ES2230385T3 - 2-azetidinonas sustituidas con azucar utiles como agentes hipocolesterolemicos. - Google Patents
2-azetidinonas sustituidas con azucar utiles como agentes hipocolesterolemicos.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural I: **(Fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R26 se selecciona del grupo formado por: a) OH; b) OCH3; c) flúor y d) cloro. R1 se selecciona del grupo formado por **(Fórmulas)** R, R a y R b se seleccionan, independientemente, del grupo formado por H, -OH, halógeno, -NH2, azido, alcoxi(C1-C8) alcoxi(C1-C6) y -W-R 30 -; Wse selecciona, independientemente, del grupo formado por -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R 31 )-, -NH-C(O)-N( R 31 )- y -O-C(S)-N(R 31 )-; R 2 y R 6 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo (C1-C6), arilo y aril-alquilo(C1-C6); R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 3a y R 4a se seleccionan, independientemente, del grupo formado por H, alquilo (C1-C6), aril-alquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo (C1-C6) y -C(O)arilo; R 30 se selecciona, independientemente, del grupo formado por R 32 -sustituido T, R 32 -sustituido T-(C1-C6) alquilo, R 32 -sustituido alquenilo (C2-C4), R 32 -sustituido-alquilo (C1-C6), R 32 -sustituido-cicloalquilo (C3-C7) y R 32 -sustituido-cicloalquilo (C3-C7)-alquilo (C1-C6); R 31 se selecciona, independientemente, del grupo formado por H y alquilo(C1-C4); T se selecciona, independientemente, del grupo formado por fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo.
Description
2-azetidinonas sustituidas con
azúcar útiles como agentes hipocolesterolémicos.
La presente invención se refiere a
2-azetidinonas sustituidas con azúcar, útiles como
agentes hipocolesterolémicos en el tratamiento y la prevención de la
aterosclerosis, y a una combinación de una
2-azetidinona sustituida con azúcar de esta
invención y un inhibidor de la biosíntesis de colesterol para el
tratamiento y la prevención de la aterosclerosis.
La enfermedad cardiaca coronaria aterosclerótica
representa la principal causa de muerte y de morbidez
cardiovascular del mundo occidental. Los factores de riesgo de la
enfermedad cardiaca coronaria aterosclerótica incluyen
hipertensión, diabetes mellitus, historial familiar, hombre, fumador
y colesterol sérico. Se asocia un nivel total de colesterol
superior a 225-250 mg/dl con un aumento importante
del riesgo.
Los ésteres colesterílicos son uno de los
principales componentes de las lesiones ateroscleróticas y la
principal forma de almacenamiento de colesterol en las células de
las paredes de las arterias. La formación de ésteres colesterílicos
es también una etapa clave en la absorción intestinal del
colesterol de la dieta. Además de la regulación del colesterol de la
dieta, la regulación de la homeóstasis del colesterol corporal en
seres humanos y animales implica la modulación de la biosíntesis
del colesterol, la biosíntesis de los ácidos biliares y el
catabolismo de las lipoproteínas del plasma que contienen
colesterol. El hígado es el principal órgano responsable de la
biosíntesis y del catabolismo del colesterol y, por este motivo, es
el determinante fundamental de los niveles de colesterol en plasma.
El hígado es el lugar de síntesis y secreción de lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL), que posteriormente se metabolizan en
lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la circulación. LDL son las
lipoproteínas transportadoras de colesterol predominantes en el
plasma y un aumento en su concentración está relacionado con una
aterosclerosis incrementada.
Cuando se reduce la absorción de colesterol en el
intestino, por cualquier medio, se envía menos colesterol al
hígado. La consecuencia de esta acción es una producción disminuida
de lipoproteínas hepáticas (VLDL) y un aumento de la eliminación
hepática del colesterol en plasma, en su mayoría en forma de LDL. De
este modo, el efecto neto de una inhibición de la absorción
intestinal del colesterol es una disminución en los niveles en
plasma de colesterol.
Se ha informado de varios compuestos de
2-azetidinona como útiles en reducir el colesterol
y/o en inhibir la formación de lesiones que contienen colesterol en
las paredes de las arterias de los mamíferos: el documento WO
93/02048 describe compuestos de 2-azetidinona, en
los que el sustituyente en posición 3 es arilalquileno,
arilalquenileno o arilalquileno, en donde la porción de alquileno,
alquenileno o alquileno está interrumpida por un heteroátomo,
fenileno o cicloalquileno; el documento WO 94/17038 describe
compuestos de 2-azetidinona, en los que el
sustituyente en la posición 3 es un grupo arilalquilespirocíclico;
el documento WO 95/08532 describe compuestos de
2-azetidinona en los que el sustituyente en posición
3 es un grupo arilaquileno sustituido en la porción alquileno con
un grupo hidroxi; el documento WO 95/26331 describe compuestos en
los que el sustituyente en posición 3 es un grupo aril(oxo o
tio)alquileno sustituido en la porción alquileno con un grupo
hidroxi; y la patente US 5633246 describe la preparación de
compuestos en los que el sustituyente en posición 3 es un grupo
arilalquileno sustituido en la porción alquileno con un grupo
hidroxi, y en donde el grupo alquileno está unido al anillo de
azetidinona por un grupo
-S(O)_{0-2}^{-}.
Asimismo, la patente europea 199.630B1 y la
solicitud de patente europea 337.549A1 describen azetidinonas
sustituidas con actividad inhibidora de la elastasa, útiles en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias que dan lugar a la
destrucción del tejido y que están asociadas con diversos estados
patológicos, p. ej., aterosclerosis.
Otros hipocolesterolémicos conocidos incluyen
extractos de plantas tales como sapogeninas, especialmente
tigogenina y diosgenina. En los documentos WO 94/00480 y WO
95/18143 se describen derivados glucósidos de tigogenina y (o
diosgenina.
La inhibición de la biosíntesis del colesterol
por inhibidores de la
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A reductasa (EC1.1.1.34) ha demostrado ser una forma
efectiva de reducir el colesterol en plasma (Witzum,
Circulation, 80, 5 (1989), págs. 1101-1114)
y reduce la aterosclerosis. La terapia de combinación de un
inhibidor de la HMG CoA reductasa y un secuestrante de ácidos
biliares ha demostrado ser más eficaz en pacientes hiperlipidémicos
humanos que cualquier otro agente en monoterapia (Illingworth,
Drugs,36 (Supl. 3) (1988) págs. 63-71).
La presente invención se refiere a
2-azetidinonas sustituidas con azúcar, especialmente
a conjugados derivados de glucosa de 2-azetidinonas
reductoras de colesterol con un grupo arilo o arilo sustituido como
sustituyente en posición 1 y con un grupo fenilo
hidroxi-sustituido, especialmente un grupo
4-hidroxifenilo, en posición 4. Ejemplos de azúcares
útiles como sustituyentes en la presente invención incluyen, sin
limitarse, hexosa y ribosa.
Los compuestos de la presente invención están
representados por la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde
R^{26} se selecciona del grupo formado por:
- a)
- OH;
- b)
- OCH_{3};
- c)
- flúor y
- d)
- cloro.
R^{1} se selecciona del grupo formado por
R, R^{a} y R^{b} se seleccionan,
independientemente, del grupo formado por H, -OH, halógeno,
-NH_{2}, azido, alcoxi(C_{1}-C_{8})
alcoxi(C_{1}-C_{6}) y
-W-R^{30-};
W se selecciona, independientemente, del grupo
formado por -NH-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-C(O)-N(R^{31})-,
-NH-C(O)-N(R^{31})-
y
-O-C(S)-N(R^{31})-;
R^{2} y R^{6} se seleccionan
independientemente del grupo formado por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo y
aril-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{3a} y
R^{4a} se seleccionan, independientemente, del grupo formado por
H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
aril-alquilo (C_{1}-C_{6}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}) y -C(O)arilo;
R^{30} se selecciona, independientemente, del
grupo formado por R^{32}-sustituido T,
R^{32}-sustituido
T-(C_{1}-C_{6}) alquilo,
R^{32}-sustituido alquenilo
(C_{2}-C_{4}),
R^{32}-sustituido-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{32}-sustituido-cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y
R^{32}-sustituido-cicloalquilo
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{31} se selecciona, independientemente, del
grupo formado por H y
alquilo(C_{1}-C_{4});
T se selecciona, independientemente, del grupo
formado por fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo,
pirazolilo, imidazolilo y piridilo;
R^{32} se selecciona, independientemente, de
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo formado por H, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), -OH, fenoxi, -CF_{3},
-NO_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{4}), metilenedioxi,
oxo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfanilo,
alquil (C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
(-N(CH_{3})_{2},
-C(O)-NHalquilo
(C_{1}-C_{4}),
C(O)-N(alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2},
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{4})
y pirrolidinilcarbonilo; o R^{32} es un enlace covalente y
R^{31}, al cual está fijado el nitrógeno y R^{32} forma un
grupo pirrolidinilo, piperidinilo,
N-metil-piperazinilo, indolinilo o
morfolinilo, o un grupo pirrolidinilo, piperidinilo,
N-metil-piperazinilo, indolinilo o
morfolinilo sustituido con
alcoxi(C_{1}-C_{4}) carbonilo;
Ar^{1} es arilo o arilo
R^{10}-sustituido;
Ar^{2} es arilo o arilo
R^{11}-sustituido:
Q es -(CH_{2})_{q}-, en donde q es
2-6 o, con el anillo de carbono en posición 3 de la
azetidinona,
forma el grupo espiro 3 ;
R^{12} es
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H---,
---\uelm{C}{\uelm{\para}{}}(alquilo
C_{1}-C_{6})---, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}F---,
---\uelm{C}{\uelm{\para}{}}(OH)---,
---\uelm{C}{\uelm{\para}{}}(C_{6}H_{4}- R^{23})---,
---\uelm{N}{\uelm{\para}{}}---, o
---^{+}\uelm{N}{\uelm{\para}{}}O^{-};
R^{13} y R^{14} se seleccionan,
independientemente, del grupo formado por -CH_{2}-,
-CH(alquilo C_{1}-C_{6})-,
-C(dialquilo (C_{1-}C_{6})), -CH=CH- y -C(alquil
C_{1-}C_{6})=CH-; o R^{12}, junto con un R^{13} adyacente,
o R^{12} junto con un R^{14} adyacente, forman un grupo -CH=CH-
o -CH=C(alquilo C_{1}-C_{6})-;
a y b son, independientemente, 0, 1, 2 ó 3,
siempre que ambos no sean cero; siempre que R^{13} sea -CH=CH- o
-C(alquil C_{1}-C_{6})=CH-, a es 1;
siempre que R^{14} sea -CH=CH- o -C(alquilo
C_{1}-C_{6})=CH-, b es 1; siempre que a es 2 ó
3, los R^{13} pueden ser iguales o diferentes; y siempre que b
sea 2 ó 3, los R^{14} pueden ser iguales o diferentes;
R^{10} y R^{11} se seleccionan,
independientemente, del grupo formado por 1-3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
alquilo (C_{1}-C_{6}), -OR^{19},
-O(CO)R^{19}, -O(CO)OR^{21},
-O(CH_{2})_{1-5}OR^{19},
-O(CO)NR^{19}R^{20}, -NR^{19}R^{20},
-NR^{19}(CO)OR^{20},
-NR^{19}(CO)OR^{21},
-NR^{19}(CO)NR^{20}R^{25},
-NR^{19}SO_{2}R^{21}, -COOR^{19}, -CONR^{19}R^{20},
-COR^{19}, -SO_{2}NR^{19}R^{20},
S(O)_{0-2}R^{21},
-O(CH_{2})_{1-10}COOR^{19},
-O(CH_{2})_{1-10}CONR^{19}R^{20},
-(alquileno
C_{1}-C_{5})-COOR^{19},-CH=CH-
COOR^{19}, -CF_{3}, -CN, -NO_{2} y halógeno;
COOR^{19}, -CF_{3}, -CN, -NO_{2} y halógeno;
Ar^{1} también puede ser piridilo, isoxazolilo,
furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo;
R^{19} y R^{20} se seleccionan,
independientemente, del grupo formado por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo y alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con arilo;
R^{21} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con
R^{24};
R^{22} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -C(O)R^{19} o
-COOR^{19};
R^{23} y R^{24} son, independientemente,
1-3 grupos seleccionados independientemente del
grupo formado por H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}), -COOH, NO_{2},
-NR^{19}R^{20}, -OH y halógeno; y
R^{25} es H, -OH o alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
Ar^{2} es preferiblemente fenilo o
R^{11}-fenilo, especialmente fenilo
(4-R^{11})-sustituido.
Definiciones preferidas de R^{11} son alcoxi inferior,
especialmente metoxi, y halógeno, especialmente fluoro.
Ar^{1} es preferiblemente fenilo o fenilo
R^{10}-sustituido, especialmente fenilo
(4-R^{10})-sustituido. Una
definición preferida de R^{10} es halógeno, especialmente
fluoro.
Preferiblemente Q es un alquilo inferior o un
grupo espiro según se ha definido anteriormente, donde
preferiblemente R^{13} y R^{14} son cada uno etileno y R^{12}
es
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H---
ó
---\uelm{C}{\uelm{\para}{}}(OH)---.
Un compuesto preferido de fórmula I, por lo
tanto, es uno en donde R^{1} es como se ha definido anteriormente
y en el que las variables restantes tienen las siguientes
definiciones:
Ar^{1} es fenilo o fenilo
R^{10}-sustituido, en donde R^{10} es
halógeno;
Ar^{2} es fenilo o
R^{11}-fenilo, en donde R^{11} es 1 a 3
sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo formado
por alcoxi C_{1}-C_{6} y halógeno;
Q es un alquilo inferior (es decir
C-1 a C-2) prefiriéndose que
Q=C-2, o Q, con el anillo de carbono en la posición
3 de la azetidinona, forma el grupo 4 , en
donde preferiblemente R^{13} y R^{14} son cada uno etileno y a y
b son cada uno 1, y
donde R^{12} es
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H--- ó
---\uelm{C}{\uelm{\para}{}}(OH)---
Variables preferidas para grupos R^{1} de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
son como
sigue:
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, del grupo formado por
H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo y
acetilo.
Variables preferidas para el grupo R^{1} de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
son como
sigue:
R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} se
seleccionan del grupo formado por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), bencilo y acetilo;
R, R^{a} y R^{b} se seleccionan,
independientemente, del grupo formado por H, -OH, halógeno,
-NH_{2}, azido, alcoxi (C_{1}-C_{6}) alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y -W-R^{30}, en
donde W es -O-C(O)- o
-O-C(O)-NR^{31}, R^{31}
es H y R^{30} es alquilo (C_{1-}C_{6}),
-C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), T,
T-alquilo(C_{1}-C_{6}), o
T o
T-alquilo(C_{1}-C_{6}),
en donde T está sustituido con uno o dos grupos halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Sustituyentes R^{30} preferidos son
2-fluorofenilo,
2,4-difluoro-fenilo,
2,6-diclorofenilo, 2-metilfenilo,
2-tienilmetilo,
2-metoxi-carboniletilo,
tiazol-2-il-metilo,
2-furilo, 2-metoxicarbonilbutilo y
fenilo. Combinaciones preferidas de R, R^{a} y R^{b} son las
siguientes. 1) R, R^{a} y R^{b} son, independientemente, -OH- o
-O-C(O)-NH-R^{30},
especialmente en donde R^{a} es -OH y R y R^{b} son
-O-C(O)-NH-R^{30}
y R^{30} se selecciona de los sustituyentes preferidos
identificados anteriormente, o en donde R y R^{a} son –OH y
R^{b} es
-O-C(O)-NH-R^{30},
en donde R^{30} es 2-fluorofenilo,
2,4-difluoro-fenilo,
2,6-diclorofenilo; 2) R^{a} es -OH, halógeno,
azido o alcoxi(C_{1}-C_{6})-
alcoxi(C_{1}-C_{6}), R^{b} es H,
halógeno, azido o
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), y R es
-O-C(O)-NH-R^{30},
especialmente compuestos en donde R^{a} es -OH-, R^{b} es H y
R^{30} es 2-fluorofenilo; 3) R, R^{a} y R^{b}
son, independientemente, -OH o
-O-C(O)-R^{30}, y R^{30}
es alquilo(C_{1}-C_{6}), T o T
sustituido con uno o dos grupos halógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), especialmente
compuestos en donde R es -OH y R^{a} y R^{b} son
-O-C(O)-R^{30}, en donde
R^{30} es 2-furilo; y 4), R, R^{a} y R^{b}
son, independientemente, -OH o halógeno. Las tres clases adicionales
preferidas de compuestos son aquellas en donde el oxi anomérico
C^{1} es beta, en donde el oxi anomérico C^{2} es beta y en
donde el grupo R es alfa.
R^{2} se selecciona preferiblemente de:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ac es acetilo y Ph es
fenilo.
Así, un compuesto preferido de esta invención es
uno representado por la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es como se ha
definido
anteriormente.
Un compuesto más preferido es uno representado
por la fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención también se refiere al método para
usar una 2-azetidinona sustituida con azúcar,
especialmente una de fórmula I, para el tratamiento o prevención de
la aterosclerosis o para la reducción de los niveles de colesterol
en plasma, que comprende administrar a un mamífero que necesite
dicho tratamiento, prevención o reducción, una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende una
2-azetidinona sustituida con azúcar, especialmente
una de fórmula I, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un
método para reducir los niveles de ésteres de colesterol hepáticos,
un método para reducir los niveles de colesterol en plasma, y a un
método para tratar o prevenir la aterosclerosis, que comprende
administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una
cantidad efectiva de una combinación de una
2-azetidinona sustituida con azúcar de esta
invención, especialmente una de fórmula I, y un inhibidor de la
biosíntesis del colesterol. Es decir, la presente invención se
refiere al uso de una 2-azetidinona sustituida con
azúcar en combinación con un inhibidor de la biosíntesis del
colesterol (y, de forma similar, al uso de un inhibidor de la
biosíntesis del colesterol en combinación con una
2-azetidinona sustituida con azúcar) para tratar o
prevenir la aterosclerosis o para reducir los niveles de colesterol
en plasma.
Todavía en otro aspecto, la invención se refiere
a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva
de una combinación de una 2-azetidinona sustituida
con azúcar y un inhibidor de la biosíntesis del colesterol y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto final, la
invención se refiere a un kit que comprende, en un recipiente una
cantidad efectiva de una 2-azetidinona sustituida
con azúcar en un vehículo farmacéuticamente aceptable y, en un
recipiente independiente, una cantidad efectiva de un inhibidor de
la biosíntesis del colesterol en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Según se utiliza en la presente memoria, la
expresión "alquilo" o "alquilo inferior" significa
cadenas de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y
"alcoxi" se refiere, de manera similar, a grupos alcoxi con 1 a
6 átomos de carbono.
"Alquenilo" significa cadenas de carbono
lineales o ramificadas con uno o más enlaces dobles en la cadena,
conjugados o sin conjugar. De forma similar, "alquinilo"
significa cadenas de carbono lineales o ramificadas, con uno o más
enlaces triples en la cadena. Cuando una cadena de alquilo,
alquenilo o alquinilo se une a otras dos variables y, por lo tanto,
es bivalente, se utilizan los términos alquileno, alquenileno y
alquinileno.
"Cicloalquilo" significa un anillo de
carbono saturado de 3 a 6 átomos de carbono, mientras que
"cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente
correspondiente, en el que los puntos de unión a otros grupos
incluyen todos los isómeros posicionales.
"Halógeno" se refiere a radicales fluoro,
cloro, bromo o yodo.
"Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo,
tetrahidronaftilo o indanilo. "Fenileno" significa un grupo
fenilo bivalente, incluyendo sustitución orto, meta y para.
"Aminoácido" se refiere a aminoácidos
naturales y no naturales e incluye, pero no se limita a, alanina,
arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glicina, leucina,
serina y valina.
R^{24}-bencilo y
R^{24}-benciloxi hacen referencia a radicales
bencilo y benciloxi que están sustituidos en el anillo fenilo.
Las afirmaciones anteriores en las que, por
ejemplo, se indica que R^{19}, R^{20} y R^{25} se seleccionan
independientemente de un grupo de sustituyentes, significa que
R^{19}, R^{20} y R^{25} se seleccionan, independientemente,
pero también que cuando tiene lugar una variable R^{19}, R^{20}
o R^{25} más de una vez en una molécula, esas apariciones se
seleccionan independientemente (p. ej., si R^{10} es -OR^{19},
en donde R^{19} es hidrógeno, R^{11} puede ser -OR^{19}, en
donde R^{19} es alquilo inferior). Los expertos en la técnica
reconocerán que el tamaño y naturaleza del o de los sustituyentes
afectarán al número de sustituyentes que pueden estar presentes.
Los compuestos de la invención tienen al menos un
átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, todos los isómeros,
incluyendo diastereoisómeros e isómeros rotacionales se contemplan
como parte de esta invención. La invención incluye estereoisómeros
\alpha y \beta en forma ópticamente pura y en mezcla, incluidas
mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas
convencionales, haciendo reaccionar materiales de partícula
ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o separando isómeros
de un compuesto de fórmula I.
Compuestos de la invención con un grupo amino
pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos
orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos
adecuados para la formación de sales son clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico,
fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros
ácidos carboxílicos orgánicos e inorgánicos bien conocidos por los
expertos en la técnica. La sal se prepara poniendo en contacto la
forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado
para producir una sal. La forma de base libre puede regenerarse
tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada
tal como bicarbonato sódico acuoso diluido. La forma de base libre
difiere de su sal respectiva en algunas propiedades físicas, tal
como la solubilidad en disolventes polares, pero la sal resulta
equivalente a sus formas de base libre respectivas a los efectos de
la invención.
Determinados compuestos de la invención son de
carácter ácido (p. ej., aquellos compuestos que poseen un grupo
carboxilo). Estos compuestos forman sales farmacéuticamente
aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Ejemplos de dichas
sales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y
plata. También se incluyen sales formadas con aminas
farmacéuticamente aceptables tales como amonio,
alquil-aminas, hidroxialquilaminas,
N-metilglucamina, entre otros.
Inhibidores de la biosíntesis del colesterol para
su uso en combinación con compuestos de la presente invención
incluyen inhibidores de la HMG CoA reductasa tales como
lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina,
atorvastatina, NK-104 (itavastina), y ZD4522;
inhibidores de la HMG CoA sintetasa, por ejemplo
L-659.699 (ácido
(E,E-11-[3'R-(hidroxi-metil)-4'-oxo-2'R-oxetanil]
-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienoico);
inhibidores de la síntesis del escualeno, por ejemplo
escualestatina1; e inhibidores de
escualeno-epoxidasa, por ejemplo
NB-598 (hidrocarburo de
(E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)
-3-[(3,3-bitiofen-5-il)metoxi]benceno-metanamina).
Inhibidores de HMG CoA reductasa preferidos son lovastatina,
pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y simvastatina. El más
preferido es el inhibidor de HMG CoA reductasa simvastatina.
Las porciones de 2-azetidinona
reductoras del colesterol de los compuestos de fórmula I pueden
prepararse mediante métodos conocidos.
Azúcares y sus derivados según se define por
R^{1} de los sustituyentes definidos anteriormente, son conocidos
en la técnica o pueden prepararse rápidamente mediante métodos
conocidos.
Preferiblemente, las reacciones descritas
anteriormente incluyen un derivado de azúcar en donde los grupos
hidroxi no reactivos están protegidos por grupos protectores
adecuados según se ha definido anteriormente para R^{2}, R^{3},
R^{3a}, R^{4}, R^{4a}, R^{5} y R^{7} distintos de
hidrógeno, preferiblemente alquilo inferior, acetilo o bencilo,
grupos que pueden separarse tras la reacción para obtener el
conjugado de azúcar. Cuando las cadenas laterales en las posiciones
1 y 4 de la 2-azetidinona incluyen grupos
sustituyentes que son reactivos bajo las condiciones usadas, dichos
grupos reactivos se protegen con grupos protectores adecuados antes
de la reacción con el azúcar o su derivado, y posteriormente dichos
grupos protectores se separan. En función de la naturaleza de los
grupos protectores, se podrán separar los grupos protectores de la
porción de azúcar y de las cadenas laterales de las posiciones 1 y
4, la azetidinona, secuencial o simultáneamente.
Grupos reactivos no implicados en los procesos
anteriormente mencionados pueden protegerse durante las reacciones
con grupos protectores convencionales que pueden separarse mediante
procedimientos estándares tras la reacción. La siguiente Tabla 1
muestra algunos grupos protectores típicos:
En comparación con los agentes reductores del
colesterol de la 2-azetidinona, que no están
sustituidos con azúcar, los compuestos de esta invención poseen
varias ventajas farmacológicas y físicas. Los compuestos se
absorben a una velocidad inferior, proporcionan niveles en plasma
inferiores y niveles intestinales más elevados. Los ensayos previos
señalaron al intestino como el lugar de actividad más probable de
los compuestos de 2-azetidinona sin un sustituyente
de azúcar. Véase van Heek, M. et al, "In vivo
mechanism-based discovery of a potent cholesterol
absorption inhibitor (SCH 58235) through the identification of the
active metabolites of SCH 48461", J. Pharmacol. Exp. Ther., 283
(1997), págs. 157-163, y van Heek M. et al,
"Comparison of the activity and deposition of the novel
cholesterol absorption inhibitor, SCH 58235, and its
glucoronide", Br. J. Pharmacol., 129, (2001) págs.
1748-1754. Los compuestos reivindicados, excretados
en la bilis, proporcionan un suministro eficiente del compuesto en
el sitio deseado, minimizando la exposición sistémica, disminuyendo
con ello los problemas de toxicidad potencial.
Además del aspecto del compuesto, la presente
invención también se refiere a un método para reducir los niveles
de colesterol en plasma, método que comprende administrar a un
mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad
hipocolesterolémica efectiva de un compuesto de fórmula I de esta
invención. El compuesto se administra preferiblemente en un
vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para su
administración oral.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de
esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los
compuestos de fórmula I pueden administrarse mediante cualquier
forma de posología oral convencional tal como cápsulas,
comprimidos, polvos, sellos, suspensiones o soluciones. Las
formulaciones y composiciones farmacéuticas pueden prepararse
usando excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales y
aditivos y técnicas convencionales. Dichos excipientes
farmacéuticamente aceptables y aditivos incluyen cargas compatibles
no tóxicas, aglutinantes, desintegrantes, tampones, conservantes,
antioxidantes, lubricantes, aromatizantes, espesantes, agentes
colorantes, emulsionantes, y similares.
La cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I
se encuentra en el intervalo de alrededor de 0,001 a alrededor de
30 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de alrededor de
0,001 a alrededor de 1 mg/kg en dosis únicas o divididas. Para un
peso corporal medio de 70 kg, la cantidad efectiva es, por lo
tanto, de alrededor de 0,1 a alrededor de 100 mg de fármaco al día,
administrado en una dosis única o dividido en 2-4
dosis. No obstante, la dosis exacta la determinará el médico y
dependerá de la potencia del compuesto administrado, de la edad,
del peso, estado de salud y respuesta del paciente.
Para las combinaciones de esta invención en las
que la azetidinona sustituida se administra en combinación con un
inhibidor de la biosíntesis del colesterol, la dosis diaria típica
del inhibidor de la biosíntesis del colesterol es de 0,1 a 80 mg/kg
de peso del mamífero por día, administrado en una dosis única o
dividida, normalmente una o dos veces al día: por ejemplo, en el
caso de inhibidores de la HMG CoA reductasa, se administrará de
alrededor de 10 a alrededor de 40 mg por dosis 1 a 2 veces al día,
administrando una dosis diaria total de alrededor de 10 a 80 mg al
día, y en el caso de los otros inhibidores de la biosíntesis del
colesterol, se administrarán de alrededor de 1 a 1000 mg por dosis
1 a 2 veces al día, dando una dosis diaria total de alrededor de 1
mg a alrededor de 2 g al día. La dosis exacta de cualquier
componente de la combinación a administrar la determinará el médico
y dependerá de la potencia del compuesto administrado, de la edad,
el peso, estado de salud y respuesta del paciente.
Cuando los componentes de una combinación se
administran por separado, el número de dosis de cada componente
administrada al día, no será necesariamente el mismo, p. ej.,
cuando un componente tenga una mayor duración de la actividad y,
por lo tanto, sea necesario administrarlo con menos frecuencia.
Puesto que esta invención se refiere a la
reducción de los niveles de colesterol en plasma mediante el
tratamiento con una combinación de ingredientes activos en qué
dichos ingredientes activos pueden administrarse por separado, la
invención también se refiere a combinar diferentes composiciones
farmacéuticas en forma de kit. Es decir, un kit se contempla como
un kit en donde se combinan dos unidades diferentes; una
composición farmacéutica de inhibidor de la biosíntesis del
colesterol y una composición farmacéutica de inhibidor de la
absorción de la 2-azetidinona sustituida con azúcar.
El kit incluirá preferiblemente instrucciones para la
administración de los componentes por separado. La forma de kit es
especialmente ventajosa cuando los componentes independientes deben
administrarse en diferentes formas posológicas (p. ej., oral y
parenteral) o se administran en diferentes intervalos de
posología.
Los autores de la invención han descubierto que
los compuestos de esta invención reducen los niveles de lípidos en
plasma y los niveles de ésteres de colesterol hepático. Se ha
descubierto que los compuestos de esta invención inhiben la
absorción intestinal de colesterol y reducen significativamente la
formación de ésteres de colesteril hepático en modelos animales.
Así, los compuestos de esta invención son agentes
hipocolesterolémicos en virtud de su capacidad de inhibir la
esterificación y/o absorción intestinal del colesterol; por lo
tanto, resultan útiles en el tratamiento y prevención de la
aterosclerosis en mamíferos, especialmente en seres humanos.
Los compuestos 6A y el Ejemplo 1 indicados a
continuación, descritos en las patentes estadounidenses n^{os}.
5.767.115 y 5.756.470 respectivamente, demuestran la actividad
farmacológica como agentes hipocolesterolémicos.
La actividad in vivo (véase la Tabla 1 a
continuación) de los compuestos 6A y del Ejemplo 1 anterior, puede
determinarse mediante el siguiente procedimiento.
Se separan los hámsteres en dos grupos de seis y
se les suministra una dieta de colesterol controlada (Purina Chow
nº 5001 con 0,5% de colesterol) durante siete días. El consumo de
la dieta se vigila para determinar la exposición dietética al
colesterol en presencia de compuestos de ensayo. A los animales se
les suministra el compuesto de ensayo una vez al día empezando con
el inicio de la dieta. La dosificación se realiza por alimentación
oral forzada de 0,2 ml de aceite de maíz solo (grupo control) o
solución (o suspensión) del compuesto de ensayo en aceite de maíz.
Todos los animales moribundos o en mal estado físico son sometidos
a eutanasia. Pasados siete días, se anestesió a los animales con
inyección IM de cetamina y se sacrificaron por decapitación. Se
recogió la sangre en tubos Vacutainer® que contenían EDTA para
realizar el análisis de colesterol y triglicéridos totales en
plasma y se extirpó el hígado para analizar el colesterol libre y
esterificado y trigliceridos de los tejidos. Se reseñaron los datos
como porcentaje de la reducción del colesterol en plasma y ésteres
de colesterol hepático respecto a los niveles de control.
Los datos se reseñan como cambio porcentual (es
decir, porcentaje de reducción de colesterol en plasma y de ésteres
de colesterol hepático) respecto al control, por lo tanto, las
cifras negativas indican un efecto positivo de reducción de
colesterol. A continuación se muestran los resultados de los
ensayos en la Tabla 1.
| % de reducción de colesterol en plasma | % de reducción de ésteres de colesterol | Dosis mg/kg | |
| Ejemplo 1 | -58 | -95 | 3 |
| 6A | -59 | -95 | 1 |
El experimento 3 descrito a continuación
demuestra que tanto el compuesto de fórmula III como el Ejemplo 1
proporcionan Compuesto 6A (todos ellos mostrados anteriormente)
tras la hidrólisis con \beta-glucuronidasa. Los
experimentos nº 1 y 2 confirman que el Compuesto 6A proporciona el
Ejemplo 1 y el compuesto de fórmula III tras la incubación del
Compuesto 6A con microsomas de tracto gastrointestinal (GI) o
UGT2B7. Puesto que tanto el Compuesto 6A como el Ejemplo 1
demuestran actividad farmacológica (Tabla 1), se espera que los
compuestos de las fórmulas I, II y III de la presente invención
ejerzan una actividad farmacológica similar.
- 1.
- Incubaciones de Compuesto 6A con microsomas de hígado humano combinados (n=10) complementados con ácido uridina 5'-difosfato-glucurónico (UDPGA) proporcionaron un Compuesto 6A-glucuronida (tiempo de retención \sim7 min) uniforme con el Ejemplo 1 (glucuronida fenólica). No obstante, las incubaciones de Compuesto 6A con microsomas combinados (n=4) y microsomas de yeyuno humano de dos individuos complementados con UDPGA proporcionaron dos Compuestos 6A-glucuronidas diferentes (tiempos de retención -7 y \sim9 min.) coherentes con el Ejemplo 1 (fenólico) y Compuesto III-glucuronidas(bencílicas), respectivamente. Los análisis LC/MS demostraron que ambos picos poseen m/z 584.
- 2.
- Se incubó el Compuesto 6A con ADNc recombinante 9 con expresión de UDP-glucoronosiltransferasas humanas comercialmente disponible (supersomas UGT) en presencia de UDPGA (Tabla 2). Los supersomas UGT1A1 y UGT1A3 proporcionaron exclusivamente el Ejemplo 1. Las incubaciones con supersomas UGT2B7 proporcionaron principalmente Compuesto III acompañado por una pequeña cantidad de Ejemplo 1
- 3.
- La hidrólisis con \beta-glucuronidasa de la mezcla del Ejemplo 1 y del Compuesto III (Compuesto 6A - glucuronidas bencílicas) obtenidas de microsomas de yeyuno (5, 10, 20, 30 y 180 min. Tabla 3) demuestra que el Ejemplo 1 se hidrolizó a una velocidad más rápida que el Compuesto III. Tras hidrolizar durante 18 h, ambos picos se hidrolizaron para formar un solo pico de Compuesto 6A.
La producción a gran escala del Compuesto III se
realizó usando 1,23 mg (0,05 mM) de ^{14}C-SCH
58235 y 60 mg de proteína de supersomas UGT2B7 con expresión de
ADNc humano recombinante complementados con UDPGA (2 mM) en 60 ml
de tampón Tris, pH 7,4. La incubación se realizó durante 2 h a 37ºC
y se sometió a extracción en fase sólida (EFS). La elución de
metanol de EFS se secó y se purificó adicionalmente el Compuesto
III tal y como se describe a continuación.
Se aisló el Compuesto III utilizando HPLC
preparatoria con recogida de fracción. El residuo seco de la
elución de metanol de EFS se reconstituyó en alrededor de 3 mL de
CH_{3}OH y se centrifugó (16.000 g) para separar el precipitado
sólido. Se evaporó el metanol y se volvió a disolver el residuo en
alrededor de 2 ml de CH_{3}OH:DMSO (20:80, v:v). La columna de
HPLC preparatoria (Inertsil C8, 250 x 20 mm) proporcionó un tiempo
de retención de alrededor de 15,0 y 20,6 min. para el Ejemplo 1 y
el Compuesto III, respectivamente. Se aisló el Compuesto III usando
inyecciones de 200 \mul (10 en total) en la columna preparatoria
recogiendo fracciones de 0,5 min El compuesto III se eluyó en
fracciones numeradas de 37 (18,5 min) a 44 (22,0 min) para cada
inyección. Estas fracciones, dentro del tiempo, de retención
observado para el Compuesto III, se analizaron mediante
LC-MS/MS. Las fracciones (18,5-22
min) se combinaron y secaron.
Se realizó la LC/RMN usando fases móviles de
acetato de amonio-d_{3} de 20 mM (pH 7,0) y
acetonitrilo. El gradiente de HPLC fue 30% de acetonitrilo durante
10 minutos y luego aumentó un 40% durante 20 minutos. El metabolito
se eluyó a aproximadamente 10 minutos. La LC-RMN se
realizó en un modo de detención del flujo en el pico máximo. Se
recogieron espectros de correlación de 1D protón y 2D
protón-protón en un espectrómetro Varian 600 MHz RMN
a 20ºC. Los datos de RMN correspondientes se obtuvieron de patrones
sintéticos de Compuesto 6A y Ejemplo 1 (Compuesto
6A-glucuronida fenólica). En base a los datos RMN de
la muestra y a la comparación con los datos de los patrones, se
realizaron las asignaciones de protón de este metabolito (MW 585).
La estructura de este metabolito se identificó como Compuesto
6A-glucuronida bencílica (Compuesto III).
Claims (19)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde
R^{26} se selecciona del grupo formado por:
- a)
- OH;
- b)
- OCH_{3};
- c)
- flúor y
- d)
- cloro.
R^{1} se selecciona del grupo formado por
R, R^{a} y R^{b} se seleccionan,
independientemente, del grupo formado por H, -OH, halógeno,
-NH_{2}, azido, alcoxi(C_{1}-C_{8})
alcoxi(C_{1}-C_{6}) y
-W-R^{30-};
W se selecciona, independientemente, del grupo
formado por -NH-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-C(O)-N(R^{31})-,
-NH-C(O)-N(R^{31})-
y
-O-C(S)-N(R^{31})-;
R^{2} y R^{6} se seleccionan
independientemente del grupo formado por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo y
aril-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{3a} y
R^{4a} se seleccionan, independientemente, del grupo formado por
H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
aril-alquilo (C_{1}-C_{6}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}) y -C(O)arilo;
R^{30} se selecciona, independientemente, del
grupo formado por R^{32}-sustituido T,
R^{32}-sustituido
T-(C_{1}-C_{6}) alquilo,
R^{32}-sustituido alquenilo
(C_{2}-C_{4}),
R^{32}-sustituido-alquilo
(C_{1}-C_{6}),
R^{32}-sustituido-cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y
R^{32}-sustituido-cicloalquilo
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{31} se selecciona, independientemente, del
grupo formado por H y
alquilo(C_{1}-C_{4});
T se selecciona, independientemente, del grupo
formado por fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo,
pirazolilo, imidazolilo y piridilo;
R^{32} se selecciona, independientemente, de
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo formado por H, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}), -OH, fenoxi, -CF_{3},
-NO_{2}, alcoxi (C_{1}-C_{4}), metilenedioxi,
oxo, alquil(C_{1}-C_{4})sulfanilo,
alquil (C_{1}-C_{4})sulfinilo,
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
(-N(CH_{3})_{2},
-C(O)-NHalquilo
(C_{1}-C_{4}),
C(O)-N(alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2},
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{4})
y pirrolidinilcarbonilo; o R^{32} es un enlace covalente y
R^{31}, al cual está fijado el nitrógeno y R^{32} forma un
grupo pirrolidinilo, piperidinilo,
N-metil-piperazinilo, indolinilo o
morfolinilo, o un grupo pirrolidinilo, piperidinilo,
N-metil-piperazinilo, indolinilo o
morfolinilo sustituido con
alcoxi(C_{1}-C_{4}) carbonilo;
Ar^{1} es arilo o arilo
R^{10}-sustituido;
Ar^{2} es arilo o arilo
R^{11}-sustituido:
Q es -(CH_{2})_{q}-, en donde q es
2-6 o, con el anillo de carbono en posición 3 de la
azetidinona,
forma el grupo espiro 18 ;
R^{12} es
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}H---,
---\uelm{C}{\uelm{\para}{}}(alquilo
C_{1}-C_{6})---, ---
\uelm{C}{\uelm{\para}{}}F---,
---\uelm{C}{\uelm{\para}{}}(OH)---,
---\uelm{C}{\uelm{\para}{}}(C_{6}H_{4}- R^{23})---,
---\uelm{N}{\uelm{\para}{}}---, o
---^{+}\uelm{N}{\uelm{\para}{}}O^{-};R^{13} y R^{14} se seleccionan,
independientemente, del grupo formado por -CH_{2}-,
-CH(alquilo C_{1}-C_{6})-,
-C(dialquilo (C_{1-}C_{6})), -CH=CH- y -C(alquil
C_{1-}C_{6})=CH-; o R^{12}, junto con un R^{13} adyacente,
o R^{12} junto con un R^{14} adyacente, forman un grupo -CH=CH-
o -CH=C(alquilo C_{1}-C_{6})-;
a y b son, independientemente, 0, 1, 2 ó 3,
siempre que ambos no sean cero; siempre que R^{13} sea -CH=CH- o
-C(alquil C_{1}-C_{6})=CH-, a es 1;
siempre que R^{14} sea -CH=CH- o -C(alquilo
C_{1}-C_{6})=CH-, b es 1; siempre que a es 2 ó
3, los R^{13} pueden ser iguales o diferentes; y siempre que b
sea 2 ó 3, los R^{14} pueden ser iguales o diferentes;
R^{10} y R^{11} se seleccionan,
independientemente, del grupo formado por 1-3
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por
alquilo (C_{1}-C_{6}), -OR^{19},
-O(CO)R^{19}, -O(CO)OR^{21},
-O(CH_{2})_{1-5}OR^{19},
-O(CO)NR^{19}R^{20}, -NR^{19}R^{20},
-NR^{19}(CO)OR^{20},
-NR^{19}(CO)OR^{21},
-NR^{19}(CO)NR^{20}R^{25},
-NR^{19}SO_{2}R^{21}, -COOR^{19}, -CONR^{19}R^{20},
-COR^{19}, -SO_{2}NR^{19}R^{20},
S(O)_{0-2}R^{21},
-O(CH_{2})_{1-10}COOR^{19},
-O(CH_{2})_{1-10}CONR^{19}R^{20},
-(alquileno
C_{1}-C_{5})-COOR^{19},-CH=CH-
COOR^{19}, -CF_{3}, -CN, -NO_{2} y halógeno;
COOR^{19}, -CF_{3}, -CN, -NO_{2} y halógeno;
Ar^{1} también puede ser piridilo, isoxazolilo,
furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo;
R^{19} y R^{20} se seleccionan,
independientemente, del grupo formado por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo y alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con arilo;
R^{21} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo o arilo sustituido con
R^{24};
R^{22} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril-alquilo
(C_{1}-C_{6}), -C(O)R^{19} o
-COOR^{19};
R^{23} y R^{24} son, independientemente,
1-3 grupos seleccionados independientemente del
grupo formado por H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}), -COOH, NO_{2},
-NR^{19}R^{20}, -OH y halógeno; y
R^{25} es H, -OH o alcoxi
(C_{1}-C_{6}).
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde
Ar^{1} es fenilo o fenilo R^{10} sustituido y Ar^{2} es
fenilo o R^{11}-fenilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en donde
R^{10} es halógeno y R^{11} es alcoxi inferior o halógeno.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1} se selecciona del grupo formado por:
en
donde
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, del grupo formado por
H, alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo y
acetilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde
R^{1} se selecciona de:
en
donde:
R^{3}, R^{3a}, R^{4} y R^{4a} se
seleccionan del grupo formado por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), bencilo y acetilo;
R, R^{a} y R^{4a} se seleccionan,
independientemente, del grupo formado por H, -OH, halógeno,
-NH_{2}, azido,
alcoxi(C_{1}-C_{6})alcoxi(C_{1}-C_{6})
y -W-R^{30}, en donde W es
-O-C(O)- o
-O-C(O)-NR^{31}, R^{31}
es H y R^{30} es alquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(O)-alcoxi(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
T,
T-alquilo(C_{1}-C_{6}), o
T o
T-alquilo(C_{1}-C_{6}) en
donde T está sustituido con uno o dos grupos halógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}).
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en donde
R^{30} es 2-fluorofenilo,
2,4-difluoro-fenilo,
2-metilfenilo, 2-tienilmetilo,
2-metoxi-carboniletilo,
tiazol-2-il-metilo,
2-metoxicarbonilbutilo o fenilo, o W es
-O-C(O)- y R^{30} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), T, o T sustituido con uno o dos
grupos halógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}).
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en
donde:
Ar^{1} es fenilo o fenilo
R^{10}-sustituido;
Ar^{2} es fenilo o
R^{11}-fenilo;
R^{10} es halógeno;
R^{11} es alcoxi inferior o halógeno;
Q es -(CH_{2})_{q}-, en donde q es
2-6; o Q, con el anillo carbono en la posición 3 de
la azetidinona, forma el grupo 21 , en donde R^{13}
y R^{14} son cada uno etileno y a y b son cada uno 1, y donde
R^{12} es -CH- o -C(OH)-;
R^{1} se selecciona del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, del
grupo formado por H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
bencilo y acetilo; o R^{1}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, R^{3a}, R^{4}
y R^{4a} se seleccionan del grupo formado por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), bencilo y acetilo; y R, R^{a} y
R^{b} se seleccionan, independientemente, del grupo formado por
H, -OH, halógeno, -NH_{2}, azido,
alcoxi(C_{1-}C_{6})alcoxi(C_{1-}C_{6})
y -W-R^{30}, en donde W es
-O-C(O)- o
-O-C(O)-NR^{31}-, R^{31}
es H y R^{30} es alquilo (C_{1-}C_{6}),
-C(O)-alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
T,
T-alquilo(C_{1}-C_{6}), o
T o T-alquilo (C_{1}-C_{6}), en
donde T está sustituido con uno o dos grupos halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en donde
R^{1} se selecciona del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan, independientemente, del
grupo formado por H, alquilo (C_{1-}C_{6}), bencilo y
acetilo.
9. Un compuesto de la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} se selecciona del
grupo formado
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en donde R^{2}, R^{3},
R^{3a}, R^{4}, R^{4a}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan, independientemente, del grupo formado por H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), bencilo y
acetilo;
R, R^{a} y R^{b} se seleccionan,
independientemente, del grupo formado por H, -OH, halógeno,
-NH_{2}, azido,
alcoxi(C_{1}-C_{8})-alcoxi
(C_{1}-C_{6}) y W-R^{30-}, en
donde W es -O-C(O)-,
-O-C(O)-N(R^{31})-,
R^{31} es H y R^{30} es alquilo (C_{1-}C_{6}),
-C(O)-alcoxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
T,
T-alquilo(C_{1}-C_{6}), o
T o T-alquilo (C_{1}-C_{6}), en
donde T está sustituido con uno o dos grupos halógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}).
10. Un compuesto de la fórmula III:
11. El uso de una cantidad efectiva de un
compuesto de la reivindicación 1 ó 10 para la preparación de un
medicamento para reducir los niveles de colesterol en mamíferos que
requieren dicho tratamiento.
12. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 ó 10
en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica para el
tratamiento o prevención de la aterosclerosis, o para la reducción
de los niveles de colesterol, que comprende una cantidad efectiva
de una combinación de un compuesto según se define en la
reivindicación 1 ó 10, un inhibidor de la biosíntesis del colesterol
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. La composición farmacéutica de la
reivindicación 13, en donde el inhibidor de la biosíntesis del
colesterol se selecciona del grupo formado por lovastatina,
pravastatina, fluvastatina, simvastatina, atorvastatina,
L-659.699, escualestatina 1,
NB-598, NK-104 (itavastatina) y
ZD4522.
15. La composición farmacéutica de la
reivindicación 13, en donde el inhibidor de la biosíntesis del
colesterol es simvastatina.
16. Un kit que comprende, en recipientes
independientes en un solo envase, composiciones farmacéuticas para
su uso en combinación para el tratamiento o prevención de la
aterosclerosis o para reducir los niveles de colesterol que
comprende en un recipiente una cantidad efectiva de inhibidor de la
biosíntesis del colesterol en un vehículo farmacéuticamente
aceptable, y en un segundo recipiente, una cantidad efectiva de un
compuesto de la reivindicación 1 ó 10 en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
17. El uso de una cantidad efectiva de una
combinación de un inhibidor de la biosíntesis del colesterol y un
compuesto de la reivindicación 1 ó 10 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de la aterosclerosis o
para la reducción de los niveles de colesterol para su
administración simultánea o secuencial.
18. El uso de la reivindicación 17, en donde el
inhibidor de la biosíntesis del colesterol se selecciona del grupo
formado por lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina,
atorvastatina, L-659.699, escualestatina 1,
NB-598, NK-104 (itavastatina) y
ZD4522.
19. El uso de la reivindicación 17, en donde el
inhibidor de la biosíntesis del colesterol es simvastatina.
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