JPH09227529A - ニトロイミダゾール誘導体 - Google Patents
ニトロイミダゾール誘導体Info
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- JPH09227529A JPH09227529A JP5831496A JP5831496A JPH09227529A JP H09227529 A JPH09227529 A JP H09227529A JP 5831496 A JP5831496 A JP 5831496A JP 5831496 A JP5831496 A JP 5831496A JP H09227529 A JPH09227529 A JP H09227529A
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- alkyl group
- alkyl
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 従来の化合物より更に優れた抗悪性腫瘍作
用、放射線増感作用及び転移抑制作用を示すとともに、
副作用である神経毒性がなく、しかも水溶性が向上した
新規なニトロイミダゾール誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表されるニトロイミダゾ
ール誘導体。 【化１】 〔式中Ｒは低級アルキル基又は低級アシル基を、Ｒ'は
−(ＣＨ2)nＯＲ1基又は−(ＣＨ2)nＮＲ2Ｒ3基を、Ｒ1は
水素原子、低級アルキル基、低級アシル基、−ＣＯＮＲ
4Ｒ5基（Ｒ4及びＲ5は同一又は相異なって水素原子又は
低級アルキル基を示す）又は−ＳＯ2Ｒ6基（Ｒ6は低級
アルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよいフ
ェニル基又は水酸基を示す）を、Ｒ2及びＲ3は同一又は
相異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アシル基
を、ｎは１〜５の整数を示す。〕
用、放射線増感作用及び転移抑制作用を示すとともに、
副作用である神経毒性がなく、しかも水溶性が向上した
新規なニトロイミダゾール誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表されるニトロイミダゾ
ール誘導体。 【化１】 〔式中Ｒは低級アルキル基又は低級アシル基を、Ｒ'は
−(ＣＨ2)nＯＲ1基又は−(ＣＨ2)nＮＲ2Ｒ3基を、Ｒ1は
水素原子、低級アルキル基、低級アシル基、−ＣＯＮＲ
4Ｒ5基（Ｒ4及びＲ5は同一又は相異なって水素原子又は
低級アルキル基を示す）又は−ＳＯ2Ｒ6基（Ｒ6は低級
アルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよいフ
ェニル基又は水酸基を示す）を、Ｒ2及びＲ3は同一又は
相異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アシル基
を、ｎは１〜５の整数を示す。〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗悪性腫瘍作用、
放射線増感作用、転移抑制作用及び免疫賦活作用を有
し、癌治療に有効な新規なニトロイミダゾール誘導体に
関する。
放射線増感作用、転移抑制作用及び免疫賦活作用を有
し、癌治療に有効な新規なニトロイミダゾール誘導体に
関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明のニトロイミダゾール誘導体に関
する化合物としては、例えば特公昭４６−３２２６６号
に本発明化合物のＲが低級アルキル基であり、Ｒ'がヒ
ドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、
アミノ低級アルキル基である化合物が、特開平７−３３
６５８号にＲが低級アルキル基であり、Ｒ'がヒドロキ
シ低級アルキル基である化合物がクレーム中に開示され
ているが、これら化合物の具体的な記載はない。また、
特公昭４６−３２２６６号に記載の化合物は殺菌剤、抗
バクテリア剤としての有用性が、特開平７−３３６５８
号には血管新生阻害剤としての有用性について記載され
ているのみであり、放射線増感作用、転移抑制作用につ
いての記載はない。
する化合物としては、例えば特公昭４６−３２２６６号
に本発明化合物のＲが低級アルキル基であり、Ｒ'がヒ
ドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、
アミノ低級アルキル基である化合物が、特開平７−３３
６５８号にＲが低級アルキル基であり、Ｒ'がヒドロキ
シ低級アルキル基である化合物がクレーム中に開示され
ているが、これら化合物の具体的な記載はない。また、
特公昭４６−３２２６６号に記載の化合物は殺菌剤、抗
バクテリア剤としての有用性が、特開平７−３３６５８
号には血管新生阻害剤としての有用性について記載され
ているのみであり、放射線増感作用、転移抑制作用につ
いての記載はない。
【０００３】また放射線増感作用を有する２−ニトロイ
ミダゾール誘導体としては、米国特許第４３７１５４０
号明細書に本発明化合物のＲが水素原子であり、Ｒ'が
ヒドロキシエチル基である化合物（ＳＲ−２５０８）、
Ｒ及びＲ'がいずれもヒドロキシエチル基である化合物
が、放射線増感作用及び転移抑制作用を有する２−ニト
ロイミダゾール誘導体としては、特開平７−１０１８６
０号にＮ,Ｎ−ジメチル−２−ニトロ−１−イミダゾー
ルアセトアミド（ＫＩＮ８０６）等の化合物が記載され
ている。しかし、ＳＲ−２５０８は臨床治験上大量投与
による神経毒性の発現が観察されていることが、またＫ
ＩＮ８０６は水に対する溶解度に問題があることが指摘
されている。
ミダゾール誘導体としては、米国特許第４３７１５４０
号明細書に本発明化合物のＲが水素原子であり、Ｒ'が
ヒドロキシエチル基である化合物（ＳＲ−２５０８）、
Ｒ及びＲ'がいずれもヒドロキシエチル基である化合物
が、放射線増感作用及び転移抑制作用を有する２−ニト
ロイミダゾール誘導体としては、特開平７−１０１８６
０号にＮ,Ｎ−ジメチル−２−ニトロ−１−イミダゾー
ルアセトアミド（ＫＩＮ８０６）等の化合物が記載され
ている。しかし、ＳＲ−２５０８は臨床治験上大量投与
による神経毒性の発現が観察されていることが、またＫ
ＩＮ８０６は水に対する溶解度に問題があることが指摘
されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は上記に
記載したような従来の化合物より更に優れた抗悪性腫瘍
作用、放射線増感作用及び転移抑制作用を示すととも
に、副作用である神経毒性がなく、しかも水溶性が向上
した新規なニトロイミダゾール誘導体を提供することに
ある。
記載したような従来の化合物より更に優れた抗悪性腫瘍
作用、放射線増感作用及び転移抑制作用を示すととも
に、副作用である神経毒性がなく、しかも水溶性が向上
した新規なニトロイミダゾール誘導体を提供することに
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）で
表されるニトロイミダゾール誘導体に係る。
表されるニトロイミダゾール誘導体に係る。
【０００６】
【化２】 〔式中Ｒは低級アルキル基又は低級アシル基を、Ｒ'は
−(ＣＨ2)nＯＲ1基又は−(ＣＨ2)nＮＲ2Ｒ3基を、Ｒ1は
水素原子、低級アルキル基、低級アシル基、−ＣＯＮＲ
4Ｒ5基（Ｒ4及びＲ5は同一又は相異なって水素原子又は
低級アルキル基を示す）又は−ＳＯ2Ｒ6基（Ｒ6は低級
アルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよいフ
ェニル基又は水酸基を示す）を、Ｒ2及びＲ3は同一又は
相異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アシル基
を、ｎは１〜５の整数を示す。〕
−(ＣＨ2)nＯＲ1基又は−(ＣＨ2)nＮＲ2Ｒ3基を、Ｒ1は
水素原子、低級アルキル基、低級アシル基、−ＣＯＮＲ
4Ｒ5基（Ｒ4及びＲ5は同一又は相異なって水素原子又は
低級アルキル基を示す）又は−ＳＯ2Ｒ6基（Ｒ6は低級
アルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよいフ
ェニル基又は水酸基を示す）を、Ｒ2及びＲ3は同一又は
相異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アシル基
を、ｎは１〜５の整数を示す。〕
【０００７】
【発明の実施の形態】上記一般式中、Ｒ'は−(ＣＨ2)n
ＯＲ1基又は−(ＣＨ2)nＮＲ2Ｒ3基を示す。Ｒ1は水素原
子、低級アルキル基、低級アシル基、−ＣＯＮＲ4Ｒ5基
（Ｒ4及びＲ5は同一又は相異なって水素原子又は低級ア
ルキル基を示す）又は−ＳＯ2Ｒ6基（Ｒ6は低級アルキ
ル基、低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル
基又は水酸基を示す）を示す。Ｒ2及びＲ3は同一又は相
異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アシル基を
示す。Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6で示される
低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状あるい
は分枝状のアルキル基が、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示さ
れる低級アシル基としてはホルミル、アセチル、プロピ
オニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
バレリル、イソバレリル、ピバロイル基等の炭素数１〜
６の直鎖状あるいは分枝状のアシル基が例示できる。Ｒ
は低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好まし
い。Ｒ'は−(ＣＨ2)nＯＲ1基が好ましく、ここでＲ1は
水素原子であるのが特に好ましい。また、ｎは１〜３が
好ましく、２が特に好ましい。従って、Ｒ'はヒドロキ
シエチル基である場合が特に好ましい。
ＯＲ1基又は−(ＣＨ2)nＮＲ2Ｒ3基を示す。Ｒ1は水素原
子、低級アルキル基、低級アシル基、−ＣＯＮＲ4Ｒ5基
（Ｒ4及びＲ5は同一又は相異なって水素原子又は低級ア
ルキル基を示す）又は−ＳＯ2Ｒ6基（Ｒ6は低級アルキ
ル基、低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル
基又は水酸基を示す）を示す。Ｒ2及びＲ3は同一又は相
異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アシル基を
示す。Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6で示される
低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状あるい
は分枝状のアルキル基が、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示さ
れる低級アシル基としてはホルミル、アセチル、プロピ
オニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
バレリル、イソバレリル、ピバロイル基等の炭素数１〜
６の直鎖状あるいは分枝状のアシル基が例示できる。Ｒ
は低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好まし
い。Ｒ'は−(ＣＨ2)nＯＲ1基が好ましく、ここでＲ1は
水素原子であるのが特に好ましい。また、ｎは１〜３が
好ましく、２が特に好ましい。従って、Ｒ'はヒドロキ
シエチル基である場合が特に好ましい。
【０００８】本発明化合物に包含されるより具体的な化
合物としては例えば、 Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロ
−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物１） Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロ
−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物２） Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−エチル−２−（２−ニトロ
−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物３） Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロ−
１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物４） Ｎ−アセトキシエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロ
−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物５） Ｎ−メシルオキシエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニト
ロ−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物６） Ｎ−トシルオキシエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニト
ロ−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物７） Ｎ−アミノエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロ−１
−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物８） Ｎ−メチルアミノエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニト
ロ−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物９） Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニ
トロ−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物１
０） Ｎ−アセチルアミノエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニ
トロ−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物１
１）
合物としては例えば、 Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロ
−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物１） Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロ
−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物２） Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−エチル−２−（２−ニトロ
−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物３） Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロ−
１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物４） Ｎ−アセトキシエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロ
−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物５） Ｎ−メシルオキシエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニト
ロ−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物６） Ｎ−トシルオキシエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニト
ロ−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物７） Ｎ−アミノエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロ−１
−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物８） Ｎ−メチルアミノエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニト
ロ−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物９） Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニ
トロ−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物１
０） Ｎ−アセチルアミノエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニ
トロ−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物１
１）
【０００９】本発明化合物は、特公昭４６−３２２６６
号公報、米国特許第３６７９６９８号明細書、特開平１
−７９１５８号公報、特開平４−６６５７５号公報、特
開平７−３３６５８号公報及び特開平７−３３７４５号
に記載された方法およびそれに準じた方法により製造す
ることができるが、通常、下記反応工程式に従って製造
される。
号公報、米国特許第３６７９６９８号明細書、特開平１
−７９１５８号公報、特開平４−６６５７５号公報、特
開平７−３３６５８号公報及び特開平７−３３７４５号
に記載された方法およびそれに準じた方法により製造す
ることができるが、通常、下記反応工程式に従って製造
される。
【００１０】
【化３】 （式中、Ｒ及びＲ'は前記に同じ）
【００１１】一般式（２）の２−ニトロイミダゾール−
１−酢酸又はそのメチルエステルに一般式（３）で表さ
れるアミン誘導体を溶媒中、反応させることにより本発
明化合物（１）を製造することができる。反応割合は一
般式（２）の化合物１モルに対し、アミン誘導体を１〜
５モルとするのが好ましい。溶媒としては本反応に影響
を与えないものであれば良いが、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール類が好ましい。反応温度は−３
０〜＋５０℃、好ましくは室温付近である。反応時間は
０.５〜４８時間程度である。かくして得られた本発明
化合物（１）は再結晶、カラムクロマトグラフィー等の
通常の分離精製手段により単離することができる。本発
明のニトロイミダゾール誘導体は優れた抗悪性腫瘍作
用、放射線増感作用、転移抑制作用及び免疫賦活作用を
有し、癌の治療薬として有用である。本発明の化合物は
経口、非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することが
できる。本発明製剤の投与単位形態は特に限定されず、
治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例
示できる。ここで用いられる製剤担体としては通常の薬
剤に汎用される各種のもの、例えば充填剤、増量剤、結
合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤ないし賦
形剤等を例示できる。
１−酢酸又はそのメチルエステルに一般式（３）で表さ
れるアミン誘導体を溶媒中、反応させることにより本発
明化合物（１）を製造することができる。反応割合は一
般式（２）の化合物１モルに対し、アミン誘導体を１〜
５モルとするのが好ましい。溶媒としては本反応に影響
を与えないものであれば良いが、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール類が好ましい。反応温度は−３
０〜＋５０℃、好ましくは室温付近である。反応時間は
０.５〜４８時間程度である。かくして得られた本発明
化合物（１）は再結晶、カラムクロマトグラフィー等の
通常の分離精製手段により単離することができる。本発
明のニトロイミダゾール誘導体は優れた抗悪性腫瘍作
用、放射線増感作用、転移抑制作用及び免疫賦活作用を
有し、癌の治療薬として有用である。本発明の化合物は
経口、非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することが
できる。本発明製剤の投与単位形態は特に限定されず、
治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、点鼻剤等を例
示できる。ここで用いられる製剤担体としては通常の薬
剤に汎用される各種のもの、例えば充填剤、増量剤、結
合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤ないし賦
形剤等を例示できる。
【００１２】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、
二重錠、多層錠等とすることができる。
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン
酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促
進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、
二重錠、多層錠等とすることができる。
【００１３】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。カプ
セル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラ
チンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポ
リエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコールのエ
ステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用でき
る。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁
剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、こ
れらの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば
水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場
合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖
或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、
また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加して
もよい。軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの
形態に調製する際には、希釈剤として例えば白色ワセリ
ン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリ
エチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用
できる。更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を配合しても
よい。本発明製剤中に含まれるニトロイミダゾール誘導
体の量は特に限定されず適宜選択すればよいが、いずれ
も通常製剤中１〜７０重量％程度とするのがよい。
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。カプ
セル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラ
チンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポ
リエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコールのエ
ステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用でき
る。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁
剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、こ
れらの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば
水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場
合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖
或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、
また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加して
もよい。軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの
形態に調製する際には、希釈剤として例えば白色ワセリ
ン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリ
エチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用
できる。更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を配合しても
よい。本発明製剤中に含まれるニトロイミダゾール誘導
体の量は特に限定されず適宜選択すればよいが、いずれ
も通常製剤中１〜７０重量％程度とするのがよい。
【００１４】本発明製剤の投与方法は特に限定されず、
各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の
症状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経
口投与される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独
で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静
脈内投与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮
膚、口腔内粘膜等に塗布される。本発明製剤の有効成分
の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等により適宜選択できる。通常、本発明化合物
を０.１〜１００mg／kg／日程度、好ましくは０.５〜５
０mg／kg／日程度の範囲となる量を目安とするのがよ
い。これら本発明製剤は１日に１回又は２〜４回程度に
分けて投与することができる。
各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の
症状の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経
口投与される。坐剤は直腸内投与される。注射剤は単独
で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静
脈内投与され、更に必要に応じ単独で動脈内、筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮
膚、口腔内粘膜等に塗布される。本発明製剤の有効成分
の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等により適宜選択できる。通常、本発明化合物
を０.１〜１００mg／kg／日程度、好ましくは０.５〜５
０mg／kg／日程度の範囲となる量を目安とするのがよ
い。これら本発明製剤は１日に１回又は２〜４回程度に
分けて投与することができる。
【００１５】
【実施例】以下に実施例、薬理試験例を挙げて本発明に
ついて説明する。 実施例１ Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロ
−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物１）の合
成 ２−ニトロ−１−イミダゾール−１−酢酸メチルエステ
ル３.７２gと２−メチルアミノエタノール４.５gを無水
メタノール２０mlに溶解し、室温で１８時間反応させた
後、メタノールを留去して褐色のオイル状残渣を得た。
次にこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、得られた褐色油状物をジエチルエーテルで結晶化
し、標記化合物１を２.６５g（収率５８％）得た。尚、
この化合物１は1Ｈ−ＮＭＲより２つのコンフォーマー
の混合物であり、その比はＺ：Ｅ＝５４％：４６％であ
った。 融点：８３〜８５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２.９８３（３Ｈ，
ｓ）、３.２０８（３Ｈ，ｓ）、３.５０９（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５.６Ｈz）、３.５５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.２Ｈ
z）、３.６６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.６Ｈz）、３.７８
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.２Ｈz）、４.８９３（１Ｈ，
ｓ）、７.１５０（１Ｈ，ｓ）、７.１６０（１Ｈ，
ｓ）、７.３７２（１Ｈ，ｓ）、７.３９９（１Ｈ，ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３４.２６０、３６.２
５３、５１.９８６、５２.２３７、５２.４２０、５９.
７３５、６０.４３０、１２８.１６９、１２９.０４
７、１６７.８１７、１６８.１４６、１８８.３７３ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：ν ３５４９、１６６１、１３６７、１２９２、１１３７、
８０２
ついて説明する。 実施例１ Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−２−（２−ニトロ
−１−イミダゾリル）−アセトアミド（化合物１）の合
成 ２−ニトロ−１−イミダゾール−１−酢酸メチルエステ
ル３.７２gと２−メチルアミノエタノール４.５gを無水
メタノール２０mlに溶解し、室温で１８時間反応させた
後、メタノールを留去して褐色のオイル状残渣を得た。
次にこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、得られた褐色油状物をジエチルエーテルで結晶化
し、標記化合物１を２.６５g（収率５８％）得た。尚、
この化合物１は1Ｈ−ＮＭＲより２つのコンフォーマー
の混合物であり、その比はＺ：Ｅ＝５４％：４６％であ
った。 融点：８３〜８５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２.９８３（３Ｈ，
ｓ）、３.２０８（３Ｈ，ｓ）、３.５０９（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５.６Ｈz）、３.５５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.２Ｈ
z）、３.６６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.６Ｈz）、３.７８
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.２Ｈz）、４.８９３（１Ｈ，
ｓ）、７.１５０（１Ｈ，ｓ）、７.１６０（１Ｈ，
ｓ）、７.３７２（１Ｈ，ｓ）、７.３９９（１Ｈ，ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３４.２６０、３６.２
５３、５１.９８６、５２.２３７、５２.４２０、５９.
７３５、６０.４３０、１２８.１６９、１２９.０４
７、１６７.８１７、１６８.１４６、１８８.３７３ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：ν ３５４９、１６６１、１３６７、１２９２、１１３７、
８０２
【００１６】薬理試験１ 抗悪性腫瘍作用、転移抑制作用、放射線による抗悪性腫
瘍効果増強作用及び免疫賦活作用の検討 ８週令のＣ３Ｈ／Ｈeマウス雌を、 コントロール群、 ３０Ｇy照射群、 ＫＩＮ８０６投与群（０.４mg／g）、 化合物１投与群（０.４mg／g）、 ３０Ｇy照射群＋ＫＩＮ８０６投与群（０.４mg／
g）、 ３０Ｇy照射群＋化合物１投与群（０.４mg／g） の６つに分類し一群２０匹づつ割り当てた。マウスの右
後肢に１０5個のＳＣＣVII腫瘍細胞を移植後、１５日目
に腫瘍の存在部位を中心に60Ｃo−γ線３０Ｇyを１回局
所照射を行った。放射線治療に化合物を併用する群では
放射線照射の３０分前にそれぞれ化合物を腹腔内投与し
た。腫瘍体積の変動は２日から３日おきに観察し、１９
日目まで行った。効果の判定は治療開始日の腫瘍体積を
１とし、その後の腫瘍体積比で評価した。治療後２０日
目にすべてのマウスを屠殺し腫瘍組織及び肺を摘出し
て、肺表面の転移結節数を倍率７倍のルーペを用いて計
測した。これら組織はただちに液体窒素中に保存し、後
日、ＡＢＣ免疫（免疫染色）を行った。尚、腫瘍組織に
関しては治療後７日目と１４日目とについても同様に摘
出、保存した。抗悪性腫瘍に対する治療後１９日目の結
果を表１に、肺転移抑制作用の結果を表２に示す。
瘍効果増強作用及び免疫賦活作用の検討 ８週令のＣ３Ｈ／Ｈeマウス雌を、 コントロール群、 ３０Ｇy照射群、 ＫＩＮ８０６投与群（０.４mg／g）、 化合物１投与群（０.４mg／g）、 ３０Ｇy照射群＋ＫＩＮ８０６投与群（０.４mg／
g）、 ３０Ｇy照射群＋化合物１投与群（０.４mg／g） の６つに分類し一群２０匹づつ割り当てた。マウスの右
後肢に１０5個のＳＣＣVII腫瘍細胞を移植後、１５日目
に腫瘍の存在部位を中心に60Ｃo−γ線３０Ｇyを１回局
所照射を行った。放射線治療に化合物を併用する群では
放射線照射の３０分前にそれぞれ化合物を腹腔内投与し
た。腫瘍体積の変動は２日から３日おきに観察し、１９
日目まで行った。効果の判定は治療開始日の腫瘍体積を
１とし、その後の腫瘍体積比で評価した。治療後２０日
目にすべてのマウスを屠殺し腫瘍組織及び肺を摘出し
て、肺表面の転移結節数を倍率７倍のルーペを用いて計
測した。これら組織はただちに液体窒素中に保存し、後
日、ＡＢＣ免疫（免疫染色）を行った。尚、腫瘍組織に
関しては治療後７日目と１４日目とについても同様に摘
出、保存した。抗悪性腫瘍に対する治療後１９日目の結
果を表１に、肺転移抑制作用の結果を表２に示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】以上の結果より、本発明化合物はそれ単独
でも腫瘍縮小効果を示すが、３０Ｇyの放射線と併用す
ることにより顕著な腫瘍縮小効果を示すことが明らかと
なった。また放射線の照射の有無に拘わらず肺転移抑制
効果を示すが、放射線と併用することにより顕著な肺転
移抑制効果を示すことも明らかとなった。さらに腫瘍組
織内浸潤単核球は本発明化合物の投与により中等度以上
のヘルパーＴ細胞及びサプレッサー／キラーＴ細胞の浸
潤が認められ、免疫賦活作用を有することも明らかとな
った。
でも腫瘍縮小効果を示すが、３０Ｇyの放射線と併用す
ることにより顕著な腫瘍縮小効果を示すことが明らかと
なった。また放射線の照射の有無に拘わらず肺転移抑制
効果を示すが、放射線と併用することにより顕著な肺転
移抑制効果を示すことも明らかとなった。さらに腫瘍組
織内浸潤単核球は本発明化合物の投与により中等度以上
のヘルパーＴ細胞及びサプレッサー／キラーＴ細胞の浸
潤が認められ、免疫賦活作用を有することも明らかとな
った。
【００２０】処方例１ 錠剤 化合物１ ４０mg デンプン １００mg マグネシウムステアレート １５mg 乳 糖 ４５mg 合 計 ２００mg 上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２００mgの錠
剤を調製した。 処方例２ 顆粒剤 化合物１ ２００mg 乳 糖 ３４０mg コーンスターチ ４５０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０mg 合 計 １０００mg 上記配合割合で、常法に従い、顆粒剤を調製した。 処方例３ カプセル剤 化合物１ １００mg 乳 糖 １７０mg 結晶セルロース ７７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 合 計 ３５０mg 上記配合割合で、常法に従い、カプセル剤を調製した。 処方例４ 注射剤 化合物１ ２００mg 注射用蒸留水 適 量 １アンプル当たり５ml 上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
剤を調製した。 処方例２ 顆粒剤 化合物１ ２００mg 乳 糖 ３４０mg コーンスターチ ４５０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０mg 合 計 １０００mg 上記配合割合で、常法に従い、顆粒剤を調製した。 処方例３ カプセル剤 化合物１ １００mg 乳 糖 １７０mg 結晶セルロース ７７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 合 計 ３５０mg 上記配合割合で、常法に従い、カプセル剤を調製した。 処方例４ 注射剤 化合物１ ２００mg 注射用蒸留水 適 量 １アンプル当たり５ml 上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
【００２１】
【発明の効果】本発明のニトロイミダゾール誘導体は優
れた抗悪性腫瘍作用、放射線増感作用、転移抑制作用及
び免疫賦活作用を示すとともに、副作用である神経毒性
がなく、しかも優れた水溶性を有する。
れた抗悪性腫瘍作用、放射線増感作用、転移抑制作用及
び免疫賦活作用を示すとともに、副作用である神経毒性
がなく、しかも優れた水溶性を有する。
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（１）で表されるニトロイミダゾ
ール誘導体。 【化１】 〔式中Ｒは低級アルキル基又は低級アシル基を、Ｒ'は
−(ＣＨ2)nＯＲ1基又は−(ＣＨ2)nＮＲ2Ｒ3基を、Ｒ1は
水素原子、低級アルキル基、低級アシル基、−ＣＯＮＲ
4Ｒ5基（Ｒ4及びＲ5は同一又は相異なって水素原子又は
低級アルキル基を示す）又は−ＳＯ2Ｒ6基（Ｒ6は低級
アルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよいフ
ェニル基又は水酸基を示す）を、Ｒ2及びＲ3は同一又は
相異なって水素原子、低級アルキル基又は低級アシル基
を、ｎは１〜５の整数を示す。〕 - 【請求項２】 Ｒ'が−(ＣＨ2)nＯＲ1基である請求項１
記載のニトロイミダゾール誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ'が−(ＣＨ2)nＯＨである請求項２記
載のニトロイミダゾール誘導体。 - 【請求項４】 Ｒ'がヒドロキシエチル基である請求項
３記載のニトロイミダゾール誘導体。 - 【請求項５】 Ｒが低級アルキル基である請求項１記載
のニトロイミダゾール誘導体。 - 【請求項６】 Ｒがメチル基、Ｒ'がヒドロキシエチル
基である請求項１記載のニトロイミダゾール誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5831496A JPH09227529A (ja) | 1996-02-19 | 1996-02-19 | ニトロイミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5831496A JPH09227529A (ja) | 1996-02-19 | 1996-02-19 | ニトロイミダゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09227529A true JPH09227529A (ja) | 1997-09-02 |
Family
ID=13080806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5831496A Pending JPH09227529A (ja) | 1996-02-19 | 1996-02-19 | ニトロイミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09227529A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6501652B2 (en) * | 1997-02-24 | 2002-12-31 | Fujitsu Limited | Heat sink and information processor using it |
-
1996
- 1996-02-19 JP JP5831496A patent/JPH09227529A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6501652B2 (en) * | 1997-02-24 | 2002-12-31 | Fujitsu Limited | Heat sink and information processor using it |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20041019 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041207 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050201 |