CH642076A5 - Piperazinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue 4-Amino-6,7-di(niederalkoxy)-2-piperazinochinazolin-Derivate. Diese sind als Regulatoren des kardiovaskulären Systems, insbe-
(III) "S
sondere bei der Behandlung von Hypertension, brauchbar. Es werden Verfahren zu ihrer Herstellung, und solche Derivate enthaltende Arzneimittel beschrieben.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
50
HCy"Y Y'
— (i)
NH.
worin
R Ci-C4-Alkyl,
n 0,1 oder 2 und m 0,1 oder 2 ist,
mit der Massgabe, dass m + n
= 1 oder 2,
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der
60
erfindungsgemässen Verbindungen sind solche mit Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden und pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure «s Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Succinat, Lactat, Tar-trat, Citrat, Gluconat, Saccharatund p-Toluolsulfonat.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch Umsetzen eines Chinazolins der Formel
3
642 076
mit einer Carbonsäure der Formel (Cr")
1 — CID.
KCCC
oder deren funktionellem Äquivalent als Acylierungsmittel, z.B. einem Säurechlorid oder -bromid, einem «aktivierten» Ester oder einem gemischten Anhydrid der Verbindung der Formel (III) hergestellt werden.
Die Säurechloride oder -bromide können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der freien Säure mit Thionylchlorid bzw. -bromid.
Die bevorzugten aktivierten Ester sind die Succinimido-und Phthalimidoester, die wiederum nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden können, z.B. durch Umsetzen der freien Säure mit N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. Dicyclohe-xylcarbodiimid.
Geeignete gemischte Anhydride haben die Formel
0 0 (CH.)
v. £. o - è—l ' J — <IV>
worin Y eine Ci-Ci-Alkylgruppe, vorzugsweise eine t-Butyl-gruppe ist. Die Anhydride können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der freien Säure mit dem geeigneten C2-C4-Alkanoylchlorid, z.B. Pivaloylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin.
Wenn die freie Säureform (III) verwendet wird, sollte die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Cyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird ein Säurechlorid von (III) eingesetzt.
Bei einer typischen Arbeitsweise unter Verwendung eines solchen Säurechlorids wird dessen Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, zu einer Suspension des Piperazinochinazolins in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, getropft, wobei das Reaktionsgemisch während der Zugabe gekühlt wird. Nach Rühren bei Raumtemperatur für einige wenige Stunden kann der anfallende feste Rückstand abfiltriert und zwischen z.B. Natrium-carbonatlösung und Chloroform verteilt werden. Die Chloroformschicht kann im Vakuum eingeengt und der Rückstand an beispielsweise Kieselgel chromatografiert werden. Nach dem Eluieren mit z.B. Chloroform, dann Chloroform/ Methanol, können geeignete Fraktionen vereinigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus beispielsweise
Äthylacetat umkristallisiert werden, um das Reinprodukt zu liefern.
Die Piperazinochinazoline der Formel (II) und die Säuren der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach dem Stand der Technik analogen Arbeitsweisen hergestellt werden. Geeignete Verfahren zur Herstellung der Säuren (III) sind z.B. in Arch. Pharm. (Weinheim) 196,299, 931; J. Med. Chem. 1963,6,315 und J. Med. Chem., 1968,11, 844, beschrieben.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der freien Base mit der geeigneten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel und Sammeln des anfallenden Niederschlags des Salzes durch Filtrieren. Wenn nötig, kann das Produkt zur Reinigung umkristallisiert werden.
Die antihypertensive Aktivität der erfindungsgemässsen Verbindungen zeigt sich in ihrem Vermögen zur Senkung des Blutdrucks von bei Bewusstsein befindlichen, spontan hyper-tensiven Ratten und bei Bewusstsein befindlichen, renal hypertensiven Hunden bei oraler Verabreichung in Dosen von bis zu 5 mg/kg.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungs weg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten mit Excipientien wie Stärke oder Lactose oder in Kapseln, entweder alleine oder im Gemisch mit Excipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen mit Aroma- oder Farbstoffen verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäss-rigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügen Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
So liefert die Erfindung auch ein Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Menschen können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von Hypertension entweder auf oralem oder auf parenteralem Wege verabreicht werden, und zwar oral in Dosismengen im Bereich von etwa 1 bis 20 mg/Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg), in einer einzigen Dosis oder in bis zu drei Teildosen unterteilt gegeben. Intravenöse Dosismengen wären etwa '/s bis '/io der oralen Tagesdosis. So liegen für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten die oralen Einzeldosen in Tablettenoder Kapselform etwa im Bereich von 1 bis 20 mg der aktiven Verbindung. Schwankungen treten notwendigerweise in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand des zu Behandelnden und vom gewählten bestimmten Verabreichungsweg auf, wie dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt.
Die Erfindung ermöglicht die Behandlung eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, mit Hypertension, wozu dem Tier eine antihypertensive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder eines Arzneimittels, wie oben definiert, verabreicht wird.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben:
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
642076
4
Beispiel 1
Herstellung von 4-Amino-2-[4-(chroman-2-carbonyl)piperazino]-6,7-dimethoxychinazolin
Eine Lösung von 1,13g Chroman-2-carbonylchlorid in 20 15 chlorids behandelt wurde, wurde 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-ml Methylenchlorid wurde zu einer gerührten Suspension [4-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-2-carbonyl)piperazino]china-von 1,38 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolin zolin-Hydrochlorid-Hemihydrat, Schmp. 280-280,5°C, aus in 30 ml trockenem Methylenchlorid unter Eisbadkühlung 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolin und getropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2,3-Dihydrobenzo[b]furan-2-carbonylchlorid hergestellt. (20°C) über Nacht gerührt, das angefallene Feststoffprodukt 20
gesammelt und zwischen gesättigter wässriger Natriumcarbo- Analyse: C23H25NsC>4- HCl - V2H2O natlösung (30 ml) und Chloroform (220 ml) verteilt. Die
Chloroformschicht wurde im Vakuum eingeengt, und der Ber.: C 57,4; H 5,7; N 14,6 erhaltene Rückstand (2,5 g) wurde an 100 g Kieselgel unter Gef.: C 57,5; H 5,5; B 14,5 Eluieren mit 200 ml Chloroform, dann mit 800 ml Chloro- 2s form/Methanol (97,5:2,5) chromatografiert. Geeignete Frak- Beispiel 3
tionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt, und der Nach einer Arbeitsweise ähnlich der des Beispiels 2 wurde
Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, um 0,625 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/4-(isochroman-1 -carbonyl)piper-4-Amino-2-[4-(chroman-2-carbonyl)-piperazino]-6,7-dime- azino/chinazolin-Hydrochlorid-Hydrat, Schmp.: thoxychinazolin, Schmp. 165-167°, zu ergeben. 30 281-282°C, aus 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochina-
zolin und Isochroman-1-carbonylchlorid hergestellt.
Analyse: C24H27N5O4
Analyse: C24H27N5O4 • HCl • HaO
Ber.: C 64,1; H 6,1; N 15,6
Gef.: C 64,0; H 6,1; N 15,4 35 Ber.: C 57,2; H 6,0; N 14,0
Gef.: C 57,2; H 5,6; N 14,2
Beispiel 2
Nach einer Arbeitsweise ähnlich der des Beispiels 1, mit Die in den obigen Beispielen verwendeten Säurechloride der Ausnahme, dass das nach der chromatographischen Rei- wurden durch Umsetzen der entsprechenden freien Säuren nigung erhaltene Produkt in Chloroform aufgenommen und 40 (die ihrerseits bekannte Verbindungen sind) mit Thionyl-mit ätherischem Chlorwasserstoff zur Bildung des Hydro- chlorid nach herkömmlichen Techniken hergestellt.
B
Claims (4)
- 642076PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der FormelA(CH(X)worinR Ci-C4-Alkyl,n 0,1 oder 2 und m 0,1 oder 2 ist,mit der Massgabe, dass m + n = 1 oder 2,und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
- 2. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin R CHsist.
- 3. 4-Amino-2-[4-(chroman-2-carbonyl)piperazino]-6, 7-dimethoxychinazolin, als Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Chinazolin der Formel mittel umgesetzt wird.i5 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als funktionelles Äquivalent ein Säurechlorid oder -bromid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Anhydrid der Verbindung der Formel (III) als Acylierungsmittel verwendet wird.20 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als aktivierter Ester der Succinimido- oder Phthalimido-ester und als gemischtes Anhydrid ein solches der Formel(CH2}nÖ-(CH,) 2 m(IV)worin Y eine Ci-C4-Alkylgruppe ist, verwendet wird. 7. Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) — (II) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 oder deren pharmazeu-35 tisch annehmbarem Säureadditionssalz, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.NH,mit einer Carbonsäure der Formel atiCCC 0(CH2'rr oder mit deren funktionellem Äquivalent als AcylierungsN40
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