KR20030063414A - 혈중 콜레스테롤 농도 저하제로서 유용한 당-치환된2-아제티딘온 - Google Patents

혈중 콜레스테롤 농도 저하제로서 유용한 당-치환된2-아제티딘온 Download PDF

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Abstract

본원에는 당해 화학식의 혈중 콜레스테롤 농도 저하성 당-치환된 2-아제티딘온 화합물이 기재되어 있을 뿐만 아니라 이러한 화합물을 투여함으로써 콜레스테롤을 저하시키는 방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 아테롬성 경화증을 치료 및 예방하기 위한, 당-치환된 2-아제티딘온 콜레스테롤-저하성 제제와 콜레스테롤 생합성 억제제의 조합물이 기재되어 있다.

Description

혈중 콜레스테롤 농도 저하제로서 유용한 당-치환된 2-아제티딘온{Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents}
아테롬성 경화증성 관상 심장 질환은 서양 세계에서 심혈관계 질병률과 사망율의 주요 원인이다. 아테롬성 경화증성 관상 심장 질환에 걸리게 하는 위험 요인으로는, 고혈압, 당뇨병, 가족 병력, 남성, 담배 흡연 및 혈청 콜레스테롤이 있다. 225 내지 250mg/dl을 초과하는 콜레스테롤 총 농도가 실재적인 위험 상승과 연관이 있다.
콜레스테릴 에스테르가 아테롬성 경화증 병변의 주요 성분이고, 이는 동맥벽 세포에서의 콜레스테롤의 주 저장 형태이다. 콜레스테릴 에스테르가 형성되는 것이 또한, 식이성 콜레스테롤의 장내 흡수에 있어서 주요 단계이다. 식이성 콜레스테롤을 조절하는 것 이외에도, 사람과 동물에게서 전신 콜레스테롤 항상성을 조절하는 것은 콜레스테롤 생합성 조정, 담즙산 생합성 조정, 및 콜레스테롤-함유 혈장 지단백질의 이화 작용 조정과 관련이 있다. 콜레스테롤 생합성과 이화 작용에 관여하는 주요 기관이 간(liver)이므로, 이러한 이유로 인해, 간은 혈장내 콜레스테롤 농도의 가장 중요한 결정 인자이다. 간은 극히 저밀도의 지단백질(VLDL)의 합성 및 분비 지점인데, 이러한 VLDL은 후속 순환 동안 저밀도 지단백질(LDL)로 대사된다. LDL은 혈장 내에서 우선적으로 콜레스테롤을 운반하는 지단백질이고, 이의 농도 증가는 아테롬성 경화증세 악화와 상관이 있다.
어떠한 수단에 의해서든지, 장내 콜레스테롤 흡수를 감소시키면, 보다 적은 양의 콜레스테롤이 간으로 전달된다. 이로 인해, 간내 지단백질(VLDL) 생성이 저하되고, 대개 LDL로서의 혈장 콜레스테롤의 간내 청소율(clearance)이 증가하게 된다. 따라서, 장내 콜레스테롤 흡수 억제에 따른 전반적인 효과는 혈장 콜레스테롤 농도의 감소이다.
몇 가지 2-아제티딘온 화합물이 포유류 동맥벽에서 콜레스테롤-함유 병변의 형성을 억제시키고/시키거나 콜레스테롤 농도를 낮추는데 유용한 것으로 보고된 바 있는데; WO 93/02048에는 3-위치 치환체가 아릴알킬렌, 아릴알케닐렌 또는 아릴알키닐렌이고, 이러한 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 부분이 헤테로 원자, 페닐렌 또는 사이클로알킬렌에 의해 차단되는 2-아제티딘온 화합물이 기재되어 있고; WO 94/17038에는 3-위치 치환체가 아릴알킬스피로사이클릭 그룹인 2-아제티딘온 화합물이 기재되어 있으며; WO 95/08532에는 3-위치 치환체가, 알킬렌 부분이 하이드록시 그룹에 의해 치환된 아릴알킬렌 그룹인 2-아제티딘온 화합물이 기재되어 있고; PCT/US95/03196에는 3-위치 치환체가, 알킬렌 부분이 하이드록시 그룹에 의해 치환된 아릴(옥소 또는 티오)알킬렌 그룹인 화합물이 기재되어 있으며; 1995년 6월 5일자로 출원된 미국 특허원 제08/463,619호에는 3-위치 치환체가, 알킬렌 부분이 하이드록시 그룹에 의해 치환된 아릴알킬렌 그룹이고, 이러한 알킬렌 그룹이 -S(O)0-2- 그룹에 의해 아제티딘온 환에 부착되는 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다.
또한, 유럽 특허 199,630B1 및 유럽 공개특허공보 337,549A1에는 각종 질병 상태, 예를 들면, 아테롬성 경화증과 연관이 있는 조직 파괴를 가져다 주는 염증성 질환을 치료하는데 유용한 엘라스타제 억제성 치환된 아제티딘온이 기재되어 있다.
기타 공지된 혈중 콜레스테롤 농도 저하제로는 식물 추출물, 예를 들면, 사포게닌(sapogenin), 특히 티고게닌(tigogenin) 및 디오스게닌(diosgenin)이 있다. 티고게닌 및/또는 디오스게닌의 글리코시드 유도체가 WO 94/00480 및 WO 95/18143에 기재되어 있다.
3-하이드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A 리덕타제(EC1.1.1.34) 억제제에 의한 콜레스테롤 생합성 억제가 혈장 콜레스테롤을 감소시켜[참조: Witzum, Circulation, 80, 5(1989), p.1101-1114], 아테롬성 경화증을 저하시키는데 효과적인 방법이라는 사실이 밝혀진 바 있다. HMG CoA 리덕타제 억제제와 담즙산 봉쇄제와의 조합 치료법이 단일 치료법에서의 각각의 제제 보다 과지질혈증 사람 환자에게 보다 유효한 것으로 입증되었다[참조: Illingworth, Drug, 36(Suppl. 3)(1988),p.63-71].
발명의 요약
본 발명은 당-치환된 2-아제티딘온, 특히 1-위치에서의 치환체로서 아릴 또는 치환된 아릴 그룹을 갖고 4-위치에 하이드록시-치환된 페닐 그룹, 특히 4-하이드록시페닐 그룹을 갖는 콜레스테롤-저하성 2-아제티딘온의 글루코즈-유도된 접합체에 관한 것이다. 본 발명에서 치환체로서 유용한 당의 예에는 헥소즈 및 리보즈가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기식에서,
R26은
(a) OH;
(b) OCH3;
(c) 불소 및
(d) 염소
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
,, -SO3H; 천연 아미노산 및 천연이 아닌 아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R, Ra및 Rb는 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)-알콕시 및 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
W는 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- 및 -O-C(S)-N(R31)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R2및 R6은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R3, R4, R5, R7, R3a및 R4a는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R30은 R32-치환된 T, R32-치환된-T-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C2-C4)알케닐, R32-치환된-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬 및 R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R31은 H 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R32는 H, 할로게노, (C1-C4)알킬, -OH, 페녹시, -CF3, -NO2, (C1-C4)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C1-C4)알킬설파닐, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C1-C4)알킬, -C(O)-N((C1-C4)알킬)2, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R32는 공유 결합이고, 질소가 부착된 R31은 R32와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C1-C4)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐,N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하며;
Ar1은 아릴 또는 R10-치환된 아릴이고;
Ar2은 아릴 또는 R11-치환된 아릴이며;
Q는 -(CH2)q-[여기서, q는 2 내지 6이다]이거나, 또는 아제티딘온의 3-위치 환 탄소와 함께, 스피로 그룹을 형성하고;
R12는이며;
R13및 R14는 -CH2-, -CH(C1-C6알킬)-, -C(디-(C1-C6)알킬), -CH=CH- 및 -C(C1-C6알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R12는 인접한 R13과 함께, 또는 R12는 인접한 R14와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C1-C6알킬)- 그룹을 형성하며;
a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단, 둘 다가 동시에 0은 아니고; R13이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6알킬)=CH-인 경우, a는 1이며; R14이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6알킬)=CH-인 경우, b는 1이고; a가 2 또는 3인 경우, R13은 동일하거나 상이할 수 있고; b가 2 또는 3인 경우, R14는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R10및 R11은 (C1-C6)알킬, -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH2)1-5OR19, -O(CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR19SO2R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR19R20, S(O)0-2R21, -O(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR19R20, -(C1-C6알킬렌)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
Ar1은 또한, 피리딜, 이속사졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐일 수 있고;
R19및 R20은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
R21은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 R24-치환된 아릴이고;
R22는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R19또는 -COOR19이며;
R23및 R24는 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고;
R25는 H, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이다.
Ar2는 바람직하게는 페닐 또는 R11-페닐, 특히 (4-R11)-치환된 페닐이다. R11의 바람직한 정의는 저급 알콕시, 특히 메톡시, 및 할로게노, 특히 플루오로이다.
Ar1은 바람직하게는 페닐 또는 R10-치환된 페닐, 특히 (4-R10)-치환된 페닐이다. R10의 바람직한 정의는 할로게노, 특히 플루오로이다.
바람직하게는, Q가 저급 알킬 또는 상기 정의된 바와 같은 스피로 그룹이고, 바람직하게는 R13및 R14가 각각 에틸렌이고 R12가이다.
따라서, 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 상기 정의된 바와 같고, 나머지 변수가 다음 정의를 갖는 화합물이다:
Ar1이 페닐 또는 R10-치환된 페닐이고, R10이 할로게노이며;
Ar2가 페닐 또는 R11-페닐이고, R11이 C1-C6알콕시 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
Q가 저급 알킬(즉, C-1 내지 C-2)인데, Q = C-2가 바람직하거나, 또는 Q는 아제티딘온의 3-위치 환 탄소와 함께, 그룹을 형성하고, 바람직하게는 R13및 R14는 각각 에틸렌이며, a 및 b는 각각 1이고, R12는이다.
다음 구조
의 R1그룹에 대한 바람직한 변수는 다음과 같다:
R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
다음 구조
의 R1그룹에 대한 바람직한 변수는 다음과 같다:
R3, R3a, R4및 R4a은 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R, Ra및 Rb는 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)-알콕시 및 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, W는 -O-C(O)- 또는 -O-C(O)-NR31-이며, R31은 H이고, R30은 (C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬, T, T-(C1-C6)알킬, 또는 T 또는 T-(C1-C6)알킬[여기서, T는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환된다]이다.
바람직한 R30치환체는 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-티에닐메틸, 2-메톡시-카보닐에틸, 티아졸-2-일-메틸, 2-푸릴, 2-메톡시카보닐부틸 및 페닐이다. R, Ra및 Rb의 바람직한 조합은 다음과 같다: 1) R, Ra및 Rb는 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-NH-R30이고, 특히 Ra는 -OH이고 R 및 Rb는 -O-C(O)-NH-R30이며, R30은 상기 명시된 바람직한 치환체 중에서 선택되거나 또는 R 및 Ra는 -OH이고, Rb는 -O-C(0)-NH-R30이고, R30은 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐이고; 2) Ra는 -OH, 할로게노, 아지도 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시이고, Rb는 H, 할로게노, 아지도 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시이며, R은 -O-C(O)-NH-R30인데, 특히 Ra가 -OH이고, Rb가 H이며, R30이 2-플루오로페닐이며; 3) R, Ra및 Rb는 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-NH-R30이고, R30은 (C1-C6)알킬, T, 또는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환된 T이며, 특히 R이 -OH이고, Ra및 Rb는 -O-C(O)-R30이고, R30은 2-푸릴이며; 4) R, Ra및 Rb는 독립적으로 -OH 또는 할로게노이다. 3가지 부가 부류의 바람직한 화합물은 C1'아노머성 옥시가 베타이고, C2'아노머성 옥시가 베타이며, R 그룹이 알파인 화합물이다.
R1그룹은 바람직하게는, 다음 구조 중에서 선택된다:
상기 구조에서,
Ac는 아세틸이고 Ph는 페닐이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 화합물은 다음 화학식 II로써 나타낸 것이다:
상기식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
보다 바람직한 화합물은 다음 화학식 III으로써 나타낸 것이다:
본 발명은 또한, 유효량의 화학식 I의 화합물을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 아테롬성 경화증을 치료 또는 예방하거나 혈장 콜레스테롤 농도를 저하시키기 위해 당-치환된 2-아제티딘온, 특히 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 국면에 있어서, 본 발명은 당-치환된 2-아제티딘온, 특히 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 당-치환된 2-아제티딘온, 특히 화학식 I의 화합물과 콜레스테롤 생합성 억제제의 조합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 간내 콜레스테롤 에스테르 농도를 감소시키는 방법, 혈장 콜레스테롤 농도를 저하시키는 방법 및 아테롬성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 아테롬성 경화증을 치료 또는 예방하거나 혈장 콜레스테롤 농도를 저하시키기 위한, 콜레스테롤 생합성 억제제와 조합된 당-치환된 2-아제티딘온의 용도(및 유사하게는, 당-치환된 2-아제티딘온과 조합된 콜레스테롤 생합성 억제제의 용도)에 관한 것이다.
또 다른 국면에 있어서, 본 발명이 당-치환된 2-아제티딘온과 콜레스테롤 생합성 억제제의 조합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 최종 국면에 있어서, 본 발명은 한 용기 내에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 당-치환된 2-아제티딘온을 포함하고, 별개의 용기 내에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 아테롬성 경화증을 치료 및 예방하는데 있어서 혈중 콜레스테롤 농도 저하제로서 유용한 당-치환된 2-아제티딘온; 및 아테롬성 경화증을 치료 및 예방하기 위한 콜레스테롤 생합성 억제제와 본 발명의 당-치환된 2-아제티딘온과의 조합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬" 또는 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하고, "알콕시"는 유사하게, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹을 지칭한다.
"알케닐"은 공액되거나 공액되지 않은, 쇄 내에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 유사하게, "알키닐"은 쇄 내에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄가 2개의 기타 변수와 결합하여 2가인 경우에는, 용어 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌이 사용된다.
"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 포화 탄소 환을 의미하는 반면, "사이클로알킬렌"은 상응하는 2가 환을 지칭하는데, 기타 그룹에 대한 부착점에는 모든 위치 이성체가 포함된다.
"할로게노"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 지칭한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐을 의미한다. "페닐렌"은 오르토, 메타 및 파라-치환을 포함한 2가 페닐 그룹을 의미한다.
"아미노산"은 천연 아미노산 및 천연이 아닌 아미노산을 지칭하고, 이에는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글리신, 루이신, 세린 및 발린이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
R24-벤질 및 R24-벤질옥시는 페닐 환 상에서 치환되는 벤질 및 벤질옥시 라디칼을 지칭한다.
예를 들어, R19, R20및 R25가 치환체 그룹 중에서 독립적으로 선택된다고 언급한 내용은 R19, R20및 R25가 독립적으로 선택된다는 것을 의미할 뿐만 아니라 R19,R20및 R25변수가 분자 내에 1회 이상 존재하는데, 이때 마다 독립적으로 선택된다는 것을 의미한다(예를 들어, R10이 -OR19이고 R19가 수소인 경우, R11은 -OR19이고 R19가 저급 알킬일 수 있다). 당업자는 치환체(들)의 크기와 종류가, 존재할 수 있는 치환체의 수에 영향을 받을 것이라는 것을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 부분입체이성체 및 회전 이성체를 포함한 모든 이성체가 본 발명의 일부로서 고려된다. 본 발명은 광학적으로 순수한 형태와 혼합물 형태(라세믹 혼합물 포함)의 α 및 β입체 이성체를 포함한다. 이성체는 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한 출발 물질을 반응시키거나 또는 화학식 I의 화합물의 이성체를 분리시킴으로써, 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 유기 및 무기 산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 유기 및 무기 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당업자에게 널리 공지된 기타 무기 산 및 카복실산이다. 염은 자유 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조한다. 이러한 자유 염기 형태는, 상기 염을 적합한 묽은 수성 염기 용액, 예를 들면, 묽은 수성 중탄산나트륨으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 특정한 물리적 성질, 예를 들면, 극성 용매 중에서의 용해도 측면에 있어서 이의 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 상기 염은 본 발명의 목적상 이의 각각의 자유 염기 형태와 등가물이다.
본 발명의 특정의 화합물은 산성(예를 들면, 카복실 그룹을 갖는 화합물)이다. 이들 화합물은 무기 및 유기 염기와 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염이다. 또한, 약제학적으로 허용되는 아민, 예를 들면, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 형성된 염이 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 콜레스테롤 생합성 억제제에는 HMG CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, NK-104(이타바스타틴) 및 ZD4522; HMG CoA 신테타제 억제제, 예를 들면, L-659,699((E,E-11-[3'R-(하이드록시-메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐]-3,5,7R-트리메틸-2,4-운데카디에노산); 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들면, 스쿠알레스타틴 1; 및 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 예를 들면, NB-598((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-바이티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 하이드로클로라이드)가 포함된다. 바람직한 HMG CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 심바스타틴이다. HMG CoA 리덕타제 억제제인 심바스타틴이 가장 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 콜레스테롤-저하성 2-아제티딘온 부분은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 정의된 치환체 R1에 의해 규정된 바와 같은 당 및 이의 유도체는 당해분야에 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
바람직하게는, 상기 언급된 반응에는, 비-반응성 하이드록시 그룹이 R2, R3, R3a, R4, R4a, R5및 R7에 대해 상기 정의된 바와 같이 수소 이외의 그룹, 바람직하게는 저급 알킬, 아세틸 또는 벤질 그룹과 같은 적합한 보호 그룹(이들 그룹은 상기 반응 후에 제거되어 당 접합체를 제공할 수 있다)에 의해 보호되는 당 유도체가 관여한다. 당해 2-아제티딘온의 1- 및 4-위치 측쇄에, 사용된 조건 하에 반응성인 치환체 그룹이 포함되는 경우에는, 이러한 반응성 그룹을 상기 당 또는 이의 유도체와 반응시키기에 앞서 적합한 보호 그룹에 의해 보호시키고, 이러한 보호 그룹을 후속 제거한다. 보호 그룹의 종류에 따라서, 당 부분 상의 보호 그룹과 2-아제티딘온의 1- 및 4-위치 측쇄 상의 보호 그룹을 순차적으로 또는 동시에 제거할 수 있다.
상기 공정에 관련되지 않은 반응성 그룹은 통상적인 보호 그룹과의 반응 동안 보호시킬 수 있으며, 이러한 보호 그룹은 반응 후에 표준 과정에 의해 제거할 수 있다. 다음 표 1는 몇 가지 독특한 보호 그룹을 나타낸다:
당-치환되지 않은 2-아제티딘온 콜레스테롤 저하성 제제와 비교해 보면, 본 발명의 화합물은 몇 가지 약리학적 및 물리적 이점을 지니고 있다. 상기 화합물은 보다 느린 속도로 흡수되어, 보다 낮은 혈장 농도와 보다 높은 장내 농도를 제공해준다. 기존의 시험은 당 치환체가 결여된 2-아제티딘온 화합물의 활성 부위로서 장(intestine)이 예상된다고 지시하였다[참조: van Heek, M. et al., "In vivo mechanism-based discovery of a potent cholesterol absorption inhibitor (SCH 58235) through the identification of the active metabolites of SCH 48461," J. Pharmacol Exp. Ther., 283 (1997), pp.157-163, and van Heek M. et al., "Comparison of the activity and deposition of the novel cholesterolabsorption inhibitor, SCH 58235, and its glucuronide," Br. J. Pharmacol., 129, (2001) pp.1748-1754]. 담즙에서 분비되는 본 발명의 화합물은, 전신 노출을 최소화하면서 당해 화합물을 목적하는 부위에 효율적으로 전달해줌으로써, 잠재적인 독성 위험을 감소시켜 준다.
화합물 국면 이외에도, 본 발명은 또한, 혈중 콜레스테롤 농도 저하 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물을, 이러한 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 혈장 콜레스테롤 농도를 저하시키는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 경구 투여용으로 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 중에서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 화학식 I의 화합물은 통상적인 모든 경구 투여형, 예를 들면, 캅셀제, 정제, 산제, 카세제, 현탁제 또는 용제로 투여할 수 있다. 제형 및 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 통상적인 부형제 및 부가제, 및 통상적인 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 부형제 및 부가제에는 비독성의 화합성 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 방부제, 산화방지제, 윤활제, 향미제, 증점제, 착색제, 유화제 등이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 유효량은 체중 1kg당 1일 약 0.001 내지 약 30mg, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1mg으로서, 이를 단일 용량으로 투여하거나 또는 수 회분으로 나누어 투여한다. 따라서, 평균 체중이 70kg인 경우, 유효량은 1일 약물약 0.1 내지 약 100mg을 단일 용량으로 투여하거나 2 내지 4회분으로 나누어 투여한다. 그러나, 정확한 용량은 담당의에 의해 결정되며, 이는 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 좌우된다.
당해 치환된 아제티딘온을 콜레스테롤 생합성 억제제와 조합하여 투여하는 본 발명의 조합 투여의 경우에는, 상기 콜레스테롤 생합성 억제제의 전형적인 1일 투여량은 포유류 체중 1kg당 1일 0.1 내지 80mg을 단일 용량 또는 수 회분으로 나누는데, 전형적으로 1일 1회 또는 2회분으로 나누며; 예를 들어, HMG CoA 리덕타제 억제제의 경우에는, 1회분당 약 10 내지 약 40mg을 1일 1회 내지 2회 투여하여, 총 1일 투여량이 약 10 내지 80mg이 되도록 하고, 기타 콜레스테롤 생합성 억제제의 경우에는, 1회분당 약 1 내지 약 1000mg을 1일 1회 내지 2회 투여하여, 총 1일 투여량이 약 1mg 내지 2g이 되도록 한다. 투여될 조합물의 성분의 정확한 용량은 담당의에 의해 결정되며, 이는 투여된 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 좌우된다.
특정 조합물의 성분들을 별개로 투여하는 경우에는, 1일 제공된 각 성분의 용량 횟수는 반드시 동일할 필요는 없는데, 예를 들면, 한 가지 성분의 활성 기간이 보다 길 경우에는, 이를 자주 투여할 필요는 없을 것이다.
본 발명은 활성 성분의 조합물로 치료함으로써(이러한 활성 성분들은 별개로 투여할 수 있다) 혈장 콜레스테롤 농도를 저하시키는 것에 관한 것이기 때문에, 본 발명은 또한, 별개의 약제학적 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 즉, 2가지 별개의 유니트, 즉 콜레스테롤 생합성 억제제 약제학적 조성물 및 당-치환된 2-아제티딘온 흡수 억제제 약제학적 조성물을 조합한 키트가 고려된다. 이러한 키트는 바람직하게는, 별개 성분의 투여에 관한 지시 사항을 포함할 것이다. 별개의 성분을 상이한 투여형(예: 경구 및 비경구)로 투여해야만 하거나 또는 상이한 투여 간격으로 투여하는 키트 형태가 특히 유리하다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 혈장 지질 농도와 간내 콜레스테롤 에스테르 농도를 저하시킨다는 사실을 밝혀내었다. 본 발명의 화합물은 장내 콜레스테롤 흡수를 억제시키고 동물 모델에서 간 콜레스테릴 에스테르의 형성을 상당히 저하시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 콜레스테롤의 에스테르화 및/또는 장내 흡수를 억제시키는 능력을 통해 혈중 콜레스테롤 농도 저하제로서 유용하므로, 당해 화합물은 포유류, 특히 사람에게서 아테롬성 경화증을 치료 및 예방하는데 유용하다.
미국 특허 제5,767,115호 및 제5,756,470호에 각각 기재된 다음 화합물 6A및 실시예 1은 혈중 콜레스테롤 농도 저하제로서의 약리학적 활성을 나타낸다:
상기 화합물 6A와 실시예 1의 생체내 활성(다음 표 1 참조)은 다음 과정으로써 결정할 수 있다.
과지질혈증 햄스터를 이용한 혈중 지질 농도 저하제의 생체내 검정
햄스터를 6개 그룹으로 분류하고, 7일 동안 조절된 콜레스테롤 식사(0.5% 콜레스테롤를 함유하는 Purina Chow #5001)를 제공한다. 식사 소모율을 모니터하여, 시험 화합물의 존재 하에서의 식이용 콜레스테롤 노출을 결정한다. 식사를 개시하면서부터 매일 1회씩 시험 화합물을 상기 동물에게 투여한다. 투여 방식은 0.2ml의 옥수수 오일 만을 단독으로 경구 섭취시키거나(대조군 그룹) 또는 시험 화합물을 옥수수 오일 중의 용제(또는 현탁제)로서 경구 섭취시키는 것이다. 다 죽어가거나 신체적 조건이 나쁜 모든 동물을 안락사시킨다. 7일 후, 상기 동물에게 케타민을 근육내 주사함으로써 마취시킨 다음, 목을 벤다. 혈장 총 콜레스테롤과 트리글리세라이드 분석을 위해 EDTA를 함유하고, 자유 및 에스테르화 콜레스테롤과 트리글리세라이드 조직 분석을 위해 절개된 간을 함유하는 바큐테이너(Vacutainer™) 튜브 내로 혈액을 모은다. 데이터는 대조군 농도에 대한 혈장 콜레스테롤과 간내 콜레스테롤 에스테르 농도의 저하율(%)로서 보고된다.
데이터는 대조군에 대한 변화율(%)(즉, 혈장 콜레스테롤 및 간내 콜레스테롤 에스테르의 저하율(%))로서 보고되므로, (-)는 긍정적인 콜레스테롤-저하 효과를 지시해준다. 검정 결과가 다음 표 1에 제시되어 있다:
[표 1]
혈장 콜레스테롤의 저하율(%) 콜레스테롤 에스테르의 저하율(%) 용량(mg/kg)
실시예 1 -58 -95 3
6A -59 -95 1
다음에 기재된 실험 3은 화학식 III의 화합물과 실시예 1 모두가, β-글루쿠로니다제로의 가수분해 후에 화합물 6A를 생성시킨다는 것을 입증해준다(이들 화합물 모두는 본원에서 상기 제시된 바와 같다). 실험 1 및 2는 화합물 6A를 GI 관 미세소체(microsome) 또는 UGT2B7과 함께 항온 배양한 후에, 상기 화합물 6A가 실시예 1과 화학식 III의 화합물을 모두 생성시킨다는 것을 확인시켜 준다. 화합물 6A와 실시예 1은 둘 다 약리학적 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌기 때문에(표 1), 본 발명의 화학식 I, II 및 III의 화합물은 유사한 약리학적 활성을 발휘하는 것으로 예상된다.
실험
1. 우리딘 5'-디포스페이트-글루쿠론산(UDPGA)이 보충된 수거된 사람 간 미세소체(n=10)와 화합물 6A를 항온 배양하면, 한 가지 화합물 6A-글루쿠로니드(잔류 시간 약 7분)이 생성되었는데, 이는 실시예 1과 부합된다(페놀계 글루쿠로니드). 그러나, 화합물 6A를, UDPGA가 보충된 수거된 미세소체(n=4) 및 2명의 사람 빈창자(jejunum) 미세소체와 함께 항온 배양하면, 2가지 별개의 화합물 6A-글루쿠로니드(잔류 시간 약 7분 및 약 9분)가 생성되었는데, 이는 실시예 1(페놀계)과 화합물 III(벤질계) 글루쿠로니드와 각각 부합된다. LC/MS 분석 결과, 양 피크가 m/z 584를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
2. 화합물 6A를, UDPGA의 존재 하에 9개의 시판용 재조합 cDNA 발현된 사람 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제[UGT 슈퍼솜(supersome)]와 함께 항온 배양하였다(표 2). 슈퍼솜 UGT1A1 및 UGT1A3은 실시예 1 만을 생성하였다. UGT2B7 슈퍼솜과 함께 항온 배양하면, 주로 화합물 III이 생성되었는데, 이는 소량의 실시예 1을 수반하고 있다.
[표 2]
100μM 화합물 6A를 이용한 화합물 6A-글루쿠로니드의 형성 및 UGT 동종 효소의 스크리닝
3. 빈창자 미세소체로부터 수득된 실시예 1과 화합물 III(화합물 6A-벤질계 글루쿠로니드)의 혼합물을 β-글루쿠로니다제 가수분해시킨 결과(5, 10, 20, 30 및 180분, 표 3), 실시예 1이 화합물 III 보다 더 신속한 속도로 가수분해되었다는 것이 입증되었다. 18시간 동안 가수분해시킨 후, 양 피크를 가수분해시켜 단일 화합물 6A 피크를 형성하였다.
[표 3]
UDPGA가 보충된 50μM 화합물 6A와 사람 빈창자 미세소체를 2시간 동안 항온 배양한 후 β-글루쿠로니다제로 가수분해시킴
화합물 III의 정률 증가 생성 및 구조 동정
화합물 III의 정률 증가 제조 및 추출
60ml 트리스 완충제(pH 7.4) 중의 UDPGA(2mM)가 보충된 cDNA 발현된 재조합 사람 UGT2B7 슈퍼솜의 60mg 단백질 및 1.23mg(0.05mM)의14C-SCH 58235를 사용하여, 화합물 III의 정률 증가 생성을 수행하였다. 37℃에서 2시간 동안 항온 배양한후, 이를 고체 상 추출(SPE)시킨다. SPE로부터의 메탄올 용출물을 건조시키고, 화합물 III을 다음에 기재된 바와 같이 추가로 정제시켰다.
LC/NMR 분석용 화합물 III의 분리
분별 수집하면서 조제적 HPLC를 이용하여 화합물 III을 분리하였다. SPE 메탄올 용출로부터 건조된 잔사를 CH3OH 대략 3ml에 재구성시키고, 원심분리시켜(16,000g) 고형 침전물을 제거하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔사를 대략 2ml의 CH3OH:DMSO(20:80, v:v)에 재용해시킨다. 조제적 HPLC 칼럼(Inertsil C8, 250 x 20mm)은 실시예 1 및 화합물 III에 대한 잔류 시간 약 15.0분 및 20.6분을 각각 제시해주었다. 화합물 III을, 0.5분 분획물을 수집하면서 상기 조제적 칼럼 상으로 200㎕ 주사(총 10회)하여 분리시킨다. 분획물 내에 용출된 화합물 III은 각 주사에 대해 총 37(18.5분) 내지 44(22.0분)이다. 화합물 III에 대해 관찰된 잔류 시간 내에 있는 이들 분획을 LC-MS/MS로써 분석하였다. 상기 분획(18.5-22분)을 합하고 건조시킨다.
LC/NMR에 의한 화합물 III 구조의 결정
20mM 암모늄 아세테이트-d3(pH 7.0) 및 아세토니트릴의 이동 상을 사용하여 LC-NMR을 수행하였다. HPLC 구배는 10분 동안 30% 아세토니트릴이고, 이어서 20분 동안은 40%까지 상승하였다. 대략 10분에서 대사물이 용출되었다. LC-NMR은 대사물 피크 정점 상의 정지-유동(stop-flow) 방식으로 수행한다. 1D 양성자 및 2D 양성자-양성자 상관 관계 스펙트럼을 20℃에서 바리안(Varian) 600 MHz NMR 분광계상에서 기록하였다. 합성 표준물 화합물 6A 및 실시예 1(화합물 6A-페놀계 글루쿠로니드)을 대상으로 하여, 상응하는 NMR 데이터를 수득하였다. 상기 샘플의 NMR 데이터와, 이러한 데이터와 상기 표준물로부터의 데이터 비교에 근거하여, 상기 대사물(MW 585)에 대한 양성자 할당을 수행하였다. 이러한 대사물의 구조를 동정한 결과, 이는 화합물 6A-벤질계-글루쿠로니드(화합물 III)인 것으로 밝혀졌다.

Claims (28)

  1. 다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    상기식에서,
    R26은
    (a) OH;
    (b) OCH3;
    (c) 불소 및
    (d) 염소
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    , -SO3H; 천연 아미노산 및 천연이 아닌 아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R, Ra및 Rb는 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)-알콕시 및 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    W는 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- 및 -O-C(S)-N(R31)-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R2및 R6은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R3, R4, R5, R7, R3a및 R4a는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R30은 R32-치환된 T, R32-치환된-T-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C2-C4)알케닐, R32-치환된-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬 및 R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R31은 H 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    T는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R32는 H, 할로게노, (C1-C4)알킬, -OH, 페녹시, -CF3, -NO2, (C1-C4)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C1-C4)알킬설파닐, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C1-C4)알킬, -C(O)-N((C1-C4)알킬)2, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R32는 공유 결합이고, 질소가 부착된 R31은 R32와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C1-C4)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하며;
    Ar1은 아릴 또는 R10-치환된 아릴이고;
    Ar2은 아릴 또는 R11-치환된 아릴이며;
    Q는 -(CH2)q-[여기서, q는 2 내지 6이다]이거나, 또는 아제티딘온의 3-위치 환 탄소와 함께, 스피로 그룹을 형성하고;
    R12는이며;
    R13및 R14는 -CH2-, -CH(C1-C6알킬)-, -C(디-(C1-C6)알킬), -CH=CH- 및 -C(C1-C6알킬)=CH-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R12는 인접한 R13과 함께, 또는 R12는 인접한 R14와 함께, -CH=CH- 또는 -CH=C(C1-C6알킬)- 그룹을 형성하며;
    a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인데, 단, 둘 다가 동시에 0은 아니고; R13이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6알킬)=CH-인 경우, a는 1이며; R14이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6알킬)=CH-인 경우, b는 1이고; a가 2 또는 3인 경우, R13은 동일하거나 상이할 수 있고; b가 2 또는 3인 경우, R14는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R10및 R11은 (C1-C6)알킬, -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21, -O(CH2)1-5OR19, -O(CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR19SO2R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR19R20, S(O)0-2R21, -O(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR19R20, -(C1-C6알킬렌)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    Ar1은 또한, 피리딜, 이속사졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐일 수 있고;
    R19및 R20은 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    R21은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 R24-치환된 아릴이고;
    R22는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R19또는 -COOR19이며;
    R23및 R24는 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -COOH, NO2, -NR19R20, -OH 및 할로게노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의그룹이고;
    R25는 H, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar1이 페닐 또는 R10-치환된 페닐이고, Ar2가 페닐 또는 R11-페닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R10이 할로게노이고, R11이 저급 알콕시 또는 할로게노인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 다음 구조로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    상기식에서,
    R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
  5. 제1항에 있어서, R1이 다음 구조 중에서 선택되는 화합물:
    상기식에서,
    R3, R3a, R4및 R4a은 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    R, Ra및 Rb는 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)-알콕시 및 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, W는 -O-C(O)- 또는 -O-C(O)-NR31-이며, R31은 H이고, R30은 (C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬, T, T-(C1-C6)알킬, 또는 T 또는 T-(C1-C6)알킬[여기서, T는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환된다]이다.
  6. 제5항에 있어서, R30이 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2-메틸페닐, 2-티에닐메틸, 2-메톡시카보닐-에틸, 티아졸-2-일-메틸, 2-메톡시카보닐부틸 또는페닐이거나, 또는 W가 -O-C(O)-이고 R30이 (C1-C6)알킬, T, 또는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환된 T인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    Ar1이 페닐 또는 R10-치환된 페닐이고;
    Ar2가 페닐 또는 R11-페닐이며;
    R10이 할로게노이고;
    R11이 저급 알콕시 및 할로게노이며;
    Q가 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6이다), 또는 Q가 아제티딘온의 3-위치 환 탄소와 함께, 그룹을 형성하고, R13및 R14가 각각 에틸렌이며, a 및 b는 각각 1이고, R12는이며;
    R1이 다음 구조로 이루어진 그룹
    [상기식에서, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다] 중에서 선택되거나; 또는 R1이 다음 구조
    [상기식에서, R3, R3a, R4및 R4a은 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R, Ra및 Rb는 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)-알콕시 및 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, W는 -O-C(O)- 또는 -O-C(O)-NR31-이며, R31은 H이고, R30은 (C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬, T, T-(C1-C6)알킬, 또는 T 또는 T-(C1-C6)알킬(여기서, T는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환된다)이다]인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 다음 구조로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    상기식에서,
    R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
  9. 다음 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기식에서,
    , -SO3H; 천연 아미노산 및 천연이 아닌 아미노산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    R2, R3, R3a, R4, R4a, R5, R6및 R7은 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R, Ra및 Rb는 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)-알콕시 및 -W-R30으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, W는 -O-C(O)- 또는 -O-C(O)-NR31-이며, R31은 H이고, R30은 (C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬, T, T-(C1-C6)알킬, 또는 T 또는 T-(C1-C6)알킬[여기서, T는 1개 또는 2개의 할로게노 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환된다]이다.
  10. 다음 화학식 III의 화합물:
    화학식 III
  11. 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 포유류에게서 콜레스테롤 농도를 저하시키는 방법.
  12. 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 정의된 바와 같은 화합물, 콜레스테롤 생합성 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체의 조합물 유효량을 포함하는, 아테롬성 경화증을 치료 또는 예방하거나, 또는 콜레스테롤 농도를 저하시키기 위한 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제가 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, L-659,699, 스쿠알레스타틴 1, NB-598, NK-104(이타바스타틴) 및 ZD4522로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제가 심바스타틴인 약제학적 조성물.
  16. 한 용기 내에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하고, 제2의 용기 내에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 단일 패키지 내의 별개의 용기에, 아테롬성 경화증을 치료 또는 예방하거나 또는 콜레스테롤 농도를 저하시키기 위해 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
  17. 콜레스테롤 생합성 억제제와 제1항의 화합물의 조합물의 유효량을, 치료가 필요한 포유류에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 아테롬성 경화증을 치료 또는 예방하거나, 또는 콜레스테롤 농도를 저하시키는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제가 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, L-659,699, 스쿠알레스타틴 1, NB-598, NK-104(이타바스타틴) 및 ZD4522로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제가 심바스타틴인 방법.
  20. 유효량의 제10항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 포유류에게서 콜레스테롤 농도를 저하시키는 방법.
  21. 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 제10항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제10항의 화합물, 콜레스테롤 생합성 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체의 조합물 유효량을 포함하는, 아테롬성 경화증을 치료 또는 예방하거나, 또는 콜레스테롤 농도를 저하시키기 위한 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제가 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, L-659,699, 스쿠알레스타틴 1, NB-598, NK-104(이타바스타틴) 및 ZD4522로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제가 심바스타틴인 약제학적 조성물.
  25. 한 용기 내에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하고, 제2의 용기 내에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 제10항의 화합물을 포함하는, 단일 패키지 내의 별개의 용기에, 아테롬성 경화증을 치료 또는 예방하거나 또는 콜레스테롤 농도를 저하시키기 위해 조합하여 사용하기 위한 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
  26. 콜레스테롤 생합성 억제제와 제10항의 화합물의 조합물의 유효량을, 치료가 필요한 포유류에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여, 아테롬성 경화증을 치료 또는 예방하거나, 또는 콜레스테롤 농도를 저하시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제가 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, L-659,699, 스쿠알레스타틴 1, NB-598, NK-104(이타바스타틴) 및 ZD4522로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 콜레스테롤 생합성 억제제가 심바스타틴인 방법.
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