TWI316942B

TWI316942B - Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents

Info

Publication number: TWI316942B
Application number: TW090131349A
Authority: TW
Inventors: Anima Ghosal; Shmuel Zbaida; Swapan K Chowdhury; Robert M Iannucci; Wenqing Feng; Kevin B Alton; James E Patrick; Harry R Davis
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-18
Publication date: 2009-11-11
Also published as: EP1347987B1; CA2432798C; ATE279425T1; HK1056735A1; MY129148A; DK1593670T3; SI1593670T1; NZ525722A; CN100475829C; EP1347987A1; RU2003122520A; HUP0302269A3; CY1106912T1; WO2002050090A1; US20020137690A1; ZA200303694B; GEP20053548B; CA2432798A1; DE60129863T2; MA26975A1

Description

1316942 A7 ----------B7 五、發明説明（！）發明背景本發明係關於用於治療及預防動脈硬化之血膽固醇減少劑之糖取代2 -氮雜環丁酮，及用於治療及預防動脈硬化之本發明糖取代2-氮雜環丁酮與膽固醇生化合成抑制劑之結合物。動脈硬化冠狀心臟病為西方世界死亡及心血管疾病之主要成因。動脈硬化冠狀心臟病之危險因素包含高血壓、糖尿病 '家族遺傳、男性、吸煙及血清膽固醇。全部膽固醇之量超過225-250 mg/dl會使危險明顯的升高。膽固醇酯為膽固醇機能障礙之主要成分，且為動脈壁細胞中膽固醇之主要儲存形式。膽固醇酯之形成亦為飲食之膽固醇腸内吸收之主要步驟。除飲食膽固醇之調節外，人類及動物中全部體内之膽固醇平衡調節包含膽固醇生化合成之調節、膽汁酸之生化合成及含膽固醇之血漿脂蛋白之分解。肝臟為膽固醇生化合成及分解對應之主要器官，因 T，其為血漿膽固醇量之主要決定因素。肝臟為極低密度舳蛋白（VLDL)之合成及分泌處所，接著循環調節成低密度脂蛋白（LDL)。LDL為血漿中主要帶膽固醇之脂蛋白，且其濃度之增加係隨著動脈硬化之增加而調整。當腸内膽固醇之增加減少時，不管任何原因，較少之膽固醇回送到肝臟中。該作用之結果為減低肝臟之脂蛋白 (VLDL)產生，且增加血漿膽固醇（大部分為之肝臟清除口此腸内膽固醇吸收之淨作用為降低血漿脂膽固醇量0 本錄尺度適财® Η家標準((^a4規格(21〇Χ297公釐) 1316942

曾提出許多2氮雜環丁酮化合物以降低膽固醇及/或抑制哺乳動物動脈壁中含膽固醇機能傷害之形成：w〇 93/〇2〇48 敘述其中之3-位置取代基為芳基伸烷基、芳基伸晞基或芳基伸烷基，其中之伸烷基、伸烯基或伸烷基部分係以雜原子、伸苯基或伸環烷基中斷之2 -氮雜環丁酮化合物；w〇 94/17038敘述其中之3_位置取代基為芳基烷基螺環狀基之 2-氮雜環丁酮化合物；w〇 95/08532號敘述其中之3_位置取代基為在伸烷基部份以羥基取代之芳基伸烷基之2 _氮雜環丁酮化合物；PCT/US95/03196敘述其中之3 -位置取代基為在伸燒基部份以羥基取代之芳基（氧代或硫代）伸烷基； 1995年6月5日申請之美國專利案第08/463,619號敘述其中之3 -位置取代基為在伸烷基部份以經基取代之芳基伸烷基’且其中之伸烷基係以-S (〇) 〇 - 2 _基附接於氮雜環丁酮之化合物之製備。而且’歐洲專利申請案第1 9 9，6 3 〇 B 1及歐洲專利申請案第3 3 7，5 4 9 A 1揭示用於治療因各種疾病例如動脈硬化造成之組織破壞產生之發炎症狀彈性蛋白酶抑制取代之氮雜環丁酉同。其他已知之血膽固醇減少劑包含植物萃取液，如皂贰兀’尤其是提果皂贰元及薯竽皂贰元。提果皂贰元及/或薯竽惠武元支配糖衍生物敘述於WO 94/00480及WO 95Λ 8143 中。抑制3-羥基-3 -甲基-戊二基輔酵素A還原酶（EC1.1.1.34) 抑制劑之膽固醇生化合成顯示為降低血漿膽固醇（Witzum， -6- 本紙張尺度if用t a S家標if (CNS) A视格(21G X 297公釐) ~~ 1316942

Citation，80, 5 (1989)，p. 11〇Mi14)及降低動脈硬化之有效方法。HMG CoA還原酶抑制劑及膽酸抑制劑之合併治療經證明對於人類血膽固醇減少比單—治療中之其他藥劑 (Illingworth，Drugs, 36 (Suppl· 3) (1988)，p. 63-71)更為有效。發明概要本發明係關於一種糖取代之2_氮雜環丁酮，尤其是關於在1-位置處具有芳基或取代之芳基當作取代基，且在4_位置處具有羥基取代之苯基，尤其是4_羥基苯基之低膽固醇 2-氮雜環丁酮之葡萄糖衍生共軛體。用作本發明取代基之糖之實例包含（但不限）為已糖及核糖。本發明之化合物係以下式丨表示： OR1

Ar1—CH—Q

<-M 〇 Άγ2 i 或其醫藥可接受之鹽，其中 R係選自由下列之基所組成之群組： a) OH ； b) OCH3 ； c) 氟及 d) 氯。 R係選自由下列之基所組成之群組：

4 五、發明説明（

天然或非天然胺基酸 XTXJ „ ^ ^ ^ ^ 囷京 _ 2、疊虱基、（Cl.6)燒氧基（q_6m氧基及·w_r3。所成之群組； W係獨立的選自由_NH c(〇)_ 、-〇_c⑼_ 、 0 C(0) N(R )·、_nh_c(〇)_n(r31)及 _〇c ⑻ _n(r3i)所组成之群組； R2及R6係獨立的選自由η、(Ci 6)烷基 '芳基及芳基 (Ci — 6)烷基所組成之群组； R 、R 、^、{^、^、及^係獨立的選自由卜 (Ch)烷基、芳基（Ci 6)烷基、_c(〇)(Ci ^烷基、及_ C(0)芳基所組成之群組； R3*3係獨立的選自由r32_取代之T、r32_取代之』_((：!-6)燒基、R32-取代之_(C2_4)婦基、r32_取代之 -(Cm)烷基、R32-取代之_(c3_7)環烷基、及厌32_取代之 _ ( C 3 - 7 )環燒基（C ! _ 6 )燒基所組成之群組； -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公楚) 1316942 A7 B7

R31係獨立的選自由H及（Cl_6)烷基所組成之群组； τ係獨儿的選自由苯基、呋喃基、喳吩基、吡咯基、哼唑基、異噚唑基、嘍唑基、異嘧唑基、苯并嘧唑基、嘍二峻基、峨吐基、咪唑基'及吡啶基所组成之群組； R32係獨立的選自i_3個取代基，該取代基係獨立選自由 Η、i 素、（Cj-4)烷基、-0H、苯氧基、_Cf3、 -N〇2、（C〗·4)烷氧基、伸甲基二氧基、氧代、（Ci4)烷基硫基、（C!·4)烷基亞硫基、（Ci 4)烷基磺醯基、 -N(CH3)2、-C(0)_NH(Ci 4)烷基、·0(0)_Ν(((：：14)烷基）2、 -(:(0)-((^-4)烷基、_c(0)- (Cm)烷氧基、及吡咯啶基羰基所組成之群组；或R3 2為共價鍵，且R3!、其所附接之氮及 R 形成p比p各攻基、喊淀基、N _甲基旅呼基、μ丨嗓淋基、或（C!—4)燒氧基羰基取代之p比嘻淀基、，底淀基、&甲基旅 p井基、吲嗓琳基或嗎琳基；

Ar1為芳基或R1、取代之芳基；

Ar2為芳基或R11-取代之芳基； Q為- (CH2)q- ’其中之q為2-6，或與氮雜環丁酮之3-位

環碳形成螺基R1丨一(R1\ ; (R14)i」

11 1 ! I I I -CH-, -CA-Ce 烷基)-，-CF-, -C(OH)-，-C(C6H4-R23)-, -N-，或一+ijJ0* ; R13及R14獨立的選自由-CH2-、-CI^Ck烷基）-、-C(二_ (C!-6)烷基）、-CH = CH-及-(^(:丨：烷基卜^^所組成之群本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210 x 297公董) ~ ---- 1316942 五、發明説明（组；或厌12相鄰之Rl3 一起，或R12與相鄰之R14—起形成_ CH = CH-或-Ci^CCCw 燒基）_ 基； a及b獨立的為〇、丨、2或3 ,其條件為二者不同時為〇 ; 其條件為當R"為_CH = CH.或_c(Ci 6燒基）=ch時，&為 1 ;條件為當R14為-CH = CH-或-C(Cl.6垸基）=(：『時，b 為1 ;條件為當a為2或3時，R"可為相同或不同；且條件為當b為2或3時，R14可為相同或不同； R10及R11係獨立的選自由1-3個取代基，該取代基係獨互選自由（Ci-6)烷基、-OR19 、 -0(C0)R19、-0(C0)0r21、_0(CH2)15〇Rl9、_〇(c〇)nr19r20、 -nr19r2。、_nr19(co)r2。、_nr19(c〇)〇r21 、 -NR (CO)NR20R25 、-NR19S02R21 、-COOR19 -CONWY。、_c〇Rl9、_s〇2Nr19r2。、s(〇)e2R2i、 -C^CI^moCOOR19、_〇(CH2)i i〇c〇nr19r20、_(Ci 6 伸烷基） -coof、-CH=CH-C00Rl9、_CF3、韻、_N〇2 及函素；

Ar亦可為吡啶基、異噚唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡畊基、嘧啶基或噠畊基； R19及R20係獨立的選自由H、（Ci 6)烷基、芳基及芳基取代之（C 1 - 6 )故基所組成之群组； R為（Cl·6)燒基、芳基或R24取代之芳基； R為Η、（Cu)烷基、芳基（Ci_6)烷基、_c(〇)Rl9或 -COOR19 ； R及R獨互的為1-3個獨立選自由H、（Ci6)烷基、 -10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1316942 A7 B7 五、發明説明（ (Cu)烷氧基、-COOH、N02、-NR19R20、-0H 及函素所組成之群組之基；且R25為Η、-0H或（Cb6)烷氧基。

Ar2較好為苯基或R11-苯基，尤其是（4-R11)-取代之苯基。R11之較佳定義為低級烷基，尤其是甲氧基及卣素，尤其是氟。

Ar1較好為苯基或R1、取代之苯基，尤其是（4_rig)_取代之苯基。R1Q之較佳定義為鹵素，尤其是氟。較佳之Q為低級烷基或如上定義之螺基，其中較佳之R13 及R14各為伸乙基，且R12為乂卜或2(〇|^_。因此，較佳之式I化合物為其中之R1之定義如上，且其中之其餘變化如下所示者：

Ar1為苯基或R1()-取代之苯基，其中之為齒素；

Ar2為苯基或R11-苯基，其中R11為1-3個獨立選自由Ci 6烷氧基及卣素所組成之群組之取代基； Q為低級烷基（亦即C-1至C-2)，且較佳者為= C- 2，气q

較佳之R13及R14各為伸乙基，且a及b各為1 I I -CH-或-C(OH)-; 且其中R1 2 下式R1基本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) 1316942 A7 B7 五、發明説明（

C〇2R2 >"i〇R3 及 bH2OR6

之較佳變化如下： R2、R3、R4、r5、r6&r7|獨立的選自由Η、（Ci 燒基、爷基、及乙酿基所組成之群組。下式R1基

之較佳變化如下： R3、R3a、R4及R4a係選自由H、（Ci6)燒基、芊基及乙酿基所組成之群組。 R、及Rb係獨立選自由η、_〇H、鹵素、 -NH2、疊氮基、（Ci-6)烷氧基（Cn)烷氧基及-W-R3Q所組成之群組，其中W為-O-C(O)-或-〇-c(〇)-NR31-，R31為 Η且R3。為（Cu)燒基、-C(〇)-(Cl.4)烷氧基-(U烷基’ T，T-CCu)；^基或T或T-CCu)燒基，其中T係以一或二個鹵素或（Ci-6)燒基取代。較佳之R3G取代基為2 -氟苯基、2,4 -二氟苯基、2，6 -二氯苯基、2 -甲基苯基、2-嘍吩基甲基、2_甲氧基羰基乙基、嘧唑-2-基甲基、2-呋喃基、2_甲氧基羰基丁基及苯基。R、^/及尺15之較佳組合如下：丨）R、^^及…為獨立為 -0H 或-0-C(0)-NH-R ’尤其其中Ra為-OH及R及Rb為

1316942 A7 B7 五、發明説明（ -0-C(0)-NH-R3。，且R3 G係獨立選自上述定義之較佳取代基，或其中R及RaA-OH且1^為-0-(：(0)屮11-113()，其中R30 為2 -氟苯基、2,4-二氟苯基' 2,6 -二氯苯基；2) 113為 -0H、_素、疊氮基或（Cu)-烷氧基（Cu)烷氧基，1^為 Η，鹵素，疊氮基或（(^_6)烷氧基（Ch)-烷氧基且R為 -0-C(0)-NH-R3()，尤其是其中 1^為-011，RbSH且R3G為 2-氟苯基之化合物；3) R、Ra及Rb獨立的為-0H或 -0-C(0)-R3()，且R30為（Cu)烷基，T或以一或二個鹵素或 (C^)烷基取代之T，尤其是其中之R為-0H，且尺3及1^ 為-0-C(0)-R3G，其中R3G為2-呋喃基之化合物；及4)R、Ra 及Rb獨立的為-Ο Η或鹵素。三種其他類之較佳化合物為其中之C1’芳系氧基為召，其中之C2’芳系氧基為yS，且其中之R基為α。 R1較好選自下列：

OH 0H OH OH OH OAC OAC —(—"Vi|〇H ,—(—\llOH , -〇Η2·η^Λ·Ι|ΟΗ , _/~\.||〇Ac，〇—X〇2H ~OH20H oh oh CO2CH3 OCH-i

PhCH2q； OCH2Ph PhCH29- >OCH2Ph 〇_> —^)-l|〇CH2Ph , -/)! |〇CH2Ph 〇-> 〇-C ^ OCH2Ph C02CH2Ph CH2OCH2Ph OCH2Ph

CH2〇Ac

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316942 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) OAc OH H n^〇^CH:

OH

丄〇AcH2OH 及

OH II H 〇人〇人CH2〇H

OH HO,^k^U -^〇^CH2OH 其中Ac為乙醯基且Ph為苯基。因此本發明較佳化合物為以下式II表示者：

II 其中R1之定義如上。更好之化合物為以式III表示者： -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1316942 _____________Β7 五、發明説明（U )

本發明亦關於使用糖-取代之2_氮雜環丁酮，尤其是式J 治療或預防動脈硬化，或降低血漿膽固醇量之方法，包括將有效量之式!化合物投藥於需要該治療、預防或降低之哺乳動物。本發明量-目的係㈣—種包括糖_取代之2_氮雜環丁酮，尤其是式ί之一及醫藥可接受載劑之醫藥組合物。本發明亦關於降低降低肝臟膽固醇酯量之方法，降低血及膽固醇量之方法，及治療或預防動脈硬化之方法，包括將有效量之本發明糖-取代2_氮雜環丁酮，尤其是式丨之一與膽固醇生化合成抑制劑之結合物投藥於需要該治療之哺乳動物上。亦即，本發明係關於使用糖_取代之2_氮雜環丁酮與膽固醇生化合成抑制劑結合（及同樣的使用膽固醇生化合物抑制劑結合糖-取代之2_氮雜環丁酮）治療或預防動脈硬化’或降低血裝膽固醇量。本發明另一目的係關於一種醫藥組合物，該組合物包括有效量之糖-取代之2-氮雜環丁酮與膽固醇生化合成抑制劑及醫藥可接受載劑之結合物。本發明最後一目的係關於包括在一容器中含有含有效量糖_取代2_氮雜環丁酮之醫藥可接受載劑，且在另一容器中含有含膽固醇生化抑制劑之醫

1316942 五、發明説明（藥可接受載劑之套件。詳細斜诚本又中所用n完基”或“低級燒基，，一詞意指1至6個碳原予之直鏈或之鏈烷鏈’ I “烷氧基，’同樣的係指具有 1-6個碳原子之燒氧基。缔基”意指在鏈中具有一個或多個共輛或非共辆雙鍵之直鏈或之鏈碳鏈。同樣的“块基，，意指再鍵中具有一或多個三鍵之直鏈或之鏈碳鏈。當燒基、缔基或炔基鏈結合二其他變化且因此為雙價時，則使用伸㈣伸块基。銥烷基思指3至6個碳原子之飽和碳環，但“伸環烷基”係指相對應之雙價環，其中其他基附接之點包含所有位置之異構物。鹵素係指氟、氯、漠或埃游離基。 “可基意指苯基、莕基、雖基、四氣審基或苹滿基。伸苯基意指雙價苯基，包含鄰、間及對_取代。 “胺基酸”係指天然或非天然胺基酸，且包含（但不限）丙胺酸、麥角素、天門冬素、天冬氨酸、半胱胺酸、胺基乙酸、亮胺酸、絲胺酸及纈草胺酸。 R24-苄基及R24-苄基氧基係指在苯基環上取代之芊基及爷基氧基。上述例如RM、R2〇及π係獨立選自取代基之基，意指 R19、R20及R25係獨立的選擇，但當Rl9、尺2{)及尺25在一分子中出現超過一次時，其出現可獨立的選擇（例如，若Rf〇 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316942 A7 B7

五、發明説明（13 為_〇Rl9(其中Rl9為氫），則R11可為-OR19(其中R19為低級烷基））。熟習本技藝者應了解取代基之大小'及性質會^ 醒存在之取代基數目。曰心本發明 <化合物具有至少一非對稱碳原予，且因此所有異構物（包含非立體異構物及旋轉異構物）均為本發明之— 部份。本發明包含光學上純形式之立體異構物，且包含消旋混合物之預混合物。異構物可使用一般技術，藉由使光學上純的或光學上富含之起始物質反應或藉由分^ 式I化合物之異構物製備。具有胺基义本發明化合物可以與有機及無基酸形成醫藥可接受（鹽。針對所有鹽之形成適#之有機及無機酸之實例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸'擰檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、丁二酸、抗壞血酸、馬來酸、甲燒續酸及技藝中f知之其他有機及無機羧酸。鹽係藉由使由及驗Φ式與足量所需之酸接觸產生鹽製備。游離驗形式可精由以適當之稀釋驗水溶液如稀碳㉟氯納水溶液處理鹽再生。游離鹼形式與其個別鹽形式在物理性質上稍不同’如在及性溶劑中之溶解度，但针對本發明之目的，鹽相當於個別之游離鹼形式。本發明之特定化合物為酸（例如帶有羧基之化合物卜此 =化合物與無機及有機減刑成醫藥可接受之鹽。此種鹽之貫例為#3 4甲#5、！呂、金及銀鹽。亦包含與醫藥可接受之胺形成之篇i氨、燒基胺、幾基燒基胺、N_甲基殼胺醯胺等。 -17- 本祕尺度顏t ® ®家標準(CNS) 1316942 A7

與本發明化合物併用之膽固醇生化合成抑制劑包含hmg CoA還原酶抑制劑，如羅瓦斯達T〇〇vastatin)、雷瓦斯達丁（praVastatin)、盧瓦斯達丁（fluvastatin)、新瓦斯達丁 (simvastatin)、阿拖瓦斯達丁（at〇rvastatin)、nk_ 1〇4 (― 達瓦斯達丁（itavastatin))，及 ZD4522 ; HMG c〇A 合成酶抑制劑例如L-659,699 ((E，E-11-[3，R-(羥基甲基）_4，_氧代-2’R-0xetanyl]_3,5,7R_三甲基_2,4_ 十一烷二烯酸）；雇缔5成抑制劑例如擴絲達丁 1 ( SqUaiestatin 1);及鯊婦環氧化物酶抑制劑，例如N B - 5 9 8 ((E) - N -乙基-N - (6，6 -二甲基-2-庚婦-4-炔基）-3-[(3,3，-雙嘍吩-5-基）甲氧基]苯甲烷胺鹽酸鹽）。較佳之HMG CoA還原酶抑制劑為羅瓦斯達丁（lovastatin)、雷瓦斯達丁（pravastatin)、盧瓦斯達丁 (fluvastatin)、阿拖瓦斯達丁（at〇rvastatin)及新瓦斯達丁 (simvastatin)。最佳之HMG CoA還原酶抑制劑為新瓦斯達丁（simvastatin)。式I化合物之降低膽固醇之2 -氮雜環丁酮可以以已知之方法製備。如上述定義之取代基R1定義之糖及其衍生物為技藝中已知或可以以已知之方法輕易的製備。較好’上述反應包含糖衍生物，其中非反應性羥基以除氫以外之上述針對R2、R3、R3a、R4、、r5&r7定義之式適當保護基保護，較好為低級烷基、乙醯基或苄基，該基可在反應後移除得到糖共輛物。當2 -氮雜環丁酮之1 _ 及4-位置之侧鏈包含在所用條件下反應之取代基時，該反 -18 - 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ；^^ 1316942 A7 B7 五、發明説明（15 ) 應基在與糖或其衍生物反應之前以適當保護基保護’接著移除保護基。依據保護基之性質，後續或可同時移除糖部分及氮雜環丁酮之1 -及4 -位置侧鏈上之保護基。上述製程中未包含之保護基可在與一般保護基反應過程中受到保護，其可在反應後與標準程序移除。下表1顯示部分一般之保護基：表 1 欲保護之基I 欲保護之基及保護基 -COOH -COOalkyl, -COObenzyl, —COOphenyl \ /NH 、 \ / NCOalkyl/NCQbenzyl, ^ NCOphenyl, \ /NCH2〇CH2CH2Si(CH3)3, \ nc(〇)〇c(ch3)3， \ \ V CH〇 1 3 /N-benzyl, / NSi(CH 3)3，NSi-C(CH) 3 〇 ch3 一 nh2 -N CH3 -OH _〇CH3, 一〇CH2OCH3，— 〇Si(Chb)3, — 〇Si-C(CH)3 ch3 或一 OCh^phenyl 相較於非糖取代之2-氮雜環丁酮降低膽固醇劑，本發明之化合物具有許多醫藥上及物理上之優點。該化合物係以較低速率吸收，得到較低之血漿量及較高之腸内之量。先前試驗顯示腸内似乎為沒有糖取代基之2 -氮雜環丁酮化合 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1316942五、發明説明（l6 ) A7 B7

物之活性位置。見van Heek，M等人之“經由SCH 4846 1之活化代謝物之確認，以活體内機制為主發現之有影響力之膽固醇吸收抑制劑（SCh 5 823 5)，， , j

Pharmacol Exp. Ther·，姐〇997)，pp 157 163，及 ν&η

Heek Μ.等人之新穎膽固醇抑制劑SCH 58235及其葡糖二酸之活性及沉積之比較”，Br ; pharmac〇i，m，（2〇〇ι) pp. 1748-1754。本申請之化合物（其為膽汁之分泌物）可提供化合物在所需位置處之有效釋出，同時維持系統暴露，因此降低可能之毒性問題。除目標化合物外，本發明亦關於降低血漿膽固醇之方法，該方法包括將血膽固醇減少有效量之本發明式〗化合物投藥於需要該治療之哺乳動物上。該化合物較好以適用於口服投藥之醫藥可接受載劑投藥。本發明亦關於包括本發明式j化合物及醫藥可接受載劑之醫藥組合物。式I之化合物可以以任——般之口服劑量形式投藥’如膠囊、鍵劑、粉末、軟囊、懸浮液或溶液。調配物及醫藥組合物可使用一般醫藥可接受之賦形劑及添加劑及以一般技術製備。該醫藥可接受之賦形劑及添加劑包含無毒可相谷之甜料、結合劑、崩解劑、緩衝劑，防腐劑、抗氧化齊卜潤滑劑、芳香劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。有效f尤式I化合物為每曰每公斤體重約〇〇〇1至約3〇毫克間，較好以單一或分開之劑量為約0 001至約i毫克/公斤。對於平均70公斤之體重，其有效量為每日約ο · 1至約 -20- 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公秦 1 -------- 17 1316942 五、發明説明（ 100毫克之醫藥其係依單一或2 - 4分開之劑量投藥。然力、病串、艾劑量係依臨床決定，且係依投藥化合物之效《年齡、體重、症狀及反應而定。對於本發明$ έ 生化合成抑制二中取代之氮雜環丁嗣係與膽固醇 0 · 1至8 0毫克/併用）典型之膽固醇抑制劑之每曰劑量為開劑量），\常^斤之哺乳動物體重每日投藥（單—劑量或分母日—次或二次；例如對於H Μ 〇 C ο Α還原 10至1。〇〇毫克：1 而言，為每曰給予1至2次每劑量為約藥之組合物每、曰劑量=毫克至約2毫克/日。欲投合物之功效、0刀^正確劑里係臨床決定，且依投藥化洛、患疋年齡、體重、症狀及反應而定。不I成分分開投藥時’每日提供之各成分劑量數並頻^可較少例如當其一成分之活性期間較長時，則其投藥化明，藉由以活性成分之結合物治療(其中該活依一套技樂)以降低血漿膽固醇之量’本發明亦關於離、广σ併t開〈醫藥組合物。亦即套件為合併二分 9::’ .膽固醇生化合成抑制劑醫藥组合物及糖取代之 2-=環丁嗣吸轉制劑醫藥組合物。該套件較好包含不直接投樂。當分離之成分需以不同之劑量形式投藥（例如口服及北睹^田、々f鬥、知a )或不同疋劑量期間投藥時特別有利。本發明者發現本發明之化合物可降低血聚之脂量及肝臟 -21 - 1316942 A7 B7

五、發明説明（18 之膽固醇酯量。本發明之化合物經發現可抑制腸内膽固醇之吸收且明顯的降低動物模型中衍生之膽固醇酯之形成。因此，本發明之化合物為抑制膽固醇酯化及/或腸内吸收能力之血膽固醇減少劑，因此其可用於治療或預防哺乳動物尤其是人類之動脈硬化。下述美國專利第5,767，115及5,756,47〇號中之化合物 6 A及實例1分別證明當作血膽固醇減少劑之醫藥活性。

實例1 上述化合物6 A及實例1之活體内活性（見下表1)可以以下列程序測定。本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐〉修武踏換頁 1 ό9^?90131349號專利申請案說明書替換頁(97年4月）五、發明説明（將倉鼠分成六群，且提供控制膽固醇之飲食（含" =之心—侧1)七天。監控食物消耗，以敎化“存在下飲食之膽固醇暴露。動物在飲食開始時每曰7次以試驗化合物投藥。投藥係以口服強铜〇2亳升 :玉米油(對照例)或含試驗化合物之玉米油溶液(或懸浮液）。垂死之所有動物或生理狀況不良之動物均給予安樂死。七天後，.動物以氣胺酮射麻醉，且斷頭犧牲。將血液收集在含EDTAuaeutainerTM管中，進行血漿總膽固醇分析及三縮水甘油喊之分析，以及肝臟之游離及醋化膽 ®醇及―縮水甘’由H織之分析。以血聚膽固醇及肝臟膽固醇酯相對於對照例之百分比下降紀錄數據。 *以相對於對照例之百分比變北（亦即金漿之膽固醇及及肝臟之膽固醇醋之百分比下降）紀錄數據，因此負數顯示正面之膽固醇下降作用。分析結果列於下表1中。表 1 血漿膽固醇之％降低膽固醇酯之％降低劑量(mg.kg) 實例1 -5 8 -95 3 6Α -59 -95 1 下述實驗3顯示’式U丨之化合物及實例1在以万·葡萄糖酸酸菩酶水解之後，均生成化合物 6 A (全部均示於上）。實驗編號1及2確認化合物6 a 在以G1微量微粒體或uGT2B7培養化合物6A之後’生成實例1及式〗Z I之化合物。因為化合物6 a及 23 本紙乐尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公愛) 1316942 A7

實例1均證明醫藥活性（表1)，因此期望本發明式Τ、π及Ul 之化合物賦予類似之醫藥活性。 1. 化合物6A與尿苷5，_二磷酸鹽_葡萄糖醛酸（UDpG幻供應之收集人類肝臟微粒體（n=l〇)培養，得到與實例丨（酚系葡萄糖醛酸苷）一致之化合物6 A-葡萄糖醛酸甞（駐留時= 〜7分鐘）。然而，化合物6A與收集（n = 4)且以UDpGA供終之單獨人類空腸微粒體培養，得到分別與實例丨（酚系）及: 合物111(爷基系）葡萄糖醛酸答一致之二不同化合物6a葡萄糖酸酸菩（駐留時間〜7至〜9分鐘）。LC/MS分析顯示_辛值之m/z為584。 2. 化合物6 A與市售9個基因重組CDNA表現之人類葡萄糖醒基轉化酶（UGT超效體（SUpersomes))在UDPGA (表2)存在下培養。超效體UGT1A1及UGT1A3單獨產生實例！。以 UGT2B7超效體培養主要得到具有小量實例1之化合物Ιπ。產__?_ UGT同功酶及具有1〇〇 " μ化合物6Α之化合物 6A -葡萄糖醛酸甞形成之過滤人類UGT 超效體+UDPGA 對實例1之％轉化對化合物111之％轉化 UGT1A1 79.50 0 UGT1A3 73.40 0 UGT1A4 0 0.78 UGT1A6 0 0 UGT1A7 0 0 UGT1A9 0.30 0.50 UGT1A10 0 0 UGT2B7 0.50 6.16 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X297公釐) 211316942 A7 B7 五、發明説明（ UGT2BlT~~~~~~ 6.06 0 昆蟲對照組 0 0 3.由2腸微粒體（表3，5，1〇, 2〇，3〇及18〇分鐘）實例】及化合物III(化合物6 A苄基葡萄糖醛酸苷）之0 -葡萄糖醛酸芬酶證明實例丨之水解速率高於化合物1]；1。水解18小時後，高峰會水解形成單一化合物6Λ高峰。

0.

ΌΗ Η0* 0 Ηδ* 〇

。XX 180分鐘

ΙΠ 6A 表3 .以UDPGA供給之具有50/zM化合物之人類空 f微粒體之2 =培養2小時後之点-葡萄糖醛酸苷酶水解水解時間 'T^rr-- 實例1之％(酚葡萄糖醛酸芸）化合物III之 %(苄基葡萄糖醛酸苷）化合物6A之 % 未水解 31.68 32.14 32.06 __ -25- 本紙張尺度適用巾國國家標準(CNS) Α4规格(2iqx297公董） 1316942 A7 B7 五、發明説明（ 5分姜里 2.23 19.30 68.10 10分鐘 1.04 18.58 61.88 20分鐘 0.77 15.12 66.02 30分鐘 0 11.22 80.14 1 8 0分鐘 0 6.5 84.67 對照組:180分鐘無微粒體無 UDPGA 72.92 必合物III之大規模製造及結槿磕認化合物III之大規模製i告；^苹可7 化合物111之大規模製造係在6 〇毫升參緩衝劑（p Η 7.4) 中’使用1.23毫克（0.05 mM) 14C-SCH 58235及60毫克補充有UDPGA (2 mM)之cDNA表現重組人類UGT2B7超效體之蛋白質之進行。該培養係在37t下進行2小時，且進行固相萃取（SPE)。使SPE之曱醇溶離液乾燥，且如下述般將化合物進一步純化。 J於LC/NMR分拼之化合物in夕厶_ 化合物III係使用部分收集之製備用HPLC分離。SPE甲醇溶離液之乾燥殘留物溶於c a 3毫升之曱醇中，且離心 (16,000克）移除固態沉積物。蒸發甲醇且使殘留物再溶於 ca. 2¾ 升甲醇中：DMSO(20 : 80 ’ v:v)。至備用 HPLC 管柱（Inertsil C8, 250 X 20毫米）之駐留時間對於實例！及化合物III分別為c a. 1 5 _ 0及2 0 _ 6分鐘。化合物111係使用2 〇〇微升注射（全部10)分離在製備用管柱收集〇· 5分鐘之館份上。化合物III對各注射係在餾份編號3 7(〗8.5分鐘）到44(22 . 〇分鐘）中溶離。此等館份在化合物111之觀察駐留時間中以 -26- 本紙張尺度適财S S家料(CNS) A4規格(21GX 297公釐) 一' -- 1316942 A7 B7

LC-MS/MS分析。合併餾份（ι8·5·22分鐘）且乾燥。座L· C / N M R ;則定化合物I τ τ之結辑 LC-MS/MS係使用20 mM乙酸銨-d3(pH 7〇)及乙醯腈之移動相進行。HPLC梯度為30%乙醯腈1〇分鐘，接著以 40%進行20分鐘。代謝物在約10分鐘時溶離。lc nmr係在代謝霧峰值apex.之終止流動模式下進行。1D質子及2D 質子-質子校正光譜係在2(TC下記錄在Varian 6〇() MHz NMR光譜之上。相對應之NMR數聚係再合成標準化合物 6 A及實例1 (化合物6 A -葡萄糖醒酸菩）上製得。以樣品之 NMR數據為準解與標準比較，進行該代謝物5 8 5)之質子轉移。該代謝物之結構確認為化合物6A_芊基系葡萄糖醛酸甞（化合物III)。紙張尺度適种® ®家挪(CNS) A4規格(2腦297公釐)

Claims

131 ψ tt # 1. 一種以下式I表示之化合物或其醫藥可接受之鹽

其中 R2 6係選自由下列之基所組成之群組： a) OH ； b) OCH3 ； C )氟及 d)氣； R1係選自由下列之基所組成之群組：

OR5 ‘OR4

丨丨丨OR3 CH2OR6

-S 0 3 Η ;天然或非天然胺基酸； R、Ra及Rb係獨立的選自由Η、_〇H、i素、·ΝΗ2、 74789-980626.doc 1316942 疊氮基、（C,·6)烷氧基（Cl_6)烷氧基&_w_R3〇所組成之群組； W 係獨立的選自由 _NH_c(〇)_、·o-cp) -、 N(R31)-、-NH-C(0)-N(R31)-及-〇-C(S)-N(R31)_ 所組成之群組； R2及R6係獨立的選自由H、（Ci ό)烷基、芳基及芳 Φ 基（C 1 -6)烧基所組成之群組； R3、R4、R5、R7、Rh、及R4a係獨立的選自、 (Cu)烧基、芳基（Cl 6)烷基、_c(0)(Ci 6)烷基、及 -C (0)芳基所組成之群組； R3 〇係獨立的選自由R3 2 _取代之T、R3 2 -取代之_ T _ (Ci.6)烷基、R32_取代之_(c2_4)烯基、r32_取代之 -(Cy)烷基、R32·取代之_(c3_7)環烷基、及尺32_取代之-(C 3 · 7 )環烧基（C ! _ 6 )烧基所組成之群組； R31係獨立的選自由Η及（ChO烷基所組成之群組； T係獨立的選自由苯基、咬喃基、P塞吩基、p比U各基、 P号唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并嘧唑基、P塞二唾基、P比。坐基、咪α坐基、及P比咬基所組成之群組； R3 2係獨立的選自1 - 3個取代基，該取代基係獨立選自由Η、鹵素、（Cl-4)烷基、-oh、苯氧基、-CF3、 -N〇2、（C丨·4)烷氧基、伸甲基二氧基、氧代、（Cm) 烷基硫基、（(^_4)烷基亞硫基、（ChO烷基磺醯基、 -N(CH3)2、-〔(CO-NI^Cm)烷基、-CCCO-NGCm)烷 74789-980626.doc -2- 42 ^、叫㈤烧基^⑼^烧氧基^各疋基幾基所組成之群組；或r32為共價鍵，且r3i、其 :斤附接之氮及R32形成吡咯啶基、哌啶基、n•甲基-哌 :基、吲哚啉基、或(Cl“)烷氧基羰基_取代之吡咯啶基、㈣基、N-甲基㈣基”㈣4基或嗎口林基；當尺1為Η時，R26不為0H或〇CH3 ; Ar1為芳基或r1g_取代之芳基. Ar2為芳基或R11·取代之芳基·， Q為-(CH2)q- ’其中q為2_6，或與氛雜環丁酮之3_ 位置環碳形成螺基 Rli-(R13)a . (R14)i」， R12為 1 I I I I -CH-, -C(CrC6 -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R23)-, -N-, ^ -+N〇-； R13及R14獨立的選自由_CH2_、_ch(Ci 6烷基）_ 、-C(一 -(Cu)燒基）、-CH = CH_ 及 _c(Ci 6 烷基）= CH-所組成之群組，或Ri2相鄰之R〗3 一起，或Rlz 與相鄰之R14 —起形成_CH = CH_或_CH = c(Ci 6烷基）_ 基； a及b獨立的為0、1、2或3，其條件為二者不同時為〇 ;其條件為當R13為-CH = CH-或烷基）= CH-時，a為1 ;條件為當1114為_(：11 = (：1^_或-(：((：：】-6烷基）= CH-時，b為1 ;條件為當a為2或3時，R13可為相 74789-980626.doc -3- 1316942

同或不同，且條件為當2或3時，r14可為相同或不同； r1〇及Rl1係獨立的選自由1_3 組，該取代基係獨立選自由 -0(C0)R19 > -〇(C〇)〇R21 , 個取代基所組成之群 (Ck)烷基、-OR19、 -0(CH2h-5〇R19 、 -〇(C〇)nR、2。、_nr19r20、_nr19(c〇)r20、 -NR19(C0)0R21 , -NR19(CO)NR20r25 , .NR19s〇2R21 λ -COOR19、_c〇nr19r20 COR19 R 2 1 so2nr19r20 S(〇)〇-21V 、 -C(CH2)].10.c〇〇R19 、 -CKCHAwCONR、20、-(Cl 6 伸烧基）_c〇〇Rl9、 -Ct^CH-COOR^、_CF3、_CN、彻2及齒素所組成之群組， Ar亦可為吡啶基、異咩唑基、呋喃基、吡咯基、嘧吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡畊基、嘧啶基或達畊基；

R19及R20係獨立的選自由H、（C丨·6)烷基、芳基及芳基取代之（C i ·6)烷基所組成之群組； R為（C1·6)燒基、芳基或R24取代之芳基； R2為Η、（C】_6)烷基、芳基（Ci6)烷基、_c(〇)Ri9 或-COOR19 ; R23及R24獨立的為丨-3個獨立選自由Η、（(：1·6)烷基、（Ci_6)烧氧基、_c〇〇H、N02、_NR19R2。、-OH 及鹵素所組成之群組之基；且 R25為Η、-0H或（C丨-6)烷氧基； 74789-980626.doc -4- 1316942 其中5亥务基係選自苯基、蓁基、雖基、四氫蕃基及茚滿基所組成之群組。 2 .如申請專利範圍第！項之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中Ar1為苯基或r1g_取代之苯基，且Ar2為苯基或 R11-苯基。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R10為鹵素’且R11為（C】_6)烷氧基或鹵素。 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R1係選自由下列之基所組成之群組：

其中 R2、R3、R4、R5、R6及R7係獨立的選自由Η、（c]6) 院基、苄基及乙醯基所組成之群組。如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R1係選自

其中 R3、R3a、R4及係選自由Η、（Ci-6)烧基、苄基 74789-980626.doc -5-

位置環碳形成（R1、之基’其中R1 3及 1316942 及乙醯基所組成之群組； R、Ra及Rb係獨立選自由Η、- Ο Η、鹵素、 -ΝΗ2、疊氮基、（c丨—6)烷氧基（Cm)烷氧基及-W-R30 所組成之群組’其中W為-〇-C(0)-或-O-C(O)-NR31，R31 為 Η 且R30 為（C丨.6)烷基、烷氧基-(C丨-6)烷基’ τ，TXCu)烷基或τ或T-(Ci-6)烷基，其中T係以一或二個鹵素或（C丨6)烷基取代。 6.如申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R30為2 -氟苯基、2，4-二氟苯基、2 -曱基苯基、2-嘧吩基曱基、2 -曱氧基羰基乙基、嘧唑_2_基甲基、2_ 曱氧基羰基丁基或苯基，或W為-〇-C(〇)·，且R30為 (Cu)烷基、τ、或以一或二個鹵素或（c丨·6)烷基取代之T。 7 ·如申凊專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中： Ar1為苯基或R1、取代之笨基； Ar2為苯基或R11-取代之笨基； R1C)為鹵素； R 為（Cl.6)烧氧基或鹵素； R1 卜(R13)s 14' —J …丄、六τ氏及κ 為伸乙基’且a及b各為1 ’且其中Rl2為_CH-或_c(( 74789-980626.doc -6 - 1316942 其中R係選自由下列之基所組成之群組：

其中 R2、R3、R4、r5 ,0R7 >”“〇Rs 、R6及R7係獨立的選自由H、 (C!·6)烷基、苄基、及乙醯基所組成之群組，或尺！為

其中R3、R3a、R4及R“係選自由η、（Ci 6)烷基、芊基及乙醢基所組成之群組，且R、Ra及Rb係獨立選自由H.、-0H、鹵素、-NH2、疊氮基、（C〗_6)烷氧基 (Cu)烧氛基及- W- R30所組成之群組，其中w為-〇_ C(O)-或-0-C(0)-NR31，R31 為 Η 且 R30 為（Cu)烧基、-c(o)-(Cl 4)烷氧基_(Cl-6)烷基，τ，T_(Cl 6) 烧基或T或T-(C].6)院基，其中T係以一或二個鹵素或 (Ci_6)烧基取代。 8 _如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥可接受之鹽，其中R1係選自由下列之基所組成之群組： 74789-980626.doc 1316942 7 〇R5 OR4

〇R3 aor4

I丨OR3及 OH2OR6 ,OR -ch2-< >-"OR5 其中R2、R3、R4、R5、R6及R7係獨立的選自由H (Ci-6)烷基、苄基、及乙醯基所組成之群組。 9. 一種式II之化合物：

II 其中R1係選自由下列之基所組成之群組： 0么 a〇r4 OR5 .OR4 0-^ ,0R7 V'llOR3 , —(V'llOR3 , -ch2-<^ 〉._"0R. 〇一 C 2 co2r ~\h2or6 ^ 3 OR3 V0R4

R -so3h天然或非天然胺基酸 CH2Rb，、cr vCH2Ra 其中 R2、R3、R3a、R4、R4a、R5、R6AR7 係獨立 74789-980626.doc -8- 1316942 的遥自由Η、（Cn.6)烧基、字基、及乙醯基所組成之群組； R、mRb係獨立選自由Η、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、（Cu)烷氧基（Ci_6)烷氧基及，_尺3〇所組成之群組，其中 W 為·〇_c(0)-或-〇_C(0)_Nr31，R31 為 η 且R30為（c丨_6)燒基、_c(0)_(c丨·4)烷氧基_(Ci-6)烷基，τ，T-CC^)烷基或T或T-iCu)烷基，其中T係以一或二個鹵素或（C丨-6)烷基取代。 10. 一種式III之化合物：

11 _ 12. 13. 一種有效量之如申請專利範圍第1或10項之化合物的用途’其係用於製備降低膽固醇量之藥物。一種用於治療或預防動脈硬化之醫藥組合物，其包括有效量之如申請專利範圍第1或10項化合物在醫藥可接受載劑中。一種用於治療或預防動脈硬化或降低膽固醇量之醫藥組口物，其包括有效量之如申請專利範圍第1或10項之 74789-980626.doc -9- 1316942 化合物、膽固醇生化合成抑制劑及醫藥可接受載劑之結合。 14.如申明專利範圍第13項之醫藥組合物，其中該膽固醇生化合成抑制劑係選自由羅瓦斯達丁（1〇vastatin)、雷瓦斯達丁（pravastatin)、盧瓦斯達丁（fluvastatin)、新瓦斯達丁（simvastatin)、阿拖瓦斯達丁（at〇rvastatin)、籲 L 659,699、拖雷斯達丁 1 (SqUaiestatin 1 )、nb 5 9 8、 NK 104 (— 達瓦斯達丁（itavastatin))，及 ZD4522 所組成之群組。 1 5 .如申請專利範圍第！ 3項之醫藥組合物，其中該膽固醇生化合成抑制劑為新瓦斯達丁（simvastatin)。 1 6 · —種用於治療或預防動脈硬化或降低膽固醇量之套件，包括合併使用在分離之容器中之單包裝醫藥組合物，其包括在一容器中之之有效量膽固醇生化合成抑制劑在醫藥可接受載劑中；及在第二容器中之有效量 •之如申請專利範圍第1或1〇項之化合物在醫藥可接受載劑中。 17. —種包括有效量之膽固醇生化合成抑制劑及如申請專利範圍第1或10項之化合物的用途，其係用於製備治療或預防動脈硬化或降低膽固醇量之同時或依序投藥的藥物。 18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該膽固醇生化合成抑制劑係選自由羅瓦斯達T(1〇vastatin)、雷瓦斯達丁（pravastatin)、盧瓦斯達丁（fiuvastatin)、新瓦斯達 74789-980626.doc •10- 1316942 丁（simvastatin) ' 阿拖瓦斯達丁（atorvastatin)、 L-65 9,699、拖雷斯達丁 1 (squalestatin 1)、NB-598、 NK-104(—達瓦斯達丁（itavastatin))，及 ZD4522 所組成之群組。 1 9 ·如申請專利範圍第1 7項之用途，其中該膽固醇生化合成抑制劑為新瓦斯達丁（ simvastatin)。 74789-980626.doc -11 -