WO2004043983A1 - Derive du 4-methyl-2-oxo-2h-1-benzopyran-7yl 5-thio-beta-d-xylopyranoside, son procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant - Google Patents

Derive du 4-methyl-2-oxo-2h-1-benzopyran-7yl 5-thio-beta-d-xylopyranoside, son procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant Download PDF

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Véronique Barberousse
Philippe Ratel
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Laboratoires Fournier S.A.
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones

Definitions

  • the present invention relates to a new derivative of 4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside, its use for the preparation of antithrombotic drugs, as well as pharmaceutical compositions. container.
  • the invention also relates to a process for the preparation of this compound.
  • Patent EP 421 829 describes benzopyranone ⁇ -D-thioxylosides of formula (A):
  • X is O or S
  • Y is in particular a hydrogen atom or the group -COC ⁇ 3 ,
  • Ra is in particular a (C - C 4 ) alkyl group
  • Rb is in particular a hydrogen atom, a (C - C 4 ) alkyl group or a halogen atom.
  • These compounds are useful in the treatment and prevention of diseases related to circulatory disorders, in particular as venous antithrombotic agents.
  • the compounds described in EP 421 829 have insufficient solubility, in particular in physiologically acceptable solvents, to allow their use by injectable route. Therefore, their use is not possible in the case of emergency administration or on unconscious patients, in which the injectable route is the only possible route of administration or if, for convenience, it is preferable to administer one of these compounds in combination with other drugs by infusion.
  • the present invention relates to a new derivative of 4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside having antithrombotic activity.
  • This compound has good solubility in the usual physiologically acceptable solvents, in particular injectable solutes. It can therefore be administered both orally and by injection, in particular by intravenous route.
  • the invention therefore relates to the compound of formula (I):
  • the invention relates to a process for preparing the compound of formula (I), which comprises the step which consists in reacting the 5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside derivative of formula (II):
  • This process of the invention is an esterification step which can be carried out according to the procedures well known to those skilled in the art to obtain an ester of formic acid.
  • the compound according to the invention has been the subject of pharmacological studies.
  • the antithrombotic activity of this compound according to the invention was studied in vivo in rats using a test reproducing venous thrombosis. The study was carried out in comparison with the compound according to formula (II) described previously in the document EP 421829.
  • Oral activity was studied according to the protocol described in Thromb. Haemost. 1992, 67 (1), 176-179.
  • the intravenous or oral activity was studied according to the following operating protocol:
  • the experiment is carried out on male Wistar rats, not fasting, weighing 250 to 280 g and divided into groups of 10 animals each.
  • the products to be tested are administered either orally (tubing) in solution or in suspension in physiological saline, or by intravenous injection, in solution in physiological saline or in a PEG400 / water mixture.
  • the concentration of the compounds is calculated so as to absorb an amount of solution of 2 ml / kg orally and 1 ml / kg by intravenous injection.
  • Thrombosis is induced at a time T (0.5, 2, 4 or 8 hours) after administration of the product and the thrombus formed is removed and weighed.
  • a venous stasis is carried out under hypercoagulation, according to the technique described by WESSLER (J. Applied Physiol. 1959, 943-946) using as an hypercoagulant agent an activated factor X solution (Xa), supplied by the company Biogenic, and dosed at 7.5 nKat / kg.
  • Xa activated factor X solution
  • the activity of the compounds tested was checked at various doses, after they were administered either orally (po) or intravenously O ' . V.). Induction of thrombosis was done 4 hours or 8 hours after oral administration of the compound and 30 min or 2 hours after administration of the compound intravenously.
  • the subject of the present invention is therefore the compound of formula (I) according to the invention, as well as its pharmaceutically acceptable solvates and hydrates for their use as a medicament.
  • the compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable solvates or hydrates may be used for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of disorders of the cardiovascular system, more particularly disorders of venous circulation, such as for example thromboses or the risks of venous thromboses, as well as the correction of certain hematological parameters sensitive to the venous level.
  • the present invention therefore also relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable solvates or hydrates. These pharmaceutical compositions generally contain suitable excipients. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the mode of administration desired, in particular oral or injectable.
  • compositions are prepared according to conventional methods well known to those skilled in the art.
  • the compounds according to the invention can be formulated with physiologically acceptable excipients to obtain an injectable form to be used directly, an injectable form to be prepared extemporaneously or a solid form for oral administration such as, for example, a capsule or a tablet.
  • an injectable form can preferably be prepared by lyophilization of a filtered and sterilized solution containing the compound according to the invention and a soluble excipient in an amount necessary and sufficient to obtain an isotonic solution after the extemporaneous addition of water. for injection.
  • a form which can be administered orally will preferably be presented in the form of a capsule containing the compound of the invention finely ground or better, micronized, and mixed with excipients known to those skilled in the art, such as for example lactose, pregelatinized starch, magnesium stearate.
  • each unit dose may contain 25 to 500 mg of at least one compound according to the invention.
  • the purpose of the following example is to illustrate the invention, and should in no way limit its scope. The melting point is measured on the Koffler bench. EXAMPLE 1

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Abstract

L'invention concerne le composé de formule : ainsi que ses solvates et hydrates.L'invention concerne également un procédé de préparation de ce composé, ainsique les compositions pharmaceutiques le contenant.

Description

Dérivé du 4-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7yl 5-thio-bêta-D- xylopyranoside, son procédé de préparation et composition pharmaceutique le contenant
La présente invention concerne un nouveau dérivé du 4-méthyl-2-oxo-2H- l-benzopyran-7-yl 5-thio-β-D-xylopyranoside, son utilisation pour la préparation de médicaments antithrombotiques, ainsi que les compositions pharmaceutiques le contenant. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ce composé.
Le brevet EP 421 829 décrit des benzopyranone β-D-thioxylosides de formule (A) :
Figure imgf000002_0001
(A) dans laquelle :
X est O ou S, Y est notamment un atome d'hydrogène ou le groupe -COCΗ3,
Ra est notamment un groupe (C--C4) alkyle, et
Rb est en particulier un atome d'hydrogène, un groupe (C--C4) alkyle ou un atome d'halogène.
Ces composés sont utiles dans le traitement et la prévention des maladies liées aux troubles circulatoires, notamment en tant qu'agents antithrombotiques veineux.
Toutefois, les composés décrits dans EP 421 829 présentent une solubilité insuffisante, notamment dans des solvants physiologiquement acceptables, pour permettre leur utilisation par voie injectable. De ce fait, leur utilisation n'est pas possible dans le cas d'administration d'urgence ou sur des patients inconscients, chez lesquels la voie injectable est la seule voie d'administration possible ou si, par commodité, il est préférable d'administrer l'un de ces composés en association avec d'autres médicaments par perfusion.
La présente invention concerne un nouveau dérivé du 4-méthyl-2-oxo-2H- l-benzopyran-7-yl 5-thio-β-D-xylopyranoside ayant une activité antithrombotique. Ce composé est doté d'une bonne solubilité dans les solvants physiologiquement acceptables usuels, notamment les solutés injectables. H peut donc être administré aussi bien par voie orale que par voie injectable, notamment par voie intraveineuse.
Selon l'un de ses aspects, l'invention a donc pour objet le composé de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
ainsi que ses solvates et hydrates, notamment pharmaceutiquement acceptables.
Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de préparation du composé de formule (I), qui comprend l'étape qui consiste à faire réagir le dérivé de 5-thio-β-D-xylopyranoside de formule (II) :
Figure imgf000003_0002
OH
avec le diméthylformamide et un chlorure d'acide tel que par exemple le chloroformiate de 4-nitrophényle de formule (m) :
Figure imgf000003_0003
dans un solvant ou un mélange de solvants anhydres comme par exemple l'acétonitrile et/ou le diméthylformamide, et en présence d'une base aprotique telle que par exemple la pyridine ou la triéthylamine, à une température comprise entre 0 et 65°C, pendant 1 à 20 heures, pour obtenir le composé de formule (I). Ce procédé de l'invention est une étape d'estérification qui peut être réalisée selon les modes opératoires bien connus de l'homme du métier pour obtenir un ester de l'acide formique.
Le composé de formule (H) est décrit dans le brevet EP 421 829.
Le composé selon l'invention a fait l'objet d'études pharmacologiques. L'activité antithrombotique de ce composé selon l'invention a été étudiée in vivo chez le rat grâce à un test reproduisant une thrombose veineuse. L'étude a été faite en comparaison du composé selon la formule (II) décrit précédemment dans le document EP 421829.
L'activité par voie orale a été étudiée selon le protocole décrit dans Thromb. Haemost. 1992, 67(1), 176-179. L'activité par voie intraveineuse ou par voie orale a été étudiée selon le protocole opératoire suivant :
L'expérimentation est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeun, pesant 250 à 280 g et répartis en groupes de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés soit par voie orale (tubage) en solution ou en suspension dans du sérum physiologique, soit par injection intraveineuse, en solution dans du sérum physiologique ou dans un mélange PEG400/eau. La concentration des composés est calculée de façon à faire absorber une quantité de solution de 2 ml/kg par voie orale et 1 ml/kg par injection intraveineuse. Une thrombose est induite à un temps T (0,5, 2, 4 ou 8 heures) après l'administration du produit et le thrombus formé est prélevé et pesé. Pour induire cette thrombose, on réalise une stase veineuse sous hypercoagulation, selon la technique décrite par WESSLER (J. Applied Physiol. 1959, 943-946) en utilisant en tant qu'agent hypercoagulant une solution de facteur X activé (Xa), fournie par la société Biogenic, et dosée à 7,5 nKat/kg. L'activité des composés testés a été contrôlée à différentes doses, après qu'ils aient été administrés soit par voie orale (p.o.) soit par voie intraveineuse O'.v.). L'induction de la thrombose a été faite 4 heures ou 8 heures après l'administration du composé par voie orale et 30 min ou 2 heures après administration du composé par voie intraveineuse. A la dose de 6 mg/kg administrée par voie orale, on a obtenu après 4 heures des pourcentages d'inhibition, calculés par rapport au poids d'un thrombus obtenu en l'absence de principe actif dans le sérum physiologique, de 86% pour chacun des 2 composés testés. Après 8 heures, le composé de formule (I) selon l'invention entraîne encore un pourcentage d'inhibition de 24 % alors que le composé de l'art antérieur a perdu toute activité. A la dose de 5 mg/kg, administrée par voie i.v., on a obtenu, après 30 min un pourcentage d'inhibition de 32 % et après 2 heures un pourcentage d'inhibition de 83 % pour le composé de formule (I) selon l'invention. Les composés décrits dans EP 421 829 sont insolubles dans les solvants ou solutions injectables et ne peuvent donc pas être administrés par voie intraveineuse.
Ces résultats montrent que le composé selon l'invention présente une activité antithrombotique, en particulier sur la thrombose veineuse, à la fois par voie orale et par voie intraveineuse.
La présente invention a donc pour objet le composé de formule (I) selon l'invention, ainsi que ses solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament. Le composé de formule (I) ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra être utilisé pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des troubles du système cardio-vasculaire, plus particulièrement les troubles de la circulation veineuse, comme par exemple les thromboses ou les risques de thromboses veineuses, ainsi qu'à la correction de certains paramètres hématologiques sensibles au niveau veineux. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable.
Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes classiques bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés avec des excipients physiologiquement acceptables pour obtenir une forme injectable à utiliser directement, une forme injectable à préparer extemporanément ou une forme solide pour administration par voie orale telle que, par exemple, une gélule ou un comprimé. A titre d'exemple, une forme injectable peut être préparée de préférence par lyophilisation d'une solution filtrée et stérilisée contenant le composé selon l'invention et un excipient soluble en quantité nécessaire et suffisante pour obtenir une solution isotonique après addition extemporanée d'eau pour injection. Une forme administrable par voie orale sera de préférence présentée sous forme d'une gélule contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tel que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium.
Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, chaque dose unitaire peut contenir 25 à 500 mg d'au moins un composé selon l'invention. L'exemple suivant a pour but d'illustrer l'invention, et ne saurait en aucun cas en limiter la portée. Le point de fusion est mesuré au banc Koffler. EXEMPLE 1
4-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O-formyl-5-thio-β-D- xylopyranoside On prépare une solution de 2,8 g (14 mmoles) de chloroformiate de 4- nitrophényle dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute progressivement une solution de 1 g (3,08 mmoles) de 4-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl 5-thio-β-D- xylopyranoside et 0,8 ml de pyridine (10 mmoles) dans 30 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. La phase organique est séparée et lavée par 25 ml d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène-acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient ainsi 0,56 g du composé attendu sous forme d'une poudre blanche. (Rendement = 44 %) ; F = 70 °C.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
Figure imgf000007_0001
ainsi que ses solvates et hydrates, notamment pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1 pour son utilisation en tant que médicament.
3. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des troubles du système cardio-vasculaire.
4. Utilisation selon la revendication 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des troubles de la circulation veineuse.
5. Utilisation selon la revendication 4 pour la préparation d'un médicament antithrombotique.
6. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un composé selon la revendication 1 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
7. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme injectable.
8. Procédé pour la préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape qui consiste à faire réagir le dérivé de 5-thio-β-D-xylopyranoside de formule (II) :
Figure imgf000008_0001
avec le diméthylformamide et un chlorure d'acide tel que par exemple le chloroformiate de 4-nitrophényle de formule (HT) :
Figure imgf000008_0002
0 (III) dans un solvant ou un mélange de solvants anhydres et en présence d'une base aprotique, à une température comprise entre 0 et 65°C, pendant 1 à 20 heures, pour obtenir le composé de formule (I).
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