Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-amino-6,7-dwu(nizszej alkoksy)-2-piperazynochinazoliny uzytecznych jako regulatory ukladu sercowo-naczyniowego, zwlasz¬ cza w leczeniu nadcisnienia.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe pochodne 4-amino-6,7-dwu(nizszej alkoksy)-2-pipe- Tazynochinazoliny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a n i m ozna¬ czaja 0,1 lub 2 pod warunkiem, ze m+n=l lub 2, i ich dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole addycyjne.Dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasowymi so¬ lami addycyjnymi zwiazków o wzorze 1 sa sole z kwasami tworzacymi z tym zwiazkiem nietok¬ syczne, kwasowe sole addycyjne zawierajace do¬ puszczalne farmaceutycznie aniony, takie jak chlo¬ rowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiar¬ czan, fosforan, wodorofosforan, octan, maleinian, fumoran, mleczan, cytrynian, ghikonian, cukrzan i p-toluenosulfonian.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na poddaniu chinazoliny o wzorze 2 reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze 3 lub z jego funkcjonalnym odpowiedni¬ kiem w roli srodka acylujacego, takim jak chlorek lub bromek kwasowy, „aktywowany" ester lub mieszany bezwodnik zwiazku o wzorze 3. We wzorach 2 i 3 R, n i m maja wyzej podane zna¬ czenie. 10 15 20 25 30 Chlorki i bromki kwasowe uzywane w reakcji otrzymuje sie konwencjonalnymi metodami, na przyklad przez poddanie wolnego kwasu reakcji odpowiednio z chlorkiem lub bromkiem tionylu.Korzystnymi aktywowanymi estrami sa estry sukcynimidowe i ftaHmidowe, które równiez moga byc otrzymane konwencjonalnymi metodami, na przyklad przez poddanie wolnego kwasu reakcji z N-hydroksysukcynimidem w obecnosci srodka odwadniajacego, na przyklad dwucykloheksylokar- bodwuimidu.Odpowiednie, nadajace sie do stosowania w spo¬ sobie wedlug wynalazku mieszane bezwodniki okres¬ lone sa wzorem 4, w którym Y oznacza grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, korzystnie grupe Ill.rzed.-butylowa. Bezwodniki te otrzymuje sie konwencjonalnymi metodami, na przyklad przez poddanie wolnego kwasu reakcji z odpowiednim chlorkiem alkanoilu o 2—4 atomach wegla, na przyklad chlorkiem piwaloilu, w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina.Jezeli w reakcji stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w postaci wolnego kwasu, to reakcje powinno sie prowadzic na ogól w obecnosci takiego srodka od¬ wadniajacego jak dwucykloheksylokarbodwuimid.Korzystnie stosuje sie jako reagent chlorek kwa¬ sowy zwiazku o wzorze 3.Typowe postepowanie z zastosowaniem chlorku kwasowego polega na tym, ze do zawiesiny pipe- razynochinazoliny w odpowiednim rozpuszczalniku, 1214703 121 470 4 na przyklad chlorku metylenu, dodaje sie kroplami roztwór chlorku kwasowego w odpowiednim roz¬ puszczalniku, na przyklad w chlorku metylenu, chlodzac mieszanine reakcyjna podczas dodawania.Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu kilku godzin i otrzymana stala pozostalosc odsacza sie i dzieli na przyklad miedzy roztwór weglanu sodu i chloroform. Warstwe chlorofor¬ mowa odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem a pozostalosc poddaje sie chromatografii, na przy¬ klad na zelu krzemionkowym. Po wyeluowaniu, np. chloroformem a nastepnie mieszanina chloro- form-metanol, laczy sie odpowiednie frakcje, które odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i pozos¬ taloscSkrystalizuje siat na Sprzyklad z octanem etylu, w cel» otrzymania czystefo produktu.Pip4razynochirfaaolinyjo wzorze 2 i kwasy o wzo¬ rze 3 sa albo^ zwiazkami) znanymi albo moga byc otrzymane sposobami analogicznymi do znanych.Odpowiednie metody wytwarzania kwasów o wzo¬ rze 3 opisane sa na przyklad w Arch. Pharm.(Weinheim) 1966, 299, 931, J. Med. Chem. 1963, 6, 315 i J. Med. Chem. 1968, 11, 844.Dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole addycyjne zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku otrzymuje sie konwencjonalnymi metodami, na przyklad przez reakcje zasady z od¬ powiednim kwasem w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i oddzielenie otrzymanego osadu soli przez filtracje. W razie potrzeby, produkt mozna nastepnie ponownie przekrystalizowac w celu oczyszczenia.Aktywnosc praeciwnadcisnieniowa zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku potwier¬ dza ich zdolnosc do obnizenia cisnienia krwi u szczurów z samoistnym nadcisnieniem w stanie swiadomosci i u psów z nadcisnieniem nerkowym w sianie swiadomosci, przy podawaniu ich doust¬ nie w dawkach do 5 mg/kg.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane jako takie, ale zwykle stosuje sie je w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym wybranym w zaleznosci od zamierzonej drogi po¬ dawania i standardowej praktyki farmaceutycznej.Na przyklad, zwiazki czynne mozna podawac do¬ ustnie w postaci tabletek zawierajacych takie roz- czynniki jak skrobia lub laktoza lub w kapsulkach zawierajacych sam zwiazek czynny lub zwiazek czynny w polaczeniu z rozezynnikami, badz tez w postaci eliksirów tub zawiesin zawierajacych srodki barwiace lub zajsachowe. Zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku moga byc wstrzykiwane, czyli podawane droga pozajelitowa, na przyklad domiesniowi), dozylnie lub podskórnie. Do podawa¬ nia pozajelitowego najbardziej przydatne sa jalowe roztwory wodne zawierajace inne rozpuszczone skladniki, takie jak na przyklad sól lub glukoza, w ilosci zapewniajacej izotoniczndsc roztworu.Preparaty farmaceutyczne zawieraja wiec zwia¬ zek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna farmaceu¬ tycznie kwasowa sól addycyjna wraz z dopuszczal¬ nym farmaceutycznie nosnikiem lub rozcienczalni¬ kiem.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku podaje sie ludziom leczonym na nadcisnie¬ nie albo doustnie albo pozajelitowo, przy czym do¬ ustna dawka zawiera sie w przyblizonym zakresie 1—20 mg/dzien dla przecietnego doroslego pacjenta o wadze 70 kg i jest podawana jednorazowo lub 5 w nie wiecej lub trzech dawkach w ciagu dnia.Poziomy dawkowania przy podawaniu dozylnym wynosza okolo 1/5—1/10 dziennej dawki doustnej.Tak wiec, dla przecietnego doroslego pacjenta po¬ jedyncza dawka doustna w postaci tabletek lub^ 10 kapsulek bedzie wynosila w przyblizeniu 1—20 mg aktywnego zwiazku.W zaleznosci od wagi i stanu pacjenta poddawa¬ nego kuracji o okreslonej drogi podawania wybra¬ nej w tym przypadku nalezy ustalic dawke wedlug 15 zasad znanych specjalistom.Poza ludzmi, zwiazki czynne moga byc stoso¬ wane do leczenia zwierzat z nadcisnieniem, którym podaje sie zwiazki jako takie, ich sole lub okres¬ lone wyzej preparaty farmaceutyczne. 20 Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie 4-amino-2-[4-(chro- mano - 2-karbanylo)piperazyno]-6,7-dwumetoksychi- nazoliny o wzorze 7. 25 Do mieszaniny zawiesiny 4-amino-6,7-dwume- toksy-2-piperazynochinazoliny q-- wzorze 5 (1,38 g) w suchym chlorku metylenu (30 ml), chlodzonej w lazni lodowej, dodaje sie kroplami roztwór chlorku chromano-2-karbonylu o wzorze 6 (1,13 g) 30 w suchym chlorku metylenu (20 ml). Reakcje przedstawia schemat na rysunku. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej (20°C) w ciagu nocy i oddziela sie Otrzymany staly produkt, który dzieli sie miedzy wodny roztwór weglanu sodu (30 ml, N) 55 i^ chloroform (200 ml). Warstwe chloroformowa od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem a otrzy¬ mana pozostalosc (2,5 g) poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym <100 g), który eluuje sie chloroformem (200 ml) i mieszanina chloroformu 0 i metanolu (800 ml, 97,5 : 2,5). Laczy sie odpowied¬ nie frakcje, odparowuje sie je pod obnizonym cis¬ nieniem i pozostalosc przekrystalizowUje sie z oc¬ tanu etylu otrzymujac 4-amino-2-[4-(chromano-2- -karbonylo)piperazyno] -6,7 - dwumetoksychinazoliny 5 o wzorze 7 (0,625 g).Analiza °/o: Znaleziono: C 64,0; H 6,1; N 15,4 Obliczono dla C24H27N5O4: C 64,1; H 6,1; N 15,6.Przyklad II. Podobnie jak w przykladzie I z tym wyjatkiem, ze produkt otrzymany po oczysz¬ czeniu chromatograficznym rozpuszcza sie w chlo¬ roformie i zadaje sie eterowym roztworem chloro¬ wodoru w celu otrzymania soli chlorowodorowej, z 4-amino-6,7-dwumetoksy-2-piperazynochinazoliny i chlorku 2,3-dwuhydrobenzo[b]furano-2nkarbonylu otrzymuje sie pólwodzian chlorowodorku 4-amino- -6,7-dwumetoksy-2-[4-(2,3-dwuhydrobenzo[b]furano- -2-karbonylo)pipeTazyno]chinazoliny o temperatu¬ rze topnienia 280—280,5°C.Analiza §/o: Znaleziono: C 57,5; H 5,5; N 14,5 Obliczono dla C23H25N504HC1-1/2H20: C57,4; H 5,7; N 14,6.Przyklad III. Podobnie jak w przykladzie II j z 4-amino-6,7-dwumetoksy-2-piperazynochinazoliny121 470 6 i chlorku izochromano-lnkarbonylu otrzymuje sie wodzian chlorowodorku 4-amino-6,7-dwumetoksy- -2- [4-(izochromano-1 jkarbonylo)piperazyno] chinazo- liny.Analiza %: Znaleziono: C 57,2; H 5,6 N 14,2 Obliczono dla C24H27N504.HC1-H20: C 57,2; H 6,0; N 14,0.Uzywane w przykladach chlorki kwasowe otrzy¬ mano w reakcji odpowiednich wolnych kwasów, które sa znanymi zwiazkami, z chlorkiem tionylu, prowadzonej konwencjonalnym sposobem.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-amino-6,7-dwu (nizszej alkoksy)-2-piperazynochi- nazoliny o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a n i m oznaczaja 10 15 0,1 lub 2 pod warunkiem, ze m+n=l lub 2, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych, znamienny tym, ze chinazoline o wzo¬ rze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze 3, w którym nim maja wyzej podane zna¬ czenie, lub z jego równowaznikiem funkcjonalnym w roli srodka acylujacego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako równowaznik funkcjonalny zwiazku o wzo¬ rze 3 stosuje sie chlorek lub bromek kwasowy, aktywowany ester lub mieszany bezwodnik. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako aktywny ester stosuje sie ester sukcynimido- wy lub ftalimidowy zwiazku o wzorze 3 a jako mieszany bezwodnik stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 4, w którym Y oznacza grupe alkilowa o 1—4 Atomach wegla.NH2 Wzór 1 <^ Wzór 2 (CH2)n.^ HOOC O-ttHJs- / Wzór 3 0 LW ii ii x y-c-o-cA n\^- O-Wnr Wzór 4121 470 CHO CH50 N^f^jM 2 IA'zór.5 + z 1 w o YlzórB CH30.CHp Schemat N^OnAO NH O Wr.dr 7 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 626 (90+15) 1.84 Cona IM zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL