JP2004516299A - 低コレステロール血症剤として有用な糖置換2−アゼチジノン - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の背景)
本発明は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防において、低コレステロール血症剤として有用な糖置換2−アゼチジノン、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置および予防のための本発明の糖置換2−アゼチジノンとコレステロール生合成阻害因子との組み合わせに関連する。
【0002】
アテローム性動脈硬化型の冠状動脈性心臓疾患は、西洋世界における死および心臓血管の羅患率について主な原因を示す。アテローム性動脈硬化型の冠状動脈心臓疾患についての危険因子としては、高血圧、糖尿病、家族の病歴、男性、喫煙、および血清コレステロールが挙げられる。225〜250mg/dlの過剰の総コレステロールレベルは、危険性の有意な上昇と関連する。
【0003】
コレステリルエステルは、アテローム性動脈硬化病巣の主な成分かつ動脈壁細胞におけるコレステロールの主な保存形態である。コレステリルエステルの形成はまた、食事性コレステロールの腸管吸収における重要な工程である。食事性コレステロールの調節に加えて、ヒトおよび動物における体全体のコレステロールのホメオスタシスの調節は、コレステロール生合成の調節、胆汁酸生合成、およびコレステロール含有血漿リポタンパク質の異化作用を含む。肝臓は、コレステロールの生合成および異化作用を担う主な器官であり、そしてこの理由のために、肝臓は、血漿コレステロールレベルの主用な決定因子である。肝臓は、循環において後で低密度リポタンパク質(LDL)に代謝される超低密度リポタンパク質(VLDL)の合成および分泌の部位である。LDLは、血漿における優勢なコレステロール保有リポタンパク質であり、そしてこれらの濃度における増加は、増加するアテローム性動脈硬化症と関連する。
【0004】
腸におけるコレステロールの吸収が減少される場合、いかなる手段によってでも、より少ないコレステロールが、肝臓に送達される。この作用の結果は、減少した肝臓のリポタンパク質(VLDL)産生および血漿コレステロールの肝クリアランス(大半はLDLとして)の増加である。従って、腸のコレステロール吸収の阻害の正味の効果は、血漿コレステロールレベルにおける減少である。
【0005】
いくつかの2−アゼチジノン化合物は、コレステロールの低下および/または哺乳類の動脈壁におけるコレステロール含有病巣の形成の阻害において有用であると報告されており:WO 93/02048は、3位の置換基がアリールアルキレン、アリールアルケニレンまたはアリールアルキレン(ここで、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキレン部分は、ヘテロ原子、フェニレンもしくはシクロアルキレンによって中断される)である2−アゼチジノン化合物を記載し;WO 94/17038は、3位の置換基がアリールアルキルスピロ環式基である2−アゼチジノン化合物を記載し;WO 95/08532は、3位の置換基がアルキレン部分でヒドロキシ基によって置換されたアリールアルキレン基である2−アゼチジノン化合物を記載し;PCT/US95/03196は、3位の置換基が、アルキレン部分でヒドロキシ基によって置換されたアリール(オキソまたはチオ)アルキレン基である化合物を記載し;そして1995年6月5日に出願された米国出願番号08/463,619号は、3位の置換基が、アルキレン部分でヒドロキシ基によって置換されたアリールアルキレン基である化合物の調製を記載し、ここでアルキレン基は、−S(O)0−2−基によってアゼチジノン環に結合される。
【0006】
欧州特許第199,630B1号および欧州特許出願第337,549A1号もまた、種々の疾患状態と関連する組織破壊を生じる炎症状態(例えば、アテローム性動脈硬化症)の処置において有用なエラスターゼ阻害置換アゼチジノンを開示する。
【0007】
他の公知の低コレステロール血症因子としては、植物抽出物(例えば、サポゲニン、特に、チゴゲニンおよびジオスゲニン)が挙げられる。チゴゲニンおよび/またはジオスゲニンの配糖体誘導体は、WO 94/00480およびWO 95/18143に開示される。
【0008】
3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル補酵素Aレダクターゼ(EC.1.1.1.34)阻害因子によるコレステロール生合成の阻害は、血漿コレステロールを減少させ(Witzum、Circulation,80,5(1989),p.1101〜1114)、そしてアテローム性動脈硬化症を減少するための効果的な方法であることが示されている。HMG CoAレダクターゼ阻害因子と胆汁酸金属イオン封鎖体との組み合わせ療法は、単独療法におけるいかなる薬剤よりもヒト高脂血症患者においてより効果的であると実証されている(Lllingworth、Drugs、36(補遺3)(1988)p.63−71)。
【0009】
(発明の要旨)
本発明は、糖置換2−アゼチジノンに関し、詳細には、1位に置換基としてアリール基または置換アリール基および4位にヒドロキシ置換フェニル基(特に、4−ヒドロキシフェニル基)を有するコレステロール低下2−アゼチジノンのグルコース誘導結合体に関する。本発明における置換基として有用な糖の例としては、ヘキソース、およびリボースが挙げられるが、これらに限られない。
【0010】
本発明の化合物は、式I:
【0011】
【化15】
または薬学的に受容可能なこれらの塩によって表され、ここで
R26は、以下からなる群から選択される:
a)OH;
b)OCH3;
c)フッ素;および
d)塩素。
【0012】
R1は、以下からなる群から選択される
【0013】
【化16】
−SO3H;天然アミノ酸および非天然アミノ酸。
【0014】
R、RaおよびRbは、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)−アルコキシおよび−W−R30からなる群から独立して選択され;
Wは、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から独立して選択され;
R2およびR6は、H、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、H、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から独立して選択され;
R30は、R32置換T、R32置換T(C1−C6)アルキル、R32置換(C2−C4)アルケニル、R32置換(C1−C6)アルキル、R32置換(C3−C7)シクロアルキルおよびR32置換(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択され;
R31は、Hおよび(C1−C4)アルキルからなる群から独立して選択され;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択され;
R32は、H、ハロゲノ、(C1−C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1−C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1−C4)アルキルスルファニル、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基から独立して選択されるか;あるいはR32は、共有結合であり、そしてR31、これが結合している窒素、およびR32は、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または(C1−C4)アルコキシカルボニル置換のピロリジニル、ピペリジニル、N−メチルピペラジニル、インドリニル基またはモルホリニル基を形成し;
Ar1は、アリールまたはR10置換アリールであり;
Ar2は、アリールまたはR11置換アリールであり;
Qは、−(CH2)q−であり、ここでqは、2〜6であるか、またはQは、アゼチジノンの3位環炭素と一緒になって、スピロ環:
【0015】
【化17】
を形成し;
R12は、
【0016】
【化18】
であり;
R13およびR14は、−CH2−、−CH(C1−C6アルキル)−、−C(ジ−(C1−C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1−C6アルキル)=CH−からなる群から独立して選択されるか;またはR12は、隣接するR13と一緒になるか、もしくはR12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−もしくは−CH=C(C1−C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、両方が0ではないという条件で、独立して、0、1、2、または3であり;ただし、R13が、−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、aは1であり;ただし、R14が、−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、bは1であり;ただし、aが2または3である場合、R13は同じであるかまたは異なり得;そしてbが2もしくは3である場合、R14は同じであるかまたは異なり得;
R10およびR11は、(C1−C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1−5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21−、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0−2R21、−O(CH2)1−10−COOR19、−O(CH2)1−10CONR19R20、−(C1−C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3の置換基からなる群から独立して選択され;
Ar1はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得;
R19およびR20は、H、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択され;
R21は、(C1−C6)アルキル、アリールまたはR24置換アリールであり;
R22は、H、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の基であり;そして
R25は、H、−OHまたは(C1−C6)アルコキシである。
【0017】
Ar2は、好ましくは、フェニルまたはR11フェニル、特に(4−R11)置換フェニルである。R11の好ましい定義は、低級アルコキシ、特に、メトキシ、およびハロゲノ、特に、フルオロである。
【0018】
Ar1は、好ましくはフェニルまたはR10置換フェニル、特に、(4−R10)−置換フェニルである。R10の好ましい定義は、ハロゲノ、特に、フルオロである。
【0019】
好ましくは、Qは、低級アルキルまたは上記で定義されたスピロ基であり、ここで好ましくは、R13およびR14は、それぞれエチレンであり、そしてR12は
【0020】
【化19】
である。
【0021】
それ故、式Iの好ましい化合物は、R1が上記で定義されるようなものであり、そしてここで残りの変数は以下の定義を有する:
Ar1は、フェニルまたはR10置換フェニルであり、ここでR10は、ハロゲノであり;
Ar2は、フェニルまたはR11フェニルであり、ここでR11は、C1−C6アルコキシおよびハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり;
Qは、低級アルキル(すなわち、C−1〜C−2)であり、Q=C−2が好ましく、またはQは、アゼチジノンの3位環炭素と一緒になって、基
【0022】
【化20】
を形成し、ここで好ましくは、R13およびR14は、それぞれエチレンであり、そしてaおよびbは、それぞれ1であり、そしてここでR12は
【0023】
【化21】
である。
【0024】
式
【0025】
【化22】
のR1基の好ましい変数は、以下のとおりである:
R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、H、(C1−C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から独立して選択される。
【0026】
式
【0027】
【化23】
の基R1の好ましい変数は以下のとおりである:
R3、R3a、R4およびR4aは、H、(C1−C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から独立して選択され;
R、RaおよびRbは、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシおよび−W−R30からなる群から独立して選択され、ここでWは、−O−C(O)−、または−O−C(O)−NR31−であり、R31は、Hであり、そしてR30は、(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、T、T−(C1−C6)アルキルまたはTもしくはT−(C1−C6)アルキルであり、ここでTは、1つまたは2つのハロゲノもしくは(C1−C6)アルキル基によって置換される。
【0028】
好ましいR30置換基は、2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−メチルフェニル、2−チエニルメチル、2−メトキシ−カルボニルエチル、チアゾール−2−イル−メチル、2−フリル、2−メトキシカルボニルブチルおよびフェニルである。好ましいR、RaおよびRbの組み合わせは以下のとおりである:1)R、RaおよびRbは、独立して、−OHまたは−O−C(O)−NH−R30であり、特にここで、Raは−OHであり、そしてRおよびRbは−O−C(O)−NH−R30であり、そしてR30は、上記で同定された好ましい置換基から選択されるか、あるいはここでRおよびRaは−OHであり、そしてRbは−O−C(O)−NH−R30であり、ここでR30が2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジクロロフェニルであり;2)Raは−OH、ハロゲノ、アジドまたは(C1−C6)−アルコキシ(C1−C6)アルコキシであり、Rbは、H、ハロゲノ、アジドまたは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)−アルコキシであり、そしてRは−O−C(O)−NH−R30であり(特に、Raが−OHであり、RbがHであり、そしてR30が2−フルオロフェニルである化合物);3)R、Ra、およびRbは、独立して、−OHまたは−O−C(O)−R30であり、そしてR30は、(C1−C6)アルキル、T、または1もしくは2のハロゲノまたは(C1−C6)アルキル基によって置換されるTであり(特に、Rが−OHであり、RaおよびRbが、R30が2−フリルである−O−C(O)−R30である化合物);そして4)R、Ra、およびRbは、独立して、−OHまたはハロゲノである。好ましい3つのさらなるクラスは、C1’アノマーオキシがβであり、C2’アノマーオキシがβであり、そしてR基がαである化合物である。
【0029】
R1は、好ましくは以下から選択され:
【0030】
【化24】
ここでAcはアセチルであり、そしてPhはフェニルである。
【0031】
従って、本発明の好ましい化合物は、式IIによって表される化合物であり:
【0032】
【化25】
ここでR1は上記のように定義される。
【0033】
より好ましい化合物は、式IIIによって表される化合物である:
【0034】
【化26】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症の処置もしくは予防、または血漿コレステロールレベルの減少のために、糖置換2−アゼチジノン(特に、式Iのアゼチジノン)を用いる方法に関し、この方法は、このような処置、予防または減少を必要とする哺乳動物に、有効量の式Iの化合物を投与する工程を包含する。
【0035】
別の局面において、本発明は、糖置換2−アゼチジノン(特に、式Iのアゼチジノン)、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【0036】
本発明はまた、肝臓のコレステロールエステルレベルを減少する方法、血漿コレステロールレベルを減少する方法、およびアテローム性動脈硬化症を処置または予防する方法に関し、これらの方法は、有効量の本発明の糖置換2−アゼチジノン(特に、式Iのアゼチジノン)およびコレステロール生合成阻害因子の組み合わせのこのような処置を必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する。すなわち、本発明は、アテローム性動脈硬化を処置もしくは予防するか、または血漿コレステロールレベルを減少するための、コレステロール生合成阻害因子との組み合わせの糖置換2−アゼチジノンの使用(および、同様に、糖置換2−アゼチジノンとの組み合わせのコレステロール生合成阻害因子の使用)に関する。
【0037】
なお別の局面において、本発明は、有効量の糖置換2−アゼチジノンおよびコレステロール生合成阻害因子の組み合わせおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。最終的な局面において、本発明は、1つの容器において薬学的に受容可能なキャリア中の有効量の糖置換2−アゼチジノン、および別個の容器において薬学的に受容可能なキャリア中の有効量のコレステロール生合成阻害因子を含むキットに関する。
【0038】
(詳細な説明)
本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」または「低級アルキル」は、1〜6個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味し、そして、「アルコキシ」は、同様に1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
【0039】
「アルケニル」は、鎖内に1以上の、共役または非共役の二重結合を有する、直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。同様に、「アルキニル」は、鎖内に1以上の三重結合を有する、直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。ここで、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル鎖が、2つの他の可変体と結合し、そして、そのため2価となっている場合、用語「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」が用いられる。
【0040】
「シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子の飽和炭素環を意味し、一方、「シクロアルキレン」は、対応する2価の環をいう。ここで、他基への結合点は、すべての位置異性体を包含する。
【0041】
「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素ラジカルをいう。
【0042】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、またはインダニルを意味する。「フェニレン」は、2価のフェニル基を意味し、オルト、メタ、およびパラ置換を含む。
【0043】
「アミノ酸」は、天然および非天然のアミノ酸をいい、そして、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、ロイシン、セリン、およびバリンが挙げられるが、これらに限定されない。R24−ベンジルおよびR24−ベンジルオキシは、ベンジルおよびベンジルオキシラジカルをいい、これらはフェニル環上で置換される。
【0044】
例えば、R19、R20およびR25が、独立して置換基の群から選択されると言及される上記の記述は、R19、R20およびR25が、独立して選択されるが、ここで、R19、R20およびR25の変数が、分子内で1回より多く起こり、これらの出現は独立して選択される(例えば、R10が−OR19であり、ここでR19が水素である場合、R11は、−OR19であり得、ここでR19は低級アルキルである)ことを意味する。当業者は、置換基の大きさおよび性質が、存在し得る置換基の数に影響することを理解する。
【0045】
本発明の化合物は、少なくとも1つの不斉炭素原子を有し、それゆえにジアステレオマー回転異性体を含むすべての異性体が、本発明の一部として意図される。本発明は、光学的に純粋な形態および混合物(ラセミ混合物を含む)における、αおよびβ立体異性体を含む。異性体は、光学的に純粋もしくは光学的に富化された出発物質を反応させることによるか、または式Iの化合物の異性体を分離させることによるかのいずれかにより、従来の技術を用いて調製され得る。
【0046】
アミノ基を有する、本発明の化合物は、有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成のために適切な有機酸および無機酸の例としては、当業者に周知である、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および他の有機ならびに無機カルボン酸がある。この塩は、塩を生成するために、遊離塩基形態と十分量の所望の酸が接触することにより調製される。遊離塩基形態は、希水性炭酸水素ナトリウムのような適切な希水性塩基溶液で塩を処理することにより再生され得る。遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解性のような、特定の物理特性において幾分これらの個々の塩形態と異なるが、本発明の目的のために、これらの塩はその個々の遊離塩基形態と等価である。
【0047】
本発明の特定の化合物は、酸性である(例えば、これらの化合物はカルボキシル基を有する)。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と、薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩がある。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N−メチルグルカミンなどのような、薬学的に受容可能なアミンで形成される塩もまた、包含される。
【0048】
本発明の化合物と組み合わせて用いるための、コレステロール生合成インヒビターとしては、HMG CoAレダクターゼインヒビター(例えばロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、NK−104(イタバスタチン)、およびZD4522);HMG CoAシンテターゼインヒビター(例えばL−659,699(E,E−11−[3’R−(ヒドロキシ−メチル)−4’−オキソ−2’R−オキセタニル]−3,5,7R−トリメチル−2,4−ウンデカジエノイック酸));スクワレン合成インヒビター(例えばスクワレスタチン1);およびスクワレンエポキシダーゼインヒビター(例えばNB−598((E)−N−エチル−(6,6−ジメチル−2−ヘプテン−4−イニル)−3−[(3,3’−ビチオフェン−5−イル)メトキシ]ベンゼン−メタンアミンヒドロクロリド))が挙げられる。好ましいHMG CoAレダクターゼインヒビターは、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチンおよびシンバスタチンである。HMG CoAレダクターゼインヒビターであるシンバスタチンは、最も好ましい。
【0049】
式Iの化合物のコレステロール低下2−アゼチジノン位は、公知の方法により調製され得る。
【0050】
上記に定義された置換基R1により定義される糖およびその誘導体は、当該分野において公知であるか、または公知の方法により容易に調製される。
【0051】
好ましくは、上記に記載された反応は、糖誘導体を含み、ここで非反応性の水酸基は、水素以外のR2、R3、R3a、R4、R4a、R5およびR7について上記に定義されたような適切な保護基(好ましくは、低級アルキル、アセチル、またはベンジルであり、糖複合体を提供するための反応後、これらの基は除去され得る)により保護される。2−アゼチジノンの1−および4−位側鎖が、使用される条件下で反応性である置換基を含む場合、この反応基は、糖またはそれらの誘導体と反応する前に、適切な保護基により保護され、そして次いでこの保護基は、除去される。保護基に性質に依存して、糖部分およびアゼチジノンの1−および4−位側鎖上での保護基は、順次または同時に除去され得る。
【0052】
上記工程において包含されない反応基は、反応後に標準手順により除去され得る従来の保護基と反応する間、保護され得る。以下の表1にいくつかの代表的な保護基を示す:
【0053】
【表1】
糖置換されていない、2−アゼチジノンコレステロール低下薬剤と比較して、本発明の化合物は、いくつかの薬理学的および物理的な利点を有する。この化合物は、低速で吸収され、低い血漿レベルおよび高い腸レベルを与える。以前の試験では、糖置換のない2−アゼチジノン化合物の活性部位でありそうな部位として、腸が示唆されていた。van Heek,M.ら、「In vivo mechanism−based discovery of a potent cholesterol absorption inhibitor(SCH58235)through the identification of the active metabolites of SCH 48461」J.Pharmacol Exp.Ther.,283(1997),pp.157−163およびvan Heek,M.ら、「Comparison of the activity and deposition of the novel cholesterol absorption inhibitor,SCH 58235,and its glucuronide」Br.J.Pharmacol.,129(2001)pp.1748−1754を参照のこと。胆汁に排出される本願化合物は、全身曝露を最小限にしつつ、所望された部位への化合物の効率的な送達を提供し、これにより、潜在的な毒性の問題を減少させる。
【0054】
化合物の局面に加えて、本発明はまた、血漿コレステロールレベルを低下させる方法に関し、この方法は、低コレステロール血症に有効な量の本発明の式I化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを包含する。この化合物は、好ましくは、経口投与に適切な薬学的に受容可能なキャリア中で投与される。
【0055】
本発明はまた、薬学的組成物に関連し、この薬学的組成物は、本発明の式Iの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む。式Iの化合物は、従来の任意の経口投与形態(例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁剤、もしくは溶液)において投与され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤ならびに従来の技術を用いて調製され得る。このような薬学的に受容可能な賊形剤および添加剤としては、非毒性の適合性の充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、肥厚剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。
【0056】
式Iの化合物の有効量は、単回用量または分割用量において、1日あたり約0.001〜約30mg/kg体重の範囲であり、好ましくは、約0.001〜約1mg/kgである。従って、平均体重の70kgに対しての有効量は、1日あたり約0.1〜約100mgの薬物であり、これを単回用量、もしくは2〜4回の分割用量で与えられる。しかし、正確な用量は、主治医により決定され、そしてこれは、投与された化合物の効力、患者の年齢、体重、状態、および応答に依存する。
【0057】
本発明の組み合わせ(ここで、置換されたアゼチジノンは、コレステロール生合成インヒビターと組み合わせて投与される)について、コレステロール生合成インヒビターの代表的な1日用量は、1日あたり哺乳動物の体重で0.1〜80mg/kgで、単回投薬量もしくは分割投薬量(通常、1日に1回もしくは2回)で投与される:例えば、HMG CoAレダクターゼインヒビターについては、1用量あたり約10〜約40mgを、1日に1〜2回与えて、1日あたり約10〜80mgの総1日用量を与え、そして他のコレステロール生合成インヒビターについては、1用量あたり約1〜1000mgを、1日に1〜2回与えて、1日あたり約1mg〜約2gの総1日用量を与える。投与される組み合わせの任意の成分の正確な用量は、主治医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態、および応答に依存する。
【0058】
組み合わせの成分が個々に投与される場合、1日につき与えられる各成分の用量数は、必ずしも同じでなくてもよく、例えば、1つの成分は、活性のより長い持続時間を有し得、それゆえに、さほど頻繁に投与される必要はない。
【0059】
本発明は、活性成分の組み合わせでの処置による血漿コレステロールレベルの低下に関連し、ここで、この活性成分は、別々に投与され得るので、本発明はまた、キット形態において、個々の薬学的組成物をあわせることに関連する。つまり、キットが企図され、ここで、2つの単位があわされる:コレステロール生合成インヒビター薬学的組成物および糖置換された2−アゼチジノン吸収インヒビター薬学的組成物。このキットは、好ましくは、個々の成分の投与についての指示書を備える。このキット形態は、異なる投薬量様式(例えば、経口および非経口)において、個々の成分が投与されなければならない場合もしくは異なる投薬間隔で投与される場合、特に有利である。
【0060】
本発明者らは、本発明の化合物が血漿脂質レベルおよび肝コレステロールエステルレベルを下げることを見いだした。本発明の化合物は、コレステロールの腸吸収を阻害し、そして動物モデルにおいて、肝コレステリルエステルの形成を有意に低下させることが見いだされた。このように、本発明の化合物は、コレステロールのエステル化および/もしくはコレステロールの腸吸収を阻害する、それらの能力により、低コレステロール血症薬剤である;それゆえ、哺乳動物、特にヒトにおけるアテローム硬化症の処置および予防に有用である。
【0061】
以下の化合物6Aおよび例1(それぞれ、米国特許第5,767,115号および同第5,756,470号に開示される)は、低コレステロール血症薬剤としての薬理学的活性を例示する。
【0062】
【化27】
上記化合物6Aおよび例1のインビボでの活性(下記表1を参照)は、以下の手順により決定され得る。
【0063】
(高脂血症ハムスターを用いた抗高脂血症薬剤のインビボアッセイ)
ハムスターを6グループに分け、制御されたコレステロール食餌(0.5%コレステロールを含む、Purina Chow#5001)を7日間与えた。食餌の消費をモニターし、試験化合物の存在下での、食餌のコレステロール曝露量を決定する。これらの動物に、食餌開始から始めて、1日に1回、試験化合物を投与する。とうもろこし油単独(コントロール群)またはとうもろこし油中の試験化合物溶液(もしくは懸濁液)を0.2mL経口胃管栄養法により投与する。瀕死もしくは低い身体状態のすべての動物を安楽死させた。7日後、この動物にケタミンのIM注射により麻酔をし、断頭により屠殺した。血液をVacutainerTMチューブ(血漿総コレステロールおよびトリグリセリド分析のためのEDTAを含む)で採血し、肝臓を遊離およびエステル化したコレステロールならびにトリグリセリド組織分析のために切り出した。コントロールレベルに対する、血漿コレステロールおよび肝コレステロールエステルの減少パーセントとしてデータを報告する。
【0064】
コントロールに対する、パーセント変化(すなわち血漿コレステロールおよび肝コレステロールエステルの減少パーセント)としてデータを報告する。それゆえ、負の数値は、正のコレステロール低下効能を示す。本アッセイ結果を、下記の表1に示す。
【0065】
【表2】
下記に記載された実施例3は、式IIIおよび例1の化合物の両方が、β−グルクロニダーゼによる加水分解後に、化合物6A(すべて本明細書中の上記に記載)を生ずることを示す。実施例1および2は、化合物6Aが、胃腸管ミクロソームまたはUGT2B7との化合物6Aのインキュベーション後に、例1および式IIIの化合物の両方を生ずることを確証する。化合物6Aおよび例1は、両方ともに薬理学的活性を実証するために示されるので(表1)、本発明の式I、II、およびIIIの化合物は、類似した薬理学的活性を発揮することが予期される。
【0066】
(実験)
1.ウリジン5’−二リン酸−グルクロン酸(UDPGA)を補充した、プールしたヒト肝臓ミクロソーム(n=10)との化合物6Aのインキュベーションは、例1(フェノールグルクロニド)と一致して、1つの化合物6A−グルクロニド(保持時間約7分間)を産生した。しかし、プール(n=4)およびUDPGA補充した2つの個々のヒト空腸ミクロソームしたとの化合物6Aのインキュベーションは、それぞれ例1(フェノール)および化合物III(ベンジル)グルクロニドと一致して、2つの異なる化合物6A−グルクロニド(保持時間約7分間および約9分間)を産生した。LC/MS分析は、両方のピークが、m/z584を有することを示した。
【0067】
2.化合物6Aを、UDPGAの存在下でヒトUDP−グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGTスーパーソーム(supersome))を発現した、市販の9組換えcDNAと共にインキュベートした(表2)。スーパーソームUGT1A1およびUGT1A3は、排他的に例1を産生した。UGT2B7スーパーソームとのインキュベーションは、少量の例1を付随して、化合物IIIを主として産生した。
【0068】
【表3】
3.空腸ミクロソームから得られた、例1および化合物III(化合物6A−ベンジルグルクロニド)の混合物のβ−グルクロニダーゼ加水分解(5、10、20、30、および180分、表3)は、例1が化合物IIIよりも速い速度で加水分解されたことを示す。18時間の加水分解後、両方のピークは加水分解され、化合物6A単一のピークを形成した。
【0069】
【化28】
【0070】
【化29】
【0071】
【表4】
(化合物IIIのスケールアップ生産および構造同定)
(化合物IIIのスケールアップ調製および抽出)
14C−SCH58235の1.23mg(0.05mM)およびTris緩衝液(pH7.4)60ml中でUDPGA(2mM)を補充した組換えヒトUGT2B7スーパーソームを発現したcDNAのタンパク質60mgを用いて、化合物IIIのスケールアップ生産をおこなった。37℃で2時間インキュベーションをおこない、固相抽出(SPE)に供した。SPEからのメタノール溶出物を乾燥し、下記に記載されるように化合物IIIをさらに精製した。
【0072】
(LC/NMR分析に関する化合物IIIの単離)
分取用HPLCを用いて、画分回収物により化合物IIIを単離した。SPEメタノール溶出物からの乾燥した残渣を約3mlのCH3OH中に再構成し、遠心分離して(16,000g)固体の沈殿物を取り出した。メタノールをエバポレートし、残渣を約2mlのCH3OH:DMSO(20:80、v:v)中に再溶解した。分取用HPLCカラム(Inertsil C8、250×20mm)は、例1および化合物IIIについてそれぞれ、約15.0および20.6分の保持時間を与えた。化合物IIIを0.5分の画分を回収した分取用カラムに対する200μL注入物(合計で10)を用いて単離した。画分中の抽出した化合物IIIは、各々の注入において37(18.5分)〜44(22.0分)に番号付けした。化合物IIIについて観察された保持時間内のこれらの画分は、LC−MS/MSにより分析した。画分(18.5〜22分)をあわせて、乾燥させた。
【0073】
(LC/NMRによる化合物IIIの構造決定)
LC−NMRを、20mM酢酸アンモニウム−d3(pH7.0)およびアセトニトリルの移動相を用いて実行した。HPLCの勾配は、10分間でアセトニトリル30%であり、次いで20分間で40%に達した。代謝産物を、約10分で溶出した。LC/NMRを代謝産物ピークの頂点上でのストップフローモードで実施した。1Dプロトンおよび2Dプロトン−プロトン相関スペクトルを20℃においてVarian600MHz NMR分光計で記録した。合成標準の化合物6Aおよび例1(化合物6A−フェノールグルクロニド)上で、対応するNMRデータを得た。試料のNMRデータおよび標準のNMRデータとの比較に基づき、この代謝産物(MW585)についてのプロトンの割り当てを作成した。この代謝産物の構造を、化合物6A−ベンジルグルクロニド(化合物III)であると同定した。
Claims (28)
- 構造式Iによって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって:
R26は、以下:
a)OH;
b)OCH3;
c)フッ素;および
d)塩素
からなる群から選択され;
R1は、以下:
R、RaおよびRbは、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)−アルコキシまたは−W−R30からなる群から独立して選択され;
Wは、−NH−C(O)−、−O−C(O)−、−O−C(O)−N(R31)−、−NH−C(O)−N(R31)−および−O−C(S)−N(R31)−からなる群から独立して選択され;
R2およびR6は、H、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択され;
R3、R4、R5、R7、R3aおよびR4aは、H、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)(C1−C6)アルキルおよび−C(O)アリールからなる群から独立して選択され;
R30は、R32置換T、R32置換T(C1−C6)アルキル、R32置換(C2−C4)アルケニル、R32置換(C1−C6)アルキル、R32置換(C3−C7)シクロアルキルおよびR32置換(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択され;
R31は、Hおよび(C1−C4)アルキルからなる群から独立して選択され;
Tは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択され;
R32は、H、ハロゲノ、(C1−C4)アルキル、−OH、フェノキシ、−CF3、−NO2、(C1−C4)アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(C1−C4)アルキルスルファニル、(C1−C4)アルキルスルフィニル、(C1−C4)アルキルスルホニル、−N(CH3)2、−C(O)−NH(C1−C4)アルキル、−C(O)−N((C1−C4)アルキル)2、−C(O)−(C1−C4)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基から独立して選択されるか;あるいはR32は、共有結合であり、そしてR31、これが結合している窒素、およびR32は、ピロリジニル、ピペリジニル、N−メチル−ピペラジニル、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または(C1−C4)アルコキシカルボニル置換のピロリジニル、ピペリジニル、N−メチルピペラジニル、インドリニル基またはモルホリニル基を形成し;
Ar1は、アリールまたはR10置換アリールであり;
Ar2は、アリールまたはR11置換アリールであり;
Qは、−(CH2)q−であり、ここでqは、2〜6であるか、またはQは、アゼチジノンの3位環炭素と一緒になって、スピロ基:
R12は、
R13およびR14は、−CH2−、−CH(C1−C6アルキル)−、−C(ジ−(C1−C6)アルキル)、−CH=CH−および−C(C1−C6アルキル)=CH−からなる群から独立して選択されるか;またはR12は、隣接するR13と一緒になるか、もしくはR12は、隣接するR14と一緒になって、−CH=CH−もしくは−CH=C(C1−C6アルキル)−基を形成し;
aおよびbは、両方が0ではないという条件で、独立して、0、1、2、または3であり;ただし、R13が、−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、aは1であり;ただし、R14が、−CH=CH−または−C(C1−C6アルキル)=CH−である場合、bは1であり;ただし、aが2または3である場合、R13は同じであるかまたは異なり得;そしてただし、bが2または3である場合、R14は同じであるかまたは異なり得;
R10およびR11は、(C1−C6)アルキル、−OR19、−O(CO)R19、−O(CO)OR21、−O(CH2)1−5OR19、−O(CO)NR19R20、−NR19R20、−NR19(CO)R20、−NR19(CO)OR21−、−NR19(CO)NR20R25、−NR19SO2R21、−COOR19、−CONR19R20、−COR19、−SO2NR19R20、S(O)0−2R21、−O(CH2)1−10−COOR19、−O(CH2)1−10CONR19R20、−(C1−C6アルキレン)−COOR19、−CH=CH−COOR19、−CF3、−CN、−NO2およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜3(個)の置換基からなる群から独立して選択され;
Ar1はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得;
R19およびR20は、H、(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール置換(C1−C6)アルキルからなる群から独立して選択され;
R21は、(C1−C6)アルキル、アリールまたはR24置換アリールであり;
R22は、H、(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、−C(O)R19または−COOR19であり;
R23およびR24は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−COOH、NO2、−NR19R20、−OHおよびハロゲノからなる群から独立して選択される1〜3個の基であり;そして
R25は、H、−OHまたは(C1−C6)アルコキシである、
化合物。 - Ar1がフェニルまたはR10置換フェニルであり、そしてAr2がフェニルまたはR11フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R10がハロゲノであり、そしてR11が低級アルコキシまたはハロゲノである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、以下から選択される、請求項1に記載の化合物であって:
R3、R3a、R4およびR4aが、H、(C1−C6)アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択され;
R、RaおよびRbが、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシおよび−W−R30からなる群から独立して選択され、ここでWは、−O−C(O)−、または−O−C(O)−NR31−であり、R31は、Hであり、そしてR30は、(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、T、T−(C1−C6)アルキルまたはTもしくはT−(C1−C6)アルキルであり、ここでTは、1つもしくは2つのハロゲノまたは(C1−C6)アルキル基によって置換される、化合物。 - R30が、2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−メチルフェニル、2−チエニルメチル、2−メトキシカルボニルエチル、チアゾール−2−イル−メチル、2−メトキシカルボニルブチルもしくはフェニルであるか、またはWが−O−C(O)−であり、そしてR30が(C1−C6)アルキル、T、または1もしくは2つのハロゲノまたは(C1−C6)アルキル基によって置換されたTである、請求項5に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで:
Ar1は、フェニルまたはR10置換フェニルであり;
Ar2は、フェニルまたはR11−フェニルであり;
R10は、ハロゲノであり;
R11は、低級アルコキシまたはハロゲノであり;
Qは、−(CH2)q−であり、ここでqは、2〜6であるか、またはQは、アゼチジノンの3位環炭素と一緒になって、基:
ここで、R13およびR14は、それぞれエチレンであり、aおよびbは、それぞれ1であり、そしてここでR12は
R1が、以下からなる群から選択され:
- 式IIの化合物であって:
ここで、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R6、およびR7が、H、(C1−C6)アルキル、ベンジル、およびアセチルからなる群から独立して選択され;
R、RaおよびRbが、H、−OH、ハロゲノ、−NH2、アジド、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシおよび−W−R30からなる群から独立して選択され、ここでWが、−O−C(O)−、または−O−C(O)−NR31−であり、R31がHであり、そしてR30が(C1−C6)アルキル、−C(O)−(C1−C4)アルコキシ−(C1−C6)アルキル、T、T−(C1−C6)アルキルまたはTもしくはT−(C1−C6)アルキルであり、ここでTが、1つもしくは2つのハロゲノまたは(C1−C6)アルキル基によって置換される、化合物。 - コレステロールレベルを低下させる処置を必要とする哺乳動物においてコレステロールレベルを低下させる方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の請求項1に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- アテローム性動脈硬化症の処置もしくは予防、またはコレステロールレベルの減少のための薬学的組成物であって、請求項1に記載の化合物、コレステロール生合成阻害因子および薬学的に受容可能なキャリアの組み合わせの有効量を含む、薬学的組成物。
- 前記コレステロール生合成阻害因子が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、L−659,699、スクアレスタチン1、NB−598、NK−104(イタバスタチン)およびZD4522からなる群から選択される、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記コレステロール生合成阻害因子がシンバスタチンである、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 第1の容器中に薬学的に受容可能なキャリア中の有効量のコレステロール生合成阻害因子、そして第2の容器中に薬学的に受容可能なキャリア中の有効量の請求項1に記載の化合物を含む、アテローム性動脈硬化症を処置もしくは予防するか、またはコレステロールレベルを減少する組み合わせにおける使用のための薬学的組成物を単一パッケージ中の別個の容器中に含む、キット。
- アテローム性動脈硬化症を処置もしくは予防するか、またはコレステロールレベルを減少する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物へ有効量のコレステロール生合成阻害因子と請求項1に記載の化合物との組み合わせを一度にまたは経時的に投与する工程を包含する、方法。
- 前記コレステロール生合成阻害因子が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、L−659,699、スクアレスタチン1、NB−598、NK−104(イタバスタチン)およびZD4522からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記コレステロール阻害因子がシンバスタチンである、請求項17に記載の方法。
- コレステロールレベルを低下する処置を必要とする哺乳動物においてコレステロールレベルを低下する方法であって、有効量の請求項10に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 有効量の請求項10に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- アテローム性動脈硬化症の処置もしくは予防、またはコレステロールレベルの減少のための薬学的組成物であって、請求項10に記載の化合物、コレステロール生合成阻害因子および薬学的に受容可能なキャリアの組み合わせの有効量を含む、薬学的組成物。
- 前記コレステロール生合成阻害因子が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、L−659,699、スクアレスタチン1、NB−598、NK−104(イタバスタチン)およびZD4522からなる群から選択される、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 前記コレステロール阻害因子がシンバスタチンである、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 第1の容器中に薬学的に受容可能なキャリア中の有効量のコレステロール生合成阻害因子、そして第2の容器中に薬学的に受容可能なキャリア中の有効量の請求項10に記載の化合物を含む、アテローム性動脈硬化症を処置もしくは予防するか、またはコレステロールレベルを減少する組み合わせにおける使用のための薬学的組成物を単一パッケージ中の別個の容器中に含む、キット。
- アテローム性動脈硬化症を処置もしくは予防するか、またはコレステロールレベルを減少する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物へ有効量のコレステロール生合成阻害因子および請求項10に記載の化合物の組み合わせを一度にまたは経時的に投与する工程を包含する、方法。
- 前記コレステロール生合成阻害因子が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、L−659,699、スクアレスタチン1、NB−598、NK−104(イタバスタチン)およびZD4522からなる群から選択される、請求項26に記載の方法
- 前記コレステロール生合成阻害因子がシンバスタチンである、請求項26に記載の方法。
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