝脏重量降低和肝酶减少(例如丙氨酸转氨酶(ALT)水平降低)。在本文中所描述的另一研究中，被给予本文中所公开的酰化活性剂(例如八乙酸表没食子儿茶素没食子酸酯)的测试小鼠呈现统计显著的肝脏组织学改善(例如脂肪变性减少和气球样变性减少)。
此外且意外的是，本文中所公开的化合物和组合疗法可以呈现用于调节非酒精性脂肪性肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎)标记物或用于治疗非酒精性脂肪性肝病(例如伴有或不伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏脂肪变性、伴有晚期纤维化的NASH)的协同活性。举例来说，如本文中所描述，与被给予奥贝胆酸(正在研究的用于治疗NAFLD/NASH的药剂)的小鼠相比，被给予例示性组合(芪类化合物和酮前体)的FATZO小鼠呈现更好的脂肪变性减少。
有利的是，本文中所公开的酰化活性剂可以具有优良的感官特性(例如适口性)。这提供了重要的优点，因为单独的组分(例如乙酸或表没食子儿茶素没食子酸酯)可能呈现不太理想的感官特性(例如适口性)。改善的感官特性有助于口服给药且尤其有利于递送高单位剂量(例如0.5g或更高的单位剂量)。
本发明还提供活性剂组合。
意外的是，本文中所公开的化合物和组合疗法可以呈现用于调节代谢障碍标记物或用于治疗代谢障碍的协同活性。举例来说，如本文中所描述，与未被给予例示性组合的一组对照性FATZO小鼠相比，被给予例示性组合(芪类化合物和酮前体)的FATZO小鼠呈现腹部脂肪、血液三酸甘油酯和血液胆固醇的减少。
酰化活性剂
本文中所公开的酰化活性剂可以是酰化儿茶素多酚、酰化类胡萝卜素、酰化鞣花酸、酰化鞣花酸类似物、酰化酮体或酮前体、酰化芪类化合物、酰化S-腺苷-L-甲硫氨酸、酰化氨基酸、酰化胆酸、酰化美沙拉明、酰化二甲双胍、酰化羟基苯甲酸、酰化莽草酸、酰化维生素或酰化糖。
通常，酰化活性剂包括两种或更多种通过酯键、酰胺键、碳酸酯连接基团、氨基甲酸酯连接基团和/或糖苷键连接的活性剂。举例来说，酰化活性剂可以包括核心(例如儿茶素多酚、芪类化合物、莽草酸、羟基苯甲酸、单糖或硫化葡萄糖苷)，且核心可以被一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：烷基、酰基、包括脂肪酸(例如短链脂肪酸或中链脂肪酸)的基团和包括酮体或酮前体的基团。
本文中所公开的酰化活性剂可以包括例如至少一个包括脂肪酸的基团。包括脂肪酸的基团可以是例如脂肪酸(例如短链脂肪酸或中链脂肪酸)、其中一个或多个羟基被脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基或中链脂肪酸酰基)取代的单糖或其中一个或多个醇羟基被脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基或中链脂肪酸酰基)取代的糖酸(例如醛糖酸)。
本文中所公开的酰化活性剂可以包括例如至少一个包括酮体或酮前体的基团。包括酮体或酮前体的基团可以是例如任选地其中一个羟基任选地被酰基(例如脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基或中链脂肪酸酰基))取代的酮体；任选地其中一个羟基任选地被酰基(例如脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基或中链脂肪酸酰基))取代的酮前体；其中一个或多个羟基被酮体酰基和/或酮前体酰基取代的单糖，其中任选地每个酮体酰基和酮前体酰基中的一个羟基任选地被脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基或中链脂肪酸酰基)取代；或其中一个或多个醇羟基被酮体酰基和/或酮前体酰基取代的糖酸(例如醛糖酸或糖醛酸)，其中任选地每个酮体酰基和酮前体酰基中的一个羟基任选地被脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基或中链脂肪酸酰基)取代。包括酮体或酮前体的基团可以是例如包括酮体的基团。包括酮体或酮前体的基团可以是例如包括酮前体的基团。包括酮体的基团包括至少一个酮体残基。包括酮前体的基团包括至少一个酮前体残基。
本文中所公开的酰化活性剂可以包括例如至少一个含有氨基酸代谢物的基团。含有氨基酸代谢物的基团可以是例如氨基酸代谢物基团(例如氨基酸代谢物酰基)。含有氨基酸代谢物的基团可以是例如氨基酸代谢物酰基。或者，氨基酸代谢物可以是其中一个羟基被氨基酸代谢物酰基取代的酮前体；其中一个或多个羟基被氨基酸代谢物酰基取代的单糖，其中任选地每个氨基酸代谢物酰基中的一个羟基任选地被脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基或中链脂肪酸酰基)取代，且单糖上的一个或多个残余羟基(如果存在)任选地被脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基或中链脂肪酸酰基)取代；或其中一个或多个醇羟基被氨基酸代谢物酰基取代的糖酸(例如醛糖酸或糖醛酸)，其中任选地每个氨基酸代谢物酰基中的一个羟基任选地被脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基或中链脂肪酸酰基)取代，且糖酸上的一个或多个残余羟基(如果存在)任选地被脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基或中链脂肪酸酰基)取代。含有氨基酸代谢物的基团包括至少一个氨基酸代谢物残基。
在某些实施例中，所述基团可以是具有下式的单价基团：
Figure BDA0002818507500000511
其中
L是不存在、氨基甲酸酯连接基团或碳酸酯连接基团；
基团A是脂肪酸酰基、酮体、酮前体、单糖、糖酸或硫化葡萄糖苷(例如基团A是脂肪酸酰基、酮体、酮前体、单糖或糖酸)；
每个R独立地是任选地其中一个羟基任选地被酰基(例如脂肪酸酰基)取代的酮体、任选地其中一个羟基任选地被酰基(例如脂肪酸酰基)取代的酮前体、任选地其中一个羟基任选地被酰基(例如脂肪酸酰基)取代的氨基酸代谢物酰基或酰基；和
m是0到基团A中可用的羟基的总数的整数(例如1、2、3、4或5)；
限制条件是
如果基团A在非糖苷乙醇氧原子上具有原子价，那么L是碳酸酯连接基团或氨基甲酸酯连接基团；和
如果基团A在羰基碳原子上具有原子价，那么L不存在。
当式(B)的基团是包括脂肪酸的基团时，式(B)的基团包括至少一种脂肪酸。当式(B)的基团是包括酮体或酮前体的基团时，所述基团包括至少一种酮体或酮前体。当式(B)的基团是包括氨基酸代谢物的基团时，式(B)的基团包括至少一种氨基酸代谢物。
在一些实施例中，脂肪酸是短链脂肪酸酰基(例如丁酰基)。在具体实施例中，包括脂肪酸的基团中的脂肪酸是中链脂肪酸酰基(例如辛酰基)。
包括脂肪酸的基团的非限制性实例是：
Figure BDA0002818507500000521
其中
R是H、-CH3或-CH2ORFA；
每个RFA独立地是H或脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基或中链脂肪酸酰基)；
限制条件是至少一个RFA是脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基或中链脂肪酸酰基)。
包括酮体的基团的非限制性实例包括：
Figure BDA0002818507500000522
其中RA是H或烷基；RFA是脂肪酸酰基；并且一个RMe是甲基且其余RMe是H。
酰化儿茶素多酚
本发明的酰化儿茶素多酚可以是具有式(A)的核心的被取代的化合物：
Figure BDA0002818507500000531
或其多聚体，或其盐，
其中取代基独立地选自由以下组成的群组：-ORA、-OCOO-RA、-NHRB、氧代、卤素、任选地被取代的C1-20烷基、任选地被取代的C2-20烯基、任选地被取代的硫烷基、任选地被取代的烷基磺酰基、任选地被取代的烷基次磺酰基、任选地被取代的烷基亚磺酰基、任选地被取代的硫芳基、任选地被取代的芳基硫烷基、任选地被取代的硫烯基、二烷基氨基、硫酸酯基、磷酸酯基、抗坏血酸、任选地被取代的杂环基、硝基、氨基酸、氨基酸的C1-6酯、任选地酰化单糖和任选地酰化糖酸，其中每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的苯甲酰基：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、任选地被取代的烷氧基和任选地被取代的烷基，且其中RB独立地是H或任选地被取代的烷基；
其中式(A)中连接碳2和碳3的碳-碳键是单键或双键；
其中多聚体包括总共2个或3个式(A)的核心，每个核心独立地以如上文所描述的方式被取代；和
其中，核心(A)中的两个邻位中心可以进一步被基团-(O)q-L1-L2-取代，其中q是0或1，L1是任选地被取代的亚烷基、任选地被取代的亚烯基或任选地被取代的亚杂环基；且L2是共价键、任选地被取代的亚杂环基或任选地被取代的亚环烷基。
在一些实施例中，位置5、6、7和8中的至少一个是-ORA，其中RA是含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的苯甲酰基：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、任选地被取代的烷氧基和任选地被取代的烷基。在一些实施例中，式(A)化合物包括至少一个含有脂肪酸的基团或至少一个含有酮体或酮前体的基团。
本发明的酰化儿茶素多酚可以是儿茶素多酚，其中一个或多个羟基独立地被-OR置换，其中每个R独立地选自由以下组成的群组：酰基、烷基、包括脂肪酸的基团和包括酮体或酮前体的基团，限制条件是至少一个R是包括脂肪酸的基团或包括酮体或酮前体的基团。
酰化儿茶素多酚可以是式(I)化合物：
Figure BDA0002818507500000541
或其药学上可接受的盐，
其中
Figure BDA0002818507500000542
是单碳-碳键或双碳-碳键；
Q是-CH2-或-C(O)-；
每个R1和每个R3独立地是H、卤素、-ORA、磷酸酯基或硫酸酯基；
R2是H或-ORA；
每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、单糖、糖酸、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团或任选地被1、2、3或4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的苯甲酰基：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、单糖、糖酸、磷酸酯基和硫酸酯基；
m是0、1、2、3、4或5；和
n是0、1、2、3或4。
优选地，每个n和m独立地是0、1、2、3或4。更优选地，每个n和m独立地是1、2、3或4。
在一些实施例中，化合物包括至少一个含有脂肪酸的基团或至少一个包括酮体或酮前体的基团。在具体实施例中，至少一个R1是-ORA，其中RA是含有脂肪酸的基团。在某些实施例中，式(I)化合物包括至少一个包括酮体或酮前体的基团。在其它实施例中，化合物包括至少一个包括酮体或酮前体的基团。在其它实施例中，化合物包括至少一个包括酮前体的基团。
在具体实施例中，
Figure BDA0002818507500000543
是单碳-碳键。在某些实施例中，Q是-CH2-。
在一些实施例中，酰化儿茶素多酚具有式(I-a)：
Figure BDA0002818507500000551
在某些实施例中，酰化儿茶素多酚具有式(I-b)：
Figure BDA0002818507500000552
在具体实施例中，酰化儿茶素多酚具有式(I-c)：
Figure BDA0002818507500000553
在其它实施例中，酰化儿茶素多酚具有式(I-d)：
Figure BDA0002818507500000554
在某些实施例中，酰化儿茶素多酚是式(I-f)化合物：
Figure BDA0002818507500000555
在其它实施例中，n是2。在某些实施例中，m是1。在具体实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在具体实施例中，每个R1独立地是-ORA。在某些实施例中，每个R3独立地是H或-ORA。在其它实施例中，R2是H或-ORA。在其它实施例中，每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、含有脂肪酸的基团或含有酮体或酮前体的基团。
在一些实施例中，R2是具有下式的基团：
Figure BDA0002818507500000556
其中p是1、2、3或4，且每个R4独立地选自由以下组成的群组：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、单糖、糖酸、磷酸酯基和硫酸酯基。
在某些实施例中，p是3。在具体实施例中，R4独立地是H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团或任选地被取代的烷氧基。
在一些实施例中，酰化儿茶素多酚具有式(I-e)：
Figure BDA0002818507500000561
在某些实施例中，R1A和R1B中的每一个独立地是-ORA。在具体实施例中，R3A、R3B和R3C中的每一个独立地是H、卤素或-ORA。
在其它实施例中，R2是具有下式的基团：
Figure BDA0002818507500000562
在其它实施例中，R4A、R4B和R4C独立地是H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团或任选地被取代的烷氧基。
在一些实施例中，每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、脂肪酸酰基或任选地酰化单糖。
在某些实施例中，酰化儿茶素多酚包括至少一个脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基))。在某些实施例中，酰化儿茶素多酚包括至少一个酮体。在具体实施例中，酰化儿茶素多酚包括至少一个酮前体。在其它实施例中，酰化儿茶素多酚包括至少一个氨基酸代谢物。
酰化芪类化合物
本发明的酰化芪类化合物可以是其中一个、两个、三个、四个或五个羟基独立地被取代基-OR置换的芪类化合物，其中每个R独立地选自由以下组成的群组：酰基、烷基、包括脂肪酸的基团和包括酮体或酮前体的基团，限制条件是至少一个R是包括脂肪酸的基团或包括酮体或酮前体的基团。芪类化合物是反-芪，其在未被酰化时，被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：烷氧基(例如甲氧基)和羟基。芪类化合物的非限制性实例包括白藜芦醇、蝶芪、丹叶大黄素、松芪、氧化白藜芦醇、4-甲氧基白藜芦醇和白皮杉醇。当芪类化合物被酰化时，芪类化合物中的一个或两个羟基独立地被包括脂肪酸酰基的基团或包括酮体或酮前体的基团取代。在一些实施例中，酰化芪类化合物是酰化白藜芦醇。在其它实施例中，酰化芪类化合物是酰化白皮杉醇。
酰化美沙拉明
本发明的酰化美沙拉明可以是其中-NH2、-OH或-COOH中的一个或多个被酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团置换的美沙拉明，限制条件是酰化美沙拉明含有至少一个含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团通过糖苷键、酯键、酰胺键、碳酸酯连接基团或氨基甲酸酯连接基团键结到美沙拉明。在一些实施例中，含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团通过糖苷键来键结到美沙拉明。在某些实施例中，酰化美沙拉明包括含有酮体或酮前体的基团。在其它实施例中，酰化美沙拉明包括含有脂肪酸的基团(例如短链脂肪酸酰基(例如短链脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基)或中链脂肪酸酰基(例如辛酰基))。在一些实施例中，酰化美沙拉明是式(II)化合物：
Figure BDA0002818507500000571
其中
R1是H、烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；
R2是H、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；和
每个R3独立地是H、烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；或两个R3基团组合以形成：
Figure BDA0002818507500000581
在一些实施例中，酰化美沙拉明包括至少一个含有脂肪酸的基团。在某些实施例中，酰化美沙拉明包括至少一个含有酮体或酮前体的基团。在其它实施例中，酰化美沙拉明包括至少一个含有氨基酸代谢物的基团。
在其它实施例中，
R1是H、烷基、酰基或含有脂肪酸的基团；
R2是H、烷基或含有脂肪酸的基团；和
每个R3独立地是H、烷基、酰基或含有脂肪酸的基团；或两个R3基团组合以形成：
Figure BDA0002818507500000582
酰化鞣花酸和酰化鞣花酸类似物
酰化鞣花酸包括其中一个或多个羟基被酰基(例如脂肪酸酰基)取代的鞣花酸核心。酰化鞣花酸类似物包括其中一个或多个羟基被酰基(例如脂肪酸酰基)取代的鞣花酸类似物核心。
酰化鞣花酸是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002818507500000583
或其盐，
其中每个RA独立地是H、烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；且每个RB独立地是H、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；限制条件是至少一个RA和/或至少一个RB(当存在时)是含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
酰化鞣花酸类似物是具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002818507500000591
或其盐，
其中
R2、R3和R4中的每一个独立地是H或-ORA；
R6是H或-(CO)-R5B；
R1A是H或-ORA，且R5A是-OH或-ORB；或R1A与R5A组合以形成-O-；
R1B是H或-ORA，且R5B是不存在、-OH或-ORB；或R1B与R5B组合以形成-O-；
每个RA独立地是H、O保护基、烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；
每个RB独立地是H、O保护基、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；
限制条件是至少一个RA和/或至少一个RB是含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
鞣花酸类似物的非限制性实例包括尿石素A、尿石素B、尿石素C、尿石素D、尿石素E和尿石素M5。
酰化羟基苯甲酸
酰化活性剂可以是例如具有以下结构的酰化羟基苯甲酸：
Figure BDA0002818507500000592
或其盐，
其中
n是1、2或3；
每个R1独立地是H、酰基、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；和
R2是H、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；
限制条件是化合物包括至少一个含有脂肪酸的基团、至少一个含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
酰化羟基苯甲酸的非限制性实例包括其中一个、两个或三个酚羟基独立地被含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团取代的没食子酸。
酰化糖
酰化活性剂可以是例如酰化糖。酰化糖可以是其中一个或多个羟基被烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团取代的单糖。单糖以吡喃糖或呋喃糖形式存在。优选地，单糖以吡喃糖形式存在。单糖可以是醛糖或酮糖。单糖的非限制性实例是阿拉伯糖、木糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、塔格糖、岩藻糖和鼠李糖。在一些实施例中，单糖是L-阿拉伯糖、D-木糖、果糖、半乳糖、D-葡萄糖、D-核糖、D-塔格糖、L-岩藻糖或L-鼠李糖。优选地，单糖是木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、岩藻糖、葡糖胺或塔格糖。单糖可以包括键结到-OR的异头碳，其中R是H、烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。优选地，R是烷基或含有脂肪酸的基团。或者，R是烷基或含有氨基酸代谢物的基团。
酰化莽草酸
酰化活性剂可以是例如具有以下结构的酰化莽草酸：
Figure BDA0002818507500000601
或其盐，
其中
每个R1独立地是H、酰基、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；和
R2是H、烷基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；
限制条件是化合物包括至少一个含有脂肪酸的基团、至少一个含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
组合
本发明还提供组合方案，其包括第一活性剂和第二活性剂(例如以方法或单位剂型形式)。第一活性剂可以是例如芪类化合物、儿茶素多酚、类胡萝卜素、胆酸、氨基酸、羟基苯甲酸、莽草酸、单糖或美沙拉明、二甲双胍、维生素、S-腺苷-L-甲硫氨酸。第二活性剂可以是例如酮体或酮前体、核受体调节剂(例如PPAR激动剂(包括α、δ/β、γ和其杂二聚体)、FXR激动剂、甲状腺激素受体1β激动剂)、GLP1R激动剂或ACC1抑制剂。在一些实施例中，第一活性剂是芪类化合物(例如白藜芦醇)。在其它实施例中，第二活性剂是酮前体(例如1,3-丁二醇)。第一活性剂和第二活性剂可以协同起作用以调节代谢标记物或治疗代谢障碍。第一药剂和第二药剂可以协同起作用以调节非酒精性脂肪性肝病标记物或治疗非酒精性脂肪性肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎)。第一活性剂和第二活性剂可以按例如2:1到1:20(例如1:1到1:20、1:1到1:10、1:1到1:8、1:1到1:3、1:2到1:20、1:2到1:10、1:2到1:8、1:2到1:3、1:3到1:20、1:3到1:10或来自1:3到1:8)的第一活性剂:第二活性剂的剂量比率提供。
方法
本文中所描述的酰化活性剂和活性剂组合可以用于治疗有需要的个体中的代谢障碍。或者或另外，本文中所描述的酰化活性剂和活性剂组合可以用于调节有需要的个体中的代谢标记物。
西方饮食(含有大量脂肪和精细的碳水化合物)与引起肥胖症以及代谢综合症、II型糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抗性、高胆固醇血症和高脂质血症的风险的体重增加相关。食用这些饮食可能引起脂肪组织和肝脏中的脂肪积聚。这可能引起肠道微生物群落的变化，相关标记物的上升。在敏感的个体中，这些饮食引起的变化能够引起完全的糖尿病。II型糖尿病能够引起心脏血管和眼部疾病，其可引起失明、外周血管功能不全、心脏疾病和过早死亡。饮食变化还与称为菌群失调的肠道微生物群落变化相关。校正肠道菌群失调能够引起体重减轻和改善的葡萄糖耐受性，预期在长期看来其可以消除不健康饮食的许多有害影响。人类肠道微生物群落的代谢产物(如短链脂肪酸(SFCA))可以对人类宿主产生有利的代谢作用。在一些情况下，这些分子可以通过结合于短链脂肪酸受体来起作用。在其它情况下，所述益处可以通过如过氧化物酶体增殖剂-活化剂受体γ(PPAR-γ)或抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDACi)等机制来产生。
用于治疗有需要的个体中的代谢障碍的方法可以包括向有需要的个体给予酰化活性剂(例如含有酰化活性剂的医药或营养食品组合物)。在一些实施例中，酰化活性剂的组分(例如短链脂肪酸酰基(例如乙酰基)或氨基酸代谢物和表没食子儿茶素没食子酸酯或槲皮素)可以协同起作用以治疗有需要的个体中的代谢障碍。
或者，用于治疗有需要的个体中的代谢障碍的方法可以包括向有需要的个体给予第一活性剂(例如含有第一活性剂的医药或营养食品组合物)和第二活性剂(例如含有第二活性剂的医药或营养食品组合物)。在某些实施例中，第一活性剂和第二活性剂(例如白藜芦醇和酮前体)可以协同起作用以治疗有需要的个体中的代谢障碍。在一些实施例中，第一活性剂(例如芪类化合物或儿茶素多酚)是与第二活性剂(例如酮前体、酮体或脂肪酸)共同给予。第一和第二活性剂可以同时给予。在某些实施例中，第二活性剂可以在第一活性剂的给药之前(例如在12小时内、24小时内、3天内或1周内)、同时或之后(例如在12小时内、24小时内、3天内或1周内)给予。当第一活性剂和第二活性剂是同时给予时，两种药剂可以按独立的单位剂量或相同的单位剂量给予。优选地，第一活性剂是芪类化合物(例如白藜芦醇)。优选地，第二活性剂是酮前体。
代谢障碍的非限制性实例包括肥胖症、代谢综合症、II型糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抗性、高胆固醇血症、动脉粥样硬化和高脂质血症。
用于调节有需要的个体中的代谢标记物的方法可以包括向个体给予酰化活性剂(例如含有酰化活性剂的医药或营养食品组合物)。在一些实施例中，酰化活性剂的组分(例如短链脂肪酸酰基(例如乙酰基)或氨基酸代谢物和儿茶素多酚(例如表没食子儿茶素没食子酸酯或槲皮素))可以协同起作用以调节有需要的个体中的代谢标记物。
或者，用于调节有需要的个体中的代谢标记物的方法可以包括向个体给予活性剂组合(例如第一活性剂和第二活性剂)。在某些实施例中，第一活性剂和第二活性剂(例如白藜芦醇和酮前体)可以协同起作用以调节有需要的个体中的代谢标记物。
代谢标记物的非限制性实例包括肥胖症、II型糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抗性、代谢综合症、高胆固醇血症和高脂质血症的标记物。肥胖症标记物包括例如总脂肪百分比、细胞脂肪过多、身体质量指数、体重增加速率、腹部脂肪量、皮下脂肪量、腹股沟脂肪量、附睾脂肪量、白色与棕色脂肪的比率、脂肪生成水平和脂肪储存水平。在向有需要的个体给药后，本文中所描述的酰化活性剂或活性剂组合可以降低总脂肪百分比、细胞脂肪过多、身体质量指数、体重增加速率、腹部脂肪量、白色与棕色脂肪的比率、脂肪生成水平或脂肪储存水平。II型糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抗性、代谢综合症、高胆固醇血症和高脂质血症的标记物包括例如胰岛素水平、GLP-1水平、PYY水平、血糖水平、血红蛋白A1c水平、葡萄糖耐受性水平、胆固醇(例如HDL或LDL)水平和血液三酸甘油酯水平。在向有需要的个体给药后，本文中所描述的酰化活性剂或活性剂组合可以提高胰岛素水平、GLP-1水平或PYY水平。或者或另外，在向有需要的个体给药后，本文中所描述的酰化活性剂或活性剂组合可以降低血糖水平或血红蛋白A1c水平。或者或另外，在向有需要的个体给药后，本文中所描述的酰化活性剂或活性剂组合可以提高个体的葡萄糖耐受性。或者或另外，在向有需要的个体给药后，本文中所描述的酰化活性剂或活性剂组合可以降低血液胆固醇(例如LDL)水平。或者或另外，在向有需要的个体给药后，本文中所描述的酰化活性剂或活性剂组合可以降低血液三酸甘油酯水平。在一些实施例中，酰化活性剂的组分(例如短链脂肪酸酰基(例如乙酰基)或氨基酸代谢物和儿茶素多酚(例如表没食子儿茶素没食子酸酯或槲皮素))可以协同起作用以调节代谢标记物，例如在接受酰化活性剂的个体的胃肠道中水解后。在一些实施例中，在向个体给药后，活性剂组合中的活性剂(例如芪类化合物(例如白藜芦醇)和酮前体)可以协同起作用以调节代谢标记物。
本文中所描述的标记物可以使用所属领域中已知的方法测量。举例来说，可以使用MedlinePlus(medlineplus.gov)中描述的口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)来评估葡萄糖耐受性。在此测试中，个体饮用含有预定量的葡萄糖(通常75g葡萄糖)的液体，且接着在给予葡萄糖之后15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟和180分钟测量血糖水平。可以使用胰岛素钳夹来测量胰岛素敏感性，例如Farrnnini和Mari,《高血压杂志(J.Hypertens.)》,16:895-906,1998中所描述。可以使用肝脏脂肪重新生成测试来测量脂肪生成，例如
Figure BDA0002818507500000631
等人,《国家科学院学报(Proc.Nat.Acad.Sci.)》,108:13705-13709,2011中所描述。此测试评估在给予被氘标记的水期间，氘并入血浆极低密度脂蛋白三酸甘油酯(VLDL)中的水平。
本文中所公开的酰化活性剂和活性剂组合可以用于治疗有需要的个体中的非酒精性脂肪性肝病(例如伴有或不伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏脂肪变性、伴有晚期纤维化的NASH)的方法中。或者或另外，本文中所公开的酰化活性剂和活性剂组合可以用于调节有需要的个体中的非酒精性脂肪性肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎)标记物的方法中。
通常，用于治疗NAFLD(例如NASH)或调节NAFLD(例如NASH)标记物的方法包括向有需要的个体(例如被诊断患有或罹患NAFLD(例如NASH)的个体)给予本文中所公开的酰化活性剂或活性剂组合。在一些实施例中，酰化活性剂的组分(例如短链脂肪酸酰基(例如乙酰基)或氨基酸代谢物和儿茶素多酚(例如表没食子儿茶素没食子酸酯或槲皮素))可以协同起作用以治疗有需要的个体中的NAFLD(例如NASH)。在具体实施例中，第一活性剂和第二活性剂(例如白藜芦醇和酮前体)可以协同起作用以治疗有需要的个体中的NAFLD(例如NASH)。在某些实施例中，酰化活性剂的组分(例如短链脂肪酸酰基(例如乙酰基)或氨基酸代谢物和儿茶素多酚(例如表没食子儿茶素没食子酸酯或槲皮素))可以协同起作用以调节有需要的个体中的NAFLD标记物。在其它实施例中，第一活性剂和第二活性剂(例如白藜芦醇和酮前体)可以协同起作用以调节有需要的个体中的NAFLD标记物。
在一些实施例中，与给药步骤之前个体血液中的丙氨酸转氨酶水平相比，所述方法使个体血液中的丙氨酸转氨酶水平降低至少1％(例如至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％或更多；例如，高达99％或100％)。本文中所公开的某些方法可以使个体血液中的丙氨酸转氨酶水平降低到针对所述个体(例如人类)被视为正常的水平；人类血液中的正常丙氨酸转氨酶水平通常是7-56个单位/升。在某些实施例中，与给药步骤之前个体血液中的天冬氨酸转氨酶水平相比，所述方法使个体血液中的天冬氨酸转氨酶水平降低至少1％(例如至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少98％或更多；例如高达99％或100％)。本文中所公开的某些方法可以使个体血液中的天冬氨酸转氨酶水平降低到针对所述个体(例如人类)被视为正常的水平；人类血液中的正常天冬氨酸转氨酶水平通常是10-40个单位/升。在具体实施例中，与给药步骤之前个体的肝脏重量相比，所述方法使个体的肝脏重量降低至少1％。
本文中所描述的方法可以包括给予多种活性剂(例如芪类化合物、类胡萝卜素、维生素、儿茶素多酚、S-腺苷-L-甲硫氨酸、胆酸或二甲双胍与例如酮前体、酮体或脂肪酸的组合)。在一些实施例中，第一药剂(例如芪类化合物、类胡萝卜素、维生素、儿茶素多酚、S-腺苷-L-甲硫氨酸、胆酸或二甲双胍)是与第二药剂(例如酮前体、酮体或脂肪酸)共同给予。第一和第二药剂可以同时给予。在某些实施例中，第二药剂可以在第一药剂的给药之前(例如在12小时内、24小时内、3天内或1周内)、同时或之后(例如在12小时内、24小时内、3天内或1周内)给予。当第一和第二药剂是同时给予时，两种药剂可以按独立的单位剂量或相同的单位剂量给予。优选地，第一药剂是芪类化合物(例如白藜芦醇)。优选地，第二药剂是酮前体。
医药和营养食品组合物
本文中所公开的活性剂(例如意图用于组合方案的酰化活性剂或活性剂，例如芪类化合物和酮前体)可以配制成医药或营养食品组合物，以按适用于体内给药的生物学相容形式给予人类个体。医药和营养食品组合物通常包括如本文中所描述的活性剂和生理学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的赋形剂)。
本文中所描述的活性剂还可以按游离酸/碱形式、盐形式、两性离子形式或溶剂合物形式使用。所有形式都在本发明的范围内。如所属领域的技术人员将理解，视所选择的给药途径而定，活性剂、其盐、两性离子、溶剂合物或医药或营养食品组合物可以按多种形式给予个体。举例来说，本文中所描述的活性剂和相应地配制的医药或营养食品组合物可以通过口服、非经肠、颊内、舌下、经鼻、经直肠、贴片、泵送或经皮给药来给予。非经肠给药包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、经直肠和局部给药模式。非经肠给药可以通过在所选择的时间段连续输注来进行。
对于人类使用，本文中所公开的活性剂可以单独或按与针对预期给药途径和标准医药学实践所选择的医药或营养食品载剂的掺合物形式给予。因此，根据本发明使用的医药和营养食品组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载剂按常规方式配制，所述一种或多种生理学上可接受的载剂包含有助于将本文中所公开的活性剂处理成医药学上可使用的制剂的赋形剂和助剂。
本公开还包括医药和营养食品组合物，其可以含有一种或多种生理学上可接受的载剂。在制备本发明的医药或营养食品组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或按例如胶囊、药囊、纸或其它容器形式密封在这类载剂内。当赋形剂充当稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料(例如标准生理盐水)，其充当活性成分的媒剂、载剂或介质。因此，组合物可以呈片剂、粉末、口含片、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆以及软明胶胶囊和硬明胶胶囊形式。如所属领域中已知，稀释剂的类型可以视预期给药途径而变化。所得组合物可以包括其它试剂，例如防腐剂。营养食品组合物可以肠内(例如口服)给予。营养食品组合物可以是营养食品口服配制物(例如片剂、粉末、口含片、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆或软明胶胶囊或硬明胶胶囊)、食品添加剂(例如21C.F.R.§170.3中定义的食品添加剂)、食物产品(例如21C.F.R.§105.3中定义的用于特殊饮食用途的食物)或膳食补充剂(例如其中活性剂是饮食成分(例如21U.S.C.§321(ff)中所定义))。活性剂可以用于营养食品应用和用作食品添加剂或食物产品。包括本发明的活性剂的组合物的非限制性实例是棒状物、饮料、搅合饮料、粉末、添加剂、凝胶或咀嚼物。
赋形剂或载剂是基于给药模式和途径来选择。合适的医药载剂以及用于医药配制物的医药必需品描述于本领域中众所周知的参考文献《雷明顿：药剂科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,第21版,Gennaro编,LippencottWilliams&Wilkins(2005)和USP/NF(美国药典和国家处方集(United StatesPharmacopeia and the National Formulary))中。合适的赋形剂的实例是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。配制物可以额外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如苯甲酸甲酯和苯甲酸丙基羟酯；甜味剂；和调味剂。其它例示性赋形剂描述于《医药赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)》,第6版,Rowe等人编,Pharmaceutical Press(2009)中。
这些医药和营养食品组合物可以按常规方式制造，例如通过常规混合、溶解、粒化、糖衣药丸制备、水磨、乳化、囊封、包覆或冻干过程。所属领域中众所周知的用于制备配制物的方法见于例如《雷明顿：药剂科学和实践》,第21版,Gennaro编,LippencottWilliams&Wilkins(2005)和《制剂技术百科全书(Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology)》,J.Swarbrick和J.C.Boylan编,1988-1999,Marcel Dekker,New York中。适当的配制物取决于所选择的给药途径。这类组合物的配制和制备是医药和营养食品配制物领域的技术人员众所周知的。在制备配制物时，可以研磨活性剂以在与其它成分组合之前提供适当粒度。如果活性剂基本上不可溶，那么可以将其研磨至小于200筛目的粒度。如果活性剂基本上可溶于水，那么可以通过研磨来调节粒度，以提供配制物中基本上均匀的分布，例如约40筛目。
剂量
本文中所描述的方法中使用的活性剂或其药学上可接受的盐或前药或其医药或营养食品组合物的剂量可以视多种因素而变化，例如活性剂的药效学特性；给药模式；受体的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；治疗频率和并行治疗(如果存在)的类型；和所治疗的个体中活性剂的清除率。所属领域的技术人员可以基于以上因素来确定合适的剂量。本文中所描述的方法中使用的活性剂可以最初按合适的剂量给予，取决于临床反应，所述合适的剂量可以视需要而调节。通常，本文中所公开的活性剂的合适的日剂量将是可以有效地产生治疗作用的最低剂量的活性剂量。这类有效剂量通常将取决于上文所描述的因素。
本文中所公开的活性剂可以按单一剂量或多个剂量来给予个体。当给予多个剂量时，所述剂量可以彼此间隔例如1-24小时、1-7天或1-4周。可以根据计划表来给予活性剂，或可以在无预定计划表的情况下给予活性剂。应理解，对于任何具体个体，应根据个体需要和给予或监督组合物给药的个人的专业判断，随时间推移而调节特定剂量方案。
活性剂可以按单位剂型形式提供。在一些实施例中，单位剂型可以是口服单位剂型(例如片剂、胶囊、悬浮液、液体溶液、粉末、晶体、口含片、药囊、扁囊剂、酏剂、糖浆等)或一份食物产品(例如可以包括活性剂作为食物添加剂或饮食成分)。在某些实施例中，单位剂型被设计成给予至少一种本文中所公开的活性剂，其中所给予的活性剂的总量是0.1g到10g(例如0.5g到9g、0.5g到8g、0.5g到7g、0.5g到6g、0.5g到5g、0.5g到1g、0.5g到1.5g、0.5g到2g、0.5g到2.5g、1g到1.5g、1g到2g、1g到2.5g、1.5g到2g、1.5g到2.5g或2g到2.5g)。当所给予的活性剂是以活性剂组合形式提供时，所述总量可以是例如0.1g到10g(例如0.5g到9g、0.5g到8g、0.5g到7g、0.5g到6g、0.5g到5g、0.5g到1g、0.5g到1.5g、0.5g到2g、0.5g到2.5g、1g到1.5g、1g到2g、1g到2.5g、1.5g到2g、1.5g到2.5g或2g到2.5g)。在其它实施例中，以每天0.1g到10g(例如每天0.5g到9g、0.5g到8g、0.5g到7g、0.5g到6g、0.5g到5g、0.5g到1g、每天0.5g到1.5g、每天0.5g到2g、每天0.5g到2.5g、每天1g到1.5g、每天1g到2g、每天1g到2.5g、每天1.5g到2g、每天1.5g到2.5g或每天2g到2.5g)或更多的速率使用活性剂。当所给予的活性剂是以活性剂组合形式提供时，总每日量可以是例如每天0.1g到10g(例如每天0.5g到9g、0.5g到8g、0.5g到7g、0.5g到6g、0.5g到5g、0.5g到1g、每天0.5g到1.5g、每天0.5g到2g、每天0.5g到2.5g、每天1g到1.5g、每天1g到2g、每天1g到2.5g、每天1.5g到2g、每天1.5g到2.5g或每天2g到2.5g)或更多。主治医师将最终决定合适的量和给药方案，本文中所公开的活性剂的有效量可以是例如总日剂量，其是例如0.5g到10g(例如0.5到5g)本文中所描述的任何酰化活性剂或活性剂组合。或者，可以使用个体的体重来计算剂量。优选地，当日剂量超过5克/天时，活性剂的剂量可以划分成两次或三次每天给药事件。
在本发明的方法中，用于向个体给予本文中所公开的活性剂的多个剂量的时间段可变化。举例来说，在一些实施例中，在1-7天、1-12周或1-3个月的时间段内向个体给予活性剂的剂量。在其它实施例中，在例如4-11个月或1-30年的时间段内向个体给予活性剂。在其它实施例中，在症状发作时向个体给予本文中所公开的活性剂。在这些实施例中的任一个中，所给予的活性剂的量在给药时间段期间可变化。当每天给予活性剂时，可以例如每天1、2、3或4次进行给药。
配制物
本文中所描述的活性剂可以与药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂一起以单位剂型形式给予个体。可以使用常规医药实践以提供合适的配制物或组合物，以向罹患病症的个体给予活性剂。给药可以在个体出现症状之前开始。
本发明中使用的本文中所公开的活性剂或其医药或营养食品组合物的例示性给药途径包括口服、舌下、颊内、经皮、皮内、肌肉内、非经肠、静脉内、动脉内、颅内、皮下、眶内、室内、脊椎内、腹膜内、鼻内、吸入和局部给药。活性剂宜与生理学上可接受的载剂(例如药学上可接受的载剂)一起给予。被调配成用于治疗本文中所描述的病症的本文中所描述的活性剂的医药配制物也是本发明的一部分。在一些优选实施例中，向个体口服给予本文中所公开的活性剂。在其它优选实施例中，向个体局部给予本文中所公开的活性剂。
用于口服给药的配制物
本发明涵盖的医药和营养食品组合物包括被调配成用于口服给药的组合物(“口服单位剂型”)。口服单位剂型可以例如呈片剂、胶囊、液体溶液或悬浮液、粉末或液态或固态晶体形式，其含有活性成分与生理学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的赋形剂)的混合物。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉(包括马铃薯淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；粒化剂和崩解剂(例如包括微晶纤维素的纤维素衍生物、包括马铃薯淀粉的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐或海藻酸)；粘合剂(例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶凝化淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和防粘剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)。其它生理学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的赋形剂)可以是着色剂、调味剂、塑化剂、保湿剂、缓冲剂等。
用于口服给药的配制物还可以呈现为咀嚼片剂，如硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或如软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。粉末、颗粒和丸粒可以使用上文在片剂和胶囊下所提及的成分，使用例如混合器、流化床设备或喷雾干燥设备以常规方式制备。
可以构造用于口服使用的控制释放组合物，以通过控制活性药物物质的溶解和/或扩散来释放活性药物。可以采用许多策略中的任一种以实现控制释放和目标血浆浓度与时间的关系曲线。在一个实例中，通过适当选择各种配制物参数和成分，包括例如各种类型的控制释放组合物和包衣来实现控制释放。实例包括单个或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、悬浮液、乳液、微胶囊、微球体、纳米颗粒、贴片和脂质体。在某些实施例中，组合物包括生物可降解、pH值和/或温度敏感性聚合物包衣。
可以通过活性剂的片剂、胶囊、丸粒或颗粒配制物的合适的包衣或通过将活性剂并入合适的基质中来实现溶解或扩散控制释放。控制释放包衣可以包括一种或多种上文提及的包衣物质和/或例如虫胶、蜂蜡、糖蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇。在控制释放基质配制物中，基质材料还可以包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡波莫(carbopol)934、聚硅氧、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤化碳氟化合物。
可以合并本发明的活性剂和组合物以用于口服给药的液体形式包括水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油状悬浮液以及具有食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液，以及酏剂和类似的医药和营养食品媒剂。
用于颊内给药的配制物
视需要，用于颊内或舌下给药的剂量通常是每单次剂量0.1到500mg。在实践中，医师确定最适用于各个个体的实际给药方案，且剂量随具体个体的年龄、体重和反应而变化。以上剂量是例示性平均情况，但存在其中应使用更高或更低的剂量的个别实例且这类实例属于本发明的范围内。
对于颊内给药，组合物可以呈以常规方式配制的片剂、口含片等形式。适合与喷雾器和液体喷雾装置和电流体动力学(EHD)气溶胶装置一起使用的液体药物配制物将通常包括本文中所公开的活性剂和药学上可接受的载剂。优选地，药学上可接受的载剂是液体，例如乙醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任选地，可以添加其它材料以改变本文中所公开的活性剂的溶液或悬浮液的气溶胶特性。理想的是，此物质是液体，例如乙醇、二醇、聚乙二醇或脂肪酸。其它用于配制适用于气溶胶装置的液体药物溶液或悬浮液的方法是所属领域的技术人员已知的(参见例如美国专利案第5,112,598号和第5,556,611号，其各自以引用的方式并入本文中)。
用于经鼻或吸入给药的配制物
活性剂还可以被调配成用于经鼻给药。用于经鼻给药的组合物还可以被便利地配制成气溶胶、液滴、凝胶和粉末。可以按单剂量或多剂量形式提供配制物。在点滴器或移液管的情况下，可以通过向个体给予合适的、预定体积的溶液或悬浮液来实现给药。在喷雾的情况下，这可以例如借助于计量雾化喷雾泵来实现。
活性剂还可以被调配成用于气溶胶给药，尤其通过吸入来递送到呼吸道且包括鼻内给药。用于经鼻或吸入给药的活性剂将通常具有小型粒度，例如约五(5)微米或更小。这类粒度可以通过所属领域中已知的方法获得，例如通过微粉化获得。活性成分提供于具有合适的推进剂(例如氯氟碳化物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体)的加压包装中。气溶胶宜还含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以由计量阀控制。或者，活性成分可以按干燥粉末(例如活性剂于合适的粉末基质(例如乳糖、淀粉和淀粉衍生物，例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP))中的粉末混合物)形式提供。粉末载剂将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以按单位剂型形式呈递，例如在例如明胶的胶囊或药筒或泡壳包装中，粉末可以借助于吸入器自其给予。
气溶胶配制物通常包括活性物质于生理学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，且通常在密封容器中以单剂量或多剂量的量、以无菌形式呈递，所述密封容器可以呈药筒或再填充物形式以与雾化装置一起使用。或者，密封容器可以是整体式分配装置，例如单次剂量经鼻吸入器或装备有意图在使用之后废弃的计量阀的气溶胶分配器。当单位剂型包含气溶胶分配器时，其将含有推进剂，所述推进剂可以是压缩气体(例如压缩空气)或有机推进剂(例如氟氯烃)。气溶胶单位剂型也可以呈泵-雾化器形式。
用于非经肠给药的配制物
用于本发明的方法中的本文中所描述的活性剂可以按如本文中所描述的药学上可接受的非经肠(例如静脉内或肌肉内)配制物形式给予。医药配制物还可以按含有常规、无毒性的药学上可接受的载剂和佐剂的单位剂型或配制物形式非经肠(静脉内、肌肉内、皮下等)给予。具体地说，适用于非经肠给药的配制物包括可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使得配制物与既定受体的血液等张的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；和可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。举例来说，为了制备这类组合物，可以使本文中所公开的活性剂溶解或悬浮于胃肠外可接受的液体媒剂中。当可以使用的可接受的媒剂和溶剂是水时，通过添加适当量的盐酸、氢氧化钠或合适的缓冲液、1,3-丁二醇、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液来将水调节到合适的pH值。水性配制物还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。其它关于非经肠配制物的信息可以见于例如美国药典-国家处方集(USP-NF)中，其以引用的方式并入本文中。
非经肠配制物可以是由USP-NF鉴别为适用于非经肠给药的五种一般类型的制剂中的任一种：
(1)“药物注射”：液体制剂，其是药物(例如本文中所公开的活性剂或其溶液)；
(2)“用于注射的药物”：呈干燥固体形式的药物(例如本文中所公开的活性剂)，其将与用于非经肠给药的合适的无菌媒剂以药物注射剂形式组合；
(3)“药物可注射乳液”：溶解或分散于合适的乳液介质中的药物(例如本文中所公开的活性剂)的液体制剂；
(4)“药物可注射悬浮液”：悬浮于合适的液体介质中的药物(例如本文中所公开的活性剂)的液体制剂；和
(5)“用于可注射悬浮液的药物”：呈干燥固体形式的药物(例如本文中所公开的活性剂)，其将与用于非经肠给药的合适的无菌媒剂以药物可注射悬浮液形式组合。
用于非经肠给药的例示性配制物包括在与表面活性剂(例如羟基丙基纤维素)适当混合的水中制备的活性剂溶液。还可以在甘油、液体聚乙二醇、DMSO和其混合物(具有或不具有乙醇)和油中制备分散液。在一般储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂以防止微生物生长。用于选择和制备合适的配制物的常规程序和成分描述于例如《雷明顿：药剂科学和实践》,第21版,Gennaro编,Lippencott Williams&Wilkins(2005)和2013年出版的《美国药典：国家处方集(United States Pharmacopeia:The National Formulary)》(USP36 NF31)中。
用于非经肠给药的配制物可以例如含有赋形剂、无菌水或生理盐水、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、植物来源的油或氢化萘。可以使用生物相容、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物控制活性剂或活性剂内的生物活性剂的释放。活性剂的其它可能适用的非经肠递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入的配制物可以含有赋形剂，例如乳糖，或可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的水性溶液，或可以是呈滴鼻剂形式的用于给药的油性溶液，或呈凝胶形式。
非经肠配制物可以被调配成促进释放或用于活性剂的持续/延长释放。用于活性剂的非经肠释放的例示性配制物包括：水性溶液、用于复原的粉末、共溶剂溶液、油/水乳液、悬浮液、油基溶液、脂质体、微球体和聚合凝胶。
制备酰化活性剂
可以使用所属领域中已知的合成方法和反应条件制备酰化活性剂。最佳反应条件和反应时间可以视所使用的反应物而变化。除非另外说明，否则可以由所属领域的一般技术人员来选择溶剂、温度、压力和其它反应条件。
酯制备策略#1(酰化)
方案1
Figure BDA0002818507500000731
在方案1中，任选地在催化剂存在下，在合适的溶剂中，用酰化剂，即化合物2处理多酚化合物，即化合物1，其中n表示1到15的整数。合适的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等。以化合物2计，催化剂可以按0.01到1.1当量范围内的量使用。合适的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度在-10℃到所使用的溶剂的沸点范围内；反应完成时间在1到96小时范围内。合适的酰化剂包括酰基氯、酰基氟、酰基溴、羧酸酐(无论是否对称)。还可以通过羧酸与活化剂(如EDC或EEDQ等)的预先反应来原位产生合适的酰化剂。以化合物1计，酰化剂可以按0.5到15当量范围内的量使用。
可以通过所属领域的技术人员已知的方法来纯化产物，即化合物3。
酯制备策略#2(酰化)
在一些情况下，多酚化合物1可以含有保持在酯形成过程中不发生反应所需的官能团Y。在这种情况下，适当的是保护多酚化合物中的官能团Y以避免酰化。此官能团可以是氨基或羟基或其它具有连接到杂原子的不稳定氢的官能团。这类多酚酯可以根据方案2来制备。
方案2
Figure BDA0002818507500000741
在方案2步骤1中，任选地在催化剂存在下，在合适的溶剂中用保护剂(如BOC酸酐、苯甲氧基羰基氯、氯化FMOC、苯甲基溴等)处理需要保护的化合物1，即含有具有不稳定氢的官能团Y的多酚化合物，得到化合物2方案2。可以通过所属领域的技术人员已知的方法来纯化化合物2。
在方案2步骤2中，任选地在催化剂存在下，在合适的溶剂中用酰化剂，即化合物3处理化合物2。合适的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等。以化合物2计，催化剂可以按0.01到1.1当量范围内的量使用。合适的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度在-10℃到所使用的溶剂的沸点范围内；反应完成时间在1到96小时范围内。合适的酰化剂包括酰基氯、酰基氟、酰基溴、羧酸酐(无论是否对称)。还可以通过羧酸与活化剂(如EDC或EEDQ等)的预先反应来原位产生合适的酰化剂。以化合物3计，酰化剂可以按0.5到15当量范围内的量使用。可以通过所属领域的技术人员已知的方法来纯化化合物4。
在方案2步骤3中，化合物4经历使保护基PG裂解的条件。
在BOC保护基的情况下，在酸性条件下去除化合物4的保护基，得到本发明的化合物5。合适的酸包括三氟乙酸、盐酸、对甲苯磺酸等。
在FMOC保护基的情况下，在碱性条件下去除化合物4的保护基，得到本发明的化合物5。合适的碱包括哌啶、三乙胺等。合适的溶剂包括DMF、NMP二氯甲烷等。也在非碱性条件下去除FMOC基团，如通过在合适的溶剂(如DMF)中用三水合氟四丁基铵处理。还通过催化氢化来去除FMOC基团。适用于氢化的催化剂包括10％钯/炭和乙酸钯(II)等。适用于氢化的溶剂包括DMF、乙醇等。
在苯甲氧基羰基或苯甲基保护基的情况下，通过氢化来去除化合物4的保护基，得到化合物5。适用于氢化的催化剂包括10％钯/炭和乙酸钯等。适用于氢化的溶剂包括DMF、乙醇、甲醇、乙酸乙酯等。可以通过所属领域的技术人员已知的方法来纯化产物，即化合物5。
酯制备策略#3(酰化)
方案3
Figure BDA0002818507500000751
在方案3步骤1中，任选地在催化剂存在下，在合适的溶剂中用保护剂(如BOC酸酐、苯甲氧基羰基氯、氯化FMOC、苯甲基溴等)处理需要保护的化合物1，即含有具有不稳定氢的官能团Y的多酚化合物，得到化合物2方案3。可以通过所属领域的技术人员已知的方法来纯化化合物2。
在方案3步骤2中，用活化剂(如亚硫酰氯、氧氯化磷、EDC或EEDQ等)处理化合物2，以产生被活化的酰基化合物3。
在方案3步骤3中，任选地在催化剂存在下，在合适的溶剂中用被活化的酰基化合物3处理多酚化合物4。合适的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等，以产生化合物5。以化合物3计，催化剂可以按0.01到1.1当量范围内的量使用。合适的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度在-10℃到所使用的溶剂的沸点范围内；反应完成时间在1到96小时范围内。以化合物4计，被活化的酰基化合物3可以按0.5到15当量范围内的量使用。
在方案3步骤4中，化合物5经历以上方案2中说明的被设计成使保护基PG裂解的条件。可以通过所属领域的技术人员已知的方法来纯化产物，即化合物6。
酯制备策略#4(酰化)
Figure BDA0002818507500000761
在流程4步骤1中，任选地在催化剂存在下，在合适的溶剂中用酰化剂，即化合物2处理多元醇化合物，即化合物1，其中R表示非芳族环状或非环状部分且n表示1到15的整数。合适的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等。以化合物2计，催化剂可以按0.01到1.1当量范围内的量使用。合适的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度在-10℃到所使用的溶剂的沸点范围内；反应完成时间在1到96小时范围内。合适的酰化剂包括酰基氯、酰基氟、酰基溴、羧酸酐(无论是否对称)。还可以通过羧酸与活化剂(如EDC或EEDQ等)的预先反应来原位产生合适的酰化剂。以化合物1计，酰化剂可以按0.5到15当量范围内的量使用。可以通过所属领域的技术人员已知的方法来纯化产物，即化合物3。
酯制备策略#5(拜耳-维利格氧化(Baeyer-Villiger Oxidation))
方案5
Figure BDA0002818507500000762
在方案5步骤1中，任选地在催化剂存在下，在合适的溶剂中用过氧化物或过氧酸试剂(如间氯过苯甲酸、过甲酸、过乙酸、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等)处理酮化合物，即化合物1，其中R和R1表示非芳族环状或非环状部分。合适的溶剂包括二氯甲烷、乙醚、其组合等。合适的催化剂包括BF3、羧酸等。反应温度在-10℃到所使用的溶剂的沸点范围内；反应完成时间在1到96小时范围内。可以通过所属领域的技术人员已知的方法来纯化产物，即化合物2。
方案5中的化合物1的R和R1基团可以任选地包括可以经历反应的其它酮官能团。此外，化合物1的R和R1基团可以形成环。
酯制备策略#6(光延反应(Mitsunobu Reaction))
方案6
Figure BDA0002818507500000771
在方案6步骤1中，在合适的溶剂中，用三苯基膦和重氮化合物(如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)等)处理乙醇化合物(即化合物1，其中R表示非芳族环状或非环状部分)与羧酸(即化合物2，其中R1表示任选地被一个或多个受保护的羟基或氧代取代的烷酰基)的混合物。合适的溶剂包括二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯、乙醚、其组合等。反应温度在-10℃到所使用的溶剂的沸点范围内；反应完成时间在1到96小时范围内。可以通过所属领域的技术人员已知的方法来纯化产物，即化合物3。
当化合物3任选地被一个或多个受保护的乙醇基团取代时，通过来以上方案2中说明的方法实现去保护。
酯制备策略#7(亲核烷基化)
方案7
Figure BDA0002818507500000772
在方案7步骤1中，在合适的溶剂中，用有机金属化合物，即化合物2(其中R1表示任选地被一个或多个受保护的羟基取代的烷基且X表示任选地被一个或多个相对离子(如氯离子)配位的金属，如Cu、Zn、Mg)处理氯甲酸酯化合物，即化合物1，其中R表示芳族部分或非芳族环状或非环状部分。合适的溶剂包括二氯甲烷、THF、乙腈、甲苯、乙醚、其组合等。反应温度在-10℃到所使用的溶剂的沸点范围内；反应完成时间在1到96小时范围内。
可以通过所属领域的技术人员已知的方法来纯化产物，即化合物3。
可以通过所属领域的技术人员熟悉的标准方法，由相应的乙醇或多元醇化合物来制备化合物1。
当化合物2任选地被一个或多个受保护的乙醇基团取代时，通过来以上方案2中说明的方法实现去保护。
由所属领域中已知和以下实例中说明的方法进行的初始产物的进一步改性可以用于制备本发明的其它化合物。
酯制备策略#8(酰化)
方案8
Figure BDA0002818507500000781
在方案8步骤1中，任选地在催化剂存在下，在合适的溶剂中用保护剂(如苯甲基溴等)处理化合物1，即含有待酰化的羟基的酰基化合物，得到化合物2方案8。可以通过所属领域的技术人员已知的方法来纯化化合物2。
在方案8步骤2中，任选地在催化剂存在下，在合适的溶剂中用酰化剂处理化合物2。合适的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等。以化合物2计，催化剂可以按0.01到1.1当量范围内的量使用。合适的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度在-10℃到所使用的溶剂的沸点范围内；反应完成时间在1到96小时范围内。合适的酰化剂包括酰基氯、酰基氟、酰基溴、羧酸酐(无论是否对称)。还可以通过羧酸与活化剂(如EDC或EEDQ等)的反应来原位产生合适的酰化剂。以化合物1计，酰化剂可以按0.5到15当量范围内的量使用。
在方案8步骤3中，化合物3经历使保护基PG裂解的条件。在苯甲基保护基的情况下，通过氢化来去除化合物3的保护基，得到化合物4。适用于氢化的催化剂包括10％钯/炭和乙酸钯等。适用于氢化的溶剂包括DMF、乙醇、甲醇、乙酸乙酯等。可以通过所属领域的技术人员已知的方法来纯化产物，即化合物4。
在方案8步骤4中，用活化剂(如亚硫酰氯、氧氯化磷、EDC或EEDQ等)处理化合物4，以产生被活化的酰基化合物5。
在方案8步骤5中，任选地在催化剂存在下，在合适的溶剂中用被活化的酰基化合物5处理聚羟基化合物，即化合物6，其中R表示芳族或脂族环状或非环状核心。合适的催化剂包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三甲胺等，以产生化合物5。以化合物3计，催化剂可以按0.01到1.1当量范围内的量使用。合适的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、其组合等。反应温度在-10℃到所使用的溶剂的沸点范围内；反应完成时间在1到96小时范围内。以化合物6计，被活化的酰基化合物5可以按0.5到15当量范围内的量使用。
可以通过所属领域中已知的方法来纯化产物，即化合物7。
以下实例意谓说明本发明。其不意谓以任何方式限制本发明。
实例
实例1.制备例示性酰化活性剂
Figure BDA0002818507500000791
化合物1：[4-[(E)-2-[3,5-二(丁酰氧基)苯基]乙烯基]苯基]丁酸酯
向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(3g，13.14mmol)和K2CO3(4.54g，32.86mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加丁酰氯(5.60g，52.58mmol，5.49mL)。在20℃下搅拌混合物10小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液，得到残余物，通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1到10:1)纯化。获得呈白色固体状的化合物1。LC/MS:(M+NH4 +):456.2
Figure BDA0002818507500000801
化合物2：4-苯基丁酸[4-[(E)-2-[3,5-双(4-苯基丁酰氧基)苯基]乙烯基]苯基]酯
步骤1
在0℃下，向4-苯基丁酸(5g，30.45mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加SOCl2(10.87g，91.35mmol，6.63mL)。在20℃下搅拌混合物10小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，将其溶解于甲苯(15mL)中。在减压下浓缩溶液，得到呈黄色油状的4-苯基丁酰氯(4.32g，粗物质)，其直接用于下一步骤中。
步骤2
向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.278g，1.22mmol)和K2CO3(420.89mg，3.05mmol)于乙腈(30mL)中的溶液中添加4-苯基丁酰氯(1.00g，5.48mmol)。在20℃下搅拌混合物10小时，过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液，得到残余物。将残余物与另一批料合并且通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1到8:1)来纯化，得到呈白色固体状的化合物2(367mg)。LC/MS(M+NH4 +):684.3
Figure BDA0002818507500000802
化合物3：3,4,5-三(丁酰氧基)苯甲酸[(2R,3R)-5,7-二(丁酰氧基)-2-[3,4,5-三(丁酰氧基)苯基]色满-3-基]酯
在-5℃到5℃下，经2小时向被搅拌的表没食子儿茶素没食子酸酯(2.0g)和吡啶(6.28mL)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加丁酰氯(6.03mL)。在室温下搅拌所得混合物过夜。接着，反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，依序用水(50mL)、2N HCl(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水洗涤。在真空中蒸发有机层且通过急骤色谱(30％乙酸乙酯/庚烷)来纯化所得粗物质，得到化合物3(800mg，18％)。1HNMR(CDCl3):δ7.6(s,2H),7.22(s,2H),6.78(s,1H),6.6(s,1H),5.62(t,1H),5.18(s,1H),2.98-3.02(m,2H),2.4-2.6(m,16H),1.6-1.8(m,16H),0.92-1.02(m,24H)。
Figure BDA0002818507500000811
化合物4：3,4,5-三乙酰氧基苯甲酸[(2R,3R)-5,7-二乙酰氧基-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)色满-3-基]酯
在0℃下，将乙酸酐(6.1mL)逐滴添加到含表没食子儿茶素没食子酸酯(2.0g)的吡啶(20mL)中且在室温下搅拌所得混合物过夜。向反应混合物中添加水，且过滤固体且用1NHCl水溶液(10mL)和庚烷(20mL)洗涤。接着，将固体溶解于二氯甲烷中且与作为流动相的二氯甲烷一起通过硅胶过滤器柱，在蒸发挥发物后得到化合物4(1.0g，28％)。1HNMR(CDCl3):δ7.6(s,2H),7.2(s,2H),6.75(s,1H),6.6(s,1H),5.6(t,1H),5.19(s,1H),2.98-3.02(m,2H),2.18-2.28(m,24H)。
Figure BDA0002818507500000812
化合物5：3,4,5-三(4-苯基丁酰氧基)苯甲酸[(2R,3R)-5,7-双(4-苯基丁酰氧基)-2-[3,4,5-三(4-苯基丁酰氧基)苯基]色满-3-基]酯
步骤1：
向4-苯基丁酸(3g，18.27mmol)和SOCl2(10.87g，91.35mmol，6.63mL)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加一滴DMF，接着在20℃下搅拌混合物5小时。在真空中去除溶剂且向混合物中添加甲苯(20mL)。在真空中浓缩混合物，得到4-苯基丁酰氯(3.5g，粗物质)。
步骤2：
向3,4,5-三羟基苯甲酸[(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基]酯(1g，2.18)和K2CO3(4.52g，32.72mmol)于乙腈(100mL)中的溶液中添加4-苯基丁酰氯(7.97g，43.63mmol)于乙腈(10mL)中的溶液，接着在20℃下搅拌混合物10小时。过滤混合物且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20:1-1:1)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的化合物5(2.2g，1.28mmol，58.7％产率)。LC/MS(M+H3O+):1645.1
Figure BDA0002818507500000821
化合物6：3,4,5-三(3-羟基丁酰氧基)苯甲酸[(2R,3R)-5,7-双(3-羟基丁酰氧基)-2-[3,4,5-三(3-羟基丁酰氧基)苯基]色满-3-基]酯
Figure BDA0002818507500000822
化合物7：(3R)-3-羟基丁酸[4-[(E)-2-[3,5-双[[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基]酯
Figure BDA0002818507500000823
化合物8：3,4,5-三(3-氧代丁酰氧基)苯甲酸[(2R,3R)-5,7-双(3-氧代丁酰氧基)-2-[3,4,5-三(3-氧代丁酰氧基)苯基]色满-3-基]酯
Figure BDA0002818507500000831
化合物9：丙酸[4-[(E)-2-[3,5-二(丙酰氧基)苯基]乙烯基]苯基]酯
Figure BDA0002818507500000832
化合物10：3-氧代丁酸[4-[(E)-2-[3,5-双(3-氧代丁酰氧基)苯基]乙烯基]苯基]酯
Figure BDA0002818507500000833
化合物11：辛酸[4-[(E)-2-[3,5-二(辛酰氧基)苯基]乙烯基]苯基]酯
在25℃下，向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(1g)和K2CO3(1.8g)于ACN(30mL)中的混合物中添加辛酰氯(2.14g)。在25℃下搅拌混合物10小时。再添加辛酰氯(1.42g)且在25℃下搅拌混合物10小时。在减压下浓缩反应混合物且通过反相制备型HPLC(C18，水(0.05％HCl)-ACN梯度)来纯化残余物，得到呈无色油状的化合物11(0.53g，20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3).7.481(m,2H),7.107-6.956(m,6H),6.809,(m,1H),2.564(m,6H),1.781(m,6H),1.383(m,24H),0.894(m,9H)。
Figure BDA0002818507500000834
化合物12：癸酸[4-[(E)-2-[3,5-二(癸酰氧基)苯基]乙烯基]苯基]酯
向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(1g)和K2CO3(3.0g)于ACN(50mL)中的溶液中逐滴添加癸酰氯(5.85g)。接着，在25℃下搅拌混合物16小时。过滤混合物且浓缩，且依序通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc，10:1)和制备型TLC(石油醚/EtOAc，5:1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的化合物12(0.062g，2％)。LCMS:691.3(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3).δ7.479(m,2H),7.110-6.954(m,6H),6.802,(m,1H),2.562(m,6H),1.759(m,6H),1.422-1.322(m,36H),0.894(m,9H)。
Figure BDA0002818507500000841
化合物13：(3R)-3-丁酰氧基-丁酸[4-[(E)-2-[3,5-双[[(3R)-3-丁酰氧基丁酰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基]酯
步骤1：(3R)-3-羟基丁酸苯甲酯
在25℃下，向(3R)-3-羟基丁酸钠(50g)于DMF(500mL)中的溶液中逐滴添加溴甲基苯(67.8g)。接着，在60℃下搅拌混合物12小时。向反应混合物中添加水(800mL)且用EtOAc(550mL)萃取混合物。有机层用盐水(230mL)洗涤且经Na2SO4脱水，过滤且浓缩。通过急骤硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1到40/1)来纯化残余物，得到呈无色油状的(3R)-3-羟基丁酸苯甲酯(57g，66.6％)，其直接用于下一步骤中。
步骤2：(3R)-3-丁酰氧基丁酸苯甲酯
在25℃下，向吡啶(55.7g)于DCM(570mL)中的溶液中添加(3R)-3-羟基丁酸苯甲酯(57g)和DMAP(1.15g)。在N2下向混合物中逐滴添加丁酰氯(43.8g)且接着在25℃下搅拌12小时。浓缩混合物，用EtOAc(300mL)稀释残余物且有机层用H2O(550mL)、盐水(270mL)洗涤，经Na2SO4脱水，过滤且浓缩。通过急骤硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯，100:1到70:1)来纯化残余物，得到呈无色油状的(3R)-3-丁酰氧基丁酸苯甲酯(54g，62.6％)。LCMS:265.1(M+H+)
步骤3：(3R)-3-丁酰氧基丁酸
在25℃下，向10％Pd/C(9g)于EtOAc(1300mL)中的悬浮液中添加(3R)-3-丁酰氧基丁酸苯甲酯(54g)。在H2(15Psi)下，在25℃下搅拌反应混合物4小时。过滤混合物且浓缩，得到呈无色油状的(3R)-3-丁酰氧基丁酸(30g)。
步骤4：(3R)-3-丁酰氧基-丁酸[4-[(E)-2-[3,5-双[[(3R)-3-丁酰氧基丁酰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基]酯
向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.25g)和(3R)-3-丁酰氧基丁酸(0.76g)于DCM(7.5mL)中的溶液中添加含DCC(0.29g)的DCM(5mL)。在25℃下，向混合物中添加DMAP(0.040g)且搅拌混合物12小时。将混合物冷却到0℃，添加石油醚(10mL)且搅拌混合物15分钟，接着过滤且浓缩。将残余物溶解于EtOAc(5mL)中，用0.5NHCl(18mL)和盐水(8mL)洗涤，经Na2SO4脱水，过滤且浓缩。通过反相制备型HPLC(C18；水(0.05％HCl)-ACN梯度)来纯化残余物，得到呈无色油状的化合物13(0.060g，7％)。LCMS:697.4(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3).δ7.494(m,2H),7.12-7.042(m,6H),6.824(m,1H),5.428,(m,3H),2.909-2.785(m,6H),2.303(m,6H),1.696-1.658(m,6H),1.527(d,9H),0.956(t,9H)。
Figure BDA0002818507500000851
化合物14：乙酸[2-乙酰氧基-4-(3,5,7-三乙酰氧基-4-氧代-苯并吡喃-2-基)苯基]酯
在25℃下，向2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-苯并吡喃-4-酮(1g)和乙酸酐(2.36g)于THF(40mL)中的混合物中添加K2CO3(3.2g)，接着在55℃下搅拌混合物12小时。再添加乙酸酐(3当量)且再搅拌混合物3小时。在真空中浓缩反应混合物且通过反相制备型HPLC(C18；水(0.05％HCl)-ACN梯度)来纯化，得到呈白色固体状的化合物14(0.837g，49％)。LCMS:513.2(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3).δ7.742-7.703(m,2H),7.373-7.346(m,2H),6.888(s,1H),2.443,(s,3H),2.356(s,6H),2.350(s,6H)。
Figure BDA0002818507500000852
化合物15：丁酸[2-丁酰氧基-4-[3,5,7-三(丁酰氧基)-4-氧代-苯并吡喃-2-基]苯基]酯
在25℃下，向2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-苯并吡喃-4-酮(1g)和丁酰氯(3.53g)于THF(40mL)中的混合物中添加TEA(3.35g)，接着在55℃下搅拌混合物12小时。在真空中浓缩反应混合物且通过反相制备型HPLC(C18，水(0.05％HCl)-ACN梯度)来纯化，得到呈无色固体状的化合物15(1.13g，52％产率)。LCMS:653.3(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3).δ7.666-7.608(m,2H),7.292-7.210(m,2H),6.880(s,1H),2.542(t,2H),2.535-2.484(m,8H),1.753(m,10H),1.020-0.997(m,12H),0.949(t,3H)。
Figure BDA0002818507500000861
化合物16：辛酸[2-辛酰氧基-4-[3,5,7-三(辛酰氧基)-4-氧代-苯并吡喃-2-基]苯基]酯
在25℃下，向2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-苯并吡喃-4-酮(0.32g)和辛酰氯(1.72g)于THF(20mL)中的混合物中添加TEA(1.07g)。接着，在55℃下搅拌混合物12小时。在真空中去除一部分溶剂且通过过滤来收集沉淀物，得到呈白色固体状的化合物16(0.20g，20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3).δ7.709-7.655(m,2H),7.329-7.301(m,2H),6.837(s,1H),2.723(t,2H),2.612-2.539(m,8H),1.751(m,10H),1.412-1.309(m,40H),0.896(m,15H)。
Figure BDA0002818507500000871
化合物17：癸酸[2-癸酰氧基-4-[3,5,7-三(癸酰氧基)-4-氧代-苯并吡喃-2-基]苯基]酯
在25℃下，向2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-苯并吡喃-4-酮(1g)和癸酰氯(6.31g)于THF(50mL)中的混合物中添加TEA(3.35g)，接着在55℃下搅拌混合物12小时。在真空中去除一部分溶剂且通过过滤来收集沉淀物，得到呈白色固体状的化合物17(2.47g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3).δ7.772-7.669(m,2H),7.343-7.321(m,2H),6.685(s,1H),2.736(t,2H),2.610-2.551(m,8H),1.762(m,10H),1.557-1.295(m,50H),0.899(m,15H)。
Figure BDA0002818507500000872
化合物18：乙酸[4-[(E)-2-(3,5-二乙酰氧基苯基)乙烯基]苯基]酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6).δ7.635(d,2H),7.322-6.915(m,6H),6.910(s,1H),3.327(s,3H),2.291(s,3H),2.275(s,3H)。LCMS355.0(MH+)
Figure BDA0002818507500000881
化合物19：(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-环戊二烯并(丁酰氧基)己酸[4-[(E)-2-[3,5-双[[(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-环戊二烯并(丁酰氧基)己酰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基]酯
向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.050g)、DCC(0.180g)和DMAP(0.008g)于THF(5mL)中的溶液中添加(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-环戊二烯并(丁酰氧基)己酸(0.479g)且在40℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物且浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)来纯化残余物，得到呈无色油状的化合物19(0.080g，16％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3).δ7.529-7.481(m,2H),7.177-7.089(m,5H),6.669(m,1H),6.825(m,1H),5.781(m,2H),5.495-5.483(m,2H),5.341-5.305(m,2H),5.289-5.184(m,2H),5.053(d,1H),4.728(dd,1H),4.375(m,2H),4.156-3.989(m,4H),2.474-2.221(m,30H),1.597-1.566(m,30H),0.923-0.847(m,45H)
Figure BDA0002818507500000882
化合物20：乙酸[4-(3,5,7-三乙酰氧基-4-氧代-苯并吡喃-2-基)苯基]酯
向3,5,7-三羟基-2-(4-羟基苯基)苯并吡喃-4-酮(2g)于吡啶(15mL)中的混合物中添加乙酸乙酰酯(30g)且接着在N2气氛下，在15℃下搅拌混合物12小时。在减压下去除溶剂且在剧烈搅拌下将残余物倒入碎冰中。通过过滤来收集固体沉淀物且依序用冷水和甲醇洗涤。获得呈白色固体状的化合物20(2.1g，65％产率)。LCMS:455.0(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.858(d,2H),7.339(d,1H),7.2787.257(m,2H),6.883(d,1H),2.447(s,3H),2.357(s,6H),2.333(s,3H)
Figure BDA0002818507500000891
化合物21：乙酸(S)-2-(4-乙酰氧基苯基)-4-氧代色满-5,7-二基酯
用吡啶(10mL)溶解5,7-二羟基-2-(4-羟基苯基)色满-4-酮(0.500g)且接着向反应混合物中添加乙酸乙酰酯(0.844g)。在15℃下搅拌反应混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)来纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物21(0.300g，39％产率)。LCMS:416.1(M+H2O+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.468(d,2H),7.166(d,2H),6.793(d,1H),6.551(d,1H),5.497(dd,1H),3.039(dd,1H),2.783(dd,1H),2.393(s,3H),2.326(s,3H),2.308(s,3H)。
Figure BDA0002818507500000892
化合物22：二丁酸(S)-2-(4-(丁酰氧基)苯基)-4-氧代色满-5,7-二基酯
向5,7-二羟基-2-(4-羟基苯基)色满-4-酮(0.500g)于吡啶(10mL)中的溶液中添加丁酸丁酰酯(1.02g)。在15℃下搅拌反应混合物12小时。浓缩混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)来纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物22(0.325g，34％产率)。LCMS:500.2(M+H2O+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.463(d,2H),7.158(d,2H),6.786(d,1H),6.536(d,1H),5.483(m,1H),3.031(m,1H),2.662(m,1H),2.586-2.524(m,6H),1.837-1.785(m,6H),1.089-1.021(m,9H)
Figure BDA0002818507500000901
化合物23：乙酸[3,5-二乙酰氧基-4-氧代-2-(3,4,5-三乙酰氧基苯基)苯并吡喃-7-基]酯
向3,5,7-三羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并吡喃-4-酮(1g)于吡啶(10mL)中的溶液中添加乙酸乙酰酯(15.26g)，接着在15℃下搅拌混合物16小时。去除溶剂且在搅拌下将混合物倒入冰水中。过滤固体，用水洗涤且在真空中脱水，得到呈灰色固体状的化合物23(1.1g，61％产率)。LCMS 571.1(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.260(s,2H),7.349(d,1H),6.886(d,1H),2.441(s,3H),2.372(s,3H),2.353(s,3H),2.341(s,3H),2.333(s,6H)
Figure BDA0002818507500000902
化合物24：乙酸[(3R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-双[[(1R)-3-乙酰氧基-1-甲基-丙氧基]羰氧基]苯基]乙烯基]苯氧基]羰氧基丁基]酯
步骤1：向(3R)-丁烷-1,3-二醇(2.4g)于吡啶(20mL)中的溶液中添加Ac2O(2.17g)且在15℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)来纯化残余物，得到呈无色油状的乙酸[(3R)-3-羟基丁基]酯(1.4g，35.8％产率)。
步骤2：在0℃下，向三光气(0.269g)于THF(5mL)中的溶液中添加乙酸[(3R)-3-羟基丁基]酯(0.300g)和TEA(0.230g)于THF(5mL)中的溶液且在15℃下搅拌混合物1小时。获得约0.23M乙酸[(3R)-3-氯羰氧基丁基]酯溶液(15mL)。反应混合物直接用于下一步骤中。
步骤3：向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.090g)和TEA(0.218g)于THF(3mL)中的溶液中添加乙酸[(3R)-3-氯羰氧基丁基]酯(0.23M，10mL)于THF中的溶液。在15℃下搅拌反应混合物5小时。过滤反应混合物且浓缩。通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，4:1)来纯化残余物，得到呈无色油状的化合物24(0.085g，28.8％产率)。LCMS:725.1(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.520(d,2H),7.244-7.192(m,4H),7.114(d,1H),7.036-6.979(m,2H),5.019(m,3H),4.226(m,6H),2.099-1.995(m,6H),2.055(s,6H),1.442-1.422(m,9H)。
Figure BDA0002818507500000911
化合物25：乙酸[(1R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-双[[(3R)-3-乙酰氧基丁氧基]羰氧基]苯基]乙烯基]苯氧基]羰氧基-1-甲基-丙基]酯
步骤1：在0℃下，向NaH(2.35g，60％)于THF(100mL)中的溶液中添加(3R)-3-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁-1-醇(10g)。在15℃下搅拌混合物1.5小时。添加苯甲基溴(10.04g)且在15℃下搅拌混合物16小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩，且通过柱色谱(SiO2，石油醚)来纯化残余物，得到呈无色油状的[(1R)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(11g，55％产率)。
步骤2：在15℃下，向[(1R)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(10g)于THF(100mL)中的溶液中添加氢氟化吡啶(8.41g)。在50℃下搅拌混合物2小时。合并反应混合物与另一批料且在减压下浓缩。残余物用H2O(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL)萃取四次。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4脱水，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)来纯化残余物，得到呈无色油状的(2R)-4-苯甲氧基丁-2-醇(5.54g)。
步骤3：在15℃下，向(2R)-4-苯甲氧基丁-2-醇(5.54g)于吡啶(50mL)中的溶液中添加Ac2O(4.71g)。在15℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物且通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)来纯化残余物，得到呈无色油状的乙酸[(1R)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙基]酯(4.7g，57％产率)。
步骤4：向乙酸[(1R)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙基]酯(2g)于THF(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.027g)。在30℃下，在H2(30psi)下搅拌混合物16小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩，且通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)来纯化残余物，得到呈无色油状的乙酸[(1R)-3-羟基-1-甲基-丙基]酯(1.07g，65％产率)。
步骤5：在0℃下，向乙酸[(1R)-3-羟基-1-甲基-丙基]酯(0.300g)于THF(5mL)中的溶液中添加三光气(0.337g)和TEA(0.230g)于THF(5mL)中的溶液。在15℃下搅拌混合物1小时。过滤反应混合物且直接用于下一步骤中。
步骤6：向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.080g)和TEA(0.194g)于THF(3mL)中的溶液中添加乙酸[(1R)-3-氯羰氧基-1-甲基-丙基]酯(0.2M，10mL)于THF中的溶液。在15℃下搅拌反应混合物5小时。过滤反应混合物且浓缩。通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，4/1)来纯化残余物，得到呈无色油状的化合物25(0.056g，21％产率)。LCMS:703.1(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.513(d,2H),7.232-7.181(m,4H),7.154(d,1H),7.129-7.002(m,2H),5.106(m,3H),4.340(m,6H),2.072(s,9H),2.078-1.995(m,6H),1.323-1.282(m,9H)
Figure BDA0002818507500000921
化合物26：丙酸[4-[4-氧代-5,7-二(丙酰氧基)苯并吡喃-2-基]-2-丙酰氧基-苯基]酯
在0℃下，在N2气氛下向被搅拌的毛地黄黄酮(0.3g，1.04mmol)于无水吡啶(2.5mL，31.2mmol)中的溶液中逐滴添加丙酸酐(1.33mL，10.4mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用30mL乙酸乙酯稀释且用H2O(30mL)、1M HCl(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-100％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈灰白色固体状的化合物26(0.073g，15％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.75(s,1H),8.07(m,2H),7.5(m,1H),7.15(s,1H),7.12(d,1H),6.66(d,1H),2.59-2.66(m,6H),1.11-1.17(m,9H)
Figure BDA0002818507500000931
化合物27：丙酸[4-氧代-3,5-二(丙酰氧基)-2-[3,4,5-三(丙酰氧基)苯基]苯并吡喃-7-基]酯
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的杨梅黄素(0.5g，1.56mmol)于无水吡啶(2.78mL，47.1mmol)中的溶液中逐滴添加丙酸酐(2mL，15.6mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用30mL乙酸乙酯稀释且用H2O(30mL)、1M HCl(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-100％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的化合物27(0.31g，30％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.77(s,2H),7.64(d,1H),7.16(d,1H),2.60-2.70(m,12H),1.07-1.17(m,18H)
Figure BDA0002818507500000932
化合物28：丙酸[4-[4-氧代-3,5,7-三(丙酰氧基)苯并吡喃-2-基]-2-丙酰氧基-苯基]酯
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的槲皮素(0.5g，1.65mmol)于无水吡啶(3.98mL，49.5mmol)中的溶液中逐滴添加丙酸酐(2.1mL，16.5mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用30mL乙酸乙酯稀释且用H2O(30mL)、1M HCl(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-100％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的化合物28(0.1g，10％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.85(m,2H),7.66(d,1H),7.54(d,1H),7.18(d,1H),2.62-2.89(m,10H),1.09-1.19(m,20H)
Figure BDA0002818507500000941
化合物29：3,4,5-三(丙酰氧基)苯甲酸[(2R,3R)-5,7-二(丙酰氧基)-2-[3,4,5-三(丙酰氧基)苯基]色满-3-基]酯
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的表没食子儿茶素没食子酸酯(0.5g，1.09mmol)于无水吡啶(2.61mL，32.6mmol)中的溶液中逐滴添加丙酸酐(2.78mL，21.8mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用30mL乙酸乙酯稀释且用H2O(30mL)、1M HCl(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-100％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的化合物29(0.695g，70％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.54(s,2H),7.38(s,2H),6.79(m,1H),6.66(m,1H),5.66(m,1H),5.54(s,1H),3.13-3.17(m,1H),2.96(d,1H),2.5-2.65(m,16H),1.0-1.2(m,24H)
Figure BDA0002818507500000951
化合物30：丙酸[4-[(E)-2-[3,5-二(丙酰氧基)苯基]乙烯基]苯基]酯
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的白藜芦醇(0.1g，0.44mmol)于无水吡啶(1mL，12.4mmol)中的溶液中逐滴添加丙酸酐(0.56mL，4.4mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用30mL乙酸乙酯稀释且用H2O(30mL)、1M HCl(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-60％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的化合物30(0.075g，43％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.65(d,2H),7.2-7.3(m,4H),7.13(d,2H),6.92(t,1H),2.6(m,6H),1.1-1.3(m,9H)
Figure BDA0002818507500000952
化合物31：5-氨基-2-丁酰氧基-苯甲酸盐酸盐
步骤1：
在N2下，在15℃下向5-氨基-2-羟基-苯甲酸(3g，19.59mmol)于甲醇(50mL)中的混合物中一次性添加Boc2O(4.28g，19.59mmol，4.50mL)。在15℃下搅拌混合物5小时。将残余物倒入水(100mL)中。用EtOAc(100mL)萃取水相且有机相经无水Na2SO4脱水，过滤且在真空中浓缩。残余物未经进一步纯化即用于下一步骤中。获得5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-苯甲酸(4g，粗物质)。
步骤2：
在0℃下，向5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-苯甲酸(4g，15.79mmol)和三乙胺(119.87mg，1.18mmol，164.88μL)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加丁酰氯(126.22mg，1.18mmol，123.74μL)，同时保持温度低于0℃。将反应混合物升温到15℃且搅拌2小时。通过缓慢添加冰来淬灭反应物且接着用EtOAc(100mL)萃取混合物。有机相经无水Na2SO4脱水，过滤且在真空中浓缩。通过与EtOAc(20mL)一起再结晶来纯化残余物，得到呈白色固体状的纯2-丁酰氧基-5-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(1.5g，4.64mmol，29％产率)。
步骤3：
在15℃下搅拌2-丁酰氧基-5-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(1.5g，4.64mmol)于HCl-EtOAc(20mL，4M)中的溶液1小时。过滤混合物，获得呈灰白色固体状的产物5-氨基-2-丁酰氧基-苯甲酸盐酸盐(0.74g，2.76mmol，59.58％产率)。LC/MS:(M+H+)224.1
Figure BDA0002818507500000961
化合物32：2-丁酰氧基-5-[(E)-(4-丁酰氧基-3-羧基-苯基)偶氮基]苯甲酸
在50℃下搅拌(E)-4,4'-(二氮烯-1,2-二基)双(2-羧基酚酸)二钠(2g，5.78mmol)、丁酰氯(2.46g，23.11mmol，2.41mL)和NaOH(462mg，11.55mmol)于DMF(100mL)中的溶液0.5小时。过滤固体，向滤液中添加水(150mL)且再过滤混合物。所得固体滤饼在真空中脱水。获得呈棕色固体状的2-丁酰氧基-5-[(E)-(4-丁酰氧基-3-羧基-苯基)偶氮基]苯甲酸(0.8g)。LC/MS:(M+H+):443.1
Figure BDA0002818507500000962
化合物33：5-氨基-2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
根据被修改的关于制备化合物34所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500000963
化合物34：5-氨基-2-[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
步骤1
将5-氨基水杨酸(10.0g)溶解于二噁烷(100mL)、水(100mL)和NaOH(2.60g)的混合物中且在冰浴中冷却所得溶液。添加二碳酸二-叔丁酯(Boc酸酐)(15.60g)且将混合物升温到室温且搅拌1.0小时。将溶液浓缩到60mL，用乙酸乙酯(100mL)稀释且所得混合物在冰浴中冷却。混合物用KHSO4水溶液酸化到pH2-3。用EtOAc萃取水层。有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤且浓缩，得到5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-苯甲酸(7.0g，42％)。
步骤2
将5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-苯甲酸(3g)溶解于DMF中且将所得溶液冷却到0℃。添加1,1'-羰基二咪唑(CDI)且在室温下搅拌混合物2小时。接着，添加叔丁醇(1.7g)和DBU(2.1g)。在室温下搅拌反应物过夜。将反应混合物倒在冰-水上且通过过滤来收集固体产物5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-苯甲酸叔丁酯(3.0g，81.9％)。
步骤3
向5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-苯甲酸叔丁酯、丁酸[(3R,4S,5R)-4,5-二(丁酰氧基)-6-羟基-四氢吡喃-3-基]酯(1.2g)和三苯基膦(1.2g)于THF(50mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(DTAD)(1.1g)且在室温下搅拌混合物过夜。使用乙腈-水通过反相色谱来纯化产物，得到呈粘性固体状的5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸叔丁酯(0.6g，30％)。
步骤4
向含4M HCl之二噁烷(15mL)中添加5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸叔丁酯(600mg)且在室温下搅拌过夜。在起始物质消耗之后，蒸发有机相且残余物与庚烷和二氯甲烷一起再共同蒸发两次。所得固体在高真空中脱水，得到呈深棕色固体状的化合物，即标题产物(200mg，43.8％)。进行产物的分馏，得到两种向差异构体(实例33和34的化合物)。1H NMR(DMSOd6):异构体1：δ7.62(d,1H),7.45(dd,1H),7.38(d,1H),6(d,1H),5.6(t,1H),5.0-5.1(m,1H),4.7-4.75(m,1H),3.6-3.8(m,1H),3.45-3.6(1H),2.1-2.3(m,6H),1.4-1.6(m,6H),0.75-0.85(m,9H)。异构体2：δ7.82(d,1H),7.5(dd,1H),7.05(d,1H),5.5(d,1H),5.3(t,1H),5.1-5.15(m,1H),4.9-5.0(m,1H),4.0-4.08(m,1H),3.7-3.8(1H),2.1-2.3(m,6H),1.4-1.6(m,6H),0.75-0.85(m,9H)ppm
Figure BDA0002818507500000981
化合物35：5-[(E)-[3-羧基-4-(3-氧代丁酰氧基)苯基]偶氮基]-2-(3-氧代丁酰氧基)苯甲酸
Figure BDA0002818507500000982
化合物36：5-氨基-2-(3-氧代丁酰氧基)苯甲酸
Figure BDA0002818507500000983
化合物37：5-[(E)-[3-羧基-4-[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基-苯基]偶氮基]-2-[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基-苯甲酸
Figure BDA0002818507500000984
化合物38：5-氨基-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(3-氧代丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
Figure BDA0002818507500000985
化合物39：5-氨基-2-羟基-苯甲酸[(3R)-3-羟基丁基]酯
步骤1：(3R)-3-苯甲氧基丁-1-醇
在0℃下，向LiAlH4(0.313g)于无水THF(20mL)中的悬浮液中逐滴添加(3R)-3-苯甲氧基丁酸(2g)于THF(20mL)中的溶液且在0℃下搅拌混合物2小时。向反应混合物中逐滴添加H2O(1mL)和15％NaOH水溶液(1mL)和H2O(3mL)，接着经Na2SO4脱水，过滤且浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，50:1到20:1到15:1到10:1)来纯化残余物，得到呈棕色油状的(3R)-3-苯甲氧基丁-1-醇(0.90g，43％)。LCMS:181.2(M+H+)
步骤2：2-苯甲氧基-5-硝基-苯甲酸苯甲酯
向2-羟基-5-硝基-苯甲酸(1g)于DMF(16mL)中的溶液中添加Cs2CO3(4.45g)，接着逐滴添加苯甲基溴(2.10g)且在80℃下搅拌反应混合物10小时。添加水(20mL)且用EtOAc(10mL)萃取混合物三次。有机层用盐水(10mL)洗涤三次且经Na2SO4脱水，过滤且浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，80:1到20:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-苯甲氧基-5-硝基-苯甲酸苯甲酯(1.3g，59％)。
步骤3：2-苯甲氧基-5-硝基-苯甲酸
向2-苯甲氧基-5-硝基-苯甲酸苯甲酯(0.800g)于THF(50mL)中的溶液中添加LiOH(0.527g)于H2O(50mL)中的溶液。在25℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物且用2NHCl(30mL)将残余物酸化到pH5。通过过滤来收集黄色沉淀物，用石油醚/乙酸乙酯(30ml，30:1)洗涤且在减压下脱水，得到呈黄色固体状的2-苯甲氧基-5-硝基-苯甲酸(0.600g，90％)。
步骤4：2-苯甲氧基-5-硝基-苯甲酸[(3R)-3-苯甲氧基丁基]酯
向(3R)-3-苯甲氧基丁-1-醇(0.195g)、N,N'-二环己基碳化二亚胺(0.335g)和4-二甲基氨基吡啶(0.039g)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加2-苯甲氧基-5-硝基-苯甲酸(0.591g)。将混合物脱气，用N2吹扫三次且在25℃下搅拌12小时。过滤反应混合物且浓缩，且通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，50:1到20:1)来纯化残余物，得到呈棕色油状的2-苯甲氧基-5-硝基-苯甲酸[(3R)-3-苯甲氧基丁基]酯。LCMS:458.2(M+Na+)。
步骤5：5-氨基-2-羟基-苯甲酸[(3R)-3-羟基丁基]酯
向2-苯甲氧基-5-硝基-苯甲酸[(3R)-3-苯甲氧基丁基]酯(0.450g)于THF(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.200g)。将混合物脱气，用H2吹扫三次且在50psi下，在50℃下搅拌5小时。过滤反应混合物且浓缩，且通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，50:1到0:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-氨基-2-羟基-苯甲酸[(3R)-3-羟基丁基]酯(0.174g，71％)。LCMS:226.1(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.820(s,1H),7.448(m,1H),6.116(m,1H),5.986(m,1H),4.591(m,1H),4.271(m,2H),3.769(m,1H),1.728(m,2H),1.106(d,3H)ppm
Figure BDA0002818507500000991
化合物40：5-(丁酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸
向5-氨基-2-羟基-苯甲酸(1g)和三乙胺(0.991g)于二噁烷(20mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加丁酸酐(1.24g)且在20℃下搅拌混合物16小时。在减压下去除二噁烷且通过在0℃下添加3NHCl水溶液来将pH值调节到5-6。过滤固体，用水(20mL)洗涤三次且在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC(C18，水(0.05％HCl)-乙腈梯度)来纯化粗产物，得到呈浅粉红色固体状的5-(丁酰基氨基)-2-羟基-苯甲酸(0.3g，20％)。LCMS:224.1(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.015(br,1H),9.807(s,1H),8.106(d,1H),7.652(dd,1H),6.893(d,1H),2.239(m,2H),1.604(m,2H),0.902(t,3H)ppm
Figure BDA0002818507500001001
化合物41：5-氨基-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
步骤1.四丁酸核糖
在0-5℃下，向被搅拌的D-(+)-核糖1(5g)于无水吡啶(24.2mL)中的溶液中添加丁酰氯(23.70g)于二氯甲烷(50mL)中的溶液。使反应混合物达到室温且搅拌16小时。混合物用二氯甲烷(100mL)稀释且依序用水(100mL)、2NHCl水溶液(300mL)、饱和碳酸氢钠溶液(300mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠脱水且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(5-10％EtOAc-己烷梯度)来纯化残余物，得到呈无色油状的四丁酸核糖(7.5g，52％，α/β端基异构体的混合物)。
步骤2.三丁酸核糖
在室温下，向四丁酸核糖2(7.5g)于乙腈(60mL)中的混合物中缓慢添加氢氧化铵(11mL)且搅拌所得反应混合物5小时。混合物用MTBE(75mL)稀释且搅拌15分钟。分离有机层且在减压下浓缩，且将残余物分配于MTBE(100mL)与水(75mL)之间。分离MTBE层，经硫酸钠脱水且在减压下浓缩。通过柱色谱[使用硅胶100-200筛目和10-20％EtOAc-己烷作为洗脱剂]来纯化残余物，得到呈无色油状的三丁酸核糖(1.1g，17％)。
步骤3.5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-苯甲酸
在0℃下，向被搅拌的5-氨基水杨酸4(5g)于1,4-二噁烷和水(1:1；100mL)中的溶液中添加NaOH(1.3g)和Boc-酐(7.83g)且在室温下搅拌所得反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，残余物用EtOAc(50mL)稀释且通过在0℃下逐滴添加0.5NHCl水溶液来将pH值调节到约3-4。分离有机层且用EtOAc(50mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠脱水且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-苯甲酸(5.3g，64％)。
步骤4.5-叔丁氧基羰基甲基-2-羟基-苯甲酸叔丁酯
在0-5℃下，向被搅拌的5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-苯甲酸5(5.3g)于DMF(50mL)中的溶液中添加CDI(3.39g)且搅拌混合物2小时。接着，添加叔丁醇(4.025mL)和DBU(2.54mL)且在室温下搅拌混合物16小时。混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(200mL)萃取。分离有机层，经硫酸钠脱水且在减压下浓缩。使用硅胶通过柱色谱[100-200筛目；在5-10％EtOAc-己烷的梯度洗脱下]来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的5-叔丁氧基羰基甲基-2-羟基-苯甲酸叔丁酯(2g，31％)。
步骤5.三丁酸(2R,3R,4R,5R)-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
在室温下，向含羟基-苯甲酸叔丁酯6(0.850g)和三丁酸核糖(1.04g)的THF(5mL)中依序添加三苯基膦(1.03g)和偶氮二甲酸二-叔丁酯(0.948g)且搅拌混合物16小时。在减压下浓缩混合物且通过硅胶柱色谱(5到18％EtOAc-己烷梯度)来纯化残余物，得到粗三丁酸(2R,3R,4R,5R)-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(1.3g)，其直接用于下一步骤中。
步骤6.5-氨基-2-[(2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
在0℃下，向被搅拌的粗三丁酸(2R,3R,4R,5R)-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(1.3g，来自以上实验的粗物质)于1,4-二噁烷(7mL)中的溶液中添加含4N HCl的1,4-二噁烷(10mL)且在室温下搅拌所得反应混合物16小时。接着，在减压下浓缩反应混合物且通过反相制备型HPLC来纯化残余物，得到5-氨基-2-[(2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸(0.05g)。LCMS:496.5(M+H+)1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.919-6.898(m,2H),6.658(m,1H),5.431(m,1H),5.350(m,1H),5.234(m,1H),5.161(m,1H),4.213(m1H),3.749(m,1H),2.497-2.268(m,4H),2.197(m,1H),1.620-1.487(m,6H),0.926-0.888(m,9H)ppm
Figure BDA0002818507500001021
化合物42：5-氨基-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
步骤1：将2-羟基-4-硝基-苯甲酸(20g)和KHCO3(13.1g)悬浮于DMF(100mL)中。向悬浮液中添加苯甲基溴(22.4g)且在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水(150mL)且用乙酸乙酯(250mL)萃取所得混合物。分离有机相且用水、盐水洗涤两次，且经Na2SO4脱水。在减压下去除溶剂且通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)来纯化残余物。从含15％乙酸乙酯的己烷再结晶，得到2-羟基-4-硝基-苯甲酸苯甲酯(10.5g)。
步骤2：将2-羟基-4-硝基-苯甲酸苯甲酯(8.5g)、三丁酸阿拉伯糖(7.5g)和三苯基膦(8.2g)溶解于THF(150mL)中且在0℃下搅拌。向此混合物中添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(7.2g)且在0℃下继续搅拌1小时，接着在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物且通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)来纯化，得到5-硝基-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸苯甲酯(1.78g，14％)。
步骤3：将5-硝基-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸酯(0.095g)溶解于甲醇(15mL)中且在室温下搅拌。向此混合物中添加10％Pd/C(0.05g)。在室温下，在氢气气氛下搅拌悬浮液过夜。反应混合物经由硅藻土过滤且用甲醇洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩。通过反相色谱(C-18，含0.1％三氟乙酸的乙腈和含0.1％三氟乙酸的水)来纯化残余物，得到5-氨基-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸(0.045g，59％)。MS494.2(M-H)NMR(DMSOd6):δ7.223(m,1H),7.139(m,1H),6.997(s,1H),7.851(d,1H),5.469(m,1H),5.350(m,1H),5.239(m,1H)4.127(d,1H),3.672(d,1H),2.490-2.369(M,6H),1.596-1.485(m,6H),0.924-0.818(m,9H)ppm
Figure BDA0002818507500001031
化合物43：(3R,4S,5R)-3,4,5-三乙酰氧基环己-1-烯-1-甲酸
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的莽草酸(0.300g，1.72mmol)于无水吡啶(1.38mL，17.2mmol)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(1.61mL，17.2mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用20mL乙酸乙酯稀释且用1M HCl(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-90％乙腈的水)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的化合物43(0.18g，34.8％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.90(s,1H),6.61(dt,1H),5.60(m,1H),5.18(dd,1H),5.12(dt,1H),2.76(m,1H),2.35(m,1H),2.04(s,5H),2.01(s,3H)。LC-MS:299.1(M-H)-
Figure BDA0002818507500001032
化合物44：3,4,5-三乙酰氧基苯甲酸
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的没食子酸(0.300g，1.76mmol)于无水吡啶(1.41mL，17.6mmol)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(1.65mL，17.6mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用20mL乙酸乙酯稀释且用1M HCl(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-90％乙腈的水)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的化合物44(0.259g，49.7％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ13.44(s,1H),7.75(s,1H),2.33(s,3H),2.30(s,6H)。LC-MS:319.0(M+Na)+
Figure BDA0002818507500001041
化合物45：三乙酸(2R,3R,4S,5R)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的(2R,3R,4S,5R)-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇(0.200g，1.21mmol)于无水吡啶(2.92mL，36.3mmol)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(2.28mL，24.2mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用20mL乙酸乙酯稀释且用1M HCl(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-90％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的化合物45(0.217g，61.8％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.21(t,1H),4.87(m,1H),4.79(dd,1H),4.62(d,1H),4.01(dd,1H),3.53(dd,1H),3.40(s,3H),2.04(s,3H),2.03(s,3H),2.01(s,3H)。LC-MS:313.0(M+Na)+
Figure BDA0002818507500001042
化合物46：三乙酸(2S,3R,4S,5R)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的(2S,3R,4S,5R)-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇(0.200g，1.21mmol)于无水吡啶(2.92mL，36.3mmol)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(2.28mL，24.2mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用20mL乙酸乙酯稀释且用1M HCl(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-90％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的化合物46(0.216g，61.5％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.30(t,1H),4.92(m,1H),4.88(d,1H),4.84(dd,1H),3.77(dd,1H),1.27(dd,1H),3.34(s,3H),2.03(s,3H),2.01(s,3H),2.00(s,3H)。LC-MS:313.0(M+Na)+
Figure BDA0002818507500001051
化合物47：三乙酸(2R,3S,4R,5R)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的(2R,3S,4R,5R)-2-甲氧基四氢吡喃-3,4,5-三醇(0.033g，201μmol)于无水吡啶(484μL，6.02mmol)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(378μL，4.02mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用20mL乙酸乙酯稀释且用1M HCl(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-90％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的化合物47(0.0263g，45.1％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.25(m,1H),5.22(dd,1H),5.02(dd,1H),4.91(d,1H),3.89(dd,1H),3.64(dd,1H),3.34(s,3H),2.12(s,3H),2.05(s,3H),1.97(s,3H)。LC-MS:313.0(M+Na)+
Figure BDA0002818507500001052
化合物48：三乙酸(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的(2S,3R,4R,5R,6R)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇(0.200g，1.02mmol)于无水吡啶(2.46mL，30.6mmol)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(1.92mL，20.4mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用20mL乙酸乙酯稀释且用1M HCl(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-90％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的化合物48(0.197g，53.3％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.12(m,3H),4.79(d,1H),4.18(dd,1H),4.08(dd,1H),3.94-3.90(m,1H),3.36(s,3H),2.13(s,3H),2.05(s,3H),2.04(s,3H),1.95(s,3H)。LC-MS:385.1(M+Na)+
Figure BDA0002818507500001061
化合物49：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇(0.200g，1.02mmol)于无水吡啶(2.46mL，30.6mmol)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(1.92mL，20.4mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用20mL乙酸乙酯稀释且用1M HCl(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-90％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈油状的化合物49(0.153g，41.4％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.28(dd,1H),5.17(dd,1H),4.95(dd,1H),4.63(d,1H),4.21(m,1H),4.09(m,2H),3.40(s,3H),2.13(s,3H),2.04(s,3H),2.03(s,3H),1.93(s,3H)。LC-MS:85.1(M+Na)+
Figure BDA0002818507500001062
化合物50：三乙酸(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇(0.200g，1.02mmol)于无水吡啶(2.46mL，30.6mmol)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(1.92mL，20.4mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用20mL乙酸乙酯稀释且用1M HCl(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-90％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的化合物50(0.148g，40.1％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.27(t,1H),4.91(t,1H),4.75(m,2H),4.20(dd,1H),4.05-3.93(m,2H),3.39(s,3H),2.04(s,3H),2.01(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H)。LC-MS:385.1(M+Na)+
Figure BDA0002818507500001071
化合物51：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的水合(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇(1:1)(0.200g，1.02mmol)于无水吡啶(2.46mL，30.6mmol)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(1.92mL，20.4mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用20mL乙酸乙酯稀释且用1M HCl(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-90％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的化合物51(0.157g，42.5％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.36(dd,1H),5.22(dd,1H),4.99(m,2H),4.18(m,1H),4.06(m,2H),3.34(s,3H),2.13(s,3H),2.04(s,3H),2.01(s,3H),1.95(s,3H)。LC-MS:385.1(M+Na)+
Figure BDA0002818507500001072
化合物52：三乙酸(2S,3S,4R,5S,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(羟基甲基)-6-甲氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇(0.200g，1.02mmol)于无水吡啶(2.46mL，30.6mmol)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(1.92mL，20.4mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用20mL乙酸乙酯稀释且用1M HCl(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-90％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的化合物52(0.230g，62.3％产率)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.29(dd,1H),4.96(dd,1H),4.92(d,1H),4.82(dd,1H),4.15(dd,1H),4.05(dd,1H),3.90(m,1H),3.34(s,3H),2.02(s,3H),2.01(s,3H),1.98(s,3H),1.96(s,3H)。LC-MS:385.2(M+Na)+
Figure BDA0002818507500001081
化合物53：将四乙酸(2R,3R,4S,5S)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯L-阿拉伯糖(50g)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(6g)和三乙胺(367mL)溶解于700mLDCM中且在N2下，在0℃下搅拌。经30分钟逐滴添加乙酸酐(217mL)且搅拌反应混合物过夜。在减压下去除溶剂且将残余物再溶解于乙酸乙酯中，用1M HCl、H2O和盐水洗涤，经MgSO4脱水且蒸发。用含0-100％乙酸乙酯的己烷在正相上纯化，得到呈蜡/非晶形固体状的化合物53(50％产率)。1H-NMR(DMSO-CDCl3,400MHz):δ6.35(d,1H),5.37(m,3H),4.06(dd,1H),3.82(dd,1H),2.155(s,3H)2.15(s,3H),2.02(s,6H)。LC-MS:341.1(M+Na)+
Figure BDA0002818507500001082
化合物54：乙酸[(2R,3S,4S,5R)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢吡喃-2-基]甲酯
向(3S,4S,5R)-2-(羟基甲基)四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(6g，33.3mmol)于吡啶(50mL)中的溶液中添加乙酸酐(65.4g，640.6mmol，60.00mL)且在15℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50:1到1:1梯度)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的乙酸[(2R,3S,4S,5R)-2,3,4,5-四乙酰氧基四氢吡喃-2-基]甲酯(6g，14.60mmol，43.85％产率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ5.461(d,1H),5.336(dd,1H),5.250(m,1H),4.797(d,1H),4.415(d,1H),4.102(d,1H),3.496(t,1H),2.165(s,3H),2.134(s,3H),2.050(s,3H),2.019(s,3H),1.999(s,3H)。LCMS:(M+Na+):413.1
Figure BDA0002818507500001091
化合物55：三乙酸(2S,3R,4R,5S,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-氨基四氢-2H-吡喃-2,4,5-三基酯盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.760-8.675(brm,3H),5.901(m,1H),5.346(t,1H),4.932(t,1H),4.190(m,1H),4.051-3.976(m,3H),3.582(m,1H),2.170(s,3H),2.028(s,3H),1.996(s,3H),1.977(s,3H)。LCMS:(M+Na+)：370.1
Figure BDA0002818507500001092
化合物56：3,5-双[(4-氨基-2-羟基-苯甲酰基)氧基]-4-羟基-苯甲酸[(2R,3R)-5,7-二(丁酰氧基)-2-[3,4,5-三(丁酰氧基)苯基]色满-3-基]酯
Figure BDA0002818507500001093
化合物57：乙酸[(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-乙酰氧基-2,6,6-三甲基-3-氧代-环己-1-基]-3,7,12,16-四甲基-十八-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-3,5,5-三甲基-2-氧代-环己-3-烯-1-基]酯
Figure BDA0002818507500001101
化合物58：丁酸[(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-丁酰氧基-2,6,6-三甲基-3-氧代-环己-1-基]-3,7,12,16-四甲基-十八-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-3,5,5-三甲基-2-氧代-环己-3-烯-1-基]酯
Figure BDA0002818507500001102
化合物59：3-氧代丁酸[(1S)-3,5,5-三甲基-2-氧代-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-3,7,12,16-四甲基-18-[(4S)-2,6,6-三甲基-3-氧代-4-(3-氧代丁酰氧基)环己-1-基]十八-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]环己-3-烯-1-基]酯
Figure BDA0002818507500001103
化合物60：(3R)-3-羟基丁酸[(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-[(3R)-3-羟基丁酰基]氧基-2,6,6-三甲基-3-氧代-环己-1-基]-3,7,12,16-四甲基-十八-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-3,5,5-三甲基-2-氧代-环己-3-烯-1-基]酯
Figure BDA0002818507500001104
化合物61：辛酸[(1S)-3,5,5-三甲基-2-氧代-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-3,7,12,16-四甲基-18-[(4S)-2,6,6-三甲基-4-辛酰氧基-3-氧代-环己-1-基]十八-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]环己-3-烯-1-基]酯
Figure BDA0002818507500001105
化合物62：癸酸[(1S)-4-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-癸酰氧基-2,6,6-三甲基-3-氧代-环己-1-基]-3,7,12,16-四甲基-十八-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-3,5,5-三甲基-2-氧代-环己-3-烯-1-基]酯
Figure BDA0002818507500001111
化合物63：乙酸[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基三癸基]色满-6-基]氧基-四氢吡喃-2-基]甲酯
步骤1：在15℃下，向NaOH水溶液(0.34M，84.52mL)和AgNO3水溶液(0.68M，42.26mL)中添加3-溴吡啶-2-醇(5g)。搅拌混合物10分钟。过滤反应混合物且固体用H2O(800mL)和被冷却的甲醇(200mL)洗涤且在减压下脱水，得到呈白色固体状的3-溴吡啶-2-酸银(6.5g，80.5％产率)。
步骤2：在15℃下，向乙酸[(1R,2R,3S,4R,5S)-2,3,4-三乙酰氧基-5-溴-环己基]甲酯(0.488g)于甲苯(10mL)中的溶液中添加3-溴吡啶-2-酸银(1g)。在120℃下搅拌混合物3小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩且通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，1:1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的乙酸[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三乙酰氧基-5-[(3-溴-2-吡啶基)氧基]环己基]甲酯(0.500g，75％产率)。
步骤3：在15℃下，向乙酸[(1R,2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三乙酰氧基-5-[(3-溴-2-吡啶基)氧基]环己基]甲酯(0.350g)和α-生育酚(0.598g)于DCM(5mL)中的溶液中添加BF3.Et2O(47％，0.629g，3当量)。在15℃下搅拌混合物5小时。反应混合物用碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭且用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4脱水，过滤且在减压下浓缩。通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，5:1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的乙酸[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基三癸基]色满-6-基]氧基-四氢吡喃-2-基]甲酯(0.400g，75.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)5.362-5.179(m,3H),4.724(d,1H),4.191-4.049(m,3H),3.536(m,1H),2.568(m,2H),2.152(s,3H),2.120(s,3H),2.105(s,3H),2.082(s,3H),2.054-2.027(m,9H),1.838-1.737(m,2H),1.572-1.042(m,24H),0.882-0.842(m,12H)
Figure BDA0002818507500001121
化合物64：丁酸[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基三癸基]色满-6-基]氧基-四氢吡喃-2-基]甲酯
步骤1：在15℃下，向乙酸[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基三癸基]色满-6-基]氧基-四氢吡喃-2-基]甲酯(2.7g)于MeOH(30mL)中的溶液中添加含NaOMe的MeOH(25％，192mg)。在15℃下搅拌混合物3小时。反应混合物用阳离子交换树脂中和，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，3:1到乙酸乙酯/MeOH，20:1梯度)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基三癸基]色满-6-基]氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇(1.3g，62％产率)。
步骤2：在15℃下，向(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟基甲基)-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基三癸基]色满-6-基]氧基-四氢吡喃-3,4,5-三醇于DCM(5mL)中的溶液中添加吡啶(0.107g)和丁酰氯(0.144g)。在15℃下搅拌混合物16小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩。通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，4:1)来纯化残余物，得到呈无色油状的丁酸[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基三癸基]色满-6-基]氧基-四氢吡喃-2-基]甲酯(0.075g，51％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)5.362(m,1H),5.284(m,1H),5.201(m,1H),4.733(d,1H),4.107(m,2H),3.529(m,1H),2.562(m,2H),2.336(m,2H),2.28-2.21(m,6H),2.147(s,3H),2.100(s,3H),2.076(s,3H),1.852-1.01(m,37H),0.9630.842(m,24H)
Figure BDA0002818507500001131
化合物65：(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸[4-[(E)-2-[3,5-双[[(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-羰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基]酯
步骤1：向(3R)-丁烷-1,3-二醇(2g)和2-氧代丙酸甲酯(4.53g)于ACN(100mL)中的溶液中逐滴添加BF3.Et2O(47％，13.40g，2当量)，接着在15℃下搅拌混合物16小时。用饱和NaHCO[g3]3[/g3]将溶液的pH值调节到7-8且水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4脱水，过滤且在真空中浓缩。通硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯梯度)过来纯化粗产物，得到呈黄色油状的(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸甲酯(2.5g，64.7％产率)。
步骤2：向(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸甲酯(2.5g)于MeOH(40mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加NaOH(1.15g)且在80℃下搅拌混合物16小时。去除MeOH且用HCl水溶液(6M)将混合物的pH值调节到pH＝2-3。水相用乙酸乙酯(30mL)萃取四次。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸(1.5g，65％产率)。
步骤3：在15℃下搅拌白藜芦醇(0.2g)、(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸(0.561g)、DCC(0.723g)和DMAP(0.054g)于DCM(30mL)中的溶液16小时。通过过滤来去除固体且在真空中浓缩溶液。通过反相制备型HPLC(C18，[水(0.1％TFA)-AC]0)来纯化粗产物，得到呈无色油状的(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸[4-[(E)-2-[3,5-双[[(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-羰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基]酯(0.1g，17％产率)。LCMS:672.3(M+18)1H NMR(400MHz,CDCl3)7.552(d,2H),7.211(d,2H),7.170-7.104(m,3H),7.034(m,1H),6.944(m,1H),4.163-4.005(m,9H),1.975-1.709(m,12H),1.549-1.513(m,3H),1.318(d,9H)
Figure BDA0002818507500001141
化合物66：(4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基三癸基]色满-6-基]酯
在15℃下搅拌α-生育酚(1g)、(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸(0.169g)、EDCI(0.223g)和DMAP(0.071g)于DCM(10mL)中的溶液16小时。去除溶剂且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯，5:1)来纯化粗产物，得到呈黄色油状的(4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基三癸基]色满-6-基]酯(0.12g，9％产率)。LCMS:576.4(M+18)1H NMR(400MHz,CDCl3)5.297(s,1H),4.306(dd,1H),3.972-3.900(m,2H),2.575(t,2H),2.075(s,3H),2.024(s,3H),1.983(s,3H),1.95-1.00(m,32H),0.874-0.835(m,12H)
Figure BDA0002818507500001142
化合物67：(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-环戊二烯并(丁酰氧基)己酸[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基]酯
在15℃下，向(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己醇(0.200g)和(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-环戊二烯并(丁酰氧基)己酸(0.341g)于DCM(2mL)中的溶液中添加DCC(0.129g)和DMAP(0.013g)。在15℃下搅拌混合物16小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩且通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，5:1)来纯化残余物，得到呈无色油状的(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-环戊二烯并(丁酰氧基)己酸[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基]酯(0.300g，63％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)6.231(d,1H),6.014(d,1H),5.641(dd,1H),5.511(m,1H),5.262(d,1H),5.121-5.066(m,2H),4.967(m,1H),4.847(d,1H),4.317(dd,1H),4.111(m,1H),2.818(m,1H),2.597(m,1H),2.274-2.185(m,13H),2.055-1.955(m,5H),1.733-1.129(m,29H),1.001-0.870(m,24H)
Figure BDA0002818507500001151
化合物68：(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-环戊二烯并(丙酰氧基)己酸[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基]酯
向(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-环戊二烯并(丙酰氧基)己酸(0.5g)于DCM(5mL)中的溶液中添加(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己醇(0.484g)、DCC(0.433g)和DMAP(0.038g)。在15℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)来纯化残余物，得到呈无色油状的(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-环戊二烯并(丙酰氧基)己酸[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基]酯(0.24g，25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)6.228(d,1H),6.104(d,1H),5.649(m,1H),5.523(m,1H),5.272(d,1H),5.123-5.068(m,2H),4.989(m,1H),4.852(m,1H),4.299(m,1H),4.129(m,1H),2.834(m,1H),2.65-0.95(m,68H),0.94-0.869(m,12H)
Figure BDA0002818507500001161
化合物69：(4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基]酯
在15℃下搅拌(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己醇(0.3g)、(4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸(0.228g)、DCC(0.322g)和DMAP(0.095g)于DCM(20mL)中的溶液16小时。过滤固体且在真空中浓缩滤液。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯，5:1)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的(4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基]酯(0.090g，21％产率)。LCMS:513.3(M+H+)1H NMR(400MHz,CDCl3)6.230(d,1H),6.030(d,1H),5.068-5.035(m,2H),4.990(s,1H),4.844(s,1H),4.233(m,1H),3.868-3.801(m,2H),2.798(m,1H),2.612(m,1H),2.442(m,2H),2.2(m,1H),2.050-0.095(m,29H),0.925(d,3H),0.875(d,3H),0.870(d,3H),0.546(s,3H)
Figure BDA0002818507500001162
化合物70：(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基]酯
在15℃下搅拌(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己醇(0.3g)、(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸(0.250g)、DCC(0.322)和DMAP(0.048g)于DCM(20mL)中的溶液16小时。在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯梯度)来纯化粗产物，得到呈黄色油状的(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸[(1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己基]-7a-甲基-2,3,3a,5,6,7-六氢-1H-茚-4-亚基]亚乙基]-4-亚甲基-环己基]酯
(0.050g，12％产率)。LCMS:549.4(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3)6.130(d,1H),5.938(d,1H),5.026-4.978(m,2H),4.784(d,1H),3.843-3.772(m,3H),2.730(m,1H),2.552-0.995(35H),0.848(d,3H),0.799(d,3H),0.795(d,3H0,0.469(s,3H)
Figure BDA0002818507500001171
化合物71：四丁酸(2R,3R,4S,5S)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯
在0℃下，向(3R,4S,5S)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四醇(3g，19.98mmol，1当量)、TEA(16.18g，159.86mmol，22.25mL，8当量)和DMAP(488.25mg，4.00mmol，0.2当量)于DCM(30mL)中的溶液中添加丁酸酐(19.34g，122.25mmol，20mL，6.12当量)。接着，在0℃下搅拌溶液1小时且接着在15℃下再搅拌15小时。LCMS证实反应完成。在减压下去除溶剂。用石油醚/乙酸乙酯＝1:0洗脱通过硅胶色谱来纯化粗产物，得到呈黄色油状的四丁酸(3R,4S,5S)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(8g，18.58mmol，93.00％产率，100％纯度)。LCMS:(M+Na+):4531H-NMR(CDCl3,400MHz):δ6.3(1H,d)5.3(2H,M).3.8-4.0(dd,2H),2.2(m,8H),1.6(m,8H),0.97(m,12H)。
Figure BDA0002818507500001181
化合物72：三丁酸(3R,4S,5S)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
向丁酸[(3S,4S,5R)-4,5,6-三(丁酰氧基)四氢吡喃-3-基]酯(1g)于THF(20mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加含甲胺的THF(2M，1.51mL)且在15℃下搅拌混合物24小时。在减压下去除溶剂。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯梯度)来纯化粗产物，得到呈黄色油状的丁酸[(3S,4S,5R)-4,5-二(丁酰氧基)-6-羟基-四氢吡喃-3-基]酯(0.15g，17.7％产率)。LCMS:383.1(M+Na+)1H NMR(400MHz,CDCl3)(向差异构体的混合物):δ5.411(d,1H,主要向差异构体),5.370(dd,1H,主要向差异构体),5.300(br,1H,主要向差异构体),5.235(br,1H,次要向差异构体),5.154(dd,1H,主要向差异构体),5.040(m,1H)5.557(br,1H,次要向差异构体)4.139(d,1H,主要向差异构体)3.959(dd,1H,次要向差异构体),3.642(dd,1H,主要向差异构体),3.620(d,1H,次要向差异构体),3.350(brd,1H,次要向差异构体),2.619(br,2H,次要向差异构体),2.330-2.116(m,6H,主要和次要向差异构体),1.666-1.496(m,6H,主要和次要向差异构体),0.931-0.834(9H,主要和次要向差异构体)。
Figure BDA0002818507500001182
化合物73：(R)-3-(丁酰氧基)丁酸(R)-3-(丁酰氧基)丁酯
向(3R)-3-羟基丁酸[(3R)-3-羟基丁基]酯(0.400g)、K2CO3(0.784g)于乙腈(5mL)中的溶液中添加丁酰氯(0.532g)且在15℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物且通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)来纯化残余物，得到呈无色油状的(3R)-3-丁酰氧基丁酸[(3R)-3-丁酰氧基丁基]酯(0.220g，27.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.197(m,1H),4.965(m,1H),4.045(m,2H),2.528(m,1H),2.449(m,1H),2.222-2.158(m,4H),1.799(m,2H),1.602-1.546(m,4H),1.222(d,3H),1.182(d,3H),0.884(t,3H),0.874(t,3H)ppm
Figure BDA0002818507500001183
化合物74：二丁酸(R)-丁烷-1,3-二基酯
向(3R)-丁烷-1,3-二醇(6g)和K2CO3(23.92g)于乙腈(50mL)中的溶液中添加丁酰氯(18.44g)且在15℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯梯度)来纯化残余物，得到呈无色油状的丁酸[(3R)-3-丁酰氧基丁基]酯(11g，64.57％产率)。LCMS:248.1(M+H3O+)1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.022(m,1H),4.101(m,2H),2.300-2.247(m,4H),1.885(m,2H),1.679-1.594(m,4H),1.260(d,3H),0.949(t,6H)ppm
Figure BDA0002818507500001191
化合物75：二丁酸(2R,2'R)-((((5-((E)-4-((((R)-3-(丁酰氧基)丁氧基)羰基)氧基)苯乙烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基))双(羰基))双(氧基))双(丁烷-4,2-二基)酯
在0℃下，向三光气(0.185g，0.624mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加丁酸[(1R)-3-羟基-1-甲基-丙基]酯(0.200g，1.25mmol)和TEA(0.189g，1.87mmol)于THF(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应物1小时。TLC证实起始反应物耗尽。过滤反应混合物且浓缩且直接用于下一步骤中。
步骤2
在0℃下，向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.050g，0.219mmol)和TEA(0.111g，1.10mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加以上丁酸[(1R)-3-氯羰氧基-1-甲基-丙基]酯于THF中的溶液。在20℃下搅拌反应物2小时，接着过滤且浓缩。通过制备型TLC来纯化残余物，得到呈无色油状的丁酸[(1R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-双[[(3R)-3-丁酰氧基丁氧基]羰氧基]苯基]乙烯基]苯氧基]羰氧基-1-甲基-丙基]酯(0.084g，41％产率)。LCMS:(M+H2O+):804.31H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.511(m,2H),7.270-6.970(m,7H),5.167-5.087(m,3H),4.360-4.307(m,6H),2.299(t,6H),2.012(m,6H),1.703-1.647(m,6H),1.301(d,9H),0.965(t,9H)
Figure BDA0002818507500001201
化合物76：二丙酸(3R,3'R)-((((5-((E)-4-(((((R)-4-(丙酰氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氧基)苯乙烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基))双(羰基))双(氧基))双(丁烷-3,1-二基)酯
向(3R)-丁烷-1,3-二醇(2g，22.2mmol)和TEA(2.47g，24.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加丙酸丙酰酯(3.18g，24.4mmol)且在25℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物且通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5:1)来纯化残余物，得到呈无色油状的丙酸[(3R)-3-羟基丁基]酯(1.8g，55％产率)。
在0℃下，向三光气(0.203g，0.68mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加丙酸[(3R)-3-羟基丁基]酯(0.20g，1.37mmol)和TEA(0.21g，2.1mmol)于THF(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物1小时，接着过滤且直接用于下一步骤中。
在0℃下，向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.050g，0.219mmol)和TEA(0.111g，1.10mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加以上丙酸[(3R)-3-氯羰氧基丁基]酯于THF中的溶液。在20℃下搅拌反应混合物2小时，接着过滤且浓缩。通过制备型TLC来纯化残余物，得到呈无色油状的丙酸[(3R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-双[[(1R)-1-甲基-3-丙酰氧基-丙氧基]羰氧基]苯基]乙烯基]苯氧基]羰氧基丁基]酯(0.060g，35％产率)。LCMS:(M+Na+):767.31H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.518(d,2H),7.270-6.976(m,7H),5.032-4.968(m,3H),4.267-4.189(m,6H),2.384-2.328(m,6H),2.066-1.980(m,6H),1.430(d,9H),1.555(t,9H)
Figure BDA0002818507500001211
化合物77：二丙酸(2R,2'R)-((((5-((E)-4-((((R)-3-(丙酰氧基)丁氧基)羰基)氧基)苯乙烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基))双(羰基))双(氧基))双(丁烷-4,2-二基)酯
步骤1
在0℃下，向吡啶(1.05g，13.3mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加(2R)-4-苯甲氧基丁-2-醇(1g，5.6mmol)和DMAP(0.022g，0.18mmol)。接着，在0℃下向混合物中添加丙酰氯(0.719g，7.77mmol)且在N2下，在25℃下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物且通过急骤硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1到70/1)来纯化残余物，得到呈无色油状的丙酸[(1R)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙基]酯(1.2g，4.6mmol，82％产率)。
步骤2
向10％Pd/C(0.4g)于THF(200mL)中的溶液中添加丙酸[(1R)-3-苯甲氧基-1-甲基-丙基]酯(1.2g，5.1)且将混合物脱气3次且用H2吹扫，接着在40℃下，在H2，15Psi下搅拌12小时。过滤反应混合物且浓缩，得到呈无色油状的丙酸[(1R)-3-羟基-1-甲基-丙基]酯(0.70mg)。
步骤3
在0℃下，向三光气(0.203g，0.684mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加丙酸[(1R)-3-羟基-1-甲基-丙基]酯(0.200g，1.37mmol)和TEA(0.208g，2.05mmol)于THF(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应物1小时。过滤反应混合物且浓缩且直接用于下一步骤中。
步骤4
在0℃下，向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.050g，0.219mmol)和TEA(0.111g，1.10mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加以上丙酸[(1R)-3-氯羰氧基-1-甲基-丙基]酯于THF中的溶液。在20℃下搅拌反应物2小时。过滤反应混合物且浓缩且通过制备型TLC来纯化残余物，得到呈无色油状的丙酸[(1R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-双[[(3R)-3-丙酰氧基丁氧基]羰氧基]苯基]乙烯基]苯氧基]羰氧基-1-甲基-丙基]酯(0.030g，14.71％产率)。LCMS:(M+Na+):767.31H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.506(d,2H),7.232-6.997(m,7H),5.149-5.070(m,3H),4.363 4.290(m,6H),2.368-2.312(m,6H),2.062-1.993(m,6H),1.308(d,9H),1.555(t,9H)
Figure BDA0002818507500001221
化合物78：二丁酸(3R,3'R)-((((5-((E)-4-(((((R)-4-(丁酰氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氧基)苯乙烯基)-1,3-亚苯基)双(氧基))双(羰基))双(氧基))双(丁烷-3,1-二基)酯
在0℃下，向三光气(0.185g，0.62mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加丁酸[(3R)-3-羟基丁基]酯(0.200g，1.25mmol)和TEA(0.189g，1.87mmol)于THF(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时。过滤反应混合物且直接用于下一步骤中。
在0℃下，向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(0.050g，0.219mmol)和TEA(0.111g，1.10mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加以上丁酸[(3R)-3-氯羰氧基丁基]酯于THF中的溶液。在20℃下搅拌混合物2小时。过滤反应混合物且浓缩且通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)来纯化残余物，得到呈无色油状的丁酸[(3R)-3-[4-[(E)-2-[3,5-双[[(1R)-3-丁酰氧基-1-甲基-丙氧基]羰氧基]苯基]乙烯基]苯氧基]羰氧基丁基]酯(0.080mg，45％产率)。LCMS:(M+H2O+):804.41H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.517(m,2H),7.270-7.018(m,7H),5.103(m,3H),4.260-4.203(m,6H),2.313(m,6H),2.054(m,6H),1.698-1.643(m,6H),1.431(d,9H),0.957(t,9H)
Figure BDA0002818507500001231
化合物79：(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四(丙酰氧基)氧烷-2-甲酸
Figure BDA0002818507500001232
化合物80：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四(丙酰氧基)氧烷-2-甲酸
Figure BDA0002818507500001241
步骤1
向(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基四氢吡喃-2-甲酸(5g，25.75mmol，1当量)于丙酸酐(25mL)中的溶液中添加I2(653.68mg，2.58mmol，518.79μL，0.1当量)。在25℃下搅拌混合物12小时。TLC指示(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基四氢吡喃-2-甲酸完全耗尽。在减压下浓缩反应混合物。接着，将残余物溶解于甲苯中，接着在真空中蒸馏。获得呈棕色液体状的粗产物丙酸(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四(丙酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸酐(7g，粗物质)。
步骤2
向丙酸(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四(丙酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸酐(7g，16.73mmol，1当量)于DCM(70mL)中的溶液中添加BnOH(3.62g，33.46mmol，3.48mL，2当量)。在25℃下搅拌混合物12小时。TLC指示(丙酸(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四(丙酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸酐完全耗尽且检测到一个新的主要斑点。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1到6:1)来纯化残余物。获得呈黄色油状的化合物(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四(丙酰氧基)四氢吡喃-2-甲酸苯甲酯(1.5g，粗物质)。通过制备型HPLC([水(10mM NH4HCO3)-ACN])来纯化残余物。获得呈白色固体状的(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四(丙酰氧基)四氢吡喃-2-甲酸苯甲酯(30mg)。获得呈白色固体状的(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四(丙酰氧基)四氢吡喃-2-甲酸苯甲酯(100mg)。临时分配化合物ID。
步骤3
向(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四(丙酰氧基)四氢吡喃-2-甲酸苯甲酯(30mg，59.00μmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(3mg，59.00μmol，10％纯度，1.00当量)。将悬浮液脱气且用H2吹扫3次。在H2(15Psi)下，在25℃下搅拌混合物12小时。LC-MS证实检测到所需化合物。过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC([水(0.1％TFA)-ACN])来纯化残余物。获得呈黄色固体状的(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四(丙酰氧基)四氢吡喃-2-甲酸的化合物79(5.3mg，12.67μmol，21.47％产率，100％纯度)。临时分配化合物ID。未通过2DNMR来进一步确认结构。LCMS:(M+18)+:436.1.在3.215min时.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.35(s,1H),5.49(t,J＝9.6Hz,1H),5.22(t,J＝9.8Hz,1H),5.07(d,J＝10.1Hz,1H),4.42(s,1H),2.50-2.36(m,2H),2.34-2.14(m,6H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H),1.07-0.97(m,9H)
步骤4
向(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四(丙酰氧基)四氢吡喃-2-甲酸苯甲酯(50.00mg，98.33μmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加Pd/C(3mg，98.33μmol，10％纯度，1.00当量)。将悬浮液脱气且用H2吹扫3次。在H2(15Psi)下，在25℃下搅拌混合物12小时。LC-MS证实检测到所需化合物。过滤反应混合物且在减压下浓缩。通过制备型HPLC([水(0.1％TFA)-ACN])来纯化残余物。对于，获得呈黄色油状的(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四(丙酰氧基)四氢吡喃-2-甲酸的化合物80(11mg，26.29μmol，26.74％产率，100％纯度)。临时分配化合物ID。未通过2DNMR来进一步确认结构。LCMS:(M+18)+:436.1在3.125min时.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.84(d,J＝7.6Hz,1H),5.42-5.27(m,2H),5.19(t,J＝8.3Hz,1H),4.28(d,J＝9.2Hz,1H),2.46-2.24(m,8H),1.18-1.06(m,12H)
Figure BDA0002818507500001251
化合物81：(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四(丁酰氧基)氧烷-2-甲酸
根据被修改的关于制备化合物79和80所描述的程序制备此化合物。LCMS:(M+Na+):492.2。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.26(d,J＝3.7Hz,1H),5.49(t,J＝9.9Hz,1H),5.16(t,J＝10.0Hz,1H),5.05(dd,J＝10.2,3.7Hz,1H),4.12(d,J＝10.3Hz,1H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.28-2.09(m,6H),1.69-1.58(m,2H),1.58-1.42(m,6H),0.95-0.78(m,12H)
Figure BDA0002818507500001261
化合物82：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})氧烷-2-甲酸
Figure BDA0002818507500001262
在25℃下，在N2下向(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基四氢吡喃-2-甲酸(0.2g，1.03mmol，1当量)和3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(1.17g，6.18mmol，6当量)于DCM(10mL)中的混合物中一次性添加DIPEA(1.07g，8.24mmol，1.44mL，8当量)和COMU(2.65g，6.18mmol，6当量)。在50℃下搅拌混合物12小时。LCMS证实检测到所需质量。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×4010μ；流动相：[水(10mM NH4HCO3-ACN]；B％：30％-55％，11min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰氧基]四氢吡喃-2-甲酸(88mg，8.77μmol，8.51e-1％产率，96.37％纯度)。LCMS:(M-H+)877.2,在1.375min时.LCMS:(M+18)896.3,在2.832min时.1H NMR:(400MHz,甲醇-d4):δ7.5-6.8(m,20H),5.8(d,1H),5.4-5.3(m,1H),5.3-5.2(m,1H),5.2-5.1(m,1H),4.1(d,1H),3.0-2.0(m,16H)
Figure BDA0002818507500001271
化合物83：丁酸(2R,3R,4R,5R)-3,5-双(丁酰氧基)-2-甲氧基氧杂环己烷-4-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(m+H+)＝375.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.28(t,1H),5.08(q,1H),4.90(td,1H),4.69(d,1H),3.92(dd,1H),3.68(dd,1H),3.34(s,3H),2.39-2.16(m,6H),1.54(m,6H),0.88(m,9H)。
Figure BDA0002818507500001272
化合物84：丙酸(2R,3R,4R,5R)-2-甲氧基-3,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-4-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(m+H+)＝355.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.26(t,1H),5.07(q,1H),4.94-4.84(m,1H),4.71(d,1H),3.92(dd,1H),3.69(dd,1H),3.35(s,3H),2.45-2.17(m,6H),1.02(dt,9H)
Figure BDA0002818507500001273
化合物85：丁酸(2S,3R,4S,5S)-3,5-双(丁酰氧基)-2-甲氧基氧杂环己烷-4-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)397.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.27(dt,1H),5.24(dd,1H),5.04(dd,1H),4.90(d,1H),3.89(dd,1H),3.61(dd,1H),3.32(s,3H),2.39-2.13(m,6H),1.65-1.42(m,6H),0.97-0.80(m,9H)。
Figure BDA0002818507500001281
化合物86：丙酸(2S,3R,4S,5S)-2-甲氧基-3,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-4-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)355.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.27(dt,1H),5.23(dd,1H),5.04(dd,1H),4.90(d,1H),3.89(dd,1H),3.62(dd,1H),3.32(s,3H),2.45-2.10(m,6H),1.12-0.91(m,9H)。
Figure BDA0002818507500001282
化合物87：丁酸[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲氧基氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)497.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.34(dd,1H),5.00(t,1H),4.92(d,1H),4.83(dd,1H),4.14(dd,1H),4.10-3.88(m,2H),3.34(s,3H),2.35-2.08(m,8H),1.60-1.40(m,8H),0.93-0.78(m,12H)
Figure BDA0002818507500001283
化合物88：丙酸[(2R,3R,4S,5R,6S)-6-甲氧基-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)441.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.32(dd,1H),4.99(t,1H),4.92(d,1H),4.85(dd,1H),4.17(dd,1H),4.06(dd,1H),3.93(ddd,1H),3.34(s,3H),2.39-2.11(m,8H),1.09-0.92(m,12H)
Figure BDA0002818507500001291
化合物89：丁酸[(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲氧基氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)497.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.40(dd,1H),5.27(dd,1H),5.04(dd,1H),4.97(d,1H),4.22(t,1H),4.15-3.97(m,2H),3.35(s,3H),2.47-2.07(m,8H),1.69-1.38(m,8H),1.01-0.77(m,12H)
Figure BDA0002818507500001292
化合物90：丙酸[(2R,3S,4S,5R,6S)-6-甲氧基-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+):441.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.40(dd,1H),5.27(dd,1H),5.05(dd,1H),4.98(d,1H),4.22(ddd,1H),4.07(d,2H),3.36(s,3H),2.49-2.11(m,8H),1.15-0.94(m,12H)
Figure BDA0002818507500001293
化合物91：丁酸[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲氧基氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+):497.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.33(t,1H),4.96(t,1H),4.81(dd,1H),4.19(dd,1H),4.12-3.97(m,2H),3.39(s,3H),2.38-2.10(m,8H),1.64-1.38(m,8H),0.97-0.77(m,12H)
Figure BDA0002818507500001301
化合物92：丙酸[(2R,3R,4S,5R,6R)-6-甲氧基-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)441.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.31(t,1H),4.95(t,1H),4.80(dd,1H),4.74(d,1H),4.24(dd,1H),4.10-3.99(m,2H),3.39(s,3H),2.41-2.13(m,8H),1.09-0.91(m,12H)
Figure BDA0002818507500001302
化合物93：丁酸[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲氧基氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)497.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.30(dd,1H),5.22(dd,1H),4.99(dd,1H),4.64(d,1H),4.28-4.20(m,1H),4.15-3.96(m,2H),3.38(s,3H),2.43-2.06(m,8H),1.53(ddq,8H),0.99-0.79(m,12H)。
Figure BDA0002818507500001303
化合物94：丙酸[(2R,3S,4S,5R,6R)-6-甲氧基-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS(M+Na):441.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.30(dd,1H),5.20(dd,1H),4.98(dd,1H),4.65(d,1H),4.24(td,1H),4.18-4.01(m,2H),3.39(s,3H),2.48-2.08(m,8H),1.03(ddt,12H)
Figure BDA0002818507500001311
化合物95：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2S,3R,4R,5S)-6-羟基-4,5-双({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})-2-甲基氧杂环己烷-3-基酯
根据关于化合物197所描述的程序来制备此化合物，不同之处在于在产生化合物95时的阶段停止合成。LCMS:(M-H):676.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77-6.47(m,18H),5.42-5.32(m,1H),5.29-5.22(m,1H),5.12-5.03(m,1H),4.69-4.62(m,1H),4.41-4.35(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.20-3.00(m,4H),2.90-2.75(m,4H),2.74-2.59(m,2H),2.12-1.97(m,2H),1.22-1.07(m,3H)
Figure BDA0002818507500001312
化合物96：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})氧烷-2-甲酸
Figure BDA0002818507500001321
在25℃下，在N2下向(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四羟基四氢吡喃-2-甲酸(200mg，1.03mmol，1当量)和2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(1.08g，6.18mmol，6当量)于DCM(10mL)中的混合物中一次性添加COMU(2.65g，6.18mmol，6当量)和DIPEA(1.07g，8.24mmol，1.44mL，8当量)。在50℃下搅拌混合物12小时。LCMS证实检测到所需质量。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40 10μ；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeOH]；B％：25％-45％，11min)来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的化合物96，即(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四(2-(1H-吲哚-3-基)乙酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(5mg，5.48μmol，0.532％产率，90.23％纯度)。LCMS:(M+18)+840.2,在2.594min时。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.53-6.79(m,20H),5.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.39-5.02(m,3H),4.61(s,1H),3.67-3.18(m,4H),3.15-2.90(m,4H)。
Figure BDA0002818507500001322
化合物97：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2S,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})-6-甲基氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88-6.20(m,24H),5.45-5.20(m,3H),5.15-4.88(m,1H),4.16-3.89(m,1H),3.24-2.99(m,4H),2.99-2.65(m,8H),2.41-1.99(m,4H),1.37-0.91(m,3H)。
Figure BDA0002818507500001331
化合物98：丁酸[(2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲氧基氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)497.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.28-5.08(m,3H),4.78(d,1H),4.21-4.07(m,2H),3.94(ddd,1H),3.36(s,3H),2.44-2.11(m,8H),1.69-1.40(m,8H),0.89(m,12H)
Figure BDA0002818507500001332
化合物99：丙酸[(2R,3R,4S,5S,6S)-6-甲氧基-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)441.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.25-5.15(m,1H),5.14(m,2H),4.80(d,1H),4.20(dd,1H),4.10(dd,1H),3.95(m,1H),3.37(s,3H),2.48-2.18(m,8H),1.14-0.93(m,12H)
Figure BDA0002818507500001333
化合物100：丁酸(2R,3S,4R,5R)-4,5-双(丁酰氧基)-2-甲氧基氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)397.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.31-5.20(m,2H),5.04(dd,1H),4.90(d,1H),3.89(dd,1H),3.62(dd,1H),3.32(s,3H),2.40-2.13(m,6H),1.65-1.42(m,6H),0.97-0.78(m,9H)
Figure BDA0002818507500001341
化合物101：丙酸(2R,3S,4R,5R)-2-甲氧基-3,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-4-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)355.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.31-5.22(m,2H),5.06(dd,1H),4.92(d,1H),3.91(dd,1H),3.64(dd,1H),3.34(s,3H),2.47-2.12(m,6H),1.13-0.95(m,9H)
Figure BDA0002818507500001342
化合物102：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。LCMS:(M+H+):835.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(d,J＝6.9Hz,2H),7.69(s,1H),7.59-7.45(m,5H),7.34-7.25(m,2H),7.22-7.06(m,10H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),5.68(d,J＝6.9Hz,1H),5.37-5.28(m,2H),5.07(dd,J＝9.2,3.4Hz,1H),3.95(dd,J＝13.0,3.7Hz,1H),3.74(dd,J＝13.0,2.0Hz,1H),3.20-2.57(m,12H),2.55-2.39(m,2H),2.24-1.98(m,2H)。
Figure BDA0002818507500001351
化合物103：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2R,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})-6-甲基氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(s,1H),7.74(s,1H),7.66(s,1H),7.54-7.46(m,2H),7.51-7.37(m,2H),7.29(s,1H),7.26-7.16(m,2H),7.16-6.92(m,11H),6.87(d,J＝2.3Hz,1H),6.61(d,J＝2.3Hz,1H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),5.67(d,J＝8.3Hz,1H),5.36(dd,J＝10.5,8.3Hz,1H),5.27-5.21(m,1H),4.98(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),3.98-3.86(m,1H),3.18-2.51(m,12H),2.40-2.22(m,2H),1.99-1.76(m,2H),1.21-1.11(m,3H)
Figure BDA0002818507500001352
化合物104：丁酸(2S,3R,4S,5R)-4,5-双(丁酰氧基)-2-甲氧基氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)397.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.37(t,1H),4.97(ddd,1H),4.91(d,1H),4.86(dd,1H),3.80(dd,1H),3.50(t,1H),3.36(s,3H),2.37-2.13(m,6H),1.53(qd,6H),0.89(td,9H)
Figure BDA0002818507500001353
化合物105：丙酸(2S,3R,4S,5R)-2-甲氧基-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)355.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.35(t,1H),4.96(ddd,1H),4.91(d,1H),4.87(dd,1H),3.80(dd,1H),3.51(t,1H),3.36(s,3H),2.37-2.23(m,6H),1.02(td,9H)
Figure BDA0002818507500001361
化合物106：丙酸(2R,3R,4S,5R)-2-甲氧基-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+)355.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.24(t,1H),4.90(td,1H),4.81(dd,1H),4.64(d,1H),4.01(dd,1H),3.55(dd,1H),3.40(s,3H),2.38-2.22(m,6H),1.08-0.96(m,9H)。
Figure BDA0002818507500001362
化合物107：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
步骤1
在配备有搅拌棒的2L圆底烧瓶中，向L-阿拉伯糖(60g，0.4mol，1当量)中添加丙酸酐(500mL，4mol，10当量)。向烧瓶中添加吡啶(320mL，4mol，10当量)且在室温下搅拌反应物过夜。用1M HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤反应物。接着，通过旋转蒸发来去除丙酸酐，得到170g粗四丙酸(2S,3R,4S,5S)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯。产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2
在室温下，向被搅拌的四丙酸(2S,3R,4S,5S)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(62g，144mmol，1当量)于THF(500mL)中的溶液中添加苯甲胺(78.5mL，720mmol，5当量)。当TLC指示起始物质完成消失时(4-8小时)，通过添加1M HCl(375mL)来淬灭反应物且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取混合物。将有机相脱水，通过二氧化硅塞且浓缩。使用柱色谱(100％己烷到含50％乙酸乙酯的己烷)纯化粗产物，得到三丙酸(3R,4S,5S)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(16g，44.3mmol，30.8％产率)。
步骤3
在室温下，在DCM(200mL)中搅拌吲哚-丙酸(23.0g，122mmol，1.5当量)、EDCHCl(23.4g，122mmol，1.5当量)和DMAP(15g，122mmol，1.5当量)数分钟。添加化合物三丙酸(3R,4S,5S)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(26g，81.6mmol，1当量)且搅拌溶液过夜。溶液用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，接着装载到二氧化硅上且通过柱色谱(100％己烷到含50％乙酸乙酯的己烷)来纯化，得到呈胶粘固体状的标题化合物(10.7g，21.8mmol，26.8％产率)。LCMS(M+Na+):512.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.48(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.10-7.01(m,2H),7.00-6.91(m,1H),5.77(d,J＝7.6Hz,1H),5.28(dd,J＝9.7,3.6Hz,1H),5.22-5.16(m,1H),5.09(dd,J＝9.7,7.6Hz,1H),3.98(dd,J＝13.2,1.7Hz,1H),3.87(dd,J＝13.0,2.8Hz,1H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.70(td,J＝7.8,7.4,2.9Hz,2H),2.37(q,J＝7.5Hz,2H),2.27-2.05(m,4H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)。
Figure BDA0002818507500001371
化合物108：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),7.56-7.43(m,1H),7.31(m,1H),7.13(d,1H),7.05(ddd,1H),6.96(ddd,1H),6.13(d,1H),5.33(t,1H),5.06-4.92(m,2H),3.80(dd,1H),3.52(t,1H),3.05-2.79(m,4H),2.32-2.03(m,6H),0.97(m,6H),0.89(t,3H)
Figure BDA0002818507500001381
化合物109：丙酸(2S,3R,4S,5R)-2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基}-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。LCMS:(M+Na+):498.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(s,1H),7.60-7.53(m,1H),7.35(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.16-7.09(m,1H),5.74(d,J＝7.1Hz,1H),5.19(t,J＝8.4Hz,1H),5.05(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),5.02-4.93(m,1H),4.11(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.81(d,J＝0.9Hz,2H),3.49(dd,J＝12.0,8.7Hz,1H),2.36-2.17(m,4H),2.12-1.85(m,2H),1.14-1.03(m,6H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。
Figure BDA0002818507500001382
化合物110：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2R,3S,4R,5R,6S)-6-甲基-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。LCMS:(M+Na+):526.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(s,1H),7.57-7.47(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.11(ddd,J＝8.1,7.1,1.3Hz,1H),7.04(ddd,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),6.97-6.89(m,1H),5.66(d,J＝8.4Hz,1H),5.28(dd,J＝10.4,8.3Hz,1H),5.21(dd,J＝3.5,1.1Hz,1H),5.03(dd,J＝10.4,3.4Hz,1H),3.89(qd,J＝6.4,1.2Hz,1H),3.13-2.95(m,2H),2.79-2.61(m,2H),2.49-2.30(m,2H),2.21-1.93(m,4H),1.26-1.09(m,6H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)
Figure BDA0002818507500001391
化合物111：丙酸(2S,3R,4R,5S,6S)-6-甲基-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+Na+):411.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.03(d,J＝1.9Hz,1H),5.33(dd,J＝10.1,3.5Hz,1H),5.27(dd,J＝3.5,2.0Hz,1H),5.15(t,J＝10.0Hz,1H),4.00-3.88(m,1H),2.51-2.37(m,4H),2.37-2.19(m,4H),1.27-1.04(m,15H)。
Figure BDA0002818507500001392
化合物112：丁酸(2R,3R,4S,5R)-4,5-双(丁酰氧基)-2-{[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001393
化合物113：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2S,3R,4R,5R)-3,4,5-三({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(M+H+):835.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(s,1H),7.73(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,3H),7.46-7.38(m,2H),7.25(t,J＝8.4Hz,3H),7.19-6.92(m,10H),6.83(d,J＝2.3Hz,1H),6.77(d,J＝2.3Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),6.65-6.60(m,1H),6.03(d,J＝3.7Hz,1H),5.52(s,1H),5.08(t,J＝3.5Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),3.76(t,J＝10.4Hz,1H),3.51(dd,J＝11.2,4.7Hz,1H),3.06-2.86(m,8H),2.67-2.38(m,8H)。
Figure BDA0002818507500001401
化合物114：丁酸(2R,3R,4S,5S)-4,5-双(丁酰氧基)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基}氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。LCMS:(M+H+):532.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),7.05-6.97(m,1H),6.26(d,J＝3.6Hz,1H),5.36-5.26(m,2H),5.21(dd,J＝10.5,3.6Hz,1H),3.80(dd,J＝13.4,1.3Hz,1H),3.62(dd,J＝13.4,1.9Hz,1H),3.21-3.04(m,2H),2.87(t,J＝6.9Hz,2H),2.44-2.34(m,2H),2.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.06-1.95(m,2H),1.73-1.61(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.45(h,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)。
Figure BDA0002818507500001402
化合物115：丁酸(2S,3R,4S,5S)-4,5-双(丁酰氧基)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基}氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。LCMS:(M+H+):532.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.41(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.21(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),6.93-6.85(m,2H),5.63(d,J＝7.2Hz,1H),5.24-5.17(m,1H),5.17-5.05(m,2H),3.83(dd,J＝13.1,3.3Hz,1H),3.76(dd,J＝13.1,1.9Hz,1H),3.03-2.89(m,2H),2.73-2.58(m,2H),2.34-1.90(m,6H),1.64-1.53(m,2H),1.52-1.43(m,2H),1.41-1.31(m,2H),0.94-0.84(m,3H),0.84-0.76(m,3H),0.73(t,J＝7.4Hz,3H)。
Figure BDA0002818507500001411
化合物116：丁酸(2S,3R,4R,5S,6S)-4,5-双(丁酰氧基)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基}-6-甲基氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001412
化合物117：丁酸(2S,3S,4R,5R,6S)-4,5-双(丁酰氧基)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基}-6-甲基氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.19(ddd,J＝8.2,7.0,1.3Hz,1H),7.13(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.08(d,J＝2.3Hz,1H),6.33(d,J＝3.2Hz,1H),5.40-5.22(m,3H),4.01-3.91(m,1H),3.20-3.08(m,2H),2.84(t,J＝7.3Hz,2H),2.47-2.32(m,2H),2.20(td,J＝7.3,1.8Hz,2H),2.04(td,J＝7.3,1.2Hz,2H),1.76-1.41(m,6H),1.04-0.87(m,9H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)
Figure BDA0002818507500001421
化合物118：丁酸[(2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基}氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),7.49(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.28(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.12(ddd,J＝8.1,7.0,1.3Hz,1H),7.04(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),5.68(d,J＝8.2Hz,1H),5.26-5.17(m,1H),5.14-5.05(m,2H),4.14(qd,J＝12.5,3.4Hz,2H),3.77(ddd,J＝10.0,4.5,2.4Hz,1H),3.06-2.97(m,2H),2.78-2.61(m,2H),2.30-2.22(m,2H),2.24-2.09(m,4H),2.03(td,J＝7.4,2.7Hz,2H),1.63-1.36(m,8H),0.91-0.72(m,12H)。
Figure BDA0002818507500001422
化合物119：丁酸(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-双(丁酰氧基)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基}-6-甲基氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001431
化合物120：丁酸(2R,3S,4R,5R,6S)-4,5-双(丁酰氧基)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基}-6-甲基氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.96(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.15-7.07(m,1H),7.00(d,J＝2.3Hz,1H),5.73(d,J＝8.4Hz,1H),5.41-5.30(m,1H),5.32-5.27(m,1H),5.10(dd,J＝10.4,3.4Hz,1H),4.02-3.93(m,1H),3.15-3.00(m,2H),2.87-2.68(m,2H),2.51-2.34(m,2H),2.27-2.16(m,2H),2.16-2.00(m,2H),1.78-1.66(m,2H),1.62-1.43(m,4H),1.27-1.18(m,3H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)
Figure BDA0002818507500001432
化合物121：丁酸(2R,3R,4S,5R)-4,5-双(丁酰氧基)-2-甲氧基氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物79和80所描述的程序来制备此化合物。LCMS:(M+Na+)397.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.26(t,1H),4.90(td,1H),4.82(dd,1H),4.63(d,1H),4.00(dd,1H),3.54(dd,1H),3.40(s,3H),2.34-2.18(m,6H),1.59-1.48(m,6H),0.97-0.81(m,9H)
Figure BDA0002818507500001433
化合物122：丁酸[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基}氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(s,1H),7.54(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.29(dt,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.12(ddd,J＝8.2,7.0,1.3Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),6.26(d,J＝3.7Hz,1H),5.37(t,J＝9.9Hz,1H),5.05(t,J＝9.9Hz,1H),4.97(dd,J＝10.3,3.7Hz,1H),3.97(dd,J＝12.5,3.9Hz,1H),3.86(dd,J＝12.5,2.3Hz,1H),3.71(ddd,J＝10.3,4.0,2.2Hz,1H),3.17-3.00(m,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.23(td,J＝7.4,1.7Hz,2H),2.20-2.08(m,4H),2.00-1.87(m,2H),1.62-1.46(m,6H),1.47-1.34(m,2H),0.91-0.80(m,9H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H)。
Figure BDA0002818507500001441
化合物123：(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(s,1H),7.98(d,J＝15.9Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.35-7.24(m,2H),6.41(d,J＝15.9Hz,1H),5.87(d,J＝7.2Hz,1H),5.31(t,J＝8.6Hz,1H),5.21(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),5.07(td,J＝8.7,5.2Hz,1H),4.20(dd,J＝11.9,5.2Hz,1H),3.58(dd,J＝11.9,9.0Hz,1H),2.38-2.25(m,6H),1.22-1.04(m,9H)。
Figure BDA0002818507500001451
化合物124：(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸(2S,3R,4R,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),7.99(d,J＝15.9Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.48-7.38(m,1H),7.35-7.24(m,2H),6.44(d,J＝15.9Hz,1H),6.19(d,J＝4.8Hz,1H),5.62(t,J＝3.5Hz,1H),5.27-5.18(m,2H),4.11(dd,J＝12.3,3.4Hz,1H),3.95(dd,J＝12.4,5.8Hz,1H),2.39(ddd,J＝9.8,4.8,2.2Hz,6H),1.21-1.10(m,9H)
Figure BDA0002818507500001452
化合物125：(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001461
化合物126：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001462
化合物127：(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(丙酰氧基)-6-[(丙酰氧基)甲基]氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(s,1H),7.91(d,J＝15.9Hz,1H),7.87-7.79(m,1H),7.47(d,J＝2.9Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),7.28-7.16(m,2H),6.33(d,J＝16.0Hz,1H),5.84(d,J＝7.8Hz,1H),5.32-5.19(m,2H),5.15(t,J＝9.5Hz,1H),4.27(dd,J＝12.5,4.6Hz,1H),4.08(dd,J＝12.5,2.2Hz,1H),3.86(ddd,J＝10.0,4.6,2.2Hz,1H),2.37-2.14(m,8H),1.11-0.95(m,12H)。
Figure BDA0002818507500001463
化合物128：丁酸(2R,3R,4S,5R)-4,5-双(丁酰氧基)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基}氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.58(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.34(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),7.03(ddd,J＝8.0,7.0,1.1Hz,1H),6.28(d,J＝3.5Hz,1H),5.41-5.28(m,2H),5.23(dd,J＝10.5,3.6Hz,1H),3.83(dd,J＝13.3,1.4Hz,1H),3.65(dd,J＝13.3,2.0Hz,1H),3.23-3.05(m,2H),2.89(t,J＝6.9Hz,2H),2.49-2.31(m,2H),2.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.08-1.98(m,2H),1.76-1.54(m,4H),1.54-1.41(m,2H),1.06-0.89(m,6H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
Figure BDA0002818507500001471
化合物129：丁酸(2S,3R,4S,5R)-4,5-双(丁酰氧基)-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基}氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.56-7.47(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.10(ddd,J＝8.1,6.9,1.3Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),5.79-5.70(m,1H),5.37-5.29(m,1H),5.29-5.17(m,2H),3.95(dd,J＝13.1,3.3Hz,1H),3.88(dd,J＝13.1,1.9Hz,1H),3.15-3.00(m,2H),2.83-2.72(m,2H),2.48-2.34(m,2H),2.22(t,J＝7.3Hz,2H),2.18-2.00(m,2H),1.76-1.65(m,2H),1.68-1.52(m,2H),1.55-1.42(m,2H),1.06-0.96(m,3H),0.99-0.80(m,6H)。
Figure BDA0002818507500001481
化合物130：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2S,3R,4R,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001482
化合物131：(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(丙酰氧基)-6-[(丙酰氧基)甲基]氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59(s,1H),8.09-7.99(m,2H),7.61(d,J＝2.8Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.39-7.31(m,2H),6.58-6.49(m,2H),5.68(t,J＝9.9Hz,1H),5.29-5.18(m,2H),4.33(dd,J＝12.4,4.2Hz,1H),4.26(ddd,J＝10.3,4.2,2.1Hz,1H),4.15(dd,J＝12.3,2.1Hz,1H),2.46-2.25(m,8H),1.20-1.07(m,12H)。
Figure BDA0002818507500001483
化合物132：(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001491
化合物133：丙酸(2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001492
化合物134：(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸(2S,3R,4R,5S,6S)-6-甲基-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001493
化合物135：丙酸(3S,4S,5R,6S)-6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基}-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001501
化合物136：丙酸(2S,3R,4R,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001502
化合物137：丙酸(3R,4R,5R)-2-羟基-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物21所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001503
化合物138：丙酸(2S,3R,4R,5R)-2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基}-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001504
化合物139：(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸(2R,3R,4R,5S,6S)-6-甲基-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001511
化合物140：丙酸(3S,4S,5R,6R)-6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基}-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001512
化合物141：丙酸[(2R,3R,4S,5R,6R)-6-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基}-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001513
化合物142：丙酸[(2R,3R,4S,5R)-6-羟基-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物21所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001521
化合物143：丙酸[(2R,3R,4S,5R,6S)-6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基}-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001522
化合物144：丙酸[(2R,3R,4S,5R,6S)-6-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基}-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。LCMS(M+Na+):598.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.34-7.27(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.95(ddd,J＝7.9,6.9,1.1Hz,1H),5.99(d,J＝8.3Hz,1H),5.45(t,J＝9.6Hz,1H),5.02-4.89(m,2H),4.27-4.15(m,2H),4.03-3.94(m,1H),2.97-2.84(m,2H),2.79-2.63(m,2H),2.34-1.98(m,8H),1.05-0.82(m,12H)。
Figure BDA0002818507500001523
化合物145：丙酸(3R,4R,5S,6S)-2-羟基-6-甲基-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物21所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001531
化合物146：丙酸[(2R,3R,4S,5R,6R)-6-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基}-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001532
化合物147：丙酸(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基}-6-甲基-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001533
化合物148：(2E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-烯酸(2S,3S,4R,5R,6S)-6-甲基-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001534
化合物149：丙酸(2R,3R,4S,5R)-2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基}-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。LCMS(M+Na+):498.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.63-7.56(m,1H),7.33-7.26(m,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.06(m,2H),6.21(d,J＝3.6Hz,1H),5.42(t,J＝9.9Hz,1H),4.98-4.87(m,2H),3.82(s,2H),3.74(dd,J＝11.1,5.9Hz,1H),3.40(t,J＝11.0Hz,1H),2.22(qd,J＝7.6,1.9Hz,4H),1.96(qd,J＝7.5,4.2Hz,2H),1.08-0.99(m,6H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H)。
Figure BDA0002818507500001541
化合物150：丙酸(2S,3S,4R,5R,6S)-2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基}-6-甲基-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
Figure BDA0002818507500001542
化合物151：丁酸(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.05(d,J＝1.3Hz,1H),5.38(dd,J＝3.5,1.2Hz,1H),5.31(dd,J＝10.1,3.4Hz,1H),4.89(t,J＝9.9Hz,1H),3.90-3.81(m,1H),2.41-2.36(m,2H),2.33-2.22(m,4H),2.15(td,J＝7.2,1.2Hz,2H),1.65-1.56(m,2H),1.55-1.41(m,6H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.88-0.80(m,9H)
Figure BDA0002818507500001551
化合物152：丁酸(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001552
化合物153：2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})-6-甲基氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物63所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001553
化合物154：2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})-6-甲基氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001561
化合物155：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2S,3S,4R,5R,6S)-6-甲基-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。LCMS(M+Na+):526.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.35(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.24-7.09(m,2H),7.09-7.04(m,1H),6.33(d,J＝2.5Hz,1H),5.36-5.26(m,2H),5.26-5.22(m,1H),4.01-3.91(m,1H),3.20-3.08(m,2H),2.84(t,J＝7.1Hz,2H),2.44(qd,J＝7.6,0.9Hz,2H),2.24(q,J＝7.5Hz,2H),2.09(qd,J＝7.6,1.8Hz,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H),1.05-0.96(m,6H)
Figure BDA0002818507500001562
化合物156：丙酸(3S,4R,5R,6S)-2-羟基-6-甲基-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物21所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001563
化合物157：丙酸(3S,4R,5R,6S)-6-甲基-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001571
化合物158：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。LCMS(M+Na+):512.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.00(s,1H),7.57-7.48(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.19(s,1H),7.17-6.93(m,3H),6.28(d,J＝3.1Hz,1H),5.32-5.21(m,3H),3.74(dd,J＝13.2,1.4Hz,1H),3.62(dd,J＝13.2,1.9Hz,1H),3.11-3.01(m,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.35(q,J＝7.5Hz,2H),2.19(q,J＝7.6Hz,2H),2.04(qd,J＝7.6,1.6Hz,2H),1.15-1.00(m,6H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)
Figure BDA0002818507500001572
化合物159：丙酸(3S,4S,5R,6R)-6-羟基-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物21所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001573
化合物160：丙酸(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001581
化合物161：丙酸(2R,3R,4S,5R)-2-羟基-4,5-双(丙酰氧基)氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物21所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001582
化合物162：丙酸(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001583
化合物163：丁酸[(3S,4S,5R)-2,3,4,5-四(丁酰氧基)氧杂环己烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001584
化合物164：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。LCMS:(m+Na+)512.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89-10.66(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.30(m,1H),7.10-7.01(m,2H),6.95(m,1H),5.84(d,1H),5.30(t,1H),4.96-4.84(m,2H),3.97(dd,1H),3.67(dd,1H),2.92(t,2H),2.70(td,2H),2.31-2.10(m,6H),1.05-0.85(m,9H)
Figure BDA0002818507500001591
化合物165：丁酸[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-羟基氧杂环己烷-2-基]甲酯
Figure BDA0002818507500001592
化合物166：丁酸[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5,6-四(丁酰氧基)氧杂环己烷-2-基]甲酯
Figure BDA0002818507500001593
步骤1：
向2-羟基苯甲酸(6g，43.44mmol，7.50mL，1当量)和CDI(8.45g，52.13mmol，1.2当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加DBU(7.94g，52.13mmol，7.86mL，1.2当量)和t-BuOH(6.47g，87.32mmol，8.35mL，2.01当量)。在15℃下搅拌混合物16小时。LCMS(ET14826-364-P1A)证实反应完成。在减压下去除溶剂。用石油醚/乙酸乙酯＝1:0-2:1洗脱通过硅胶色谱来纯化粗产物，得到呈无色油状的2-羟基苯甲酸叔丁酯(5g，25.74mmol，59.26％产率)，由1H NMR证实。LCMS:(M-H+):193.1,在1.988min时
步骤2：
向(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基已醛(20g，111.02mmol，1当量)于DCM(500mL)中的溶液中添加丁酰氯(94.63g，888.12mmol，92.77mL，8当量)且在15℃下搅拌混合物0.5小时。接着，向溶液中缓慢地逐滴添加吡啶(70.25g，888.12mmol，71.68mL，8当量)。在添加之后，在15℃下再搅拌混合物16小时。LCMS(ET14826-367-P1A)证实反应完成。在减压下去除溶剂。用石油醚/乙酸乙酯＝1:0-5:1洗脱通过硅胶色谱来纯化粗产物，得到呈黄色油状的四丁酸(3R,4S,5R,6R)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(58g，109.31mmol，98.46％产率)，由1H NMR证实。LCMS:(M+18):548.3,在1.640min时
步骤3：
向四丁酸(3R,4S,5R,6R)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(10g，18.85mmol，1当量)于THF(85mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加甲胺/THF(2M，12.25mL，1.3当量)。接着，在15℃下搅拌混合物16小时。LCMS(ET14826-370-P1A2)证实大部分起始物质耗尽且检测到所需MS。在减压下去除溶剂。用石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1洗脱通过硅胶色谱来纯化粗产物，得到呈黄色油状的三丁酸(2R,3R,4S,5R)-2-((丁酰氧基)甲基)-6-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(10g，21.50mmol，57.03％产率，99％纯度)。LCMS:(M+18):478.3,在1.478min时；LCMS:(M+Na+):483.1@3.678,3.742min
Figure BDA0002818507500001601
化合物167：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4R,5R)-6-羟基-4,5-双({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物197所描述的程序来制备此化合物，不同之处在于在产生标题化合物的阶段停止合成。
Figure BDA0002818507500001611
化合物168：丁酸(3S,4R,5R,6S)-4,5-双(丁酰氧基)-2-羟基-6-甲基氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物21所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001612
化合物169：丁酸(3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001613
化合物170：2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(3R,4R,5R)-6-羟基-4,5-双({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物197所描述的程序来制备此化合物，不同之处在于在产生标题化合物的阶段停止合成。
Figure BDA0002818507500001614
化合物171：2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(3S,4S,5R)-6-羟基-4,5-双({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物197所描述的程序来制备此化合物，不同之处在于在产生标题化合物的阶段停止合成。
Figure BDA0002818507500001621
化合物172：2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(2S,3R,4R,5R)-3,4,5-三({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物107所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001622
化合物173：丁酸(2S,3S,4R,5R)-4,5-双(丁酰氧基)-6-羟基-2-甲基氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物21所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001623
化合物174：丁酸(3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001631
化合物175：2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(2S,3S,4R,5R)-6-羟基-4,5-双({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})-2-甲基氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物197所描述的程序来制备此化合物，不同之处在于在产生标题化合物的阶段停止合成。
Figure BDA0002818507500001632
化合物176：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3S,4S,5R)-6-羟基-4,5-双({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于化合物197所描述的程序来制备此化合物，不同之处在于在产生标题化合物的阶段停止合成。
Figure BDA0002818507500001633
化合物177：2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001641
化合物178：2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001642
化合物179：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})-6-甲基氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001643
化合物180：2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001651
化合物181：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。LCMS(M+H+):835.3。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(d,J＝7.1Hz,2H),7.57(d,J＝10.5Hz,2H),7.54-7.48(m,2H),7.48-7.41(m,2H),7.20-6.98(m,12H),6.92(dd,J＝13.6,2.4Hz,2H),6.60(d,J＝2.3Hz,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),6.27(d,J＝3.6Hz,1H),5.32(dd,J＝10.7,3.5Hz,1H),5.25(s,1H),5.24-5.17(m,1H),3.75(d,J＝13.2Hz,1H),3.59(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),3.13-2.94(m,4H),2.90-2.67(m,8H),2.31-2.02(m,4H)
Figure BDA0002818507500001652
化合物182：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。LCMS(M+H+):835.3。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝15.3Hz,3H),7.69(s,1H),7.53-7.43(m,4H),7.27-7.14(m,4H),7.14-7.06(m,4H),7.02(t,J＝7.4Hz,4H),6.82(s,2H),6.76(s,2H),5.97(s,1H),5.17(d,J＝4.7Hz,1H),5.06(t,J＝6.1Hz,1H),4.04(s,1H),4.01-3.93(m,1H),3.81(dd,J＝12.1,5.7Hz,1H),3.03-2.88(m,8H),2.65-2.56(m,6H),2.44(t,J＝7.5Hz,2H)
Figure BDA0002818507500001661
化合物183：丁酸(3S,4S,5R)-4,5-双(丁酰氧基)-6-羟基氧杂环己烷-3-基酯
Figure BDA0002818507500001662
化合物184：丁酸(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
Figure BDA0002818507500001663
步骤1：
在0℃下，向(3R,4S,5S)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四醇(10g，66.61mmol，1当量)、TEA(53.92g，532.87mmol，74.17mL，8当量)和DMAP(1.63g，13.32mmol，0.2当量)于DCM(100mL)中的溶液中添加丁酸酐(52.69g，333.05mmol，54.48mL，5当量)。接着，在0℃下搅拌溶液1小时且在15℃下再搅拌15小时。TLC证实反应完成。在减压下去除溶剂。用石油醚/乙酸乙酯＝1:0洗脱通过硅胶色谱来纯化粗产物，得到呈黄色油状的化合物184，即四丁酸(3R,4S,5S)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(28g，65.04mmol，97.65％产率，100％纯度)。LCMS:(M+Na+):453,在1.592min时。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.4(m,1H),5.4-5.3(m,3H),4.1-3.8(m,2H),3.7-3.3(m,2H),2.4-2.2(m,8H),1.7-1.6(m,8H),1.0-0.9(m,12H)。
步骤2：
向化合物184，即四丁酸(3R,4S,5S)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(25g，58.07mmol，1当量)于THF(200mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加甲胺/THF(2M，37.75mL，1.3当量)。接着，在15℃下搅拌混合物16小时。LCMS展示所需MS。在减压下去除溶剂。用石油醚/乙酸乙酯＝1:0-2:1洗脱通过硅胶色谱来纯化粗产物，得到呈黄色油状的化合物183，即三丁酸(3R,4S,5S)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(14g，38.85mmol，33.45％产率)。LCMS:(M+H2O+):378,在2.833,2.934min时。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.5-5.4(m,1H),5.4-5.3(m,1H),5.3-5.1(m,2H),4.6(m,1H)4.3-4.0(m,1H),3.7-3.6(m,1H),2.4-2.3(m,6H),1.7-1.6(m,6H),1.0-0.9(m,9H)
Figure BDA0002818507500001671
化合物185：丁酸(3R,4R,5R)-4,5-双(丁酰氧基)-2-羟基氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物21所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001672
化合物186：丁酸[(2R,3R,4S,5R)-4-(丁酰氧基)-5-[(丁酰氧基)甲基]-5-羟基-3-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-[(丁酰氧基)甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基}氧杂环戊烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001681
化合物187：丁酸[(2R,3R,4S,5S)-4,5-双(丁酰氧基)-5-[(丁酰氧基)甲基]-3-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-[(丁酰氧基)甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基}氧杂环戊烷-2-基]甲酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001682
化合物188：4-苯基丁酸(3R,4S,5R)-6-羟基-4,5-双[(4-苯基丁酰基)氧基]氧杂环己烷-3-基酯
根据WO2018/226732中的说明来制备此化合物。1H NMR(CDCl3):δ7.0-7.2(m,15H)5.5(dd,1H),5.4(m,1H),4.8-5.0(m,2H),4.1(brs,1H),3.8,(dd,2H),2.5-2.6(m,6H),2.2-2.3(m,6H),1.8-0.9(m,6H)ppm
Figure BDA0002818507500001683
化合物189：4-苯基丁酸(3R,4S,5R)-4,5,6-三[(4-苯基丁酰基)氧基]氧杂环己烷-3-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001691
化合物190：丁酸(3R,4S,5R)-4,5-双(丁酰氧基)-2-羟基氧杂环己烷-3-基酯
Figure BDA0002818507500001692
步骤1
在0℃下，向吡啶(316.13g，4.00mol，322.58mL，6当量)于CHCl3(1L)中的溶液中添加丁酰氯(425.83g，4.00mol，417.48mL，6当量)和DMAP(2.44g，19.98mmol，0.03当量)。在0℃下向混合物中添加(2R,3S,4R)-2,3,4,5-四羟基戊醛(100g，666.09mmol，1当量)且在25℃下搅拌混合物12小时。TLC证实起始反应物耗尽。浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1到10:1到3/1)来纯化残余物。获得呈无色油状的丁酸[(3R,4S,5R)-4,5,6-三(丁酰氧基)四氢吡喃-3-基]酯(165g，325.79mmol，48.91％产率，85％纯度)。
步骤2
向丁酸[(3R,4S,5R)-4,5,6-三(丁酰氧基)四氢吡喃-3-基]酯(55g，127.76mmol，1当量)于THF(800mL)中的溶液中添加含MeNH2的H2O(14.88g，191.64mmol，40％纯度，1.5当量)。在25℃下搅拌混合物12小时。TLC证实起始反应物耗尽。浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5:1)来纯化残余物。获得丁酸[(3R,4S,5R)-4,5-二(丁酰氧基)-6-羟基-四氢吡喃-3-基]酯(50g，124.86mmol，48.87％产率，90％纯度)。合并所述化合物与其它批料。总共获得99g，呈黄色固体状。LCMS:(M+Na+):383.1,在3.490min时。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.2-7.0(m,1H),5.4-5.1(m,2H),4.9-4.7(m,2H),3.7-3,3(m,2H),2.4-2.2(m,6H),1.5-1.4(m,6H),0.9-0.8(m,9H)
Figure BDA0002818507500001701
化合物191：丁酸(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001702
化合物192：丁酸(3R,4R,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)氧杂环己烷-2-基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500001703
化合物193：三乙酸(2R,3R,4S,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
根据被修改的关于制备化合物53所描述的程序来制备此化合物。
LCMS:(m+Na+)385.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.16-5.07(m,3H),4.79(d,1H),4.17(dd,1H),4.07(dd,1H),3.95-3.87(m,1H),3.36(s,3H),2.12(s,3H),2.04(d,6H),1.95(s,3H)
Figure BDA0002818507500001711
化合物194：三乙酸(2S,3R,4R,5S,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-氨基四氢-2H-吡喃-2,4,5-三基酯
在乙酸酐中搅拌受Boc保护的葡糖胺且纯化。接着，用含HCl的二噁烷去除保护基，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。LCMS:(M+Na+):370.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94-8.54(m,3H),6.01-5.82(m,1H),5.42-5.27(m,1H),4.94(t,J＝9.6Hz,1H),4.20(dd,J＝12.5,4.4Hz,1H),4.13-3.92(m,2H),3.67-3.51(m,1H),2.18(s,3H),2.08-1.95(m,9H)
Figure BDA0002818507500001712
化合物195：(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酸
根据被修改的关于化合物79和80所描述的程序来制备此化合物。LCMS:(M+NH4 +):380.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.40(s,1H),5.52(t,J＝9.5Hz,1H),5.32-5.22(m,1H),5.16-5.08(m,1H),4.46(d,J＝9.7Hz,1H),2.20(s,3H),2.08-2.00(m,9H)。
Figure BDA0002818507500001713
化合物196：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5,6-四乙酰氧基四氢-2H-吡喃-2-甲酸
根据被修改的关于化合物79和80所描述的程序来制备此化合物。LCMS:(M+NH4+):380.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.81(d,J＝7.6Hz,1H),5.39-5.26(m,2H),5.22-5.10(m,1H),4.32-4.22(m,1H),2.14(s,3H),2.12-2.03(m,9H)。
Figure BDA0002818507500001721
化合物197：5-氨基-2-(((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三((3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
将3-吲哚丙酸(20.0g，104mmol)和二环己基碳化二亚胺(10.3g，49.3mmol)溶解于四氢呋喃(345mL)中。在氮气下搅拌反应物2天。过滤溶液，用四氢呋喃洗涤且浓缩滤液，得到粗3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酐(26g，69％)。
在氮气下，将粗3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酐(26.0g，72.1mmol)溶解于吡啶(150mL)中。添加4-二甲基氨基吡啶(450mg，3.61mmol)和d-(+)-木糖(1.11g，7.43mmol)。搅拌混合物24小时。添加1N盐酸水溶液且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层浓缩。通过自动反相色谱(C18，含60到65％乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化粗物质，得到呈黄色悬浮液状的四(3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(3.49g，58％)。LCMS计算值C49H46N4O9834.33,实验值833.6[M-H],在2.05min时。
在室温下，将四(3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯)(1.06g，1.27mmol)溶解于乙腈(13.0mL)中。添加过氯酸水溶液(70重量％，110μL，1.27mmol)且搅拌混合物3小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤且经无水Na2SO4脱水，过滤且浓缩。通过自动反相色谱(C18，含乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化粗物质。在冻干之后，获得呈黄色固体状的三(3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4S,5R)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(121mg，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,3H),7.46-7.34(m,3H),7.25(d,J＝10.6Hz,3H),7.02(m,8H),6.94-6.82(m,4H),5.41(t,J＝9.8Hz,0.5H),5.26(s,0.3H),5.16(s,1H),4.92-4.69(m,2H),3.64(m,2H),2.84(dd,J＝15.8,7.8Hz,6H),2.53-2.49(m,6H)。LCMS计算值C38H37N3O8663.26,实验值681.2[M+NH4],在1.80min时。
将三(3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4S,5R)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯)(121mg，182μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(600μL)中。在室温下搅拌溶液，同时依序添加2-氟-5-硝基苯甲酸苯甲酯(65.2mg，237μmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(102mg，912μmol)。继续搅拌2天。接着，添加水。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤且浓缩，得到棕色油。将粗物质吸附在硅藻土上且通过自动色谱(SiO2，含乙酸乙酯梯度的己烷)来纯化，得到呈黄色油状的三(3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4S,5R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯)(36.0mg，21％)。LCMS计算值C52H46N4O12918.31,实验值936[M+NH4],在2.10min时。
将三(3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4S,5R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯)(36.0mg，39.2μmol)溶解于甲醇(800μL)中且在室温下，在氮气下搅拌。向此搅拌溶液中添加钯/碳(10重量％，4.17mg，3.92μmol)。用氢气将悬浮液脱气且在氢气下搅拌2小时。混合物经由硅藻土过滤且用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC-MS(CSH柱，含乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化粗物质。在冻干之后，获得呈白色固体状的甲酸3-羧基-4-(((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三((3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯铵(4.20mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(t,J＝12.5Hz,3H),8.40(s,3H),7.53-7.38(m,3H),7.28(dd,J＝8.0,4.8Hz,3H),7.03(dd,J＝13.2,4.9Hz,6H),6.96-6.85(m,3H),6.82-6.67(m,2H),6.53(d,J＝7.0Hz,1H),5.29(t,J＝8.5Hz,1H),5.18(d,J＝6.7Hz,1H),5.06-5.01(m,1H),4.91(dd,J＝13.5,8.3Hz,1H),3.98(dd,J＝11.6,4.9Hz,1H),3.60-3.51(m,1H),2.91-2.79(m,7H),2.74-2.67(m,1H),2.63-2.54(m,4H)。LCMS计算值C45H42N4O10798.29,实验值816[M+NH4],在1.80min时。
Figure BDA0002818507500001741
化合物198：丁酸4-[3,5,7-三(丁酰氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]苯酯
Figure BDA0002818507500001742
在0℃下，向3,5,7-三羟基-2-(4-羟基苯基)苯并吡喃-4-酮(500mg，1.75mmol，1当量)、TEA(883.80mg，8.73mmol，1.22mL，5当量)于THF(20mL)中的混合物中缓慢添加丁酰氯(930.62mg，8.73mmol，912.37μL，5当量)。且接着在N2气氛下，在50℃下搅拌混合物5小时。LC-MS证实反应物完全耗尽且检测到一个具有所需质量的主峰。通过在25℃下添加200mLH2O来淬灭反应混合物且接着用180mL EtOAc(60mL×3)萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1到3:1)来纯化残余物。获得呈白色固体状的[4-[3,5,7-三(丁烷-基氧基)-4-氧代-苯并吡喃-2-基]苯基]丁酸酯(437mg，734.02μmol，42.02％产率，95.17％纯度)。LCMS:(M+H+)567.2,在1.577min时；LCMS:(M+H+)567.2,在3.520min时。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.10(s,1H),7.88-7.58(m,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),2.87-2.37(m,8H),1.41-1.12(m,12H)
Figure BDA0002818507500001751
化合物199：丙酸5-羟基-4-氧代-2-[4-(丙酰氧基)苯基]-4H-苯并吡喃-7-基酯
在氮气下，在0℃下向被搅拌的5,7-二羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(170mg，0.63mmol)于1mL吡啶中的溶液中逐滴添加丙酸酐(641μL，5.03mmol)。在室温下搅拌反应物16小时，接着用20mL乙酸乙酯稀释。有机层用10mL 1M HCl洗涤两次，接着用盐水洗涤，经MgSO4脱水，过滤且浓缩。将残余物溶解于DMSO中且通过反相急骤色谱(含10-90％乙腈的水)来纯化。通过冻干来浓缩洗脱份，得到呈白色固体状的丙酸5-羟基-4-氧代-2-[4-(丙酰氧基)苯基]-4H-苯并吡喃-7-基酯(48mg，20％产率)。LCMS:(M+H)383.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.21-8.15(m,2H),7.40-7.34(m,2H),7.14(s,1H),7.11(d,1H),6.68(d,1H),2.65(qd,4H),1.16(t,6H)
Figure BDA0002818507500001752
化合物200：丁酸3,5-双(丁酰氧基)-4-氧代-2-[3,4,5-三(丁酰氧基)苯基]-4H-苯并吡喃-7-基酯
Figure BDA0002818507500001761
将3,5,7-三羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并吡喃-4-酮(0.2g，628.47μmol，1当量)、丁酸丁酰酯(795.36mg，5.03mmol，822.50μL，8当量)于吡啶(5mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且接着在N2气氛下，在20℃下搅拌混合物12小时。TLC指示反应完成且形成一个新的斑点。反应混合物用H2O(5mL)洗涤，过滤且在减压下浓缩滤饼，得到残余物。获得呈灰白色固体状的丁酸[3,5-二(丁酰氧基)-4-氧代-2-[3,4,5-三(丁酰氧基)苯基]苯并吡喃-7-基]酯(0.378g，501.43μmol，79.79％产率，98％纯度)。LCMS:(M+H+)739.2,在3.587min时。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(s,2H),7.35(d,J＝2.2Hz,1H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),2.69-2.52(m,10H),1.91-1.70(m,12H),1.12-0.98(m,18H)。
Figure BDA0002818507500001762
化合物201：丁酸5-(丁酰氧基)-2-[4-(丁酰氧基)苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯
Figure BDA0002818507500001763
在25℃下，向5,7-二羟基-2-(4-羟基苯基)苯并吡喃-4-酮(500mg，1.85mmol，1当量)于吡啶(5mL)中的溶液中添加丁酸丁酰酯(1.76g，11.10mmol，1.82mL，6当量)。在25℃下搅拌混合物12小时。LCMS证实检测到所需化合物。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H2O(20mL)和石油醚(20mL)洗涤且在减压下浓缩，得到残余物。获得呈黄色固体状的化合物丁酸[4-[5,7-二(丁酰氧基)-4-氧代-苯并吡喃-2-基]苯基]酯(167mg，340.60μmol，18.41％产率，98％纯度)。LCMS:(M+H+)481.1,在3.244min时。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92-7.83(m,2H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.62(s,1H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.58(td,J＝7.4,1.8Hz,4H),1.87-1.74(m,6H),1.12-1.02(m,9H)
Figure BDA0002818507500001771
化合物202：丁酸2-[3,4-双(丁酰氧基)苯基]-5-(丁酰氧基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基酯
Figure BDA0002818507500001772
在25℃下，向2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-苯并吡喃-4-酮(500mg，1.75mmol，1当量)于吡啶(10mL)中的溶液中添加丁酸丁酰酯(2.21g，13.97mmol，2.29mL，8当量)。在25℃下搅拌混合物12小时。LCMS证实检测到所需化合物。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H2O(20mL)和石油醚(20mL)洗涤且在减压下浓缩，得到残余物。获得呈黄色固体状的化合物丁酸[2-丁酰氧基-4-[5,7-二(丁酰氧基)-4-氧代-苯并吡喃-2-基]苯基]酯(155mg，270.83μmol，15.50％产率，99％纯度)。LCMS:(M+H+)567.1,在3.385min时。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76-7.66(m,2H),7.40-7.32(m,2H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.60(s,1H),2.72(t,J＝7.5Hz,2H),2.62-2.51(m,6H),1.91-1.72(m,8H),1.11-1.01(m,12H)。
Figure BDA0002818507500001781
化合物203：丙酸4-氧代-7-(丙酰氧基)-2-[4-(丙酰氧基)苯基]-4H-苯并吡喃-5-基酯
Figure BDA0002818507500001782
在25℃下，向5,7-二羟基-2-(4-羟基苯基)苯并吡喃-4-酮(500mg，1.85mmol，1当量)于吡啶(5mL)中的溶液中添加丙酸丙酰酯(1.44g，11.10mmol，1.43mL，6当量)。在25℃下搅拌混合物12小时。LCMS证实检测到所需化合物。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H2O(20mL)和石油醚(20mL)洗涤且在减压下浓缩，得到残余物。获得呈黄色固体状的化合物丙酸[4-[4-氧代-5,7-二(丙酰氧基)苯并吡喃-2-基]苯基]酯(156mg，351.73μmol，19.01％产率，98.85％纯度)。LCMS:(M+H+)439.1,在3.130min时。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94-7.86(m,2H),7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),6.87(d,J＝2.2Hz,1H),6.64(s,1H),2.80(q,J＝7.5Hz,2H),2.66(qd,J＝7.5,1.8Hz,4H),1.38-1.26(m,9H)
Figure BDA0002818507500001791
化合物204：5-氨基-2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
根据被修改的关于制备化合物34所描述的程序来制备此化合物。LCMS[M-H]-:494.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.83-6.75(m,2H),6.64-6.53(m,1H),5.58(d,J＝3.6Hz,1H),5.53(t,J＝9.9Hz,1H),5.03-4.90(m,2H),3.89(t,J＝10.9Hz,1H),3.73(dd,J＝10.9,5.9Hz,1H),2.38-2.12(m,6H),1.58-1.39(m,6H),0.92-0.76(m,9H)
Figure BDA0002818507500001792
化合物205：5-氨基-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
步骤1：将2-羟基-4-硝基-苯甲酸酯(20g)和KHCO3(13.1g)悬浮于DMF(100mL)中。向悬浮液中添加苯甲基溴(22.4g)且在室温下搅拌反应混合物过夜。添加水(150mL)且用乙酸乙酯(250mL)萃取所得混合物。分离有机相且用水、盐水洗涤两次，且经Na2SO4脱水。在减压下去除溶剂且通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)来纯化残余物。从含15％乙酸乙酯的己烷再结晶，得到2-羟基-4-硝基-苯甲酸苯甲酯(10.5g)。
步骤2：将2-羟基-4-硝基-苯甲酸苯甲酯(8.5g)、三丁酸阿拉伯糖(7.5g)和三苯基膦(8.2g)溶解于THF(150mL)中且在0℃下搅拌。向此混合物中添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(7.2g)且在0℃下继续搅拌1小时，接着在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物且通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯梯度)来纯化，得到5-硝基-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸苯甲酯(1.78g，14％)。
步骤3：将5-硝基-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸酯(0.095g)溶解于甲醇(15mL)中且在室温下搅拌。向此混合物中添加10％Pd/C(0.05g)。在室温下，在氢气气氛下搅拌悬浮液过夜。反应混合物经由硅藻土过滤且用甲醇洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩。通过反相色谱(C-18，含0.1％三氟乙酸的乙腈和含0.1％三氟乙酸的水)来纯化残余物，得到5-氨基-2-[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸(0.045g，59％)。MS494.2(M-H)NMR(DMSOd6):δ7.223(m,1H),7.139(m,1H),6.997(s,1H),7.851(d,1H),5.469(m,1H),5.350(m,1H),5.239(m,1H)4.127(d,1H),3.672(d,1H),2.490-2.369(M,6H),1.596-1.485(m,6H),0.924-0.818(m,9H)ppm
Figure BDA0002818507500001801
化合物206：2-(((2S,3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
步骤1：
在N2下，在15℃下向丁酸[(2S,3R,4R,5S)-4,5-二(丁酰氧基)-6-羟基-2-甲基-四氢吡喃-3-基]酯(0.95g，2.54mmol)和2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.468g，2.41mmol)于THF(10mL)中的混合物中一次性添加(NE)-N-叔丁氧基羰基亚氨基氨基甲酸叔丁酯(0.876g，3.81mmol)和PPh3(0.952g，3.63mmol)。在15℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到残余物，通过制备型HPLC[水(10mM NH4HCO3)-ACN]来纯化，得到呈白色固体状的2-[(3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸叔丁酯(0.3g，0.544mmol，21％产率)。
步骤2：
向2-[(3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸叔丁酯(0.15g，0.272mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.031g，0.27mmol)。在15℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC[水(0.1％TFA)-ACN]来纯化残余物，得到化合物205和化合物211。
制备呈无色油状的化合物205(0.003g，1.9％产率)。LCMS:517.2(M+Na+)；1H NMRCDCl3 8.192(m,1H),7.565(m,1H0,7.441(m,1H),7.255(m,1H),5.813(m,1H),5.525-5.444(m,3H),4.413(m,1H),2.460(t,2H),2.356(t,2H),2.233(t,2H),1.627(m,6H),1.225(d,3H),1.028(t,3H),0.938(t,3H),0.919(t,3H)
Figure BDA0002818507500001811
化合物207：2-(((3S,4R,5R,6S)-6-甲基-3,4,5-三(丙酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
步骤1
在N2下，在15℃下向丙酸[(2S,3R,4R,5S)-6-羟基-2-甲基-4,5-二(丙酰氧基)四氢吡喃-3-基]酯(1g，3.01mmol)和2-羟基苯甲酸叔丁酯(1.17g，6.02mmol)于THF(10mL)中的混合物中一次性添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(1.04g，4.51mmol)和三苯基膦(2.77g，4.51mmol)。在15℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩且通过制备型HPLC[水(10mMNH4HCO3)-ACN]来纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-[(3S,4R,5R,6S)-6-甲基-3,4,5-三(丙酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸叔丁酯(0.6g，39％产率)。
步骤2
在N2下，在15℃下向2-[(3S,4R,5R,6S)-6-甲基-3,4,5-三(丙酰氧基四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸叔丁酯(0.44g，0.865mmol)于DCM(5mL)中的混合物中一次性添加TFA(0.099g，0.865mmol)。搅拌混合物12小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC[水(0.1％TFA)-ACN]来纯化残余物。呈白色固体状的2-[(3S,4R,5R,6S)-6-甲基-3,4,5-三(丙酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸(0.067g，15％产率)。MS475.1(M+Na)NMR(DMSOd6):δ8.1(m,1H),7.5(m,1H),7.1(m,2H),5.6(m,1H),5.4(m,1H),5.3(m,1H),5.1(m,1H)4.0(m,1H),2.2(m,6H),1.2(m,12H)。
Figure BDA0002818507500001821
化合物208：2-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丙酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
步骤1
在0℃下，向三丙酸(3R,4S,5S)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(188.47mg，592.09μmol，1当量)、2-羟基苯甲酸叔丁酯(230mg，1.18mmol，2当量)和三苯基膦(545.97mg，888.14μmol，1.5当量)于THF(10mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(204.50mg，888.14μmol，1.5当量)。在15℃下搅拌混合物16小时。TLC指示形成新的斑点。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1到1:1)来纯化残余物。获得呈白色固体状的化合物2-[(3R,4S,5S)-3,4,5-三(丙酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸叔丁酯叔丁酯(200mg，404.42μmol，68.30％产率)。
步骤2
在15℃下，向2-[(3R,4S,5S)-3,4,5-三(丙酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸叔丁酯(100mg，202.21μmol，1当量)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加TFA(138.34mg，1.21mmol，89.83μL，6当量)。在15℃下搅拌混合物2小时。LCMS证实检测到所需MS。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)来纯化残余物。获得呈无色油状的化合物2-[(3R,4S,5S)-3,4,5-三(丙酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸(30mg，32.84μmol，16.24％产率，46.66％纯度)。LCMS:(M-1)437.1NMR(CDCl3):δ8.2(m,1H),7.4(m,1H),7.2(m,2H),5.3(m,4H),4.0(dd,2H),2.471.1(m,9H)ppm。
Figure BDA0002818507500001831
化合物209：2-(((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
步骤1：
在0℃下，向丙酸[(3R,4S,5R)-6-羟基-4,5-二(丙酰氧基)四氢吡喃-3-基]酯(0.500g，1.57mmol)、2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.610g，3.14mmol)和PPh3(0.824g，3.14mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(0.723g，3.14mmol)。在15℃下搅拌反应物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1到5:1)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸叔丁酯(0.320g，37％产率)。
步骤2：
向TFA(10mL)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸叔丁酯(0.300g，606mmol)且在15℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40，10μ；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：1％-50％，11min)来纯化残余物，得到呈黄色油状的2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基苯甲酸(0.010g，3.4％产率)。MS437.1(M-H)NMR(DMSOd6):δ7.5(m,1H),7.3(m,1H),7.1(m,1H),7.0(m,1H),5.9(m,1H),5.6(1H)5.0(m,2H),4.0(m,1H),3.7(m,1H),2.2(m,6H),0.97(m,9H)。
Figure BDA0002818507500001832
化合物210：2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
向2-羟基苯甲酸(6g，43.44mmol，7.50mL，1当量)和CDI(8.45g，52.13mmol，1.2当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加DBU(7.94g，52.13mmol，7.86mL，1.2当量)和t-BuOH(6.47g，87.32mmol，8.35mL，2.01当量)。在15℃下搅拌混合物16小时。LCMS(ET14826-364-P1A)证实反应完成。在减压下去除溶剂。用石油醚/乙酸乙酯＝1:0-2:1洗脱通过硅胶色谱来纯化粗产物，得到2-羟基苯甲酸叔丁酯(5g，25.74mmol，59.26％产率)。
向(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基已醛(20g，111.02mmol，1当量)于DCM(500mL)中的溶液中添加丁酰氯(94.63g，888.12mmol，92.77mL，8当量)且在15℃下搅拌混合物0.5小时。接着，向溶液中缓慢地逐滴添加吡啶(70.25g，888.12mmol，71.68mL，8当量)。在添加之后，在15℃下再搅拌混合物16小时。LCMS(ET14826-367-P1A)证实反应完成。在减压下去除溶剂。用石油醚/乙酸乙酯＝1:0-5:1洗脱通过硅胶色谱来纯化粗产物，得到呈黄色油状的四丁酸(3R,4S,5R,6R)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(58g，109.31mmol，98.46％产率)。
向四丁酸(3R,4S,5R,6R)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(10g，18.85mmol，1当量)于THF(85mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加甲胺/THF(2M，12.25mL，1.3当量)。接着，在15℃下搅拌混合物16小时。LCMS(ET14826-370-P1A2)证实大部分起始物质耗尽且检测到所需MS。在减压下去除溶剂。用石油醚/乙酸乙酯＝10:1-1:1洗脱通过硅胶色谱来纯化粗产物，得到呈黄色油状的三丁酸(2R,3R,4S,5R)-2-((丁酰氧基)甲基)-6-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(10g，21.50mmol，57.03％产率，99％纯度)。
向三丁酸(2R,3R,4S,5R)-2-((丁酰氧基)甲基)-6-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(0.85g，1.85mmol，1当量)和2-羟基苯甲酸叔丁酯(340.57mg，1.75mmol，0.95当量)于THF(20mL)中的溶液中添加PPh3(692.29mg，2.64mmol，1.43当量)和偶氮二甲酸二-叔丁酯(637.51mg，2.77mmol，1.5当量)。接着，在15℃下搅拌混合物16小时。LCMS证实反应完成且检测到所需MS。在减压下去除溶剂。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：75％-95％，10分钟)来纯化粗产物，得到呈棕色油状的三丁酸(3R,4S,5R,6R)-2-(2-(叔丁氧基羰基)苯氧基)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(0.2g，314.11μmol，17.02％产率)。
向三丁酸(3R,4S,5R,6R)-2-(2-(叔丁氧基羰基)苯氧基)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(0.2g，314.11μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1mL，43.00当量)。接着，在15℃下搅拌溶液16小时。LCMS证实反应完成且检测到所需MS。在减压下去除溶剂。通过制备型HPLC(柱：Nano-micro Kromasil C18 100×30mm 5μm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：60％-78％，10分钟)来纯化粗产物，得到呈黄色油状的标题化合物(24mg，40.10μmol，12.76％产率，97％纯度，临时分配)。LCMS:(M+18):598.2NMR(DMSO d6):δ8.1(d,1H),7.5(dd,1H),7.4(d,1H),7.2(m,1H),5.8(m,1H),5.6(t,1H),5.2(m,2H),4.1(m,3H),2.3(m,8H),1.6(m,8H),0.87(m,12H)ppm。
Figure BDA0002818507500001851
化合物211：2-(((3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
制备呈无色油状的化合物211(0.03g，22％产率)。LCMS:517.2(M+Na+)；1H NMRCDCl3 8.080(m,1H),7.491(m,1H),7.164(m,1H),7.086(m,1H),5.494(m,1H),5.292(m,1H),5.197(m,1H),5.133(m,1H),3.946(m,1H),2.413-2.153(m,6H),1.653-1.546(m,6H),1.204(d,3H),0.946(t,3H),0.869(t,3H),0.850(t,3H)。
Figure BDA0002818507500001852
化合物212：2-(((2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
以与化合物211类似的方式制备化合物212。以27％产率制备化合物212(15mg)。LCMS:503(M+Na+)；1H NMR CDCl3 8,095(m,1H),7.484(m,1H),7.326(m,1H),7.154(m,1H),5.775(d,1H),5.482-5.404(m,3H),4.084(d,1H),3.840(d,1H),2.372-2.276(m,6H),1.658-1.497(m,6H),0.937(t,3H),0.863(t,3H),0.823(t,3H)。
Figure BDA0002818507500001861
化合物213：2-(((2R,3R,4S,5S)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
步骤1：
向2-羟基苯甲酸(5g，36.2mmol)和DMAP(0.17g，1.39mmol)于t-BuOH(100mL)中的溶液中逐滴添加DCC(8g，38.8mmol)于THF(50mL)中的溶液且在15℃下搅拌混合物16小时。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1:0)来纯化粗产物，得到呈无色油状的2-羟基苯甲酸叔丁酯(3g，42.7％)。
步骤2：
向三丁酸(3R,4S,5S)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(0.7g，1.94mmol)和2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.358g，1.85mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐份添加PPh3(0.728g，2.78mmol)和DBAD(0.671g，2.91mmol)。接着，在15℃下搅拌混合物16小时。在减压下去除溶剂。通过制备型HPLC(柱：Agela innoval ods-2 250×80mm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：37％-67％，20min)来纯化粗产物，得到呈黄色油状的三丁酸(3R,4S,5S)-2-(2-(叔丁氧基羰基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(0.4g，0.745mmol，38.4％)。
步骤3：
向三丁酸(3R,4S,5S)-2-(2-(叔丁氧基羰基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(0.2g，0.37mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27mmol)。接着，在N2下，在15℃下搅拌混合物16小时。在减压下去除溶剂。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25 5μ；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：47％-67％，12min)来纯化粗产物，得到标题化合物。LCMS:503(M+Na+)；1H NMR CDCl3 8.202(m,1H),7.567(m,1H),7.264-7.213(m,2H),5.480-5.351(m,4H),4.061(m,1H),3.8(m,1H),2.425-2.297(m,6H),1.688-1.650(m,6H),0.959(m,9H)
Figure BDA0002818507500001871
化合物214：5-氨基-2-(((2S,3R,4S,5R)-3,4-双(丁酰氧基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
将来自猪胰腺的胰酶(200mg)和FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末(44.8mg，来源于biorelevant.com)悬浮于20mL SIF缓冲液(10.5mM氢氧化钠、28.6mM单水合磷酸二氢钠、106mM氯化钠，pH6.5)中且在实验室摇荡器上，在37℃下培育30分钟。接着，将化合物34(200mg，0.404mmol，1当量)添加到20mLSIF悬浮液中且在37℃下摇荡过夜。将悬浮液添加到分液漏斗中且用额外的水(20mL)稀释。产物用二氯甲烷(40mL)萃取三次，接着有机层经硫酸镁脱水。在滤出盐之后，溶液通过旋转蒸发来浓缩且再溶解于DMSO中，接着注射且通过反相C18柱色谱(梯度：含10％乙腈的去离子水到100％乙腈)来纯化。将含有产物的洗脱份冻干，得到呈白色粉末状的标题化合物(95mg，0.223mmol，55％产率)。LCMS[M-H]-:424.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(d,J＝2.8Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),5.41(d,J＝5.3Hz,1H),5.02-4.93(m,2H),4.84(dd,J＝9.7,7.8Hz,1H),3.83(dd,J＝11.3,5.5Hz,1H),3.71-3.59(m,1H),3.38(t,J＝10.8Hz,1H),2.33-2.08(m,4H),1.56-1.40(m,4H),0.89-0.77(m,6H)。
Figure BDA0002818507500001881
化合物215：5-氨基-2-(((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三乙酰氧基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
将四乙酸(3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(3.90g，12.3mmol)溶解于四氢呋喃(80.0mL)中。在室温下搅拌溶液，同时逐滴添加甲胺(40重量％于水中，1.59mL，18.4mmol)。搅拌混合物过夜且浓缩，得到呈棕色油状的粗三乙酸(3R,4S,5R)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯。
在室温下，将粗三乙酸(3R,4S,5R)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(500mg，1.81mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中。搅拌溶液，同时依序添加2-氟-5-硝基苯甲酸苯甲酯(752mg，2.73mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1.06g，9.36mmol)。继续搅拌90小时。添加水(50mL)且用乙酸乙酯(5×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(20mL)、盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤且浓缩，得到棕色油。将粗物质吸附在硅藻土上且通过自动色谱(40g，SiO2，含0到60％乙酸乙酯的己烷)来纯化，得到呈淡黄色泡沫状的三乙酸(2S,3R,4S,5R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(413mg，43％)。LCMS计算值C25H25O12531.14,实验值554.4[M+Na],在1.86min时。
在室温下，将三乙酸(2S,3R,4S,5R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(413mg，0.777mmol)溶解于甲醇(3.00mL)中。在氮气下搅拌溶液，同时添加钯/碳(10重量％，50.0mg，0.0470mmol)。用氢气将混合物脱气且接着在氢气下搅拌过夜。混合物在硅藻土上过滤且浓缩，得到棕色油。以于N,N-二甲基甲酰胺(10％水)中的溶液形式，通过自动反相色谱(24g，C18，含5到40％乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化粗物质。在冻干之后，获得呈白色固体状的5-氨基-2-(((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三乙酰氧基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(59.8mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝2.9Hz,1H),6.62(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),5.21(t,J＝8.8Hz,1H),5.11(d,J＝7.0Hz,1H),4.96(dd,J＝9.0,7.0Hz,1H),4.89(td,J＝8.9,5.2Hz,1H),4.04(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.62(dd,J＝11.6,9.1Hz,1H),2.02-1.97(m,9H)。LCMS计算值C18H21O10411.12,实验值410.3[M-H],在1.10min时。
Figure BDA0002818507500001891
化合物216：5-氨基-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三乙酰氧基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
在氮气下，将D-(-)-核糖(1.99g，13.1mmol)溶解于吡啶(40mL)中。搅拌溶液，同时依序添加乙酸(10.0mL，106mmol)和4-二甲基氨基吡啶(126mg，1.01mmol)。继续搅拌过夜。添加水(150mL)且在再搅拌1小时之后，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取混合物。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(3×50mL)、水(50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤且浓缩，得到淡黄色油。将粗物质吸附在硅藻土上且通过自动色谱(80g，SiO2，含0到80％乙酸乙酯的庚烷)来纯化，得到呈无色油状的四乙酸(3R,4R,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(3.90g，93％)。
在室温下，将四乙酸(3R,4R,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(3.6g，11.3mmol)溶解于乙腈(14.0mL)中。一次性添加过氯酸水溶液(70重量％，974μL，11.3mmol)且搅拌混合物1小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤且浓缩，得到粗三乙酸(3R,4R,5R)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(1.11g，36％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(s,1H,OH),5.93-5.82(m,1H),5.51-5.04(m,1H),4.99-4.44(m,2H),3.98-3.38(m,2H),2.12-1.91(m,9H)。
将三乙酸(3R,4R,5R)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(1.11g，4.02mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中。在室温下搅拌溶液，同时添加2-氟-5-硝基苯甲酸苯甲酯(1.11g，4.02mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(2.28g，20.1mmol)。继续搅拌2天。接着，添加水。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤且浓缩，得到棕色油。将粗物质吸附在硅藻土上且通过自动色谱(SiO2，含乙酸乙酯梯度的己烷)来纯化，得到呈黄色油状的三乙酸(3R,4R,5R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(295mg，14％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝2.9Hz,1H),8.31(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),7.44-7.27(m,6H),6.00(d,J＝4.8Hz,0.5Ha),5.73(d,J＝2.7Hz,1Ha'),5.46(t,J＝3.6Hz,1H),5.38(appq,J＝12.1Hz,2H),5.29-5.26(m,1H),5.15-4.99(m,2H),4.02-3.94(m,2H),3.80(dd,J＝12.9,3.1Hz,1H),2.20-1.97(m,9H)。LCMS计算值C25H25NO12531.14,实验值554.3[M+Na],在1.79min时。
将三乙酸(3R,4R,5R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(280mg，527μmol)溶解于甲醇(5.0mL)中。在氮气下，向搅拌溶液中添加钯/碳(10重量％，22.4mg，21.1μmol)。用氢气将混合物脱气且在氢气下搅拌2小时。混合物经由硅藻土垫过滤且用甲醇和二氯甲烷洗涤。浓缩滤液且通过自动反相色谱(C18，含15到25％乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化。在冻干之后，得到呈白色固体状的5-氨基-2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三乙酰氧基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(26.7mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.85(dd,J＝5.6,2.7Hz,2H),6.60(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),5.36(t,J＝3.6Hz,1H),5.31(d,J＝3.0Hz,1H),5.15(t,J＝3.3Hz,1H),5.09(d,J＝3.2Hz,1H),4.18(dd,J＝12.8,1.9Hz,1H),3.73(dd,J＝12.7,3.7Hz,1H),2.04(d,J＝4.3Hz,7H),1.93(s,3H)。LCMS计算值C18H21NO10411.12,实验值412.1[M+H],在1.02min时
Figure BDA0002818507500001901
化合物217：5-氨基-2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
在室温下，在氮气下将三丁酸(3R,4R,5S,6S)-2-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(316mg，0.844mmol)、2-羟基-5-硝基苯甲酸苯甲酯(355mg，1.30mmol)和三苯基膦(374mg，1.43mmol)溶解于无水四氢呋喃(2.50mL)中。在0℃下搅拌溶液，同时一次性添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(299mg，1.27mmol)。在再搅拌30分钟之后，从冷却浴移出烧瓶，使混合物升温到室温且搅拌过夜。将混合物吸附到硅藻土上且通过自动色谱(40g，SiO2，含0到30％乙酸乙酯的己烷)来纯化，得到三丁酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(197mg，37％)。LCMS计算值C32H39NO12629.25,实验值647.0[M+NH4],在2.20min时。
在室温下，将三丁酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(197mg，0.313mmol)溶解于甲醇(2.50mL)中。在氮气下搅拌溶液，同时一次性添加钯/碳(10重量％，2.30mg，0.0216mmol)。搅拌悬浮液，用氢气脱气且在氢气下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释且在硅藻土上过滤。浓缩粗物质且以于N,N-二甲基甲酰胺(10％水)中的溶液形式，通过自动反相色谱(12g，C18，含10到60％乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化。在冻干之后，获得呈白色固体状的5-氨基-2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(78.4mg，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.89(d,J＝2.9Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),5.58(dd,J＝3.3,0.9Hz,1H),5.30(d,J＝1.0Hz,1H),5.18(dd,J＝10.2,3.4Hz,1H),5.05(brs,2H),4.90(t,J＝9.9Hz,1H),3.80-3.70(m,J＝6.2Hz,1H),2.41-2.34(m,2H),2.33-2.22(m,2H),2.14(td,J＝7.2,3.2Hz,2H),1.66-1.56(m,2H),1.56-1.42(m,4H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H),0.89-0.80(m,6H)。LCMS计算值C25H35NO10509.23,实验值508.3[M-H],在1.74min时。
Figure BDA0002818507500001911
化合物218：5-氨基-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
将三丁酸2R,3R,4S,5R)-2-((丁酰氧基)甲基)-6-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(239mg，519μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。在室温下搅拌溶液，同时依序添加2-氟-5-硝基苯甲酸苯甲酯(186mg，675μmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(294mg，2.59mmol)。继续搅拌2天且添加水。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤且浓缩，得到棕色油。将粗物质吸附在硅藻土上，通过自动色谱(SiO2，含乙酸乙酯梯度的己烷)来纯化，得到三丁酸(3R,4S,5R,6R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(169mg，45％)。LCMS计算值C36H45NO14715.28,实验值733.6[M+NH4],在2.26min时。
在室温下，将三丁酸(3R,4S,5R,6R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(169mg，236μmol)溶解于甲醇(5.0mL)中。在氮气下搅拌溶液，同时一次性添加钯/碳(10重量％，25.1mg，23.6μmol)。接着，用氢气将溶剂脱气且在氢气下搅拌反应物2小时。混合物用二氯甲烷稀释且在硅藻土上过滤。通过自动反相色谱(C18，含25％到65％乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化粗物质。在冻干之后，获得呈白色固体状的5-氨基-2-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(32.3mg，23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝2.8Hz,1H),6.60(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.36(t,J＝9.6Hz,1H),5.21(d,J＝8.0Hz,1H),5.03-4.93(m,3H),4.18-4.05(m,2H,H),2.30-2.09(m,8H),1.58-1.39(m,8H),0.90-0.77(m,12H)。LCMS计算值C29H41NO12595.26,实验值613.3[M+NH4]。
Figure BDA0002818507500001921
化合物219：5-氨基-2-(((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三((3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
将3-吲哚丙酸(20.0g，104mmol)和二环己基碳化二亚胺(10.3g，49.3mmol)溶解于四氢呋喃(345mL)中。在氮气下搅拌反应物2天。过滤溶液，用四氢呋喃洗涤且浓缩滤液，得到粗3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酐(26g，69％)。
在氮气下，将粗3-(1H-吲哚-3-基)丙酸酐(26.0g，72.1mmol)溶解于吡啶(150mL)中。添加4-二甲基氨基吡啶(450mg，3.61mmol)和d-(+)-木糖(1.11g，7.43mmol)。搅拌混合物24小时。添加1N盐酸水溶液且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层浓缩。通过自动反相色谱(C18，含60到65％乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化粗物质，得到呈黄色悬浮液状的四(3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯(3.49g，58％)。LCMS计算值C49H46N4O9834.33,实验值833.6[M-H],在2.05min时。
在室温下，将四(3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯)(1.06g，1.27mmol)溶解于乙腈(13.0mL)中。添加过氯酸水溶液(70重量％，110μL，1.27mmol)且搅拌混合物3小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤且经无水Na2SO4脱水，过滤且浓缩。通过自动反相色谱(C18，含乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化粗物质。在冻干之后，获得呈黄色固体状的三(3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4S,5R)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(121mg，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,3H),7.46-7.34(m,3H),7.25(d,J＝10.6Hz,3H),7.02(m,8H),6.94-6.82(m,4H),5.41(t,J＝9.8Hz,0.5H),5.26(s,0.3H),5.16(s,1H),4.92-4.69(m,2H),3.64(m,2H),2.84(dd,J＝15.8,7.8Hz,6H),2.53-2.49(m,6H)。LCMS计算值C38H37N3O8663.26,实验值681.2[M+NH4],在1.80min时。
将三(3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4S,5R)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯)(121mg，182μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(600μL)中。在室温下搅拌溶液，同时依序添加2-氟-5-硝基苯甲酸苯甲酯(65.2mg，237μmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(102mg，912μmol)。继续搅拌2天。接着，添加水。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤且浓缩，得到棕色油。将粗物质吸附在硅藻土上且通过自动色谱(SiO2，含乙酸乙酯梯度的己烷)来纯化，得到呈黄色油状的三(3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4S,5R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯)(36.0mg，21％)。LCMS计算值C52H46N4O12 918.31,实验值936[M+NH4],在2.10min时。
将三(3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(3R,4S,5R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯)(36.0mg，39.2μmol)溶解于甲醇(800μL)中且在室温下，在氮气下搅拌。向此搅拌溶液中添加钯/碳(10重量％，4.17mg，3.92μmol)。用氢气将悬浮液脱气且在氢气下搅拌2小时。混合物经由硅藻土过滤且用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC-MS(CSH柱，含乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化粗物质。在冻干之后，获得呈白色固体状的甲酸3-羧基-4-(((2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三((3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基)氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯铵(4.20mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(t,J＝12.5Hz,3H),8.40(s,3H),7.53-7.38(m,3H),7.28(dd,J＝8.0,4.8Hz,3H),7.03(dd,J＝13.2,4.9Hz,6H),6.96-6.85(m,3H),6.82-6.67(m,2H),6.53(d,J＝7.0Hz,1H),5.29(t,J＝8.5Hz,1H),5.18(d,J＝6.7Hz,1H),5.06-5.01(m,1H),4.91(dd,J＝13.5,8.3Hz,1H),3.98(dd,J＝11.6,4.9Hz,1H),3.60-3.51(m,1H),2.91-2.79(m,7H),2.74-2.67(m,1H),2.63-2.54(m,4H)。LCMS计算值C45H42N4O10798.29,实验值816[M+NH4],在1.80min时。
Figure BDA0002818507500001941
化合物220：2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
将三丁酸(3R,4R,5S,6S)-2-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(1.20g，3.20mmol)、2-羟基苯甲酸苯甲酯(1.10g，4.81mmol)和三苯基膦(1.27g，4.81mmol)溶解于四氢呋喃(54.0mL)中且在0℃下搅拌。逐份添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(1.11g，4.81mmol)且在0℃下搅拌反应混合物1小时且使其升温到室温以搅拌过夜。将混合物吸附在二氧化硅上，通过自动色谱(100g，SiO2，含0到35％乙酸乙酯的己烷)来纯化。分离三丁酸(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(165mg，8.1％)和三丁酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(427mg，21％)，但含有其它杂质。
将三丁酸(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(166mg，284μmol)溶解于甲醇(9.00mL)中且在氮气下，在室温下搅拌。向此混合物中添加钯/碳(10重量％，11.0mg，73.0μmol)。用氢气将悬浮液脱气且在氢气下搅拌过夜。混合物经由硅藻土过滤且用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液。以于二氯甲烷中的溶液形式，通过自动色谱(25g，SiO2，含0到100％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗物质，得到呈白色固体状的2-(((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(9mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(t,J＝8.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),5.76(d,J＝3.1Hz,2H),5.43(d,J＝8.3Hz,2H),5.02(t,J＝9.8Hz,1H),1.54(ddt,J＝22.7,14.8,7.4Hz,6H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.85(q,J＝7.4Hz,6H)。LCMS计算值C25H34O10494.22,实验值512.3[M+NH4],在1.94min时。
将三丁酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(427mg，711μmol)溶解于甲醇(9.00mL)中且在氮气下，在室温下搅拌。向此混合物中添加钯/碳(10重量％，11.0mg，73.0μmol)。用氢气将悬浮液脱气且在氢气下搅拌过夜。混合物经由硅藻土过滤且用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液。以于二氯甲烷中的溶液形式，通过自动色谱(50g，SiO2，含0到100％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗物质，得到呈白色固体状的2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(18mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),5.68(d,J＝0.8Hz,1H),5.55(dd,J＝3.5,1.0Hz,1H),5.22(dd,J＝10.2,3.4Hz,1H),4.90(t,J＝9.9Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),2.38(t,J＝7.1Hz,2H),2.27(m,2H),2.13(td,J＝7.2,2.7Hz,2H),1.60(m,2H),1.48(m,4H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H),0.85(t,J＝8.5Hz,3H),0.83(t,J＝8.1Hz,3H)。LCMS计算值C25H34O10 494.22,实验值493.3[M-H],在1.87min时。
Figure BDA0002818507500001961
化合物221：5-氨基-2-(((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
在室温下，将三丁酸(3R,4R,5S,6S)-2-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(197mg，0.526mmol)和2-氟-5-硝基苯甲酸苯甲酯(194mg，0.705mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中。搅拌溶液，同时一次性添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(282mg，2.51mmol)且继续搅拌88小时。添加水(60mL)且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤且浓缩。将粗物质吸附在硅藻土上且通过自动色谱(12g，SiO2，含0到20％乙酸乙酯的己烷)来纯化，得到呈无色胶状的三丁酸(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(136mg，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝2.9Hz,1H),8.33(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.41-7.30(m,4H),5.66(d,J＝1.9Hz,1H),5.61(dd,J＝10.2,3.5Hz,1H),5.58-5.44(m,3H),5.23(t,J＝10.0Hz,1H),3.99-3.91(m,1H),2.51-2.38(m,2H),2.31-2.20(m,4H),1.77-1.67(m,2H),1.67-1.57(m,4H),1.18(d,J＝6.3Hz,3H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H),0.97-0.90(m,6H)。LCMS计算值C32H39NO12 629.25,实验值647.1[M+NH4],在2.25min时。
在氮气下，在室温下将三丁酸(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(136mg，0.216mmol)溶解于甲醇(2.00mL)中。一次性添加钯/碳(10重量％，2.30mg，0.0216mmol)。搅拌悬浮液，用氢气脱气且在氢气下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释且在硅藻土上过滤。浓缩滤液且以于N,N-二甲基甲酰胺(10％水)中的溶液形式，通过制备型HPLC-MS(CSH柱，含40到60％乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化此物质。在冻干之后，获得呈白色固体状的5-氨基-2-(((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(70.9mg，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93(d,J＝2.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),6.66(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),5.45(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.32(dd,J＝10.2,3.4Hz,1H),5.30(d,J＝1.4Hz,1H),5.21-5.03(m,2H),5.00(t,J＝10.1Hz,1H),4.20-4.12(m,1H),2.40-2.22(m,4H),2.15(td,J＝7.2,1.3Hz,2H),1.64-1.43(m,6H),1.08(d,J＝6.3Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H),0.89-0.81(m,6H)。LCMS计算值C25H35NO10 509.23,实验值508.3[M-H],在1.78min时。
Figure BDA0002818507500001971
化合物222：2-(((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
将三丁酸(3R,4R,5S,6S)-2-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(1.20g，3.20mmol)、2-羟基苯甲酸苯甲酯(1.10g，4.81mmol)和三苯基膦(1.27g，4.81mmol)溶解于四氢呋喃(54.0mL)中且在0℃下搅拌。逐份添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(1.11g，4.81mmol)且在0℃下搅拌反应混合物1小时且使其升温到室温以搅拌过夜。将混合物吸附在二氧化硅上，通过自动色谱(100g，SiO2，含0到35％乙酸乙酯的己烷)来纯化。分离三丁酸(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(165mg，8.1％)和三丁酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(427mg，21％)，但含有其它杂质。
将三丁酸(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(166mg，284μmol)溶解于甲醇(9.00mL)中且在氮气下，在室温下搅拌。向此混合物中添加钯/碳(10重量％，11.0mg，73.0μmol)。用氢气将悬浮液脱气且在氢气下搅拌过夜。混合物经由硅藻土过滤且用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液。以于二氯甲烷中的溶液形式，通过自动色谱(25g，SiO2，含0到100％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗物质，得到呈白色固体状的2-(((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(9mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(t,J＝8.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H),5.76(d,J＝3.1Hz,2H),5.43(d,J＝8.3Hz,2H),5.02(t,J＝9.8Hz,1H),1.54(ddt,J＝22.7,14.8,7.4Hz,6H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.85(q,J＝7.4Hz,6H)。LCMS计算值C25H34O10 494.22,实验值512.3[M+NH4],在1.94min时。
将三丁酸(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(427mg，711μmol)溶解于甲醇(9.00mL)中且在氮气下，在室温下搅拌。向此混合物中添加钯/碳(10重量％，11.0mg，73.0μmol)。用氢气将悬浮液脱气且在氢气下搅拌过夜。混合物经由硅藻土过滤且用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液。以于二氯甲烷中的溶液形式，通过自动色谱(50g，SiO2，含0到100％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗物质，得到呈白色固体状的2-(((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(18mg，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),5.68(d,J＝0.8Hz,1H),5.55(dd,J＝3.5,1.0Hz,1H),5.22(dd,J＝10.2,3.4Hz,1H),4.90(t,J＝9.9Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),2.38(t,J＝7.1Hz,2H),2.27(m,2H),2.13(td,J＝7.2,2.7Hz,2H),1.60(m,2H),1.48(m,4H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H),0.85(t,J＝8.5Hz,3H),0.83(t,J＝8.1Hz,3H)。LCMS计算值C25H34O10494.22,实验值493.3[M-H]。
Figure BDA0002818507500001981
化合物223：5-氨基-2-(((3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
将三丁酸(3S,4R,5R,6S)-2-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(500mg，1.34mmol)、5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(620mg，2.00mmol)和三苯基膦(531mg，2.00mmol)溶解于四氢呋喃(22.0mL)中且在0℃下搅拌。添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(471mg，2.00mmol)且在0℃下继续搅拌1小时，接着在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过自动色谱(SiO2，含30％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗物质，得到三丁酸(3S,4R,5R,6S)-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(213mg，24％)。[M+NH4 +]＝683,室温＝2.21。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-6.95(m,3H),5.48(dd,J＝10.5,8.0Hz,1H),5.28(d,J＝3.4Hz,1H),5.10(dd,J＝10.4,3.4Hz,1H),5.00(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(q,J＝6.5Hz,1H),2.55-2.15(m,2H),1.76-1.56(m,3H),1.55(s,4H),1.49(s,3H),1.46(s,2H),1.26-1.14(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,1H),0.89(t,J＝7.4Hz,2H)。
在0℃下，将三丁酸(3S,4R,5R,6S)-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(200mg，300μmol)溶解于二氯甲烷(2.00mL)中。向溶液中添加盐酸(4M于1,4-二噁烷中，158μL，631μmol)。在0℃下搅拌所得混合物30分钟，接着在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂且通过自动反相色谱(C18，含乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化残余物。在冻干之后，获得呈白色固体状的5-氨基-2-(((3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(10.0mg，13％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.86(d,J＝9.1Hz,1H),6.74(d,J＝2.9Hz,1H),6.60(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),5.21-5.06(m,4H),5.01-4.91(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.53(s,1H),2.45-2.07(m,7H),1.60(dt,J＝14.6,7.3Hz,2H),1.52-1.39(m,4H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H),0.80(t,J＝7.4Hz,6H)。LCMS计算值C25H35NO10509.23,实验值508.2[M-H],在1.68min时。
Figure BDA0002818507500001991
化合物224：将三丁酸2-(((3R,4R,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(3R,4R,5R)-2-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(200mg，555μmol)、2-羟基苯甲酸苯甲酯(190mg，832μmol)和三苯基膦(221mg，832μmol)溶解于四氢呋喃(4.0mL)中且在0℃下搅拌。添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(196mg，832μmol)且在0℃下继续搅拌1小时，接着在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物且通过自动色谱(SiO2，含乙酸乙酯梯度的己烷)来纯化，得到呈无色油状的三丁酸(2R,3R,4R,5R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(229mg，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.46-7.31(m,6H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),5.57(宽峰s,1H),5.51(d,J＝3.4Hz,1H),5.31(dd,J＝29.5,12.5Hz,2H),5.22(宽峰s,1H),5.15-5.09(m,1H),4.21(dd,J＝11.3,8.8Hz,1H),3.65(dd,J＝11.3,4.2Hz,1H),2.50-2.26(m,6H),1.74-1.57(m,6H),1.01-0.84(m,9H)。LCMS计算值C31H38O10 570.25,实验值588.4[M+NH4],在2.19min时。
在室温下，将三丁酸(2R,3R,4R,5R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(229mg，401μmol)溶解于甲醇(4.0mL)中。在氮气下搅拌溶液，同时一次性添加钯/碳(10重量％，42.7mg，40.1μmol)。用氢气将混合物脱气且在氢气下搅拌3小时。混合物用二氯甲烷稀释且在硅藻土上过滤。将粗物质吸附在硅藻土上且通过自动反相色谱(C18，含乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化。在冻干之后，获得呈油状的2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(92.0mg，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),5.63(宽峰d,J＝2.7Hz,1H),5.45(宽三重峰,J＝3.4Hz,1H),5.31(宽三重峰,J＝2.9Hz,1H),5.09(宽峰dt,J＝6.6,3.5Hz,1H),4.00(dd,J＝12.0,6.3Hz,1H),3.81(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.38-2.19(m,6H),1.62-1.44(m,6H),0.86(td,J＝7.4,2.9Hz,9H)。UP-LCMS计算值C24H32O10 480.20,实验值503.2[M+Na],在1.72min时。
化合物225：5-氨基-2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
在制备化合物218期间，以次要异构体形式分离化合物225。
将三丁酸(2R,3R,4S,5R)-2-((丁酰氧基)甲基)-6-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(239mg，519μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。在室温下搅拌溶液，同时依序添加2-氟-5-硝基苯甲酸苯甲酯(186mg，675μmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(294mg，2.59mmol)。继续搅拌2天且添加水。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤且浓缩，得到棕色油。将粗物质吸附在硅藻土上，通过自动色谱(SiO2，含乙酸乙酯梯度的己烷)来纯化，得到三丁酸(3R,4S,5R,6R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(169mg，45％)。LCMS计算值C36H45NO14715.28,实验值733.6[M+NH4],在2.26min时。
在室温下，将三丁酸(3R,4S,5R,6R)-2-(2-((苯甲氧基)羰基)-4-硝基苯氧基)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(169mg，236μmol)溶解于甲醇(5.0mL)中。在氮气下搅拌溶液，同时一次性添加钯/碳(10重量％，25.1mg，23.6μmol)。接着，用氢气将溶剂脱气且在氢气下搅拌反应物2小时。混合物用二氯甲烷稀释且在硅藻土上过滤。通过自动反相色谱(C18，含25％到65％乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化粗物质。在冻干之后，获得呈白色固体状的5-氨基-2-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-((丁酰氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(9mg，6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(s,1H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),5.56(d,J＝3.6Hz,1H),5.52(t,J＝9.9Hz,1H),5.04(t,J＝9.9Hz,1H),4.93(dd,J＝10.3,3.6Hz,1H),4.38(宽峰s,1H),4.10(dd,J＝12.4,5.1Hz,1H),3.98(dd,J＝12.4,2.0Hz,1H),2.37-2.15(m,8H),1.56-1.39(m,8H),0.90-0.73(m,12H)。LCMS计算值C29H41NO12595.26,实验值613.3[M+NH4],在1.84min时。
Figure BDA0002818507500002011
化合物226：5-氨基-2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯甲酸
根据被修改的关于制备化合物34所描述的程序来制备此化合物。LCMS[M-H]-:494.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.83-6.75(m,2H),6.64-6.53(m,1H),5.58(d,J＝3.6Hz,1H),5.53(t,J＝9.9Hz,1H),5.03-4.90(m,2H),3.89(t,J＝10.9Hz,1H),3.73(dd,J＝10.9,5.9Hz,1H),2.38-2.12(m,6H),1.58-1.39(m,6H),0.92-0.76(m,9H)。
Figure BDA0002818507500002021
化合物227：2-{[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}苯甲酸
Figure BDA0002818507500002022
化合物228：2-{[(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}苯甲酸
Figure BDA0002818507500002023
步骤1
Figure BDA0002818507500002031
S.N. 材料 MW/d 量/毫摩尔 当量/体积
1 三丁酸木糖(X3B)A 360 12g/33.3 1.0
2 化合物B 228 11.4g/50 1.5
3 三苯基膦 262 13.1g/50 1.5
4 偶氮二甲酸二-叔丁酯(DTAD) 230 11.5g/50 1.5
5 THF 240mL 20倍体积
将化合物A、B和TPP溶解于THF中且在0℃下搅拌。向此混合物中添加DTAD且在0℃下继续搅拌1小时，接着在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。粗产物的NMR展示C与D的混合物(比率1:0.9)。使用含0-30％乙酸乙酯的己烷通过柱色谱来进行多次纯化，得到所需β异构体C(7g，32％)和α异构体D(4.6g，21％)。
步骤2A：
Figure BDA0002818507500002032
S.N. 材料 MW/d 量/毫摩尔 当量/体积
1 化合物C 570 4.2g/7.37 1.0
2 10％Pd/C 200mg
3 MeOH 50mL 12倍体积
将化合物C溶解于甲醇中且在室温下搅拌。向此混合物中添加10％Pd/C。在室温下，在氢气气氛下搅拌悬浮液过夜。反应混合物经由硅藻土过滤且用甲醇洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩。使用含0-5％MeOH的DCM通过ISCO来纯化残余物，得到2.1g(60％)纯的产物227和850mg不纯的产物。
步骤2B：
Figure BDA0002818507500002041
S.N. 材料 MW/d 量/毫摩尔 当量/体积
1 化合物4 570 2.8g/4.9 1.0
2 10％Pd/C 150mg
3 MeOH 40mL 14倍体积
将化合物4溶解于甲醇中且在室温下搅拌。向此混合物中添加10％Pd/C。在室温下，在氢气气氛下搅拌悬浮液过夜。反应混合物经由硅藻土过滤且用甲醇洗涤。将合并的滤液和洗液浓缩。使用含0-5％MeOH的DCM通过ISCO来纯化残余物，得到936mg(40％)纯的产物228。
Figure BDA0002818507500002042
化合物229：5-丁酰胺基-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)氧杂环己烷-2-基]氧基}苯甲酸
将化合物34(50mg，0.10mmol，1当量)溶解于0.25mLDCM中，接着添加丁酸酐(0.05mL，0.3mmol，3当量)。在室温下搅拌反应物40分钟，接着通过柱色谱(含0-100％EtOAc的己烷)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(42.5mg，0.075mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),9.90(s,1H),7.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H),5.36(d,J＝7.2Hz,1H),5.29(t,J＝9.0Hz,1H),5.04(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),4.94(td,J＝9.2,5.4Hz,1H),4.04(dd,J＝11.5,5.4Hz,1H),3.70(dd,J＝11.6,9.4Hz,1H),2.33-2.11(m,8H),1.65-1.41(m,8H),0.93-0.77(m,12H)。
Figure BDA0002818507500002051
化合物230：5-氨基-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3,4,5-三[(3,3,4,4,4-2H5)丁酰氧基]氧杂环己烷-2-基]氧基}苯甲酸
如关于化合物34所描述来制备此化合物，不同之处在于在氘中适当地增浓起始物质。LCMS:(M+H+)511.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),6.86(d,1H),6.81(d,1H),6.64(dd,1H),5.27(t,1H),5.14(d,1H),5.00(dd,1H),4.92(td,1H),4.02(dd,1H),3.63(dd,1H),2.33-2.14(m,6H)
Figure BDA0002818507500002052
化合物231：5-氨基-2-(((3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸
将三丁酸(3S,4R,5R,6S)-2-羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(500mg，1.34mmol)、5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(620mg，2.00mmol)和三苯基膦(531mg，2.00mmol)溶解于四氢呋喃(22.0mL)中且在0℃下搅拌。添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(471mg，2.00mmol)且在0℃下继续搅拌1小时，接着在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过自动色谱(SiO2，含30％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗物质，得到三丁酸(3S,4R,5R,6S)-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(213mg，24％)。[M+NH4 +]＝683,室温＝2.21。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-6.95(m,3H),5.48(dd,J＝10.5,8.0Hz,1H),5.28(d,J＝3.4Hz,1H),5.10(dd,J＝10.4,3.4Hz,1H),5.00(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(q,J＝6.5Hz,1H),2.55-2.15(m,2H),1.76-1.56(m,3H),1.55(s,4H),1.49(s,3H),1.46(s,2H),1.26-1.14(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,1H),0.89(t,J＝7.4Hz,2H)。
在0℃下，将三丁酸(3S,4R,5R,6S)-2-(2-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(200mg，300μmol)溶解于二氯甲烷(2.00mL)中。向溶液中添加盐酸(4M于1,4-二噁烷中，158μL，631μmol)。在0℃下搅拌所得混合物30分钟，接着在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂且通过自动反相色谱(C18，含乙腈的10mM甲酸铵水溶液)来纯化残余物。在冻干之后，获得呈白色固体状的5-氨基-2-(((3S,4R,5R,6S)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酸(10.0mg，13％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.86(d,J＝9.1Hz,1H),6.74(d,J＝2.9Hz,1H),6.60(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),5.21-5.06(m,4H),5.01-4.91(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.53(s,1H),2.45-2.07(m,7H),1.60(dt,J＝14.6,7.3Hz,2H),1.52-1.39(m,4H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H),0.80(t,J＝7.4Hz,6H)。LCMS计算值C25H35NO10509.23,实验值508.2[M-H],在1.68min时。
Figure BDA0002818507500002061
化合物232：2-{[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(丁酰氧基)-6-[(丁酰氧基)甲基]氧杂环己烷-2-基]氧基}苯甲酸
根据被修改的用于制备化合物223的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002071
化合物233：5-氨基-2-{[(2R,3R,4R,5R)-3,4,5-三[(3,3,4,4,4-2H5)丁酰氧基]氧杂环己烷-2-基]氧基}苯甲酸
根据被修改的用于制备化合物41的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002072
化合物234：5-氨基-2-{[(2S,3R,4S,5R)-3,4-双[(3,3,4,4,4-2H5)丁酰氧基]-5-羟基氧杂环己烷-2-基]氧基}苯甲酸
根据被修改的用于制备化合物214的程序来制备此化合物。LCMS:(M-H-)434.2。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(d,1H),7.04(d,1H),6.85(dd,1H),5.35(d,1H),5.15(dd,1H),5.06(t,1H),4.17(dd,1H),3.84(td,1H),3.61(dd,1H),2.41(s,2H),2.36(s,2H)
Figure BDA0002818507500002073
化合物235：丁酸(2R,3R)-2-[3,4-双(丁酰氧基)苯基]-5,7-双(丁酰氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基酯
Figure BDA0002818507500002081
将(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)色满烷-3,5,7-三醇(300mg，1.03mmol，1当量)和TEA(627.50mg，6.20mmol，863.13μL，6当量)于THF(8mL)中的混合物冷却到0℃且在N2下搅拌。接着，将丁酰氯(110.12mg，1.03mmol，107.96μL，1.00当量)滴加到混合物中且接着加热到50℃且搅拌10小时。LCMS证实检测到所需化合物。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex LunaC18200×40mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：70％-90％，10min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的WX-0637，即三丁酸(2R,3R)-2-(3,4-双(丁酰氧基)苯基)色满-3,5,7-三基酯(154mg，216.61μmol，20.96％产率，90.12％纯度)。LCMS:(M+H+)641.4,在1.476min时；LCMS:(M+Na+)663.3,在2.346min时。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝2.3Hz,1H),6.54(d,J＝2.3Hz,1H),5.43-5.37(m,1H),5.12(s,1H),2.97(dd,J＝17.8,4.5Hz,1H),2.86(dd,J＝17.9,2.3Hz,1H),2.57-2.47(m,8H),2.14(t,J＝7.4Hz,2H),1.77(hd,J＝7.4,2.3Hz,8H),1.44(h,J＝7.3Hz,2H),1.08-0.99(m,12H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H)
Figure BDA0002818507500002082
化合物236：丙酸(2R,3R)-2-[3,4-双(丙酰氧基)苯基]-5,7-双(丙酰氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基酯
Figure BDA0002818507500002091
将(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)色满-3,5,7-三醇(300mg，1.03mmol，1当量)和TEA(627.50mg，6.20mmol，863.13μL，6当量)于THF(8mL)中的混合物冷却到0℃且在N2下搅拌。接着，将丙酰氯(573.76mg，6.20mmol，573.76μL，6当量)滴加到混合物中且将混合物加热到50℃且搅拌10小时。LCMS证实检测到所需化合物。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-75％，10min)来纯化残余物，得到呈白色固体状的丙酸[2-丙酰氧基-4-[(2R,3R)-3,5,7-三(丙酰氧基)色满-2-基]苯基]酯(151mg，258.48μmol，25.01％产率，97.67％纯度)。LCMS:(M+H+)571.3,在1.342min时；LCMS:(M+Na+)593.3,在2.147min时。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝2.3Hz,1H),6.56(d,J＝2.3Hz,1H),5.43-5.37(m,1H),5.12(s,1H),2.97(dd,J＝17.8,4.5Hz,1H),2.86(dd,J＝17.9,2.3Hz,1H),2.63-2.51(m,8H),2.18(q,J＝7.5Hz,2H),1.30-1.20(m,12H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)
Figure BDA0002818507500002092
化合物237：3,4,5-三({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})苯甲酸
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。LCMS:(M+H+)642.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(dd,3H),7.65(s,2H),7.46(dd,3H),7.37(dd,3H),7.22(dd,3H),7.14-7.07(m,3H),7.05-6.97(m,3H),3.71(s,4H),3.43(s,2H)
Figure BDA0002818507500002101
化合物238：3,4,5-三(丁酰氧基)苯甲酸
在干燥的圆底烧瓶中，将没食子酸(400mg，2.35mmol)溶解于吡啶(15当量，2.83mL，35.2mmol)中。用N2吹扫烧瓶且在冰浴中将溶液冷冻到0℃。在N2下逐滴添加丁酸酐(6当量，2.30mL，14.1mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用20mL乙酸乙酯稀释且用1M HCl(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(C18，含10-90％乙腈的水)来纯化粗残余物且浓缩洗脱份且通过冻干来完全脱水，得到呈白色固体状的化合物238(740mg，82.8％产率)。LCMS[M-H]-:379.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(bs,1H),7.74(s,2H),2.62-2.55(m,6H),1.70-1.58(m,6H),0.99-0.93(m,9H)。
Figure BDA0002818507500002102
化合物239：3,4,5-三(丙酰氧基)苯甲酸
根据被修改的关于化合物44所描述的程序来制备此化合物。LCMS(M-H-)337.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(s,1H),7.75(s,2H),2.62(m,6H),1.13(m,9H)
Figure BDA0002818507500002111
化合物240：3,4,5-三({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})苯甲酸
根据被修改的关于化合物44所描述的程序来制备此化合物。LCMS:(m+H+)684.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(s,1H),10.85(d,3H),7.70(s,2H),7.50(dd,3H),7.38-7.29(m,3H),7.13(dd,3H),7.10-7.02(m,3H),6.94(m,3H),3.00(m,6H),2.83(m,6H)
Figure BDA0002818507500002112
化合物241：三乙酸6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-3,8,9-三基酯
向3,8,9-三羟基苯并[c]苯并吡喃-6-酮(0.3g，1.23mmol，1当量)和乙酸乙酰酯(501.67mg，4.91mmol，460.25μL，4当量)于DCM(10mL)中的混合物中添加三乙胺(TEA)(372.94mg，3.69mmol，512.98μL，3当量)。在25℃下搅拌混合物10小时。TLC指示检测到一个新的斑点。通过添加10mL水来淬灭反应混合物且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用20mL盐水洗涤，经Na2SO4脱水，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1到1:1)来纯化残余物。获得呈灰色固体状的化合物乙酸(8,9-二乙酰氧基-6-氧代-苯并[c]苯并吡喃-3-基)酯(0.36g)。LCMS:(M+H+):371.01H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.2(s,1H),9.9m,2H),7.1(m,2H),2.3(s,9H)。
Figure BDA0002818507500002121
化合物242：丙酸[6-氧代-8,9-二(丙酰氧基)苯并[c]苯并吡喃-3-基]酯
在N2气氛下，在0℃下向被搅拌的尿石素C(0.5g，2.04mmol)于无水吡啶(4.92mL，61.2mmol)中的溶液中逐滴添加丙酸酐(2.61mL，20.4mmol)。使所得被搅拌的溶液达到室温且通过LCMS来监测反应完成。溶液用30mL乙酸乙酯稀释且用H2O(30mL)、1M HCl(30mL)、H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。有机层经硫酸钠脱水，过滤且通过旋转蒸发来浓缩。通过急骤色谱(二氧化硅，含10-100％乙酸乙酯的己烷)来纯化粗残余物且通过旋转蒸发来浓缩洗脱份，得到呈粉红固体状的化合物242(0.05g，6％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.4(s,1H),8.35(d,1H),8.14(s,1H),7.31(d,1H),7.23(m,1H),2.73-2.63(m,6H),1.21-1.14(m,9H)ppm
Figure BDA0002818507500002122
化合物243：辛酸[8,9-二(辛酰氧基)-6-氧代-苯并[c]苯并吡喃-3-基]酯
向3,8,9-三羟基苯并[c]苯并吡喃-6-酮(0.3g)于乙腈(10mL)中的溶液中依序添加K2CO3(0.68g)和辛酰氯(0.8g)。在50℃下搅拌所得混合物24小时。再添加辛酰氯(0.8g)且在50℃下搅拌混合物12小时。通过添加水(10mL)来淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机层经Na2SO4脱水，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，9:1到1:1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的[8,9-二(辛酰氧基)-6-氧代-苯并[c]苯并吡喃-3-基]辛酸酯(0.45g，55.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.186(s,1H),7.926(d,1H),7.908(s,1H),7.157-7.096(m,2H),2.621-2.573(m,6H),1.79-1.75(6H,m),1.5-1.25(m,24H),0.916-0.878(m,9H)ppm
Figure BDA0002818507500002131
化合物244：(3R)-3-(丁酰氧基)丁酸8,9-双({[(3R)-3-(丁酰氧基)丁酰基]氧基})-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-3-基酯
根据被修改的关于化合物242所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002132
化合物245：癸酸8,9-双(癸酰氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-3-基酯
根据被修改的关于化合物242所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002141
化合物246：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸8,9-双({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-3-基酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002142
化合物247：2-(1H-吲哚-3-基)乙酸8,9-双({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-3-基酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002143
化合物248：丁酸8,9-双(丁酰氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]苯并吡喃-3-基酯
根据被修改的关于化合物242所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002151
化合物249：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(1R)-1-[(2R,3R,4S)-3,4-双({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})氧杂环戊烷-2-基]-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基}乙酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002152
化合物250：2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(1R)-1-[(2R,3R,4S)-3,4-双({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})氧杂环戊烷-2-基]-2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基}乙酯
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002153
化合物251：丁酸(1R)-1-[(2R,3R,4S)-3,4-双(丁酰氧基)氧杂环戊烷-2-基]-2-(丁酰氧基)乙酯
根据被修改的关于化合物242所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002161
化合物252：乙酸(1R)-2-(乙酰氧基)-1-[(2R,3R,4S)-3,4-双(乙酰氧基)氧杂环戊烷-2-基]乙酯
根据被修改的关于化合物242所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002162
化合物253：(3R,4S,5R)-3,4,5-三({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})环己-1-烯-1-甲酸
根据被修改的关于化合物96所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002163
化合物254：(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丙酰氧基)环己-1-烯-1-甲酸
根据被修改的关于化合物43所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002171
化合物255：(3R,4S,5R)-3,4,5-三(丁酰氧基)环己-1-烯-1-甲酸
根据被修改的关于化合物43所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002172
化合物256：(2S,4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸4-[(1E)-2-{3-羟基-5-[(2S,4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-羰氧基]苯基}乙烯基]苯酯
Figure BDA0002818507500002173
化合物257：(2S,4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸3-[(2S,4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-羰氧基]-5-[(1E)-2-{4-[(2S,4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-羰氧基]苯基}乙烯基]苯酯
Figure BDA0002818507500002181
步骤1：
向(3R)-丁烷-1,3-二醇(10g，110.96mmol，1当量)和2-氧代丙酸甲酯(22.66g，221.92mmol，20.05mL，2当量)于ACN(500mL)中的混合物中添加BF3。在N2下，在20℃下逐滴添加Et2O(67.02g，221.92mmol，58.27mL，47％纯度，2当量)。在20℃下搅拌混合物12小时。TLC指示形成一个新的斑点。溶液的pH值通过添加饱和NaHCO3溶液来调节到7-8。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水相。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1到10:1)来纯化残余物。1H NMR指示获得呈黄色油状的所需化合物(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸甲酯(13.8g，79.22mmol，71.40％产率)。
步骤2：
在N2下，在80℃下向(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸甲酯(13.8g，79.22mmol，1当量)于MeOH(220mL)和H2O(55mL)中的混合物中一次性添加NaOH(6.34g，158.44mmol，2当量)。在80℃下搅拌混合物12小时。TLC证实反应完成。在减压下去除MeOH。混合物的pH值通过添加HCl水溶液(6M)来调节到2-3。用乙酸乙酯(100mL×4)萃取水相。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4脱水，过滤且在真空中浓缩。获得呈黄色固体状的化合物(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸(12g，74.92mmol，94.57％产率)。
步骤3：
在N2下，在20℃下向5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇(2g，8.76mmol，1当量)和(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸(5.61g，35.05mmol，4当量)于DCM(40mL)中的混合物中一次性添加DCC(7.23g，35.05mmol，7.09mL，4当量)和DMAP(535.25mg，4.38mmol，0.5当量)。在20℃下搅拌混合物12小时。LCMS证实起始物质完全耗尽。过滤反应混合物且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC[水(0.1％TFA)-ACN]来纯化残余物。获得呈白色固体状的[4-[(E)-2-[3,5-双[[(4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-羰基]氧基]苯基]乙烯基]苯基](4R)-2,4-二甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸酯(2.8g，3.64mmol，41.49％产率，85％纯度)。LCMS:(M+H3O+):672.2,在2.990下
Figure BDA0002818507500002191
化合物258：(4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸3-[(4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-羰氧基]-5-[(1E)-2-{4-[(4R)-4-甲基-1,3-二噁烷-2-羰氧基]苯基}乙烯基]苯酯
根据被修改的关于制备化合物257所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002192
化合物259：3-(1H-吲哚-3-基)丙酸4-[(1E)-2-[3,5-双({[3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氧基})苯基]乙烯基]苯酯
根据被修改的关于制备化合物2所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002201
化合物260：2-(1H-吲哚-3-基)乙酸4-[(1E)-2-[3,5-双({[2-(1H-吲哚-3-基)乙酰基]氧基})苯基]乙烯基]苯酯
根据被修改的关于制备化合物2所描述的程序来制备此化合物。
Figure BDA0002818507500002202
化合物261：(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酸3-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酰基]氧基}-5-[(1E)-2-(4-{[(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)壬-2,4,6,8-四烯酰基]氧基}苯基)乙烯基]苯酯
可以使用本文中所描述的合成策略来制备以下化合物：
Figure BDA0002818507500002211
实例2.试管内分析法
本文中所公开的酰化活性剂可以在某一范围内的生理pH值水平下稳定且通过存在于局部微环境中的酶而在所需作用位点处(例如在胃肠道中，例如在胃、小肠或大肠中)选择性裂解。测试酰化活性剂在某一pH值水平范围内的化学稳定性以及其在代表性试管内系统中的降解能力。所选择的酰化活性剂的数据展示于下文中。
分析法1.酰化活性剂在模拟胃液(SGF)中的稳定性。本分析法用于评估酰化活性剂在胃中的稳定性。
通过将2g氯化钠溶解于0.6L超纯水(
Figure BDA0002818507500002212
Millipore Sigma,Darmstadt,Germany)中来制备培养基。用1N盐酸将pH值调节到1.6且接着用纯化水将体积调节到1L。
将60mg FaSSIF粉末(BiorelevantTM，London,UK)溶解于500mL缓冲液(上文)中。添加胃蛋白酶(0.1mg/mL)(Millipore Sigma,Darmstadt,Germany)且搅拌溶液。将新鲜的所得SGF培养基用于每个实验。
将测试化合物溶解于DMSO储备液中达到1mM。移出DMSO储备溶液的等分试样且在15mL法尔康管(falcon tubes)中，在SGF培养基中稀释，以产生1μM的化合物浓度。对于T0时间点，立即移出1mL等分试样且用1倍体积的乙腈稀释一次。密封混合物且在培育箱中，在37℃下混合。以规律间隔移出等分试样(1mL)且立即通过添加1倍体积的乙腈来淬灭。通过LC/MS来分析所得样品以确定在SGF中的降解率。
分析法2.酰化活性剂在模拟肠液(SIF)中的稳定性。本分析法用于评估酰化活性剂在小肠中的稳定性。
通过将0.42g氢氧化钠丸粒和3.95g单水合磷酸二氢钠和6.19g氯化钠溶解于超纯水(
Figure BDA0002818507500002213
Millipore Sigma,Darmstadt,Germany)中来制备磷酸盐缓冲液。视需要，使用HCl水溶液和NaOH水溶液将pH值调节到6.7，且用超纯水稀释溶液，以产生1L pH 6.7缓冲液。
将112mg FaSSIF粉末(BiorelevantTM，London,UK)溶解于50mL pH 6.7缓冲液中。接着，将2到3mL所得溶液添加到500mg胰酶(Millipore Sigma,Darmstadt,Germany)中。通过用手指轻敲含有混合物的容器来搅拌所得混合物，直到形成乳白色悬浮液。此时，添加50mL FaSSiF/pH 6.7缓冲溶液的其余部分。将所得悬浮液翻转10次以产生SIF，其在新鲜状态下使用。
将测试化合物溶解于DMSO储备液中达到1mM。移出DMSO储备溶液的等分试样且在15mL法尔康管中，在SIF培养基中稀释，以产生其中测试化合物浓度是1μM的混合物。对于T0时间点，立即移出1mL等分试样且用1倍体积的乙腈稀释一次。密封混合物且在培育箱中，在37℃下搅拌。以规律间隔移出等分试样(1mL)且立即通过添加1倍体积的乙腈来淬灭。通过LC/MS来分析所得样品以确定降解率。
分析法3.粪便培育稳定性。本分析法用于评估酰化活性剂在大肠中的稳定性。在含有90％氮、5％氢和5％二氧化碳的厌氧室中进行所有实验。将含人类粪便物的浆料(15％WV)添加到含有YCFA培养基或其它合适的培养基(1.6mL)的96孔盘中。将化合物添加到每个单独的孔中达到1或10μM的最终分析物浓度，且通过移液来混合物质。在设定的时间点时，移出样品，用乙腈淬灭且通过LC/MS来分析。
缓冲液分析法。酰化活性剂在缓冲液中的稳定性。本分析法提供酰化活性剂在不同生理pH值水平下的稳定性的评估。
在DMSO中稀释化合物且以合适的量添加到磷酸盐缓冲液(pH值水平2、4、6和8)中达到2μM的总样品浓度。在室温下培育化合物，且在时间点0、60、120、360和1440分钟时移出等分试样且通过LC/MS/MS来分析纯度。
表1
Figure BDA0002818507500002221
Figure BDA0002818507500002231
Figure BDA0002818507500002241
Figure BDA0002818507500002251
Figure BDA0002818507500002261
在表1中，A：剩余<25％的测试化合物；B：剩余25-75％的测试化合物；和C：剩余>75％的测试化合物。
表1证实例如化合物1、4、13-15、20-24、44-46、53、66、67、72和75-78可以选择性递送到上部肠道。
实例3.用于代谢障碍的酰化儿茶素多酚的体内评估
本文中所公开的活性剂(例如酰化活性剂或活性剂组合)可以适用于调节代谢标记物和治疗代谢障碍。本文中所公开的活性剂(例如酰化活性剂或活性剂组合)还可以适用于调节NAFLD标记物和治疗NAFLD(例如NASH)。本实例表明例示性酰化活性剂，即化合物4在个体中引起体重减轻和改善代谢标记物(例如改善葡萄糖耐受性)的功能。本实例还表明例示性活性剂组合(白藜芦醇和酮前体)在个体中改善NAFLD标记物(例如肝脏重量、脂肪变性、气球样变性、肝脏炎症或肝脏酶水平)的功能。
将C57BL/6小鼠分成七个群组，如表2中列出。
表2
Figure BDA0002818507500002262
Figure BDA0002818507500002271
*在表2中，ND意指正常饮食，HFD意指高脂肪饮食且EGCG意指表没食子儿茶素没食子酸酯。
**在表2中，剂量百分比是指相对于高脂肪饮食的重量百分比。
在整个8周研究期间，允许动物自由获取食物和饮用水。每周对动物进行称重且监测食物和饮用水消耗量。在研究开始时、研究中期和终止日收集血浆和粪便样品。使用这些样品测量致病物质。
本研究的结果说明于图1和2中。图1展示与供应高脂肪饮食无关，HFD+化合物4群组中的动物经历体重减轻。图2展示HFD+化合物4群组中的动物的葡萄糖耐受性超过HFD+罗格列酮中的动物；罗格列酮是已知的批准用作抗糖尿病药物的胰岛素敏化剂药物。
本研究的结果表明例示性酰化活性剂，即化合物4可以在个体中诱导体重减轻和改善代谢标记物(例如葡萄糖耐受性)。
还以如下方式评估从小鼠收集的肝脏组织中的疾病标记物。收集来自小鼠的肝脏组织，通过浸泡于10％中性缓冲福尔马林(formalin)中来固定。将固定的组织样本送到组织学处理实验室(Premier Laboratory,Longmont,CO)，所述样本在实验室使用标准方法进行石蜡包埋、切片(约4μm)、安放以及用苏木精和曙红(H&E)染色。
使用被修改的基于人类活检评分的评级量表(Brunt等人,《美国临床病理学杂志(Am J Clin Pathol)》,128:837-47,2007)，通过扫描用H&E染色的载玻片来针对发炎、脂肪变性(大泡性空泡形成)和气球样变性(微血管空泡形成)对每个动物的肝脏切片(2)进行评分。发炎评分为0＝未发炎，1＝最小(1-3个分散(叶)发炎性细胞病灶)，2＝轻度(3到10个分散发炎性细胞病灶，伴有或不伴有门静脉/门静脉周性发炎)，3＝中度(>10个分散(叶)发炎性细胞和/或被标记的门静脉/门静脉周性发炎病灶)。将脂肪变性分级(如Brunt等人,《美国临床病理学杂志》,128:837-47,2007)如下：0＝无脂肪变性，第1级：≤33％；第2级：>33％、<66％；3：≥66％。气球样变性评分如下：0＝无气球样变性，1＝罕见/极少，和2＝许多具有小泡型空泡形成的肝细胞。
本研究的结果展示于图3-5G中。图3展示接受高脂肪饮食和例示性酰化活性剂，即化合物4(EGCG-8A)的动物与仅供应高脂肪饮食的动物相比呈现更低的脂肪变性评分；所观察的接受高脂肪饮食和化合物4(EGCG-8A)的动物的脂肪变性评分与供应正常饮食的一组对照性动物类似。图4表明接受高脂肪饮食和例示性酰化活性剂，即化合物4(EGCG-8A)的动物与仅供应高脂肪饮食的动物相比呈现更低的气球样变性评分；所观察的接受高脂肪饮食和化合物4(EGCG-8A)的动物的气球样变性评分与供应正常饮食的一组对照性动物类似。图5A-5G表明来自测试动物的肝脏的组织学分析；来自接受高脂肪饮食的动物的肝脏呈现显著的脂肪变性(图5B)，而来自接受高脂肪饮食和化合物4(EGCG-8A)的动物的肝脏呈现显著较少的脂肪变性。
实例4.活性剂组合的体内评估
本文中所公开的活性剂(例如酰化活性剂或活性剂组合)可以适用于调节代谢标记物和治疗代谢障碍。本实例表明例示性活性剂组合(白藜芦醇和酮前体)在个体中改善代谢标记物(例如腹部脂肪积聚以及三酸甘油酯和胆固醇水平)的功能。
遵循机构的标准饲养操作，包括自由获取饲料和反渗透饮用水。主要封闭物是接触式或悬浮式笼具。在瓶子或自动推压系统中供应水。将空间保持在22-25℃和12小时光循环下。从到达时到研究终止，每天观察每只动物的生病的临床症状。各组由8只FATZO小鼠(近亲繁殖AKR/J和C57BL/6J)组成。在小鼠的饮用水中向其提供5％果糖。对于接受1,3-丁二醇或β-羟基丁酸酯的动物，除果糖以外，化合物分别以4.2％(w/v)或3％(w/v)溶解于饮用水中。在饮食中以0.78％(w/w)的剂量水平递送白藜芦醇。研究中使用的阳性对照物是奥贝胆酸，0.0523％(w/w)于饮食中。在第1天，将动物称重且随机分配到治疗组中。在整个8周研究期间，允许动物自由获取食物和饮用水。每周对动物进行称重且监测食物和饮用水消耗量。在研究开始时、研究中期和终止日收集血浆和粪便样品。使用这些样品测量致病物质。本研究的结果展示于图6-15中。
图6展示供应白藜芦醇与1,3-丁二醇的组合的动物与对照组中的动物相比具有更少的腹部脂肪。图7展示供应白藜芦醇与β-羟基丁酸酯或1,3-丁二醇的组合的动物与对照组相比具有降低的血清三酸甘油酯水平。图8展示供应白藜芦醇与β-羟基丁酸酯或1,3-丁二醇的组合的动物与对照组相比具有降低的血清胆固醇水平。图9展示图3-5中展示的作用并非由食欲抑制引起，因为所有组中的动物都具有大致相同的每天食物消耗量。图10展示接受例示性活性剂组合(白藜芦醇和β-羟基丁酸酯或1,3-丁二醇)的动物与对照组或接受奥贝胆酸(一种当前正作为用于NASH的潜在治疗进行研究的化合物)的动物相比呈现更低的平均脂肪变性评分。图11展示接受例示性活性剂组合(白藜芦醇和β-羟基丁酸酯)的动物与对照组或接受奥贝胆酸的动物相比呈现更低的平均肝脏发炎评分。图12展示除接受奥贝胆酸的动物以外，接受测试方案的动物的气球样变性评分基本上相同。图13展示所有测试动物的纤维化评分基本上相同。图14展示接受例示性活性剂组合(白藜芦醇和1,3-丁二醇)的动物与对照组或接受单独的β-羟基丁酸酯、单独的1,3-丁二醇或白藜芦醇与β-羟基丁酸酯的组合的动物相比呈现降低的肝脏重量。图15展示接受例示性活性剂组合(白藜芦醇和1,3-丁二醇)的动物与对照组或接受单独的β-羟基丁酸酯、单独的1,3-丁二醇或白藜芦醇与β-羟基丁酸酯的组合的动物相比呈现降低的ALT水平。
实例5：体内FATZO DM2/肥胖症研究
选择年龄为11-12周的雄性FATZO小鼠(Crown Bio)用于2型糖尿病(DM2)和肥胖症研究。如下文所示，基于体重和血糖水平将小鼠随机分配到9个组中。在高脂肪饮食(HFD：D12492)中给予化合物且向小鼠随意提供直到研究终止。在基线时且接着每周两次记录体重。在研究结束时，在0、15、30、60、90和120分钟时测量血糖水平。28天后的结果展示于表3中。
表3
Figure BDA0002818507500002291
使用本杰明-霍赫贝格FDR(Benjamini-Hochberg FDR)校正P值。
以上数据表明本发明的结合物可以适用于治疗II型糖尿病、糖尿病前期、代谢综合症或肥胖症。
实例6：胰岛素敏感性模型中人类皮下脂肪细胞中的葡萄糖摄取和胰岛素抗性模型中人类皮下脂肪细胞中的葡萄糖摄取
胰岛素敏感性模型中人类皮下脂肪细胞中的葡萄糖摄取
在处理之前，将原代人类皮下脂肪细胞(Zen Bio,Research Triangle Park,NC)分化两周。细胞在无血清培养基中，用所指示的在(二甲亚砜)DMSO中稀释的化合物一式三份地处理24小时。在24小时后，用分析缓冲液更换培养基且在存在约1nM胰岛素的情况下再添加化合物。通过添加含有2-去氧葡萄糖和3H-2-去氧葡萄糖的混合物来开始葡萄糖摄取且培育2小时。将细胞洗涤，溶解且以计数/孔的方式测量葡萄糖摄取。作为分析法对照物，在2小时葡萄糖摄取期间使用100nM胰岛素。化合物(R)-BHB和(R)-1,3-丁二醇显著增强胰岛素介导的葡萄糖摄取(表4)。通过因素ANOVA来确定葡萄糖摄取的统计变化且与DMSO进行比较。
胰岛素抗性模型中人类皮下脂肪细胞中的葡萄糖摄取
如上文所描述，在处理之前，将原代人类皮下脂肪细胞分化两周。为了诱导胰岛素抗性状态，将细胞在无血清型杜贝克改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified EagleMedium)(高葡萄糖)和1μM胰岛素中处理24小时。同时用在DMSO中稀释的化合物处理细胞24小时。如上文所描述，在24小时后，用分析缓冲液更换培养基且在存在约1nM胰岛素的情况下再添加化合物。在2小时之后，将细胞洗涤且溶解且测量葡萄糖摄取。在胰岛素抗性样状态下，化合物(R)-BHB显著增强胰岛素介导的葡萄糖摄取(表4)。通过因素ANOVA来确定葡萄糖摄取的统计变化且与DMSO进行比较。
表4
Figure BDA0002818507500002301
Figure BDA0002818507500002311
<50％：-
50％>≤110％：＝
110％>≤140％：+
140％≥≤200％：++
200％>：+++
结论：本分析法中的阳性表明这些组分增强胰岛素抗性脂肪细胞中胰岛素介导的葡萄糖摄取，且由此可以改善2型糖尿病、糖尿病前期、代谢综合症和肥胖症疗法中的葡萄糖耐受性。
实例7：通过CYP1A1 mRNA表达来研究Caco-2细胞中的AhR活化：
将来自美国菌种保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)的Caco-2细胞以8.0×105个细胞/孔涂布于用无菌组织培养物处理的96孔盘(ThermoFisher)中且在完全DMEM(Gibco)中，在37℃，5％CO2下生长过夜，以实现汇合。在从Caco-2单层抽吸培育培养基之后，接着用200μL升温的PBS溶液洗涤组织且接着向各孔中添加190μL预先升温的生长培养基。在含有2％DMSO的生长培养基中以20倍浓度稀释相关化合物，且一式三份地向相应孔中添加10μL化合物溶液。化合物在37℃，5％CO2下培育过夜。使用1和100μM浓度的2-(1'H-吲哚-3'-羰基)-噻唑-4-甲酸甲酯(ITE)作为AhR活化的阳性对照物。在培育结束时，从Caco-2细胞抽吸出培养基且用100μL冷PBS溶液洗涤。使用TaqManTM Gene ExpressionCells-to-CT试剂盒(ThermoFisher)根据制造商方案来提取RNA。使用GAPDH作为内源性对照，使用QuantStudio 6 Flex(Applied Biosciences)分析CYP1A1的mRNA水平。两种基因的TaqManTM探针集合都是从ThermoFisher获取。一式三份地操作样品，且使用QuantStudio软件分析数据且报道为线性(表1)和log2(ΔΔCT)值。使用双尾t测试进行统计分析，所述测试比较在存在各种化合物的情况下的CYP1A1水平与媒剂阴性对照水平。
已将AHR的活化与免疫调节相关联且活性化合物(+、++、+++)可以有利于治疗多种发炎性和自身免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎、多发性硬化、类风湿性关节炎以及各种代谢疾病。
表5
Figure BDA0002818507500002321
Figure BDA0002818507500002331
媒剂＝基线
-＝<2倍媒剂
+＝>2倍媒剂
++＝>5倍媒剂
+++＝>10倍媒剂
实例8：人类Caco-2障壁完整性分析法
Caco-2结肠上皮细胞在杜贝克改良伊格尔培养基(DMEM)中保持在37℃和5％CO2下且补充有10％FBS、1％NEAA、1％青霉素-链霉素。在70-80％汇合下，用胰蛋白酶处理细胞且在0.4cm2涂有传斯维尔(transwell)胶原蛋白I的膜中接种，同时在顶部和底外侧隔室中补充DMEM。细胞以200,000个细胞/孔的密度接种且保持10第天以形成跨膜电阻(TransEpithelial Electrial Resistance；TEER)读数高于1000Ω的极化障壁。在分析法的第一天，获取初始TEER读数且向底外侧培养基(50ng/mL的TNFα、25ng/mL的IFNγ和10ng/mL的IL-1β)中添加细胞因子以降低障壁完整性，同时向顶部培养基中一式三份地添加在(二甲亚砜)DMSO中稀释的化合物。在48小时后，再次获取TEER读数且通过来CellTiter
Figure BDA0002818507500002341
AQueousOne Solution细胞增殖分析法(Promega)来测量存活率。确定48小时内的TEER的变化百分比且针对0.1％DMSO对照物标准化(表6)。所有化合物都未减少增殖且因此未改变细胞活力。
表6
由DMSO引起的TEER的变化百分比
未处理 ++(170％)
DMSO+细胞因子 -(100％)
1mM乙酸酯+细胞因子 -
3mM乙酸酯+细胞因子 -
0.5mM阿拉伯糖+细胞因子 -
1mM阿拉伯糖+细胞因子 -
100nM EGCG+细胞因子 -
1μM EGCG+细胞因子 -
100nM槲皮素+细胞因子 -
1μM槲皮素+细胞因子 +
100μM丁二醇+细胞因子 -
0.5mM丁二醇+细胞因子 -
200μM BHB+细胞因子 +
2mM BHB+细胞因子 -
10μM白藜芦醇+细胞因子 -
100μM白藜芦醇+细胞因子 +++
1mM丁酸酯+细胞因子 -
3mM丁酸酯+细胞因子 -
5mM丁酸酯+细胞因子 ++
1mM丙酸酯+细胞因子 +
3mM丙酸酯+细胞因子 ++
通过因素ANOVA来确定TEER的统计变化且与DMSO进行比较。
≤125％：-
125％>≤150％：+
150％≥≤200％：++
200％>：+++
障壁功能和完整性是多种疾病的重要特征且可以是胃肠道受损的标志。发炎可以促使障壁功能降低。通过改善TEER，细菌和细菌产物的迁移更少，因此抑制对胃肠道和全身性免疫系统的免疫反应和损害。这在以下疾病领域中是重要的：2型糖尿病、肥胖症、糖尿病前期和代谢综合症。
实例9：小鼠脂肪细胞脂肪分解分析法
从ATCC获得小鼠3T3-L1细胞且在培育箱中，在37℃和5％CO2下，在含有10％新生牛血清血清(NCS)和青霉素/链霉素(P/S)的杜贝克改良伊格尔培养基(DMEM)中培养。在细胞变得汇合后，将其接种到用组织培养物处理的96孔盘中。接着，使用含有10％胎牛血清、P/S、IBMS、地塞米松(dexamethasone)和胰岛素的DMEM起始分化。在14天分化后，用相关化合物处理细胞。在处理后的24小时后，使用来自Promega的CellTiter-Glo LuminescentCell Viability分析法评估细胞活力且使用来自ZenBio的Lipolysis Assay试剂盒确定脂肪分解。除0.2mM β-羟基丁酸钠(DMSO对照物的86％)以外，所有处理都不对细胞活力具有显著效果(>DMSO对照物的90％)。
表7
Figure BDA0002818507500002351
Figure BDA0002818507500002361
90％>≤100％：＝
70％>≤90％：+
50>≤70％：++
50％≤：+++
表7指示减少游离脂肪酸和甘油的释放的化合物(+、++或+++)。白色脂肪组织的速率与代谢功能异常(包括胰岛素抗性和肝脏脂肪变性)相关联。减少脂肪细胞的脂肪分解的化合物可以改善代谢功能，包括改善胰岛素敏感性和减少肝脏脂肪变性，由此改善糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、II型糖尿病和高脂质血症患者中的结果。
实例10：小鼠肌细胞脂肪分解分析法
从ATCC获得细胞且在培育箱中，在37℃和5％CO2下，在含有20％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的杜贝克改良伊格尔培养基(DMEM)中培养。在细胞变得汇合后，将其接种到用组织培养物处理的96孔盘中。第二天，使用含有DMEM的培养基起始分化，所述DMEM具有2％马血清。在细胞完全分化后，将其用所指示的化合物处理。
表8
Figure BDA0002818507500002362
Figure BDA0002818507500002371
90％><100％：＝
70％><90％：+
50><70％：++
50％<：+++
表8指示减少甘油的释放的化合物(+、++或+++)。肌肉三酸甘油酯的脂肪分解速率与代谢功能异常(包括胰岛素抗性和肝脏脂肪变性)相关联。减少脂肪细胞的脂肪分解的化合物可以改善代谢功能，包括改善胰岛素敏感性和减少肝脏脂肪变性，由此改善糖尿病、糖尿病前期、肥胖症、II型糖尿病和高脂质血症患者中的结果。
实例11：用于葡萄糖处理和脂血症的酰化儿茶素多酚的体内评估
方法
从Jackson Labs(#380050)购买雄性DIO小鼠(14-15周龄，n＝107)。通过从6-14周龄向雄性C57BL/6小鼠投喂高脂肪饮食(HFD，Research Diets D12492)来制备DIO小鼠。单独地圈养DIO小鼠且在整个研究持续时间内保持HFD。保持十二小时光循环，同时保持室温为22-25℃。在开始研究之前，使所有小鼠适应机构历时5天。
在5天机构适应后，基于体重和血糖将DIO小鼠随机分配到8个组中，每个组10只，以用于分配处理，如表9中所示：
表9
组 处理
1 对照物
2 化合物4(6％)
3 化合物4(2％)
4 化合物4(0.6％)
5 化合物53(5％)
6 化合物14(6％)
7 白藜芦醇(0.78％)+1,3-丁二醇(3％)
8 罗格列酮(0.045％)
所有处理与HFD(Research Diets,New Brunswick NJ)混合给予且随意提供历时30天。第7组的饮用水补充有3％浓度的1,3-丁二醇。
在基线时且接着每周两次记录体重。在每个星期一、星期三和星期五记录饲料和水摄取量。
在基线时且随后每周在给药后一小时通过尾夹来获得血液样品(<3μL)，以用于通过StatStrip来测量进食后血糖。在基线、第14天和第30天时，在给药后一小时通过尾夹来获得额外的抗凝血液样品(100μl，乙二胺四乙酸二钾盐)。将抗凝样品快速冷冻且储存在干冰上。
在第0、14和27/28天，在给予化合物之后6小时收集粪便样品。将粪便样品冷冻。
在第28天，动物经历16小时空腹以进行口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)。在即将进行葡萄糖负荷(2.0g/kg，PO)之前(8am)以及在葡萄糖负荷之后15、30、60、90和120分钟通过尾夹获得血液样品，以用于分析全血葡萄糖(StatStrip)。在最后一次采样之后恢复供食。
在第30-31天使用CO2吸入和诱导气胸来处死动物。通过心脏穿刺获得终末血液样品。将全血处理成血清且使用AU480临床分析仪分析血清胆固醇、三酸甘油酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和非酯化脂肪酸(NEFA)。
记录器官重量(肝脏、脾、皮下脂肪、腹股沟脂肪、腹部脂肪和附睾脂肪)。将各脂肪的切片冷冻或固定在4％多聚甲醛/PBS，pH6.9中；将脂肪样品置放于干冰上。将固定的肝脏样品(4％多聚甲醛)送到Premier Laboratories以进行H&E染色且针对脂肪变性、发炎和纤维化进行评分。在冰冷的含5％牛血清白蛋白(BSA)的PBS或4％多聚甲醛中制备脾样品。将脑、心脏、肺以及小肠和大肠的切片固定在10％福尔马林中。
平行地，向二十七只动物(每个剂量组9只)给予含0.6、2.0和6.0％化合物4的饮食以进行药物动力学采样。在第1、14和28天处死各组的三只小鼠以用于通过心脏穿刺来收集乙二胺四乙酸二钾盐血浆。将血浆冷冻。
结果
所有数据表示为组平均值±SEM。使用JMP(SAS软件)分析数据。使用终末体重计算所有标准化结果。所有分配的小鼠都完成研究。
葡萄糖的曲线下面积(AUC)计算为对应于来自OGTT数据的每只动物的0、15、30、60、90和120分钟时间点之间的梯形面积的总和。使用图克-克拉默(Tukey-Kramer)Hsd<0.05鉴别各组的基线差。在适当的情况下，使用单因素ANOVA(*，p<0.05)，接着进行邓尼特测试(Dunnett's test)来确定与对照物相比的处理作用。
体重
十六周龄DIO小鼠的体重平均值是38.8±0.3g且在基线时，各组之间不存在显著差异(对于对照物、化合物4(6％、2％和0.6％)、化合物43、化合物14、白藜芦醇/丁二醇和罗格列酮，分别是38.9±1.1、38.8±0.9、38.8±0.9、38.6±0.9、38.7±0.9、38.8±1.1、38.8±0.9和38.8±0.9g)。
在对照动物和给予化合物4(0.6-6％)、白藜芦醇/丁二醇和罗格列酮的动物中，在研究过程期间，与基线相比体重增加；相比之下，在给予化合物43和化合物14的动物中发现与基线相比体重降低。
用化合物43(17.7±1.4对比-1.8±3.2％)和化合物14(17.7±1.4对比-11.9±1.3％)处理的动物与对照物相比，体重从基线的变化显著不同。未发现与对照物相比的其它显著差异(对于对照物、化合物4(0.6％、2.0％和6.0％)、白藜芦醇/丁二醇和罗格列酮，分别是17.7±1.4、13.5±2.0、16.4±1.1、15.7±1.0、12.0±1.3和22.8±1.9％)。
血糖
十五周龄小鼠的基线血糖(进食后)平均值是170.0±2.3mg/dL且在研究开始时，各组的基线水平不存在显著差异(对于对照物、化合物4(6％、2％和0.6％)、化合物43、化合物14、白藜芦醇/丁二醇和罗格列酮，分别是163.0±6.0、162.5±5.2、170.5±5.2、167.7±6.5、173.2±5.9、177.3±7.3、172.2±5.9和173.5±10.0)。
在所有处理组中，与基线值相比血糖降低。与对照物(-3.2±5.3％)相比，此作用在给予化合物14(-23.1±4.9％)和罗格列酮(-22.8±3.7％)的动物中明显更大。未发现与对照物相比的其它显著差异(对于对照物、化合物4(6％、2％和0.6％)、化合物43和白藜芦醇/丁二醇，分别是-3.2±5.3、-4.3±3.0、-9.0±3.9、-15.6±3.1、-12.5±2.2和-10.9±4.0％)。
葡萄糖稳态
与对照物相比，在给予化合物14的动物中，在给予化合物28天后的空腹血糖水平(从OGTT开始的时间0)明显更低(90.3±4.0对比63.1±1.9mg/dL)。未发现与对照物相比的其它显著的对空腹葡萄糖的影响(对于对照物、化合物5(6％、2％和0.6％)、化合物53、白藜芦醇/丁二醇和罗格列酮，分别是90.3±4.0、95.1±4.4、104.7±4.3、107.3±5.3、90.8±5.7、100.5±6.7和91.3±2.5)。
与对照物(25196.3±678.8mg/dL/min)相比，在给予0.6％化合物5(29628.0±1791.7mg/dL/min)和化合物53(30151.5±1680mg/dL/min)后的葡萄糖AUC(0-120min)明显更高。未发现与对照物相比的其它显著差异(对于对照物、化合物5(6％和2％)、化合物14、白藜芦醇/丁二醇和罗格列酮，分别是25196.3±678.8、26049.0±455.4、27648.8±866.3、25720.5±895.5、28347.8±1220.9和24540.0±806.3mg/dL/min)。
血清化学
终末(进食后)血清化学值呈现于表10中。与对照物相比，在给予化合物14后，血清胆固醇、三酸甘油酯、LDL和NEFA明显更低。与对照物相比，在给予化合物53的动物中以及在白藜芦醇/丁二醇处理之后，血清LDL和NEFA明显更低。在用罗格列酮处理后，显而易见血清胆固醇、HDL和NEFA的显著降低。
器官重量
关于器官重量(％BW)，与对照物相比，未发现任何处理对腹股沟脂肪质量或脾重量的显著作用。与对照物相比，罗格列酮引起皮下脂肪、腹部脂肪和肝脏重量的显著降低。与对照物相比，给予化合物14引起皮下、腹部和附睾脂肪质量的降低，而在用化合物53和白藜芦醇/丁二醇处理后，观察到与对照物相比的腹部脂肪的显著降低(表11)。表10和11中的数据表明化合物14和53在降低代谢标记物(例如胆固醇水平(尤其LDL水平)、三酸甘油酯水平、皮下脂肪数量、腹股沟脂肪数量和附睾脂肪数量)方面呈现尤其高的性能。因此，化合物14和53可以尤其适用于治疗代谢障碍。
表10：终末(进食后)临床化学
Figure BDA0002818507500002401
*与对照物相比，邓尼特测试(p<0.05)
表11：器官重量(％BW)
Figure BDA0002818507500002411
*与对照物相比，邓尼特测试(p<0.05)
在表11中，BW表示体重。
实例12：人类调节性T细胞分化分析法
通过菲科尔-帕克(Ficoll-Paque)梯度离心来分离来自由健康志愿者提供的全血的周边血液单核细胞(PBMC)且接着使用磁珠(EasySepTM Human
Figure BDA0002818507500002412
CD4+ T细胞分离试剂盒，马萨诸塞州剑桥市(Cambridge,MA))分离未处理的CD4+ T细胞。对于调节性T细胞(Treg)分化分析法，未处理的CD4+ T细胞在CTSOpTmizer培养基中培养(1-10×104个细胞)6天且在具有/不具有我们的化合物的情况下用5ng/mL的TGF-β、100U/ml的IL-2和ImmunoCultTM人类CC3/CD28/CD2T细胞活化剂；Stemcell#10990)刺激。使用活力染料(eBioscience Fixable Viability Dye eFluor 780：ThermoFisher 65-0865-14)在1:500稀释度下确定细胞活力。对细胞进行门控以用于Treg，定义为Live、CD11c-、CD14-、CD19-、CD8-、CD4+、CD3+、CD25+、FOXP3+。Treg百分比(％)计算为CD4+、CD25+、FOXP3+细胞与总CD4+T细胞相比的百分比。使用单因素ANOVA，用GraphPad Prism软件进行统计分析。
表12
Figure BDA0002818507500002413
Figure BDA0002818507500002421
<90％：-
90％≥≤110％：＝
110％>≤130％：+
130％>：++
表12展示增加未处理的CD4+ T细胞分化成Treg(+、++)或减少未处理CD4+ T细胞分化成Treg(-)的化合物。减少Treg(-)的化合物可以适用于NASH和NAFLD。
实例13.化合物处理对人类末梢血液单核细胞(PBMC)的细胞因子释放的作用
在柠檬酸钠CPT管中收集人类供体血液(8mL)且在室温下，在1,600×g下离心20分钟。收集含有PBMC的白细胞层且在室温下转移到含有30mL RPMI-1640培养基(补充有青霉素-链霉素)的50mL锥形管中。PBMC样品在10℃下，在400×g下离心10分钟。粒化的PBMC在10ml RPMI-1640培养基(补充有青霉素-链霉素)中洗涤两次，接着再悬浮于RPMI-1640培养基(补充有青霉素-链霉素、胎牛血清和L-谷氨酰胺)中。PBMC经70微米筛过滤以去除任何细胞碎片。调节体积以达到1.66×106个细胞/毫升，将180μl(300,000个PBMC)添加到96孔盘(无菌，用组织培养物处理的，圆底)中的每个孔中。96孔盘中的PBMC在37℃、5％CO2培育箱中静置30分钟，接着用10μl所指示的化合物处理。在2小时之后，向测试孔中添加10μL LPS(O111:B4，1mg/mL)。在37℃、5％CO2下培育24小时后，收集100μL细胞上清液且转移到96孔盘(未经组织处理，平底)中。盘在室温下，在350×g下离心5分钟且接着将澄清的上清液转移到新的96孔盘(未经组织处理，平底)中。使用
Figure BDA0002818507500002431
Luminescent CellViability分析法(Promega)测试剩余细胞的活力。使用Luminex Immunoassay Technology(MAGPIX System)，针对TNFα、IL-6和IL-1β分析上清液(试剂盒LXSAHM-03；R&D Systems)。将用LPS处理的DMSO对照样品的细胞因子水平设定为100％，且相对于这一水平来表达用化合物处理的样品(表13)。
表13
Figure BDA0002818507500002432
(-)≥110％DMSO；
(＝)90％≥<110％DMSO
(+)50％≥<90％DMSO
(++)<50％DMSO
这些数据表明酰化活性剂(例如包括丙酸酯、丁酸酯、阿拉伯糖、槲皮素和/或白藜芦醇的酰化活性剂)可以调节降低TNFα、IL6和/或IL1β水平。在此分析法中具有活性的化合物在人类单核细胞培养物中展示消炎活性，如由分泌的促炎性细胞因子减少所示。这适用于治疗NAFLD和NASH。
实例14.1,3-丁二醇的试管内转型和检测：
在DMSO中制备10mM化合物78的储备溶液。在pH 6.5下，通过在所制备的磷酸二氢钠(28.4mM)、氢氧化钠(8.7mM)、氯化钠(105.9mM)的溶液中混合牛磺胆酸钠(3.0mM)、卵磷脂(0.75mM)和胰酶(10mg/mL)来制备FaSSIF。向FaSSIF中添加化合物78达到100μM的最终浓度。将氘标记的化合物d3-1,3-丁二醇添加到培育混合物中。通过UHPLC-MSMS监测1,3-丁二醇的释放且比较所释放的1,3-丁二醇与所添加的d3-1,3-丁二醇的滞留时间和相应的片段化。在0小时、2小时和24小时时间点时测量1,3-丁二醇的释放。在每个既定时间点时，样品在4℃下，在14000rpm下离心10分钟。接着，将上清液转移到HPLC小瓶中且立即分析。
这些数据表明化合物78在与胃肠道中的典型滞留一致的时间段内，在模拟肠液中释放1,3-丁二醇。
实例15.酰化活性剂在NAFLD/NASH的DIO动物模型中的活性
评估在预先活检、43周龄雄性DIO-NASH小鼠中，用所指示的化合物进行的8周处理对代谢性肝病的作用(每组12只动物)。向雄性C57BL/6JRj小鼠供应40％脂肪(18％反式脂肪)、40％碳水化合物(20％果糖)和2％胆固醇(AMLN)饮食历时38周。所有参与实验的小鼠都基于肝脏活检进行预先活检分级(仅包括纤维化阶段≥1和脂肪变性评分≥2的动物)。基于Col1a1免疫染色将动物随机分配到各组中。用总共8周给药(含药物的饮食，随意获取)来处理小鼠。组：1)NASH对照物，2)化合物4，6％于AMLN饮食中，3)化合物14，6％于AMLN饮食中，4)化合物53，5％于AMLN饮食中，5)化合物78，1.5％于AMLN饮食中，6)化合物15，7％于AMLN饮食中，7)白藜芦醇，0.78％于AMLN饮食中，丁烷-1,3-二醇，3％于饮用水中，8)艾拉诺尔，0.03％于AMLN饮食中。由供应商提供艾拉诺尔。在整个研究周期内，每天测量体重。在前14天内每天监测食物摄取量且接着每周监测两次直到研究结束。在第28天收集尾静脉血液/血清和粪便。收集终末血浆以用于肝脏转氨酶(ALT、AST)、三酸甘油酯和胆固醇的生物标记确定。移出终末肝脏，称重且取样以用于1)FFPE(组织学)，2)冷冻(生物化学和核酸)。肝脏活检组织学：包括纤维化阶段(PSR)的处理前和处理后NAFLD活性评分(HE)，2)处理后脂肪变性(HE)，3)处理后脂滴数+尺寸(HE)，4)处理后半乳糖凝集素-3(IHC)，5)处理前和处理后胶原蛋白1a1(IHC)，6)处理后a-SMA(IHC)。针对TG/TC/HP含量的肝脏生物化学分析。
本研究的结果展示于表14中。食物摄取量未受用任何化合物进行的处理的影响(图7)，但所有活性处理都使体重显著降低。所有活性处理还使肝损伤的血清生物标记(肝脏转氨酶、ALT和/或AST)显著降低。
表14
Figure BDA0002818507500002451
实例16.酰化活性剂在幼鼠中的NAFLD/NASH的DIO动物模型中的活性
物种(数量、性别、年龄/体重)：C57BL/6 DIO小鼠(120只+10只备用品，雄性，约18周龄)，来自Jackson Laboratories，批号380050。注意：派送18周龄DIO小鼠，其最小体重是39克。视需要，备用动物可以用于替换研究动物，在完成剂量给药之后处死或转移到测试机构(Testing Facility)第07-12号。
化合物类别：合成，小分子
危害：未知，使用标准PPE。
笼侧观察(动物健康检查)：每天将至少进行一次笼侧动物健康检查以检查一般健康状况、死亡率和垂死率。临床观察：对每种异常情况进行临床观察。体重：将在第1天之前且接着每周至少两次记录所有动物的体重，包括尸检(约第84天)之前。
剂量给予：第3-8组的给药将在饮食中随意提供。以5mL/kg体积进行的第9(生理盐水)和10(司美鲁肽(Semaglutide)，123.4μg/kg)组的给药将通过SC给药，在第1天开始且每周进行3次历时12周。残余测试物：所有残余高脂肪饮食将在标称-20℃下冷冻且在研究结束时，将第2-9组的若干饮食丸粒(在50ml锥形管中)运送给发起人且将其余的饮食丸粒丢弃。残余对照性饮食(第1组)将在环境下储存且在研究结束时，将含若干丸粒的50mL锥形管运送给发起人且将其余的丸粒丢弃。第10组的残余测试物质将在标称-70℃下储存且在研究结束时，将测试物质的等分试样运送给发起人且将其余的测试物质丢弃。
粪便丸粒收集：将在第1天(在进食后约6小时)以及第42和84天(安乐死之前)从所有动物收集2-3个粪便丸粒。粪便丸粒将在标称-70℃下储存且在研究结束时运送给发起人。
食物消耗：从第1天开始，将在每个测试机构研究编号UDI 18-01第4/6页笼具中测量食物消耗量。在研究持续时间内，将每周至少3次记录从笼具移出和放入笼具的食物的重量。在每次测量时，将检查褥垫上是否存在大型食物碎片。测量结果将在数据提交文件中提供。
胰岛素耐受性测试(ipITT)：将在第75天(+/-2天)进行ipITT。在空腹约4小时后，将通过IP注射以5mL/kg给予0.5单位/千克体重的胰岛素(在优泌林R(Humulin R)无菌稀释剂中稀释到0.1单位/毫升的浓度的优泌林R)。将在胰岛素攻击之前(t＝0)以及在胰岛素攻击之后的t＝15、30、60、90和120分钟时收集血液。将通过手持型血糖仪在所有时间点时评估全血葡萄糖水平且将在数据提交文件中报道。这将计划在星期二或星期四进行以避开第9/10组的给药日。
口服葡萄糖耐受性测试(oGTT)将在第82天(+/-2天)进行oGTT。在空腹约4小时后，将通过经口管饲(PO)以5mL/kg给予2g/kg的葡萄糖(在注射用无菌水中稀释到0.4g/mL的浓度的50％右旋糖)。将在葡萄糖攻击之前(t＝0)以及在葡萄糖攻击之后的t＝15、30、60、90和120分钟时收集血液。将使用手持型血糖仪在所有时间点时评估全血葡萄糖水平且将在数据提交文件中报道。这将计划在星期二或星期四进行以避开第9/10组的给药日。
临时血液收集：将在第1(进食状态切换后6小时±5％)、42和84天通过剪尾将所有动物的全血(约0.125mL)收集到K.2-EDTA微量采血管或等效物中。根据测试机构SOP将全血处理成血浆。将血浆分成两份等分试样，每份约0.025mL且在标称-70℃下储存且在研究结束时运送给发起人。第3组的例外情况：将血浆等分到含有新近制备的300mg/mL的抗坏血酸的试管中：含Sigma 95209-S0G的水(3μL抗坏血酸/25μL血浆)。
用于葡萄糖的全血：在第1天之前开始且接着至少每周一次收集临时全血样品(约5μL)且使用手持型血糖仪直接读取。将记录结果且在数据提交文件中报道。
安乐死和终末血液收集：将在约第84天处死第1-10组。将通过CO2窒息来安乐死所有动物，接着进行开胸术和终末血液收集。将通过心脏穿刺将全血收集到血清分离器管中且根据机构SOP处理成血清。将血清样品分成五个等分试样；一份30μL用于ALT/AST(第1号等分试样)、75μL用于脂质综合分析(第2号等分试样)、70μL用于TNF-a/IL-6分析(第3号等分试样)、70μL用于TGF-～分析(第4号等分试样)且将残余血清(第5号等分试样，如果可用)运送给发起人。所有血清样品将在标称-70℃下储存直到由测试机构进行分析或运送给分包商进行分析，或在干冰上运送给发起人进行分析(发起人的分析将不包括在数据提交文件中)。
组织收集：在放血之后，收集所有动物的整个肝脏和皮下/腹部脂肪垫。将每个组织称重。接着，左肝脏测试机构研究编号UDI 18-01第5/6页叶片置放于卡匣中且固定在4％PF A中，且在2-5℃下储存直到运动给分包商进行进一步处理。肝脏的中间和右侧叶片将在液氮中急速冷冻。样品将在标称-70℃下储存直到在干冰上运送给发起人。
将皮下和腹部脂肪垫分成两半。将每个垫的一半置放于卡匣中且固定于4％PFA中，且在2-8℃下储存直到在研究结束时运送给发起人。将每个脂肪垫的另一半在液氮中急速冷冻。样品将在标称-70℃下储存直到在干冰上运送给发起人。
ALT/AST血清分析：将由测试机构通过ELISA来测量第1号终末血清等分试样的ALT和AST水平且结果将包括在数据提交文件中。
脂质综合血清分析：将由分包商来测量第2号终末血清等分试样的HDL、LDL、三酸甘油酯和总胆固醇且结果将包括在数据提交文件中。
血清细胞因子：将由分包商多元地测量第3号终末血清等分试样的TNF-a.、TGF-/3水平且单独地测量第4号终末血清等分试样的IL-6，且结果将包括在数据提交文件中。
数据提交文件：本研究将发布数据提交文件(ExcelTM)，包括动物分配、剂量给药和安乐死的时间的个体和小组平均值(在适当时)、体重、食物消耗数据、临床观察结果、死亡率(在适当时)、血清化学、终末收集数据和其它数据(在适当时)。
数据保留：本研究的数据将从研究数据发布起在测试机构保留6个月时间。将在6个月保留时间到期之前联系发起人以确定数据的处置；处置选项是发送给发起人或由测试机构保留(基于费用)。如果在通知后60天内未解决数据的处置，那么测试机构将处置数据。
口服葡萄糖耐受性测试(oGTT)将在第82天(+/-2天)进行oGTT。在空腹约4小时后，将通过经口管饲(PO)以5mL/kg给予2g/kg的葡萄糖(在注射用无菌水中稀释到0.4g/mL的浓度的50％右旋糖)。将在葡萄糖攻击之前(t＝0)以及在葡萄糖攻击之后的t＝15、30、60、90和120分钟时收集血液。将使用手持型血糖仪在所有时间点时评估全血葡萄糖水平且将在数据提交文件中报道。结果展示于表15、16和17中。
表15
Figure BDA0002818507500002481
表16
％HbA1c P值 统计方法
HFD 7.18 对照物
ND 6.55 0.9271 单因素ANOVA
化合物4 4.89 0.0169 单因素ANOVA
化合物14 6.93 0.9994 单因素ANOVA
化合物15 6.50 0.8255 单因素ANOVA
化合物53 4.35 0.0006 单因素ANOVA
化合物184 5.96 0.2976 单因素ANOVA
化合物78 6.14 0.4839 单因素ANOVA
生理盐水 5.96 对照物
司美鲁肽 7.90 0.8797 学生t检验(Student's t test)
表17
OGTT P值 P值
HFD 28853
ND 20182 0.0001(单因素ANOVA) <0.0001(学生t检验)
化合物4 25072 0.0665(单因素ANOVA) 0.0036(学生t检验)
化合物14 32591 0.0813(单因素ANOVA) 0.0816(学生t检验)
化合物15 32722 0.0574(单因素ANOVA) 0.0257(学生t检验)
化合物53 25779 0.1912(单因素ANOVA) 0.0131(学生t检验)
化合物184 27257 0.8100(单因素ANOVA) 0.1801(学生t检验)
化合物78 29944 0.9637(单因素ANOVA) 0.4304(学生t检验)
生理盐水 33551
司美鲁肽 18214 <0.0001(学生t检验)
其它实施例
在不脱离本发明的范围和精神的情况下，本发明的各种修改和变化对于所属领域的技术人员将是显而易见的。尽管已结合特定实施例来描述本发明，但应理解，如所要求的本发明不应不恰当地限于这类特定实施例。实际上，所属领域的技术人员将显而易见所描述的用于实行本发明的模式的各种修改意图属于本发明的范围内。
其它实施例在权利要求书中。

Claims (258)

1.一种用于调节有需要的个体中的代谢标记物或非酒精性脂肪性肝病标记物的方法，所述方法包含向所述个体给予有效量的选自由以下组成的群组的活性剂：酰化儿茶素多酚、酰化类胡萝卜素、酰化鞣花酸、酰化鞣花酸类似物、酰化酮体或酮前体、酰化芪类化合物、酰化S-腺苷-L-甲硫氨酸、酰化氨基酸、酰化胆酸、酰化美沙拉明(mesalamine)、酰化二甲双胍(metformin)、酰化糖、酰化莽草酸、酰化维生素和酰化羟基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是用于调节代谢标记物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是用于调节非酒精性脂肪性肝病标记物。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述代谢标记物是针对肥胖病症。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述代谢标记物是针对II型糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抗性、代谢综合症、高胆固醇血症或高脂质血症。
6.一种用于治疗有需要的个体中的代谢障碍或非酒精性脂肪性肝病的方法，所述方法包含向所述个体给予有效量的选自由以下组成的群组的活性剂：酰化儿茶素多酚、酰化类胡萝卜素、酰化鞣花酸、酰化鞣花酸类似物、酰化酮体或酮前体、酰化芪类化合物、酰化S-腺苷-L-甲硫氨酸、酰化氨基酸、酰化胆酸、酰化美沙拉明、酰化二甲双胍、酰化糖、酰化莽草酸、酰化维生素和酰化羟基苯甲酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述方法是用于治疗代谢障碍。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述代谢障碍是肥胖病症。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在给药步骤之后，总脂肪百分比、细胞脂肪过多、身体质量指数、体重增加速率、腹部脂肪量、白色与棕色脂肪的比率、脂肪生成水平或脂肪储存水平降低。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在给药步骤之后，所述总脂肪百分比、细胞脂肪过多、身体质量指数、腹部脂肪量或白色与棕色脂肪的比率降低。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述个体是超重的。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述个体患有肥胖症。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述个体患有严重肥胖症、病态肥胖症或超级肥胖症。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述个体的身体质量指数是至少25kg/m2。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述个体的身体质量指数是至少28kg/m2。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述个体的身体质量指数是至少30kg/m2。
17.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述个体的身体质量指数是至少35kg/m2。
18.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述个体的身体质量指数是至少45kg/m2。
19.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述代谢障碍是II型糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抗性、代谢综合症、高胆固醇血症或高脂质血症。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中在向所述个体给予所述活性剂之后，胰岛素、GLP-1或PYY的水平增加。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中在向所述个体给予所述活性剂之后，血糖或血红蛋白A1c的水平降低。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中在向所述个体给予所述活性剂之后，葡萄糖耐受性增加。
23.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述方法是用于治疗非酒精性脂肪性肝病。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述方法包含向所述个体口服给予所述活性剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中在向所述个体口服给药之后，所述活性剂在所述个体的胃肠道中是可裂解的。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述活性剂释放至少一种脂肪酸。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化芪类化合物。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述酰化芪类化合物包含至少一个含有酮体或酮前体的基团。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述酰化芪类化合物包含至少一个含有酮前体的基团。
30.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述酰化芪类化合物是其中一个、两个或三个羟基独立地被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的白藜芦醇。
31.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化美沙拉明。
32.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化类胡萝卜素。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述酰化类胡萝卜素是其中一个或两个羟基独立地被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的虾青素。
34.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化酮体或酮前体。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述酰化活性剂具有酮体核心。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述酰化活性剂具有酮前体核心。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述酰化酮体或酮前体包含至少一个含有脂肪酸的基团。
38.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化S-腺苷-L-甲硫氨酸。
39.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化氨基酸、酰化鞣花酸或酰化鞣花酸类似物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述酰化氨基酸是其中一个氨基被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的L-丙氨酸。
41.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化胆酸。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述酰化胆酸是其中一个或两个醇羟基独立地被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的熊去氧胆酸。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述酰化胆酸是其中一个或两个醇羟基独立地被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的奥贝胆酸(obeticholic acid)。
44.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化糖。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述酰化糖是其中一个或多个羟基被烷基、酰基、含有脂肪酸的基团或含有酮体或酮前体的基团取代的单糖。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述单糖是木糖、阿拉伯糖(arabinose)、鼠李糖(rhamnose)、岩藻糖、葡糖胺或塔格糖(tagatose)。
47.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述酰化糖包含至少一个含有脂肪酸的基团，且所述含有脂肪酸的基团是脂肪酸酰基。
48.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化莽草酸。
49.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化维生素。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述酰化维生素是其中羟基被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的生育酚。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述酰化维生素是其中一个、两个、三个或四个羟基独立地被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的抗坏血酸。
52.根据权利要求49所述的方法，其中所述酰化维生素是其中羟基被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的维生素D。
53.根据权利要求49所述的方法，其中所述维生素D是胆钙化醇。
54.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化羟基苯甲酸。
55.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化二甲双胍。
56.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化儿茶素多酚。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述酰化儿茶素多酚是其中一到八个羟基独立地被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的表没食子儿茶素没食子酸酯。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述酰化儿茶素多酚是其中一到五个羟基独立地被脂肪酸酰基或含有酮体或酮前体的基团取代的水飞蓟宾(silibinin)。
59.根据权利要求1至58中任一项所述的方法，其中所述酰化活性剂包含至少一个酮体。
60.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述酰化活性剂包含至少一个酮前体。
61.根据权利要求1至58中任一项所述的方法，其中所述酰化活性剂包含至少一个α-硫辛酸酰基。
62.根据权利要求1至58中任一项所述的方法，其中所述酰化活性剂包含至少一个三甲基甘氨酸酰基。
63.根据权利要求1至58中任一项所述的方法，其中所述酰化活性剂包含至少一个胆酸酰基。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述胆酸酰基是奥贝胆酸酰基或熊去氧胆酸酰基。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的方法，其中所述酰化活性剂包含至少一个脂肪酸酰基。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的方法，其中所述活性剂包含含有脂肪酸的基团。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述含有脂肪酸的基团是其中一个或多个羟基被脂肪酸酰基取代的单糖、糖醇或糖酸。
68.根据权利要求66所述的方法，其中所述含有脂肪酸的基团是脂肪酸酰基。
69.根据权利要求66至68中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸是短链脂肪酸。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述短链脂肪酸是乙酰基、丙酰基或丁酰基。
71.根据权利要求69所述的方法，其中所述短链脂肪酸是乙酰基。
72.根据权利要求69所述的方法，其中所述短链脂肪酸是丙酰基或丁酰基。
73.根据权利要求1至72中任一项所述的方法，其中所述活性剂包含含有酮体或酮前体的基团。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述含有酮体或酮前体的基团是含有酮体的基团。
75.根据权利要求73所述的方法，其中所述含有酮体或酮前体的基团是含有酮前体的基团。
76.根据权利要求56所述的方法，其中所述酰化儿茶素多酚是式(I)化合物：
Figure FDA0002818507490000061
或其药学上可接受的盐，
其中
Figure FDA0002818507490000062
是单碳-碳键或双碳-碳键；
Q是-CH2-或-C(O)-；
每个R1和每个R3独立地是H、卤素、-ORA、磷酸酯基或硫酸酯基；
R2是H或-ORA；
每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、单糖、糖酸、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团或任选地被1、2、3或4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的苯甲酰基：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、单糖、糖酸、磷酸酯基和硫酸酯基；
每个n和m独立地是0、1、2、3或4；
限制条件是至少一个R1是-ORA，其中RA是含有脂肪酸的基团，或限制条件是所述化合物包含至少一个包括酮体或酮前体的基团。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述酰化儿茶素多酚是具有式(I-a)的化合物：
Figure FDA0002818507490000063
78.根据权利要求76所述的方法，其中所述酰化儿茶素多酚是具有式(I-b)的化合物：
Figure FDA0002818507490000071
79.根据权利要求76所述的方法，其中所述酰化儿茶素多酚是具有式(I-c)的化合物：
Figure FDA0002818507490000072
80.根据权利要求76所述的方法，其中所述酰化儿茶素多酚是具有式(I-d)的化合物：
Figure FDA0002818507490000073
81.根据权利要求76所述的方法，其中所述酰化儿茶素多酚是具有式(I-f)的化合物：
Figure FDA0002818507490000074
82.根据权利要求76至81中任一项所述的方法，其中n是2。
83.根据权利要求76至82中任一项所述的方法，其中m是1。
84.根据权利要求76至82中任一项所述的方法，其中m是2。
85.根据权利要求76至82中任一项所述的方法，其中m是3。
86.根据权利要求76至85中任一项所述的方法，其中每个R1独立地是-ORA。
87.根据权利要求76至86中任一项所述的方法，其中每个R3独立地是H或-ORA。
88.根据权利要求76至87中任一项所述的方法，其中R2是H或-ORA。
89.根据权利要求76至88中任一项所述的方法，其中每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、含有脂肪酸的基团或含有酮体或酮前体的基团。
90.根据权利要求76所述的方法，其中所述酰化儿茶素多酚是具有式(I-e)的化合物：
Figure FDA0002818507490000081
或其药学上可接受的盐，
其中，每个R1A和R1B是独立地如关于R1所定义；并且每个R3A、R3B和R3C是独立地如关于R3所定义。
91.根据权利要求90所述的方法，其中每个R1A和R1B独立地是-ORA。
92.根据权利要求90或91所述的方法，其中每个R3A、R3B和R3C独立地是H、卤素或-ORA。
93.根据权利要求76至92中任一项所述的方法，其中R2是具有下式的基团：
Figure FDA0002818507490000082
其中p是1、2、3或4，且每个R4独立地选自由以下组成的群组：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、单糖、糖酸、磷酸酯基和硫酸酯基。
94.根据权利要求93所述的方法，其中p是3。
95.根据权利要求93或94所述的方法，其中每个R4独立地是H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或任选地被取代的烷氧基。
96.根据权利要求93至95中任一项所述的方法，其中R2是具有下式的基团：
Figure FDA0002818507490000083
和
每个R4A、R4B和R4C是如关于R4所定义。
97.根据权利要求96所述的方法，其中每个R4A、R4B和R4C独立地是H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或任选地被取代的烷氧基。
98.根据权利要求76至97中任一项所述的方法，其中每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、脂肪酸酰基或任选地酰化单糖。
99.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化糖。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述酰化糖包含单糖核心。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述单糖核心是木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、岩藻糖、葡糖胺或塔格糖。
102.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化莽草酸。
103.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述活性剂是酰化羟基苯甲酸。
104.根据权利要求103所述的方法，其中所述酰化羟基苯甲酸包含没食子酸。
105.根据权利要求76至104中任一项所述的方法，其中所述酰化活性剂包含至少一个脂肪酸酰基。
106.根据权利要求105所述的方法，其中所述脂肪酸酰基是短链脂肪酸酰基。
107.根据106所述的方法，其中所述短链脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述短链脂肪酸酰基是乙酰基。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述短链脂肪酸酰基是丁酰基。
110.一种用于调节有需要的个体中的代谢标记物或非酒精性脂肪性肝病标记物的方法，所述方法包含向所述个体给予有效量的第一活性剂和有效量的第二活性剂，其中所述第一活性剂是儿茶素多酚、芪类化合物、单糖、羟基苯甲酸、类胡萝卜素、维生素、S-腺苷-L-甲硫氨酸、胆酸、二甲双胍、莽草酸或美沙拉明，且所述第二活性剂是酮体或酮前体。
111.根据权利要求110所述的方法，其中所述方法是用于调节代谢标记物。
112.根据权利要求110所述的方法，其中所述方法是用于调节非酒精性脂肪性肝病标记物。
113.根据权利要求110所述的方法，其中所述代谢标记物是针对肥胖病症。
114.根据权利要求110所述的方法，其中所述代谢标记物是针对II型糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抗性、代谢综合症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化或高脂质血症。
115.一种用于治疗有需要的个体中的代谢障碍或非酒精性脂肪性肝病的方法，所述方法包含向所述个体给予有效量的第一活性剂和有效量的第二活性剂，其中所述第一活性剂是儿茶素多酚、芪类化合物、单糖、羟基苯甲酸、类胡萝卜素、维生素、S-腺苷-L-甲硫氨酸、胆酸、二甲双胍、美沙拉明或莽草酸，且所述第二活性剂是酮体或酮前体。
116.根据权利要求115所述的方法，其中所述代谢障碍是肥胖病症。
117.根据权利要求110至116中任一项所述的方法，其中在给药步骤之后，总脂肪百分比、细胞脂肪过多、身体质量指数、体重增加速率、腹部脂肪量、白色与棕色脂肪的比率、脂肪生成水平或脂肪储存水平降低。
118.根据权利要求110至117中任一项所述的方法，其中所述个体是超重的。
119.根据权利要求110至117中任一项所述的方法，其中所述个体患有肥胖症。
120.根据权利要求110至117中任一项所述的方法，其中所述个体患有严重肥胖症、病态肥胖症或超级肥胖症。
121.根据权利要求110至117中任一项所述的方法，其中所述个体的身体质量指数是至少25kg/m2。
122.根据权利要求110至117中任一项所述的方法，其中所述个体的身体质量指数是至少28kg/m2。
123.根据权利要求110至117中任一项所述的方法，其中所述个体的身体质量指数是至少30kg/m2。
124.根据权利要求110至117中任一项所述的方法，其中所述个体的身体质量指数是至少35kg/m2。
125.根据权利要求110至117中任一项所述的方法，其中所述个体的身体质量指数是至少45kg/m2。
126.根据权利要求115所述的方法，其中所述代谢障碍是II型糖尿病、糖尿病前期、胰岛素抗性、代谢综合症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化或高脂质血症。
127.根据权利要求110或126所述的方法，其中在向所述个体给予所述第一和第二活性剂后，胰岛素、GLP-1或PYY的水平增加。
128.根据权利要求110或126所述的方法，其中在向所述个体给予所述第一和第二活性剂后，血糖或血红蛋白A1c的水平降低。
129.根据权利要求110或127所述的方法，其中在向所述个体给予所述第一和第二活性剂后，葡萄糖耐受性增加。
130.根据权利要求110至129中任一项所述的方法，其中所述方法包含向所述个体口服给予所述第一活性剂。
131.根据权利要求110至130中任一项所述的方法，其中所述方法包含向所述个体口服给予所述第二活性剂。
132.根据权利要求110至131中任一项所述的方法，其中所述第一和第二活性剂是分开地给予所述个体。
133.根据权利要求132所述的方法，其中所述第一和第二活性剂是彼此在24小时内给予所述个体。
134.根据权利要求110至132中任一项所述的方法，其中所述第一和第二活性剂是同时给予所述个体。
135.根据权利要求134所述的方法，其中所述第一和第二活性剂是在相同单位剂型中给予所述个体。
136.根据权利要求110至135中任一项所述的方法，其中所述第一活性剂是芪类化合物。
137.根据权利要求110至136中任一项所述的方法，其中所述芪类化合物是白藜芦醇。
138.根据权利要求110至135中任一项所述的方法，其中所述第一活性剂是类胡萝卜素。
139.根据权利要求138所述的方法，其中所述类胡萝卜素是虾青素。
140.根据权利要求110至135中任一项所述的方法，其中所述第一活性剂是维生素。
141.根据权利要求140所述的方法，其中所述维生素是生育酚、抗坏血酸或维生素D。
142.根据权利要求141所述的方法，其中所述维生素D是胆钙化醇。
143.根据权利要求110至135中任一项所述的方法，其中所述第一活性剂是儿茶素多酚。
144.根据权利要求143所述的方法，其中所述儿茶素多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯。
145.根据权利要求143所述的方法，其中所述儿茶素多酚是水飞蓟宾或槲皮素。
146.根据权利要求110至135中任一项所述的方法，其中所述第一活性剂是S-腺苷-L-甲硫氨酸。
147.根据权利要求110至135中任一项所述的方法，其中所述第一活性剂是胆酸。
148.根据权利要求147所述的方法，其中所述胆酸是熊去氧胆酸或奥贝胆酸。
149.根据权利要求110至135中任一项所述的方法，其中所述第一活性剂是氨基酸。
150.根据权利要求110至135中任一项所述的方法，其中所述氨基酸是L-丙氨酸。
151.根据权利要求110至135中任一项所述的方法，其中所述第一活性剂是二甲双胍。
152.根据权利要求110至151中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂是酮体。
153.根据权利要求110至151中任一项所述的方法，其中所述第二活性剂是酮前体。
154.根据权利要求110至153中任一项所述的方法，其中所述第一活性剂与所述第二活性剂的摩尔比是1:1至1:10。
155.根据权利要求1至154中任一项所述的方法，其中与所述给药步骤之前的所述个体的血液中的丙氨酸转氨酶水平相比，所述方法使所述个体的血液中的丙氨酸转氨酶水平降低至少1％。
156.根据权利要求1至155中任一项所述的方法，其中与所述给药步骤之前的所述个体的血液中的天冬氨酸转氨酶水平相比，所述方法使所述个体的血液中的天冬氨酸转氨酶水平降低至少1％。
157.根据权利要求1至156中任一项所述的方法，其中与所述给药步骤之前的所述个体的肝脏重量相比，所述方法使所述个体的肝脏重量降低至少1％。
158.根据权利要求1至157中任一项所述的方法，其中所述个体患有非酒精性脂肪性肝病。
159.根据权利要求158所述的方法，其中所述个体被诊断患有非酒精性脂肪性肝病。
160.根据权利要求158或159所述的方法，其中所述个体患有非酒精性脂肪性肝炎。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述个体被诊断患有非酒精性脂肪性肝炎。
162.根据权利要求1至161中任一项所述的方法，其中所述方法治疗或减少肝纤维化。
163.根据权利要求1至162中任一项所述的方法，其中所述个体是人类。
164.根据权利要求1至162中任一项所述的方法，其中所述个体是猫或狗。
165.一种酰化活性剂，其具有键结到至少一个含有酮体或酮前体的基团的核心，其中所述核心是芪类化合物、类胡萝卜素、维生素、儿茶素多酚、S-腺苷-L-甲硫氨酸、胆酸或二甲双胍，且所述含有酮体或酮前体的基团通过酯键、酰胺键、糖苷键、碳酸酯连接基团或氨基甲酸酯连接基团键结到所述核心。
166.根据权利要求165所述的酰化活性剂，其中所述核心是芪类化合物。
167.根据权利要求166所述的酰化活性剂，其中所述芪类化合物是白藜芦醇。
168.根据权利要求165所述的酰化活性剂，其中所述核心是类胡萝卜素。
169.根据权利要求168所述的酰化活性剂，其中所述类胡萝卜素是虾青素。
170.根据权利要求165所述的酰化活性剂，其中所述核心是维生素。
171.根据权利要求170所述的酰化活性剂，其中所述维生素是生育酚、抗坏血酸或维生素D。
172.根据权利要求171所述的酰化活性剂，其中所述维生素D是胆钙化醇。
173.根据权利要求165所述的酰化活性剂，其中所述核心是儿茶素多酚。
174.根据权利要求173所述的酰化活性剂，其中所述儿茶素多酚是表没食子儿茶素没食子酸酯。
175.根据权利要求174所述的酰化活性剂，其中所述儿茶素多酚是水飞蓟宾或槲皮素。
176.根据权利要求165所述的酰化活性剂，其中所述核心是S-腺苷-L-甲硫氨酸。
177.根据权利要求165所述的酰化活性剂，其中所述核心是胆酸。
178.根据权利要求177所述的酰化活性剂，其中所述胆酸是熊去氧胆酸或奥贝胆酸。
179.根据权利要求165所述的酰化活性剂，其中所述核心是氨基酸。
180.根据权利要求179所述的酰化活性剂，其中所述氨基酸是L-丙氨酸。
181.根据权利要求165所述的酰化活性剂，其中所述活性剂是二甲双胍。
182.一种组合物，其包含根据权利要求165至182中任一项所述的酰化活性剂。
183.根据权利要求182所述的组合物，其中所述组合物是食物添加剂、医药组合物或膳食补充剂。
184.一种单位剂型，其包含至少0.5g活性剂，所述活性剂是选自由以下组成的群组：酰化儿茶素多酚、酰化芪类化合物、酰化类胡萝卜素、酰化美沙拉明、酰化羟基苯甲酸、酰化莽草酸、酰化维生素、酰化S-腺苷-L-甲硫氨酸、酰化胆酸、酰化氨基酸、酰化酮体或酮前体、酰化二甲双胍、酰化糖以及第一药剂和第二药剂的组合，其中所述第一药剂是芪类化合物、儿茶素多酚、类胡萝卜素、胆酸、氨基酸、羟基苯甲酸、莽草酸、单糖或美沙拉明、二甲双胍、维生素、S-腺苷-L-甲硫氨酸，且第二药剂是酮体或酮前体。
185.根据权利要求184所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含至少0.7g所述活性剂。
186.根据权利要求184所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含至少1g所述活性剂。
187.根据权利要求184所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含至少2g所述活性剂。
188.根据权利要求184至187中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含10g或更少的所述活性剂。
189.根据权利要求184至187中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含9g或更少的所述活性剂。
190.根据权利要求184至187中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含8g或更少的所述活性剂。
191.根据权利要求184至187中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含7g或更少的所述活性剂。
192.根据权利要求184至187中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含6g或更少的所述活性剂。
193.根据权利要求184至187中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型包含5g或更少的所述活性剂。
194.根据权利要求184至193中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型是医药学单位剂型。
195.根据权利要求184至193中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型是营养食品剂型。
196.根据权利要求184至193中任一项所述的单位剂型，其中所述单位剂型是一份食物产品。
197.根据权利要求184至196中任一项所述的单位剂型，其中所述活性剂是酰化儿茶素多酚。
198.根据权利要求184至196中任一项所述的单位剂型，其中所述活性剂是酰化芪类化合物。
199.根据权利要求198所述的单位剂型，其中所述酰化芪类化合物是酰化白藜芦醇。
200.根据权利要求184至196中任一项所述的单位剂型，其中所述活性剂是酰化美沙拉明。
201.根据权利要求184至196中任一项所述的单位剂型，其中所述活性剂是酰化羟基苯甲酸。
202.根据权利要求184至196中任一项所述的单位剂型，其中所述活性剂是酰化莽草酸。
203.根据权利要求184至196中任一项所述的单位剂型，其中所述活性剂是酰化糖。
204.根据权利要求184至203中任一项所述的单位剂型，其中所述酰化活性剂包含含有脂肪酸的基团。
205.根据权利要求204所述的单位剂型，其中所述含有脂肪酸的基团是其中一个或多个羟基被脂肪酸酰基取代的单糖、糖醇或糖酸。
206.根据权利要求204所述的单位剂型，其中所述含有脂肪酸的基团是脂肪酸酰基。
207.根据权利要求204至206中任一项所述的单位剂型，其中所述脂肪酸是短链脂肪酸。
208.根据权利要求207所述的单位剂型，其中所述短链脂肪酸是乙酰基、丙酰基或丁酰基。
209.根据权利要求208所述的单位剂型，其中所述短链脂肪酸是乙酰基。
210.根据权利要求208所述的单位剂型，其中所述短链脂肪酸是丁酰基。
211.根据权利要求184至210中任一项所述的单位剂型，其中所述酰化活性剂包含含有酮体或酮前体的基团。
212.根据权利要求211所述的单位剂型，其中所述含有酮体或酮前体的基团是含有酮体的基团。
213.根据权利要求212所述的单位剂型，其中所述含有酮体或酮前体的基团是含有酮前体的基团。
214.根据权利要求197所述的单位剂型，其中所述酰化儿茶素多酚是式(I)化合物：
Figure FDA0002818507490000161
或其药学上可接受的盐，
其中
Figure FDA0002818507490000162
是单碳-碳键或双碳-碳键；
Q是-CH2-或-C(O)-；
每个R1和每个R3独立地是H、卤素、-ORA、磷酸酯基或硫酸酯基；
R2是H或-ORA；
每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、单糖、糖酸、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团或任选地被1、2、3或4个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的苯甲酰基：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团、含有氨基酸代谢物的基团、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基、单糖、糖酸、磷酸酯基和硫酸酯基；
每个n和m独立地是1、2、3或4；
限制条件是所述化合物包含至少一个含有脂肪酸的基团或至少一个包括酮体或酮前体的基团。
215.根据权利要求214所述的单位剂型，其中所述酰化儿茶素多酚具有式(I-a)：
Figure FDA0002818507490000171
216.根据权利要求214所述的单位剂型，其中所述酰化儿茶素多酚具有式(I-b)：
Figure FDA0002818507490000172
217.根据权利要求214所述的单位剂型，其中所述酰化儿茶素多酚具有式(I-c)：
Figure FDA0002818507490000173
218.根据权利要求214所述的单位剂型，其中所述酰化儿茶素多酚具有式(I-d)：
Figure FDA0002818507490000174
219.根据权利要求214所述的单位剂型，其中所述酰化儿茶素多酚是具有式(I-f)的化合物：
Figure FDA0002818507490000181
220.根据权利要求214至219中任一项所述的单位剂型，其中n是2。
221.根据权利要求214至220中任一项所述的单位剂型，其中m是1。
222.根据权利要求214至220中任一项所述的单位剂型，其中m是2。
223.根据权利要求214至220中任一项所述的单位剂型，其中m是3。
224.根据权利要求214至223中任一项所述的单位剂型，其中每个R1独立地是-ORA。
225.根据权利要求214至224中任一项所述的单位剂型，其中每个R3独立地是H或-ORA。
226.根据权利要求214至225中任一项所述的单位剂型，其中R2是H或-ORA。
227.根据权利要求214至226中任一项所述的单位剂型，其中每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、含有脂肪酸的基团或含有酮体或酮前体的基团。
228.根据权利要求214所述的单位剂型，其中所述化合物具有式(I-e)：
Figure FDA0002818507490000182
或其药学上可接受的盐，
其中，每个R1A和R1B是独立地如关于R1所定义；并且每个R3A、R3B和R3C是独立地如关于R3所定义。
229.根据权利要求228所述的单位剂型，其中每个R1A和R1B独立地是-ORA。
230.根据权利要求228或229所述的单位剂型，其中每个R3A、R3B和R3C独立地是H、卤素或-ORA。
231.根据权利要求214至230中任一项所述的单位剂型，其中R2是具有下式的基团：
Figure FDA0002818507490000191
其中p是1、2、3或4，且每个R4独立地选自由以下组成的群组：H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或任选地被取代的烷氧基。
232.根据权利要求231所述的单位剂型，其中p是3。
233.根据权利要求231或232所述的单位剂型，其中每个R4独立地是H、羟基、卤素、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的酰氧基或任选地酰化单糖、任选地酰化糖酸。
234.根据权利要求231至233中任一项所述的单位剂型，其中R2是具有下式的基团：
Figure FDA0002818507490000192
和
每个R4A、R4B和R4C是如关于R4所定义。
235.根据权利要求234所述的单位剂型，其中每个R4A、R4B和R4C独立地是H、羟基、卤素、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或任选地被取代的烷氧基。
236.根据权利要求214至235中任一项所述的单位剂型，其中每个RA独立地是H、任选地被取代的烷基、脂肪酸酰基或任选地酰化单糖。
237.根据权利要求214至236中任一项所述的单位剂型，其中所述酰化儿茶素多酚包含至少一个脂肪酸酰基。
238.根据权利要求237所述的单位剂型，其中所述脂肪酸酰基是短链脂肪酸酰基。
239.根据权利要求238所述的单位剂型，其中所述短链脂肪酸酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基。
240.根据权利要求239所述的单位剂型，其中所述短链脂肪酸酰基是乙酰基。
241.根据权利要求239所述的单位剂型，其中所述短链脂肪酸酰基是丁酰基。
242.根据权利要求184至196中任一项所述的单位剂型，其中所述活性剂是芪类化合物或儿茶素多酚与酮体或酮前体的组合。
243.根据权利要求242所述的单位剂型，其中所述芪类化合物或儿茶素多酚与所述酮体或酮前体的摩尔比是1:1到1:10。
244.根据权利要求242或243所述的单位剂型，其中所述活性剂是芪类化合物与酮体或酮前体的组合。
245.根据权利要求244所述的单位剂型，其中所述活性剂是芪类化合物与酮前体的组合。
246.根据权利要求242至245中任一项所述的单位剂型，其中所述芪类化合物是白藜芦醇。
247.一种酰化芪类化合物，其具有以下结构：
Figure FDA0002818507490000201
其中
n是1、2、3或4；
m是1、2、3或4；
每个R1独立地是H、烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；和
每个R2独立地是H、烷基、酰基、含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团；
其中每个含有脂肪酸的基团独立地是其中一个、两个、三个或四个羟基被脂肪酸酰基取代的单糖；
限制条件是至少一个R1或至少一个R2是含有脂肪酸的基团、含有酮体或酮前体的基团或含有氨基酸代谢物的基团。
248.根据权利要求247所述的酰化芪类化合物，其中n是1。
249.根据权利要求247或248所述的酰化芪类化合物，其中m是2。
250.根据权利要求247所述的酰化芪类化合物，其中所述酰化芪类化合物是具有以下结构的化合物：
Figure FDA0002818507490000211
251.根据权利要求247至250中任一项所述的酰化芪类化合物，其中至少一个R1是含有脂肪酸的基团。
252.根据权利要求247至250中任一项所述的酰化芪类化合物，其中至少一个R1是含有酮体或酮前体的基团。
253.根据权利要求247至250中任一项所述的酰化芪类化合物，其中至少一个R1是含有氨基酸代谢物的基团。
254.根据权利要求247至253中任一项所述的酰化芪类化合物，其中至少一个R2是含有脂肪酸的基团。
255.根据权利要求247至254中任一项所述的酰化芪类化合物，其中至少一个R2是含有酮体或酮前体的基团。
256.根据权利要求247至255中任一项所述的酰化芪类化合物，其中至少一个R2是含有氨基酸代谢物的基团。
257.一种用于调节有需要的个体中的非酒精性脂肪性肝病标记物的方法，所述方法包含向所述个体给予有效量的选自由以下组成的群组的酰化活性剂：
Figure FDA0002818507490000212
Figure FDA0002818507490000221
Figure FDA0002818507490000231
Figure FDA0002818507490000241
Figure FDA0002818507490000251
Figure FDA0002818507490000261
Figure FDA0002818507490000271
Figure FDA0002818507490000281
Figure FDA0002818507490000291
258.一种用于治疗有需要的个体中的非酒精性脂肪性肝病的方法，所述方法包含向所述个体给予有效量的选自由以下组成的群组的酰化活性剂：
Figure FDA0002818507490000292
Figure FDA0002818507490000301
Figure FDA0002818507490000311
Figure FDA0002818507490000321
Figure FDA0002818507490000331
Figure FDA0002818507490000341
Figure FDA0002818507490000351
Figure FDA0002818507490000361
Figure FDA0002818507490000371
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