LU82394A1 - Nouvelles quinazolines,leur procede de production et medicament les contenant - Google Patents
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Description
* 1.
La présente invention concerne des agents thérapeutiques qui sont des dérivés nouveaux du type 4-amino-6,7-di-(alkoxy inférieur)-2-pipérazinoquinazoline. Ces composés sont utiles comme régulateurs du système cardiovasculaire et, 5 en particulier, dans le traitement de l'hypertension.
Les nouveaux composés conformes à l'invention répondent à la formule générale : 10 vO-cAaynPl RO ü i ^- H ^ ' u N - q i m c.
15 (dans laquelle R est un groupe alkyle en à ; n est égal à 0, 1 ou 2, et 20 m est égal à 0, 1 ou 2, à condition que la somme m + n soit égale à 1 ou 2) et existent sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique.
25 Des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l'invention sont les sels formés à partir d'acides qui donnent des sels d'addition non toxiques renfermant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique tels que chlorhydrate, brom--,3Ô hydrate, sulfate ou bisulfate, phosphate ou phosphate acide, acétate, maléate, fumarate, succinate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, saccharate et p-toluènesulfonate.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par réaction d'une quinazoline de formule : 35 * 2.
/ \ _ Ιϊά ---(II) 5 νη2 ' avec un acide carboxylique de formule : 10 /s.
(ch2) —<ç ^ ’ 'ho<x'^-(c^)J|ss^ tm)/ 15 ou avec son équivalent fonctionnel en tant qu'agent acylant, par exemple un chlorure ou bromure d'acide, un ester "activé" ou un anhydride mixte du composé de formule (III).
Les chlorures ou bromures d'acides peuvent être préparés par des procédés classiques, par exemple par réac- 20 tion de l'acide libre avec, respectivement, le chlorure ou le bromure de thionyle.
Les esters activés appréciés sont les succinimi-do-esters et phtalimido-esters qui, là encore, peuvent être préparés par des procédés classiques, par exemple par réac- 25 tion de l'acide libre avec le N-hydroxysuccinimide en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyelohexyl-carbodiimide.
Des anhydrides mixtes convenables répondent à la formule : -.30 ° » - w ) * - c - ° - C-â-(c%)^ 35 dans laquelle Y est un groupe alkyle en C1 à C^, de préférence un groupe tertiobutyle. Les anhydrides peuvent être préparés par des procédés classiques, par exemple par réac 3.
tion de l’acide libre avec le chlorure d’alcanoyle en C£ à convenablement choisi, par exemple le chlorure de pivaloyle, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
Si l'on utilise l'acide libre dérivé du composé 5 (III), on doit généralement conduire la réaction en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide.
De préférence, on utilise un chlorure d'acide du composé (III).
Dans une opération normale impliquant l'utilisa-10 tion d'un tel chlorure d'acide, une solution du chlorure d'acide dans un solvant convenable tel que le chlorure de
V
méthylène est ajouté goutte à goutte à une suspension de la pipérazinoquinazoline dans un solvant convenable, par exemple le chlorure de méthylène, le mélange réactionnel étant 15 refroidi au cours de l'addition. Après agitation pendant quelques heures à la température ambiante, le résidu solide résultant peut être séparé par filtration et réparti par exemple entre une solution de carbonate de sodium et du chloroforme. La phase chloroformique peut être évaporée sous 20 vide et le résidu peut être chromatographie par exemple sur du gel de silice. Après élution, par exemple avec du chloroforme, puis un mélange de chloroforme et de méthanol, les fractions intéressantes peuvent être rassemblées, évaporées sous vide et le résidu peut être recristallisé, par exemple 25 dans de l'acétate d'éthyle, pour former le produit pur.
Les pipérazinoquinazolines de formule (II) et les acides de formule (III) sont ou bien des composés connus ou bien peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux de l'art antérieur. Des procédés convenables de prépara- t • 30 tion des acides (III) sont décrits, par exemple dans Arch. Pharm. (Weinheim) 1966, 299, 931 ; J. Med. Chem. 1963, 6, 315 et J. Med. Chem., 1968, U_, 844.
Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l'invention 35 peuvent être préparés par des procédés classiques, par exemple par réaction de la base libre avec l'acide correspondant, dans un solvant organique inerte, le précipité de sel résultant étant recueilli par filtration. Le cas échéant, le produit peut ensuite être purifié par recristallisation.
4.
L’activité anti-hypertensive des composés de l’invention est démontrée par leur aptitude à abaisser la pression sanguine de rats non anesthésiés, en hypertension spontanée, et de chiens non anesthésiés en hypertension 5 rénale, lorsqu'on les administre par voie orale à des doses atteignant 5 mg/kg.
Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un support pharmaceutique choisi en tenant compte de la 10 voie désirée d’administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer oralement sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que l’amidon ou le lactose, ou de capsules, seuls ou en mélange avec des excipients, ou sous la forme d'élixirs ou de suspen-15 sions contenant des parfums ou des colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d’une solution aqueuse stérile qui peut contenir 20 d’autres corps dissous, par exemple une quantité suffisante de sel ou de glucose pour rendre la solution isotonique.
Ainsi, l’invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ou un sel d’addition d'acide acceptable du point de vue pharma-25 ceutique de ce composé, en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique.
Les composés de l'invention peuvent être administrés à des êtres humains en vue du traitement de l'hypertension, par voie orale ou parentérale et on peut les admi-. 30 nistrer oralement à des doses qui se situent approximativement dans la plage de 1 à 20 mg/jour pour un patient adulte de poids moyen (70 kg), ces quantités étant administrées en une dose unique ou en plusieurs doses séparées, allant jusqu'à trois. Les doses intraveineuses doivent aller, 35 approximativement, du cinquième au dixième de la dose orale quotidienne. Ainsi, pour un patient adulte de poids moyen, des doses orales individuelles en comprimés ou capsules se situent approximativement dans la plage de 1 à 20 mg de « 5.
composé actif. Des variations s'imposent en fonction du poids et de l'état du sujet que l’on traite et de la voie particulière d'administration que l’on choisit, comme cela est connu de l'homme de l'art.
5 L'invention concerne en outre un procédé de trai tement d'un animal ou d'un être humain atteint d’hypertension, procédé qui consiste à administrer à l’être humain ou à l'animal une quantité anti-hypertensive d'un composé de formule (I) ou d'un sel d’addition d'acide acceptable du 10 point de vue pharmaceutique de ce composé ou d'une composition pharmaceutique, comme défini ci-dessus.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont exprimées en °C.
15 ’ EXEMPLE 1
Préparation de la M-amino-2- ( 4-(chromane-2-carbonyl)pipérazino)-6,7-diméthoxyquinazoline 20 CH O N Μ 'nh X „ L jL 1
NH, ο O CHO T
™2 25
Une solution de 1,13 g de chlorure de chromane-2-carbonyle dans 20 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une suspension sous agitation de 1,38 g de .* 30 4-amino-6,7-dimëthoxy-2-pipérazinoquinazoline dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre, avec refroidissement au bain de glace. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante (20°C) pendant environ 18 heures, le produit solide résultant est recueilli et il est réparti entre 30 ml de 35 solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et 220 ml de chloroforme. La phase chloroformique est évaporée sous vide et le résidu résultant (2,5 g) est chromatographié sur 100 g de gel de silice, l’élution étant effectuée avec 200 ml de 6.
chloroforme puis 800 ml de mélange de chloroforme et de méthanol à 97,5:2,5. Les fractions intéressantes sont rassemblées, évaporées sous vide et le résidu est recristallisé dans l’acétate d’éthyle, ce qui donne 0,625 g de 4-amino-2-5 (4-(chromane-2-carbonyl)pipérazino)-6,7-diméthoxyquinazoline fondant à 165-167°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C24H27N50^ 64,1 6,1 15,6 trouvé 64,0 6,1 15,4.
10 EXEMPLE 2
En suivant un mode opératoire semblable à celui de l’exemple 1, à la différence que le produit obtenu après la purification chromatographique est repris dans du chloroforme et traité avec une solution de gaz chlorhydrique dans 15 l’éther pour former le chlorhydrate, on prépare le chlorhydrate hémi-hydraté de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-(4-(2,3-di-hydrobenzo(b}furane-2-carbonyl)-pipérazino J-quinazoline fondant à 280-280,5°C à partir de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-pipérazinoquinazoline et de chlorure de 2,3-dihydrobenzo-20 (bJfurane-2-carbonyle.
Analyse î C, % H, % N, % calculé pour C23H25N5°4,HC1*1/2 H2° 57,4 5,7 14,6 trouvé 57,5 5,5 14,5.
25 EXEMPLE 3
En suivant un mode opératoire semblable à celui de l’exemple 2, on prépare le chlorhydrate hydraté de 4-amino-6,7-diméthoxy-2-(4-(isochromane-1-carbonyl)pipérazino]-quinazoline fondant à 281-282°C, à partir de 4-amino-6,7-di-. 3Ö méthoxy-2-pipérazinoquinazolineetdechlorured’isochromane-1-carbonyle.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C24H27N504,HC1,H2° 57,2 6,0 14,0 35 trouvé 57,2 5,6 14,2.
Les chlorures d’acides utilisés dans les exemples ci-dessus ont été préparés par réaction des acides libres correspondants (qui sont eux-mêmes des composés * 7.
a.
connus) avec le chlorure de thionyle conformément à des tech- ’ niques classiques.
Données d’activité chez le rat par voie orale à la dose de 5 mg de substance active par kg : 5 Exemple n° Chute maximale de Temps nécessaire du produit pression sanguine, % pour atteindre la chute maximale 10 1 104 4 heures 2 52 4 heures 3 50 1 heure
Chute maximale de pression sanguine, % = • 100 χ Chute maximale de pression sanguine (mm) 15 1 Pression-sanguine témoin (mm) - 130
Aucun effet secondaire toxique n'a été observé à ces niveaux de dose.
Claims (8)
1. Des composés de formule î • 5 vryvO-' _Γ2)>—- T y \—1 ° ~(i) nh2 10 (dans laquelle R est un groupe alkyle en à Cj| n est égal à 0, 1 ou 2, et 15. est égal à 0, 1 ou 2, à condition que la somme m + n soit égale à 1 ou 2) et leurs sels d’addition d’acides acceptables du point de vue pharmaceutique.
2. Composé suivant la revendication 1, carac-20 térisé en ce que R est un groupe méthyle.
3. La 4-amino-2-(4-(chromane-2-carbonyl)-pipé-razino]-6,7-diméthoxyquinazoline suivant la revendication 1.
4. Procédé de production d’un composé de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce 25 qu'il consiste à faire réagir une quinazoline de formule : / \ Ν.χ^·Ν NH I \_/ ---(II) n 30 | nh2 % avec un acide carboxylique de formule : (CH.) - Λ \ HCGC O — 9. à % \ • ou avec son équivalent fonctionnel en tant qu’agent acylant.
5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l’équivalent fonctionnel en tant qu’agent 5 acylant est un chlorure ou bromure d’acide, un ester activé ou un anhydride mixte du composé de formule (III).
. 6. - Procédé suivant la revendication 5, carac térisé en ce que l'ester activé est le succinimido-ester ou le phtalimido-ester et l’anhydride mixte répond à la 10 formule : ° 0 T2’"— v _ ^ - o - (î! —l I (IV) * c O C O— (CH_) ^ 2. m 15 dans laquelle Y est un groupe alkyle en à C^.
7. Un composé de formule (I) suivant la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, obtenu par un procédé 20 suivant l'une quelconque des revendications 4 à 6.
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est constituée ou en ce qu'elle contient un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 7 ou un sel d'addition d'acide acceptable du 25 point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique. * * sm %
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