JPH0228189A - アスコルビン酸リン酸エステル誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、アスコルビン酸リン酸エステル誘導体および
その製造法に関する。

従来の技術 成人に多い心臓、脳、腎臓、肝臓などの病気は、基礎病
変として虚血状態によって引き起こされる細胞や組織の
障害と死が主因であり、血流停止によるエネルギー源の
供給が途絶えることにある。

例えば虚血性心疾患、脳虚血障害、虚血性腎障害［幕面
性消化器系潰瘍などは高度文明社会と高齢化ｒ」：会の
進展に伴い、り忠実の上昇と共に先進国における死亡の
主因となって来ている。

最近、虚血下の組織における病変の進展、すなわち、細
胞機能の低下、障害、細胞の破壊、壊死などに活性酸素
種あるいは活性有機ラジカル種が大きな役割を占めてい
ることが明らかにされて来たＣ１．　Ｆｒ１ｄｏｖｉｃ
ｈ、　アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロ／−
・アンド・ｌ−ｔ−７コロシー（Ａｎｎｕａｌ　　Ｒｅ
ｖｉｅｗ　　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ
Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　）、２３，２３９（１９８３）
；　Ｊ、　ＭＭｃＣｏｒｄ　　ザ・ニューイングランド
・ジャーナル・オブ・メディンン（Ｔｈｅ　　Ｎｅｗ　
　Ｅｎｇｌａｎｄ　　Ｊｏｕｒｎａｌｏｒ　　Ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ）、３１２ｉ５９（１９８５）；　Ｋ、　Ｐ。

Ｂｕｒｔｏｎ、　Ｊ、　Ｍ、　ＭｃＣｏｒｄ、　ａｎｄ
　　Ｇ、　Ｇｈａｉ、　アメリカン・ジャーナル・オブ
・フィンオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　　ｏｆ’　　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、　２４６ト
１７７６（１９８４））。

生体における活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種と
してはスーパーオキサイド（ｏ；）、水酸化ラジカル（
・○Ｈ）２−重項酸素（’０２）、過酸化ラジカル（Ｒ
ＯＯ・）などが考えられている。とりわけＯ；の生体内
における生成とこれに引き続いて起こる活性酸素種の細
胞または組織傷害との関係は重大な意味を含んでいる。

特に、虚血病変部位における虚血再潅流あるいは虚血後
の組織傷害の本質的な要因としてＯ：の過剰な生成は重
大な意味をちっていると考えられる。

虚血再潅流あるいは虚血後の組織傷害の保護あるいは改
善にＯ７を効果的にまたは特異的に消去するスーパーオ
キサイド・ディスムテース（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ　　
ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）の作用が効果的であることが知ら
れているＣＤ、　Ｎ、　Ｇｒａｎｇｅｒ、　Ｇ、　Ｒｕ
ｔｉｌｉａｎｄ　　Ｊ、　Ｍ、　ＭｃＣｏｒｄ　　ガス
トロエンテロロジ−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇ
ｙ）、　８１　、２２　（１９８１））　ｏまた、アス
コルビン酸、α−トコフェロール、／スティン、還元型
グルタチオンなどの化合物はフリーラジカルの消去作用
を有し、これら化合物は、ある疾病状態においてフリー
ラジカルが関与スると予想される組織傷害を予防するこ
とができるとされているＣ　１．　Ｆｒ１ｄｏｖｉｃｈ
、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）。

１升１，８７５（１９７８））。さらに鉄キレート作用
を持つデスフェリオキサミンも活性酸素種による組織傷
害を抑制することが知られている。

本発明者らは、既にアスコルビン酸の２−〇アルキルエ
ーテルがその活性酸素種消去作用に基つき、循環器系機
能障害治療効果を有することを明らかにしている（ＥＰ
−Ａ２−０　２０２５８９公開明細書〕。

発明が解決しようとする課題 一方、活性酸素種によって引き起こされる急性の疾二の
を治療するためには、水溶性に富み、注射削として非経
口的に投与可能な物理的・化学的性状を有する薬剤の開
発が強く望まれている。

本発明者らは、これらの性状を併せもつ化合物を求め検
討を重ね、ある種のアスコルビン酸リン酸エステル誘導
体が優れた特性を有することを見い出し、さらなる研究
により本発明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は、−役人 〔式中、Ｒ＋は水素、カルボン酸ア／ルまたは置換基を
何していてもよいカルバモイルを、Ｒは置換基を何して
いてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していて
もよい脂環式炭化水素基を示す〕で表わされる化合物ま
たはその塩、および一般式％式％ 〔式中、Ｒ２は水酸基の保護基、カルボン酸ア／ルまた
は置換基を有していてもよいカルバモイルを、Ｚｌおよ
びＺ′はそれぞれ水素または水酸基の保護基を示す〕で
表わされる化合物と一般式％式％ 〔式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
基または置換基を膏していてもよい脂環式炭化水素基を
、Ｘはノ・ロゲンを示す〕とを反応させ、次いで加水分
解反応に付すことを特徴とする上記化合物およびその塩
の製造法を提供するものである。

上記一般式において、Ｒて表される置換基を有していて
もよい脂肪族炭化水素基として、炭素数１−３０の非環
式炭化水素が挙げられ、これらは１〜４個の独立または
共役する二重結合または三重結合を有していてもよく、
すなわちアルキル。

アルケニルアルキニルのいずれであってもよい。

またこれらは直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ア
ルケニルの場合、その二重結合はシス、トランスのいず
れの結合様式でもよい。

脂肪族炭化水素として、なかでもアルキル基として炭素
数１ないし２２のものが好ましく、さらに炭素数９ない
し２２のものが好ましく、とりわけ炭素数１４ないし２
２のものが好ましい。

これらの例として、たとえばメチル、エチル、プロピル
イソプロピル、ブーチル、イソブチル、ペンチル、ヘキ
ンル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル。

ウンデ／ル、ドデシル、トリデンル、テトラデシル。

ベンタデ／ル、ヘキサデンル、ヘプタデシル、オクタデ
ンル、ノナデシル、エイコシル、ヘネイコシルトコ′シ
ルなとが挙げられる。

上記の置換基を有している場合の直鎖状または分枝状の
アルキル基におけるメチレン基の数は、■ないし２１の
ものが好ましい。

アルケニルとしては炭素数５ないし２４のものが好まし
く、これらの例として、ントロ不すルオレイル、リルル
、リルイル、エライジル、エルカニルなどが挙げられる
。

上記脂肪族炭化水素基の置換基としては、たとえば置換
基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよ
いアミ７基、置換基を有していてもよいカルボキシル基
、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、置換
基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有し
ていてもよいアリール基、置換基を有していてもよいキ
メイル基、置換基を有していてもよいクロマン−２−イ
ル基などが挙げられる。

これらの脂肪族炭化水素基の置換基のうち、炭素数１〜
２０のアルキル基で置換された水酸基。

１〜３のハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）
Ｃ１−３アルコキシ＋　ＣＩ−！Ｉアルキルなどで置換
されていてもよいフェニル、１〜３のＣ＋−ａアルコキ
シもしくは（および）Ｃ＋−Ｓのアルキルで置換されて
いてもよいキノイル（２，３−ジメトキシ−５−メチル
−１，４−ベンゾキノン−６−イルなど）ＣＩ−１アル
牛ル＋Ｃｌ−３アルコ牛シ、ヒドロキン、フェニルなど
で置換されていてもよいクロマン−２イル（２，５，７
，８−テトラメチル−６−ヒドロキ／クロマン−２−イ
ルなと）なとかとりわけ好ましい。

Ｒで表わされる置換基を有していてもよい脂環式炭化水
素基としては、例えば炭素数３〜７の単環式炭化水素（
シクロプロピル、ンクロブチル、シクロヘキシル、シク
ロペンチルなど）や３〜６Ｍｆｆ１基が２〜５環縮合し
た縮合多環式炭化水素（テトラヒドロインダニル、テト
ラヒドロテトラニル、コレスタニール、アルドスタニル
、プレグニル、エルゴスタニールなど）などが挙げられ
る。これらの脂環式炭化水素基は１〜５個の独立もしく
は共役する二重結合または三重結合を有していてもよく
、また１〜５個の置換基、例えば１〜３個の０１−５の
アルコキシル基、Ｃｌ−３のアルコキシカルボニル基、
水酸基、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状のＣｌ−１゜
のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基（メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ビニル、エチニルな
ど）を有していてもよい。

上記一般式においてＲ＋およびＲ２で表わされるカルボ
ン酸ア／ルとしては、炭素数１ないし２２の直鎖または
分枝の脂肪酸、置換されていてもよい安息香酸、置換さ
れていてもよいフェニル酢酸ジカルボン酸などのカルボ
ン酸から導かれるデシルが挙げられる。

該脂肪酸としては、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸
、吉草酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸
、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、ト
リデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキサ
デカン酸、ヘプタデカン酸、オクタテ゛ノ３ン酸（ステ
アリン酸）、、／ナデカン酸、エイコ酸イソプロピオン
酸などＣｌ−２０脂肪酸が挙げられる。

、ｉり置換されていてもよい安息香酸の置換基としては
、たとえばＣ＋−，＋のアルキル＋　ＣＩ−３のアルコ
キ７、メチし・ンジオキン、ハロゲンなどが挙げられる
。

該置換されていてちＪ二いフェニル酢酸の置換基として
は、を二とえばＣｌ　−３のアルキルコキノ、メチレン
ンオキ／，ハロゲンなどが挙げられる。

ジカルボン酸から導かれるアンル基としては、Ｃ　Ｉ−
３フルキルモ／エステルｒ木のものが挙（デられる。該
ジカルボン酸の例としては、たとえばマロ／酸，コハク
酸，グルタル酸，アジピン酸などが挙げられる。

Ｒ１およびＲ２としてのカルバモイルの置換基としては
、モノまたはジ置換されていてもよいＣ　Ｉ−、。のア
ルキル基またはモ／フヱニル基が挙げられる。Ｊ　Ｃ　
Ｂ−　ｔ　ｏのアルキルとしては、たとえばメチルエチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル。

イソブチル、ベンナル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
／ニルデ／ル，ウンデンル，ドデ／ル，トリデ／ルテ（
・ラデンル，ベンタデ／ル，ヘキサデ／ル。

ヘブタデンルすクタデンル，／ナデ／ル，エイコンルへ
不イコンル，トコシルなどが挙ケラレル。

化合物（Ｉ）が塩を形成する化合物である場合は、塩を
形成させてもよく、塩基としては、たとえばすトリウム
、カリウムなどのアルカリ金属塩、カル／ウム，マグネ
シウムなどのアルカリ土類金属さらにアンモニウム塩な
どが挙げられる。

化合物（ＩＴ）においてＲ　’，　Ｚ　’およびＺ′で
表わされる水酸基の保護基として、たとえばそれぞれＣ
　Ｉ−３アルフキシーＣ　、−、アルキル基（メトキ／
メチルエトキシメチルなど）やＲ１とＺｌとでインプロ
ピリデン、／クロヘキシリデンなどのケタールまたはベ
ンジリデンなどのアセタールを形成する保護基が挙げら
れる。

化合物（１’ｆｆ）におけるＸとしてのハロゲンとして
は、塩素，臭素などが挙げられる。

化合物（１）は上記したとおり、化合物（ＩＩ）と化合
物（ＩＩＩ）とを反応させ、次いで加水分解反応に付す
ことにより製造できる。

化合物（［１）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、溶媒と
して、たとえば芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエ
ンなど）、エーテル類（例，ジエチルエーテル、ジイソ
フロビルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど）、エステルＦＡ（例、酢酸エチルなど）。

ハロゲン化炭化水素（例、メチレンクロリド、クロロホ
ルムなど）、ジメチルホルムアミドなどまたはこれらの
混合物を用いて行なわれ、反応温度は約−１０〜５０°
Ｃの範囲であり、反応時間は約１〜１０時間である。化
合物（［１）は、通常化合物（ＩＩ）：こ村しモル比で
ｌ　Ｏ〜１．５ｆｆｉ用いる。

上記，Ｌａ工程における加水分解反応は、たとえば、塩
酸，硫酸，リン酸，酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸，メ
タンスルホノ酸，カンファースルホン酸などの酸性触媒
の存在下に水とメタノール、エタノール、ノオキサン，
テトラヒドロフラン、■，２−ジメトキシエタンなどの
混合溶媒中、約ｌＯ〜８０’Ｃ昌１２範囲で約１〜２時
間行うことによって完了する。

上記反応により、通常Ｒ　”、　Ｚ　’およびＺｌとじ
て存在する不必要な水酸基の保護基ならびに残存するＸ
としてのハロゲンが一度に除去される。

化合物（１）の製造法について、さらに具体的に説明す
る。

アスコルビン酸を原料として使用する場合は、まずアス
コルビン酸をアセタール化またはケタール化スる。この
反応は、アスコルビン酸に、アセトン、ベンズアルデヒ
ド、ンクロヘキサノンなどのケトンまたはアルデヒドを
反応させる。反応は無溶媒もしくはテトラヒドロフラン
、クロロホルムジエチルエーテル、ジクロルメタン、ジ
クロルエタンなどの溶液中でおこなわれる。反応ｌ晶度
は、室温ないし６０°Ｃで、酸性触媒存在下に行われる
。

触媒としては、アセチルクロリド、硫酸，ｐ−）ルエン
スルホン酸，カンファースルホン酸などが挙げられる。

反応時間は１〜２４時間である。

このようにして得られるアスコルビン酸のアセタールま
たはケタール誘導体はそのものとして直ちに２位水酸基
のリン酸エステル化により化合物（１）に導くことら出
来るが、さらに３位水酸基を（早護してもよい。３位水
酸基の保護はクロロメチルメチルエーテル、クロロメチ
ルエチルエーテルなどを７メチルホルムアミド　ジメチ
ルスルホキサイド（ＤＭＳ○）、ヘキサメチルホスホル
アミドテトラヒドロフランのいずれか単独または混合溶
媒中、無代塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化すトリウムなどの存在下に反応させる。反応
温度はＯ′Ｃないし４０°Ｃ（好ましくは約２５°Ｃ）
で行われ、１ないし１８時間で反応は終了する。

このようにして３位、５位および６位の水酸基の保護さ
れた化合物（［１）を得ることもできる。

なお、化合物（ＩＩＩ）は、Ｒとしての脂肪族炭化水素
または脂環式炭化水素のアルコール誘導体を、リン酸モ
ノエステルジハロゲニドなどのリン酸化剤と反応するこ
とにより製造できる。

本リン酸化反応において、用いられる溶媒としては、た
とえば芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエンなど）
、エーテル類（例、ジエチルエーテル。

ノイソプロビルエーテル、ノオキサ／＋テトラヒドロフ
ランなど）、エステル類（例、酢酸エチルなど）。

ハロゲン化炭化水素（例、メチレンクロリド、クロロホ
ルムなと）、ジメチルホルムアミドなどおよびこれらの
混合物が挙げられ、反応温度は約−１０〜５０°Ｃの範
囲であり、反応時間は１〜１０時間である。

本発明化合物（１）およびその塩は、うｙｈ心臓ニオケ
る虚血−再潅流モデルにおいて酸素’７リーラジカルに
よる機能障害を予防および改善する作用を示し、しかも
毒性は極めて低い。したがって本発明化合物（１）およ
びその塩は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、
イヌ、サル、ヒトなど）における虚血性心臓障害（不整
脈、冠状動脈れん縮、心臓組織の壊死、心筋梗塞など）
、クモ膜下出血障害虚血性脳組織障害（例、脳梗塞、ぼ
け、老人性痴呆症など）、虚血性腎障害、虚血性肝障害
、虚血性消化器障害（例、消化管潰瘍など）などの諸系
環系機能傷害に対して治療および予防・改善剤として用
いることができる。

上記循環系機能傷害予防および治療・改善剤としての使
用の具体例としては、たとえば抗不整脈剤、抗心筋梗塞
剤、抗脳梗塞、ぼけ、老人性痴呆予防剤、クモ膜下出血
後の治療・改善、臓器移植後の予後の改善などの諸循環
系改善剤、腎機能改善剤、ストレス性消化器潰瘍治療剤
などが挙げられる。

本発明化合物（１）は毒性が低く、化合物（Ｉ）または
その塩はそれ自体公知の薬理的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤などと混合し、自体公知の方法に従って、医
薬組成物〔例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マ
イクロカプセルを含む）、液剤、串刺、注射剤、経鼻剤
〕として経口的もしくは非経口的に安全に投与すること
ができる。

投与量は投与対象、投与経路、症状などによっても異な
るが、上記哺乳動物に経口的に投与する場合、化合物（
［）として通常−同量として約０．１ｍｇ／　ｋｇ〜５
０　ｍｇ／　ｋｇ体重、好ましくは約０　、５　ｍｇ／
ｋｇ〜２０　ｍｇ／　ｋｇ体重を１日１〜３回程度投与
する。

また、非経口的に投与する場合、たとえば串刺としては
化合物（１）として約５　ｍｇ／　ｋｇ〜］Ｏ＋ｎｇ／
ｋｇをＩ日ｌないし２回投与すれば良い。注射剤として
は化合物（１）として約０　、１　ｍｇ／　ｋｇ〜５　
ｔａｇ／ｋｇを１日ｌないし２回投与することが望まし
い。

上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤（
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチル
プロピルメチルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊
剤（例、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシ
ュームナト）、　賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）、
滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）
などを適宜配合することができる。

また、非経口製剤、例えば注射剤を製造する際には、等
張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトールＤ−マンニト
ール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベンジルア
ルコール、クロロブタノール、パラオキ７安息香酸メチ
ル、パラオキ／安息香酸プロピルなど）、緩衝剤（例、
リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など）などを適宜
配合することができる。

以下に、実験例および実施例により本発明をさらに１−
１体的に説明する。

実験例１ ラット脳ホモノエ不−１−における過酸化脂質生成の抑
制作用 （１）　方法 雄性ｓＤう、ト（１０−１２週令）をベンドパルビター
ル麻酔下に瀉血したのちり：Ｚ組織を摘出した。

脳組織をリン酸緩衝液（ｐトＩ７４）中ホモジエナイズ
し、５％ホモジェ不一トとして用いた。該ホモジエ不−
１・を３７°Ｃで１時間インキュベートしたのち、Ｏｈ
ｋａｗａら〔アナリティカル・バイオケミス］゛リ−（
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
、　９５　＋　３５１（１９７９））の記載にしたがっ
て過酸化脂質の生成量をチオハルビンール酸（Ｔ　Ｂ　
Ａ　）法によす１ｌｌｌ＋定した。被験薬物は５％ホモ
ジェネート中にインキュベートする前に最終濃度ｔｏ−
’Ｍとなるように添加した。過酸化脂質生成の抑制作用
は溶媒（ＤＭＳＯ）添加群と比較し、％抑制率として表
わした。

（１１）結果を表１に示した。

表１に示すように本発明化合物は、過酸化脂質生成を抑
制した。しかも対照のアスコルビン酸２−リン酸エステ
ルには抑制作用は認められなかった。

表　　１ 実験例２ ラット冠動脈閉鎖−再潅流による心筋梗塞巣に対する縮
小作用についての実験゛ （１）実験方法 Ｗｉｓｔａｒ雄性ラット（体重２７６−３３０ｇ）を使
ってペンドパルビタール麻酔下に正中にて開胸し、左冠
動脈前下行技（ＬＡＤ）をその起始部で１時間閉鎖し、
続いて再潅流した。再潅流３０〜６０分後に開胸し、覚
醒下に保った。２４時間後に再び麻酔下にて心臓を摘出
し、その左心室を輪切りにした。トリフェニルテトラ／
リウムクロライド（Ｔ　Ｔ　Ｃ）を用いて３７°Ｃで１
５分間染色し梗塞巣を秤量した。

薬物は、生理食塩水に溶解したのち、ＬＡＤ閉鎖３０分
後に大腿静脈より５　ｍｇ／　ｋｇの用量で投与した。

対照群には生理食塩水のみを投与した。

（１１）実験結果 実験結果を表２に示した。本発明の化合物は心筋梗塞巣
を５５％縮小したか、ＡＰは抑制しなかった。

表　　２ １１数字は平均値±ＳＥＸを表わす。

ｌ＼１３　　アスコルビン酸　２−’）ン酸エステル実
施例１・２−〇−（オクタデシルオキシホスホリル）ア
スコルビン酸　ジナトリウム塩（化合物↓）オクタデン
ルアルコール（５，４ｇ）をトルエン（４０ｄ）とピリ
ジン（８〆）の混合溶媒に溶かし、水冷下オキシ塩化リ
ン（６ｇ）のトルエン（６０ｍ）溶液に滴下した。反応
液を室温で３時間攪拌した後、析出した結晶をろ別し、
ろ液を減圧濃縮した。

残渣をトルエン（５０ｄ）に溶かし、５，６−○イソプ
ロピリデンアスコルビン酸（５，２ｇ）をテトラヒドロ
フラン（ｌｏｏＭｉｌ）とピリジン（４ｄ）の混合溶媒
に溶かした液に水冷下に滴下した。ついで、そのまま１
時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣をエタノール（
５０〆）に溶かし、さらに１規定塩酸（５０ｄ）を加え
、５０°Ｃで２０分間加熱攪拌した。冷却後減圧濃縮し
、残渣を酢酸エチルに溶かし、水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ
、）後減圧濃縮した。得られたＦｌｌ結晶をイソプロピ
ルエーテル／酢酸エチルから再結晶し、２−０−（オク
タデシルオキシホスホリル）アスコルビン酸（５ｇ）を
得た。このものをエタノール（５０ｄ）に溶かし、かき
まぜなから、これにナトリウムメチラート（２８％メタ
ノール溶液）を滴下し、析出した結晶をろ取し、標記化
合物（５，１ｇ）を白色粉末として得た。

融点〉２２０°Ｃで分解。

元素分析値　Ｃ２４Ｈ４３０＠　Ｎ　ａ　２　Ｐとして
　計算値：Ｃ，５２，１７，Ｈ，７，８４゜実測値：Ｃ
，５１，９２Ｈ８，０１ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　２９２０．
１７３３１５９６゜ ＮＭＲスペクトル・内部標準；　　３−０リメチルノリ
ル）プロパンスルホン酸ナトリウム）（Ｄ、Ｏ）６　４
、４６（ＩＩｌ、　ｓ）、　３．９０（３１１，ｍ）、
　　３．７２（２１１，ｍ）、　　１．６１（２１１，
ｍ）、　　１．２７（３０１１，ｓ）、　０．８８（３
Ｈ，ｍ）。

実施例２：２−Ｏ−（（５，６−シメトキシー３−メチ
ル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）デンロキ／ホス
ホリル）アスコルビン酸　２ナトリウム塩（化合物２） ６−（１０−ヒドロキシデシル）−２，３−ジメト牛／
−５−メチルー１．４−ベンゾキノン（１，０ｇ）をト
ルエン（７ｄ’）とピリジン（１，５ｄ）の混合溶媒に
溶かし、水冷下すキ／塩化リン（０９２ｇ）のトルエン
（１０ｄ）溶液に滴下した。反応液を室温下、３時間攪
拌したのち、析出した結晶をろ別し、ろ液を減圧〆１縮
した。残？査をトルエン（７ｄ）に溶かし、５．６−０
−イソプロピル−３エトキ／メチルアスコルビン酸（０
，８６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｄ）とピリジン
（０，６ｄ）の混合溶液に水冷下滴下した。そのまま１
５時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、残虐をエタノール
（ｌｏｄ）に溶かし、さらにｌ規定塩酸（１０ｄ）を加
え、５０°Ｃで２０分間攪拌した。冷却後減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶かし食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネ／ラムにて乾燥後減圧濃縮した。残渣をエタノール
（２０ｄ）に溶かし、攪拌しながら水酸化ナトリウムの
エタノール溶液を滴下し、析出した結晶をろ取し、水（
２０ｄ）に溶かした。不溶物をろ過したのちｌ規定塩酸
にてｐＨを２とし酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮した。残渣
を再びエタノール（２０ｄ）に溶かし、攪拌しながら水
酸化ナトリウムのエタノール溶液を滴下し、ｐＨを５と
した。析出した結晶をろ取して粉末結晶（７０ｍｇ）を
得た。

融点：＞　１８５°Ｃで分解。

ＮＭＲスペクトル（δ値）：　１．２８（１６Ｈ，ｉ）
、　１．６１（２Ｈ，ｍ）、　　１．９９（３Ｈ，ｓ）
、　２．４４（２Ｈ，ｍ）、　３．７３（２Ｈ，ｗ）。

３、９５（６Ｈ，ｓ）、　３．１）９（３ｔｌ、　ｍ）
、　４．４８（ＩＨ，ｂｒｓ）。

実施例３：２−〇−（エチルホスホリル）−６−０ステ
アロイルアスコルビン酸　２ナトリウム塩（化合物３） ノクロロリン酸エチル（０，８１ｇ）をトルエン（２０
７ｉ？）に溶かし、６−○−ステアロイルアスコルビン
酸（２，６５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｄ）とピ
リジン（２ｄ）の混合溶液に水冷下滴下した。そのまま
１．５時間攪拌後ｌ規定塩酸（１０ｄ）を加えた。酢酸
エチルで抽出し食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後減圧濃縮した。

残渣をエタノール（３０ｄ）に溶かし、攪拌しながら水
酸化ナトリウムのエタノール溶液を滴下して析出した結
晶をろ取して粉末結晶（２，１ｇ）を得た。

融点：＞　１６５°Ｃで分解 ＮＭＲスペクトル（δ値）：　０．８８（３Ｈ，ｍｌ　
ｔ、　２５（３１Ｈ，ｍ）、　１．６１（２１１，ｍ）
、　２．４１（２１１，ｓ）、　４．００（２Ｈ，ｍ）
。

４、２４（３Ｈ，ｍ）、　４．５１（ｆｉｌ、　ｂｒｓ
）。

実施例４ 実施例１〜３に順じて表３に示す化合７物を製造した。

（以　下　余　白） 発明の効果 本発明の化合物（［）は、酸素フリーラジカルによる機
能障害を予防および改善する効果を示し、循環系機能障
害予防・治療剤として用いることができる。

代理人　　弁理士　　き　１）　　弘

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素、カルボン酸アシルまたは置換基
   を有していてもよいカルバモイルを、Ｒは置換基を有し
   ていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有してい
   てもよい脂環式炭化水素基を示す〕で表わされる化合物
   またはその塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２は水酸基の保護基、カルボン酸アシルま
   たは置換基を有していてもよいカルバモイルを、Ｚ＾１
   およびＺ＾２はそれぞれ水素または水酸基の保護基を示
   す〕で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
   基または置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基を
   、Ｘはハロゲンを示す〕とを反応させ、次いで加水分解
   反応に付すことを特徴とする請求項（１）記載の化合物
   またはその塩の製造法。