KR20000035869A - 근조직 변성의 예방 또는 치료제 - Google Patents

근조직 변성의 예방 또는 치료제 Download PDF

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KR20000035869A
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노리푸미 나카무라
마모루 고야마
미즈오 미야자키
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가마쿠라 아키오
요시또미 세이야꾸 가부시기가이샤
세야 히로미치
아사히 가라스 가부시키가이샤
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 하기 일반식(I)의 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 근조직 변성의 예방 또는 치료제에 관한 것이다:
본 발명의 근육 조직 변성의 예방 또는 치료제는 활성 성분으로서 일반식(I) 의 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하고, 괴사, 섬유증, 석회화등과 같은 근조직의 변성에 뛰어난 억제 또는 개선 작용을 나타낸다. 상기 제제는 특히 심근증, 근이영양증, 폐 섬유증등의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

근조직 변성의 예방 또는 치료제{Preventives/remedies for muscle tissue degenerations}
최근에, 심근증, 근이영양증(muscular dystropy), 폐 섬유증과 같은 근육 조직 변성과 관련된 질병을 앓는 환자의 수가 증가되어 왔으며, 이들 질병의 예방 및 치료에 보다 큰 주의가 기울여져 왔다.
심근증은 심장 근육의 특발성 질병이고, 확장(delated)(울혈성) 심근증, 비대성 심근증, 제한성 심근증으로 분류된다. 확장 심근증은 심실 확장 및 저수축 기능이 특징이고, 여기에서 좌심실 또는 양쪽 심실의 심근의 변성 및 위축 및 간질(interstitum)의 섬유증이 관찰된다. 이는 울혈성 심부전의 상태를 나타내고, 중증 질환(grave convalescence)과 관련된다. 비대성 심근증은 심실의 불균일한 비후 및 주로 중격에 있는 심근 세포(복잡한 배열)의 불규칙적인 배열을 수반하고, 질환은 증상이 없거나 심부전, 급사등 다양하다. 제한성 심근증은 대부분 심내막 또는 심내막하의 섬유 과형성에 의해 야기되는 확장 질환을 수반하고, 매우 다루기 어렵다.
심근증의 치료는 혈관확장제(예, 프라조신, 히드랄라진등), 안지오텐신 전환 효소 억제제(예, 카프토프릴등) 및 확장 심근증의 징후에 의한 치료를 위한 것등의 투여를 포함한다. 완전한 치료로서, 심장 이식이 효과적이나, 수술이 일본에서는 용이하지 않다. 비대성 심근증을 치료하기 위하여, β 차단제(예, 프로프라놀올등) 및 Ca 길항제(예, 베라파밀, 딜티아젬등)가 사용되어 왔다.
그럼에도 불구하고, 일본에서 현재 적용되는 상기 언급된 치료가 심근증의 다양한 증상의 증후에 의한 치료의 전부이고, 심근의 변성을 개선하는 완전한 치료가 아니다. 달리말하면, 종래의 치료 방법은 질병 상태의 진전을 확실히 억제할 수 없고, 따라서 심근증을 앓는 환자와 관련이 있는 심부전, 급사등의 위독이 용이하게 감소될 수 없다.
또한, 근이영양증 또는 폐 섬유증의 어떤 효과적인 약물 치료가 존재하지 않다.
다른한편, 고혈압등의 치료에 효과적인 안지오텐신 II 길항제가 최근에 많은 관심을 끌고 있다. 안지오텐신 II 길항제는 세포막위의 수용체에서, 강한 혈관수축(vasocontraction)을 나타내고, 부신 피질에 작용하여 알도스테론의 분비를 촉진함으로써 고혈압을 일으키는 안지오텐신 II가 수용체를 통해 작용하는 것을 방해하는 약제이다.
나카무라등(Nakamura et al.)은 문헌[Am. J. Physiol. Dec. 1994, 267, H2297-2304]에서 대표적인 안지오텐신 II 길항제, TCV-116가 심근증을 앓는 햄스터에 작용하는 것에 대해 조사했으나, 고투여량으로 투여된 이 약제의 작용은 단지 심장 작용의 개선이고, 약제는 근본적인 조직학적 개선은 나타내지 않았다고 보고했다.
이러한 상황하에서, 괴사, 섬유증, 석회화등과 같은 근조직의 변성을 억제하거나 개선시킬 수 있고, 심근증, 근육 이영양증, 폐 섬유증등을 방지하거나 완전히 치료할 수 있는 약제의 개발이 요구되고 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 근조직의 괴사, 섬유증, 석회화등을 억제하거나 개선시킬 수 있는, 근조직 변성의 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명은 활성 성분으로서 특정 퀴놀린 화합물을 함유하는, 근조직 변성의 예방 및 치료제에 관한 것이다.
도 1은 대조군 햄스터, 플라시보가 투여된 심근증을 앓는 햄스터 및 활성 화합물 A가 투여된 심근증을 앓는 햄스터의 심장 근육 면적(area), 조직 질환 면적 및 석회화된 조직 면적을 보여준다(여기에서, 각 값은 평균치±표준 오차(n=5-6),**: P＜0.01(대조군에 대한 t-시험), ＋: P＜0.05, ＋＋: P＜0.01 (플라시보가 투여된 그룹에 대한 t-시험)이다).
실시예
본 발명을 예 및 실험 예로서 하기에 상세히 설명하고, 본 발명은 이에 제한되지는 않는다.
[참조 실시예] N-{2-{6-[(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}페닐}트리플루오로메탄설폰아미드의 제조
일본국 공개 특허 공보 제 6-80664 호에 개시된 방법에 의해 제조된 2-{6-[(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}아닐린(8.73 g, 21.4 밀리몰), 트리에틸아민(6.0 ml, 42.8 밀리몰) 및 클로로포름(87 ml)을 혼합하고 교반하였다. 얼음-배쓰상에서 냉각시키면서, 클로로포름(36 ml)중의 무수 트리플루오로메탄설폰산(3.6 ml, 21.4 밀리몰)의 용액을 50분에 걸쳐 적가하였다. 10분 동안 교반한후, 2M 아세트산(123 ml)을 얼음-냉각하에서 적가하였다. 용액을 분배시키고 유기층을 이온 교환수(123 ml)로 2회, 2% 하이드로젠카보네이트 용액(123 ml)로 1회 및 이온 교환수(123 ml)로 1회 세척하여, 클로로포름중의 N-{2-{6-[(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}페닐}트리플루오로메탄설폰아미드의 조용액을 수득하였다. 이 용액에 에탄올(60 ml)을 첨가하고, 혼합물을 90-115℃의 배쓰 온도로 가열하여 176 ml를 증류시켰다. 0℃에서 밤새 정치한후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 결정을 에탄올(10 ml)로 3회 세척하고, 감압하에서 건조시켰다. 수득된 결정(8.48 g)중, 8.36 g을 취했다. 여기에 에틸 아세테이트(425 ml) 및 에탄올(175 ml)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 325 ml를 증류시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 정치시킨후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 에탄올(10 ml)로 3회 세척한후, 결정을 감압하에서 건조시켜 결정 6.36 g을 수득하였다. 이 재결정화 단계를 반복하여, 융점 252.0℃의 황색 결정으로서 N-{2-{6-[(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}페닐}트리메탄설폰아미드 5.52 g을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.22(d,J=9.2 Hz, 1H); 7.99-8.05(m, 3H); 7.84(d, J=8.0Hz, 1H); 7.69(dd, J=8.6, 1.4Hz, 1H); 7.48(t, J=7.2Hz, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.29(t, J=8.0Hz, 1H); 6.94(s,1H); 5.67(s,2H); 2.82(q, J=7.6Hz, 2H); 2.67(s,3H); 2.60(s, 3H) 1.34(t, J=7.6Hz, 3H).
19F-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): -77.183
[실험 실시예]
심근증 억제 작용의 시험
심근증을 앓는 햄스터(Bio 14.6: 숫컷, 4주 연령)를 2개 그룹으로 나누고, 하루에 1회씩 9주 동안 한 그룹(6 마리의 햄스터)에 N-{2-{6-[(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}페닐}트리플루오로메탄설폰아미드(3 mg/kg, 이하 화합물 A라 언급함)를 경구 투여하고, 다른 그룹(5마리 햄스터)에 플라시보(3 mg/kg)를 경구투여하였다. 대조군 햄스터로서, Bio F1B(숫컷, 5 마리 햄스터, 4주 연령)를 상기와 같은 조건으로 9주 동안 사육했다. 9주후, 하기 평가를 수행하였다.
1. 심장의 조직학적 분석에 의한 평가
샘플의 제조방법
동물을 죽이고, 심장을 제거하여 10% 중성-완충 포르말린으로 고정화시켰다. 심장을 5개 부분으로 나누고, 각 부분의 얇은 조각(slices)을 같은 면이 위로 나오게 하여 (facing up) 파라핀에 묻어 한 마리 햄스터당 4개 부위의 심근증 샘플을 얻었다.
상기 언급된 샘플을 Azan 염색[Nihon Byori Gakkai Ed.: Byori Gijutsu Manual 3, Byori Soshiki-Hyouhon Sakusei Gijutsu(last vol.) Senshokuhou 46-51, Ishiyaku Shuppan, 1981] 및 Ca 염색 [Nihon Byori Gakkai Ed.: Byori Gijutsu Manual 3, Byori Soshiki-Hyouhon Sakusei Gijutsu(last vol.) Senshokuhou 143-147, Ishiyaku Shuppan, 1981]을 하고, 심근의 총면적, 조직 질환 면적 및 석회화된 면적을 영상 분석기(LUZEX-F, NIRECO Co. Ltd. 제조)를 사용하여 측정하였다.
평가 방법 1
화합물 A와 플라시보가 투여된 그룹의 모든 샘플(전자: 24개 샘플, 후자: 20개 샘플)을 평균 면적을 기초로하여 조직 질환 면적 및 석회화된 면적에 대해 평가하였다. 그 결과가 표 1 및 2에 나타난다.
조직 질환 면적(mm2)
화합물 A-투여된 그룹(n=24) 0.58±0.1
플라시보-투여된 그룹(n=20) 1.22±0.2
p＜0.01
석회화된 면적(mm2)
화합물 A-투여된 그룹(n=24) 0.19±0.01
플라시보-투여된 그룹(n=20) 0.45±0.09
p＜0.01
평가 방법 2
각 햄스터로부터 수득된 4개 샘플의 총면적을 햄스터의 면적으로 하여, 화합물 A 및 플라시보가 투여된 그룹 및 대조군을 모든 햄스터의 평균 면적을 기초로하여 심근 면적, 조직 질환 면적 및 석회화된 조직의 면적에 대해 평가하였다. 그 결과가 도 1에 나타난다.
결과
심근증을 앓는 햄스터(플라시보-투여된 그룹)의 심장은 심근의 뚜렷한 위축 을 보여, 심근의 괴사, 섬유증 및 석회화가 인정되었다. 화합물 A가 투여된 그룹은 심근의 위축 및 질환 면적의 상당한 억제를 나타냈다. 화합물 A의 투여가 심근증을 앓는 햄스터의 심장의 병리학적 조직 변화를 뚜렷하게 개선시킨다는 것이 명확해졌다.
2. 다른 평가
혈청의 생화학적 분석에 의해 심근증을 앓는 햄스터의 혈청 LDH, GOT, GPT 및 CPK 값의 놀라운 증가가 밝혀졌다. 화합물 A의 투여는 이들의 증가를 인지할만하게 억제하였다. 또한, 화합물 A의 투여는 체중, 심장 중량 및 혈압에 있어서 심각한 변화를 일으키지 않았다.
제제 실시예가 하기에 주어진다.
제제 실시예 1
정제
1) 화합물 A 10.0 mg
2) 직접 압착을 위한 미세 입자 번호 209 46.6 mg
(Fuji Chemical 제조)
나트륨 알루미나 메타실리케이트 20 중량%
옥수수 전분 30 중량%
락토즈 50 중량%
3) 결정성 셀루로즈 24.0 mg
4) 칼슘 카복실메틸셀루로즈 4.0 mg
5) 마그네슘 스테아레이트 0.4 mg
1), 3) 및 4)를 미리 100 메쉬 체를 통과시켰다. 이들 1), 3), 4) 및 2)를 각각 일정한(certain) 물함량으로 건조시키고, 믹서에서 상기 언급된 중량비로 혼합했다. 균질한 혼합물에 5)를 첨가하고 이들을 짧은 시간 동안(30초) 혼합했다. 혼합물을 압착하여(파운더(pounder) 6.3 mm, 6.0 mmR) 정제당 8.5 mg의 정제를 얻었다.
이 정제를 통상적인 장용 막(enteric film)[예, 폴리(비닐 아세탈)디아미노아세테이트]으로 피복시키거나 필요한 경우 식용 착색시킬 수 있다.
제제 실시예 2
캡슐
1) 화합물 A 50 g
2) 락토즈 935 g
3) 마그네슘 스테아레이트 15 g
상기 성분들을 중량을 재어 균질하게 혼합시켰다. 혼합된 분말을 각각 200 mg 씩 경질 젤라틴 캡슐에 패킹했다.
제제 실시예 3
주사제
1) 화합물 A 5 mg
2) 슈크로즈 100 mg
3) 생리적 염수 10 ml
상기 성분들의 혼합된 용액을 막 필터를 통해 여과하고 여과에 의해 다시 멸균했다. 여액을 무균적으로 유리병에 분배하고, 질소 가스를 채운후, 밀봉하여 정맥내 주사제를 얻었다.
본 발명인들은 상기 언급된 문제를 해결하기 위한 시도에서 심근증등의 치료방법에 대해 다양한 연구를 수행하고, 처음으로 고혈압등의 치료제용 안지오텐신 II 길항제로서 유용한 것으로 알려진 특정 퀴놀린 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 괴사, 섬유증, 석회화등과 같은 근조직의 변성을 억제 또는 개선하는 우수한 작용을 갖는다는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 다음을 제공한다:
(1) 활성 성분으로서, 일반식(I)의 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 근조직 변성의 예방 또는 치료제:
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 알케닐, 알콕실, 알콕시(저급)알킬 또는 알킬티오이고,
R2, R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 알케닐, 알콕실, CmF2m+1-, -(CH2)nR9또는 -(CH2)pCOR10이고,
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, 알콕실 또는 CmF2m+1-이며,
R5는 수소 원자, 할로겐 원자, -COOH, -COOR11, -CONH2또는 -CN이고,
R6은 -COOH, -COOR12, -CONH2, -CN, -NHSO2CF3또는 C-결합된 테트라졸릴이며,
R7, R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 알콕실 또는 CmF2m+1-이고,
X,Y는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 CH 또는 질소원자이며,
여기에서,
R9는 하이드록실 또는 알콕실이고,
R10은 수소 원자, 하이드록실, 저급알킬 또는 알콕실이며,
R11, R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 저급 알킬, 알케닐, 사이클로(저급)알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
m은 1 내지 6의 정수이며,
n은 1 내지 4의 정수이고,
p는 0 내지 4의 정수이다.
(2) 일반식(I)의 퀴놀린 화합물이 N-{2-{6-[(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조
[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}페닐}트리플루오로메탄설폰아미드인 (1)의 근조직 변성의 예방 또는 치료제.
(3) 심근증의 예방 또는 치료제, 근이영양증(muscular dystrophy)의 예방 또는 치료제 및 폐 섬유증의 예방 또는 치료제로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 것인 (1) 또는 (2)의 근조직 변성의 예방 또는 치료제.
(4) 일반식(I)의 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 근조직 변성의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
(5) 일반식(I)의 퀴놀린 화합물이 N-{2-{6-[2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}페닐}트리플루오로메탄설폰아미드인 (4)의 근조직 변성의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
(6) 근조직 변성이 심근증, 근이영양증 및 폐 섬유증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 것인 (4) 또는 (5)의 근조직 변성의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
(7) 유효량의 일반식(I)의 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 근조직 변성의 예방 또는 치료 방법.
(8) 일반식(I)의 퀴놀린 화합물이 N-{2-{6-[(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조 [4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}페닐}트리플루오로메탄설폰아미드인 (7)의 근조직 변성의 예방 또는 치료방법.
(9) 근조직 변성이 심근증, 근이영양증 및 폐 섬유증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 것인 근조직 변성의 예방 또는 치료를 위한 (7) 또는 (8)의 방법.
(10) 근조직 변성을 위한 예방 또는 치료 약제의 제조를 위한 일반식(I)의 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
(11) 일반식(I)의 퀴놀린 화합물이 N-{2-{6-[(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2일}페닐}트리플루오로메탄설폰아미드인 (10)의 용도.
(12) 근조직 변성이 심근증, 근이영양증 및 폐 섬유증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 것인 (10) 또는 (11)의 용도.
(13) (4) 내지 (6)의 근조직 변성의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물은 근조직 변성의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있거나 사용되어야 한다는 문구(written matter)를 포함하는 상업용 패키지(package).
본 발명에서 사용되는 일반식(I)의 퀴놀린 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 고혈압등의 치료를 위한 안지오텐신 II 길항제로서 유용하고, 낮은 독성, 우수한 흡수 성능, 안정성 및 지속기간의 특징적인 특성을 갖는 것으로 알려져 있다(Japanese Patent Unexamined Publication No. 6-80664).
일반식(I)의 퀴놀린 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 퀴놀린 화합물 및 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 산부가염일 수 있다. 이러한 염의 예에는 염화수소, 브롬화수소, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 옥살레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙신네이트, 락테이트, 글루타레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 다양한 아미노산을 갖는 염등이 있다.
일반식(I)의 퀴놀린 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 이 퀴놀린 화합물 및 염기에 의해 형성된 염일 수 있다. 염의 예에는 알칼리 금속(예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 및 치환된 암모늄(예, 디메틸 암모늄 및 트리에틸 암모늄)등으로부터 선택된 염이 있다.
본 발명의 상기 및 하기 설명에서, "저급" 유기 그룹은 그룹이 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 선형 또는 측쇄일 수 있고, 그의 적절한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등이다. "할로(저급)알킬"은 클로로메틸, 2-클로로에틸, 브로모메틸, 2-브로모에틸, 1,2-디클로로에틸, 1,2-디브로모에틸, 3-트리플루오로메틸프로필등에 의해 적절하게 예시되는 할로겐에 의해 치환된 저급알킬이다. "저급 사이클로알킬"은 환을 구성하는 탄소원자의 수가 3 내지 6인 사이클로알킬이고, 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실에 의해 적절하게 예시된다.
"알케닐"은 바람직하게는 저급 알케닐이고, 보다 바람직하게는 탄소 원자 2 내지 4개의 선형 또는 측쇄 알킬이고, 이는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐등에 의해 적절하게 예시된다. "알콕실"은 바람직하게는 저급 알콕실, 보다 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 4개의 선형 또는 측쇄의 알콕실이고, 이는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시등에 의해 적절하게 예시된다. "알콕시(저급)알킬"은 바람직하게는 저급 알콕실의 알콕실 부위를 갖는다. 그의 적절한 예는 메톡시에틸 메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸등이다. "알킬티오"는 바람직하게는 저급 알킬티오이고, 이는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오등에 의해 적절하게 예시된다.
본 발명의 상기 및 하기의 설명에서, "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 의미한다. "아릴"은 치환체(예, 저급 알킬, 할로겐 원자, 저급 알콕실, 저급 알킬아미노등)를 가질 수 있는 1가의 방향족 탄화수소이다. 바람직한 것은 페닐 및 그의 유도체, 예를들어 페닐, 톨릴, p-할로페닐(예, p-클로로페닐, p-브로모페닐등), 알콕시페닐(예, 메톡시페닐, 에톡시페닐등), 디아킬아미노페닐(예, 디메틸아미노페닐, 디에틸아미노페닐등)등이다. "아르알킬"은 치환체로서의 아릴이 상기 언급된 것이고, 알킬의 탄소 원자수가 바람직하게는 1 내지 4인 아릴-치환된 알킬이다. 그의 적절한 예는 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸, 펜에틸등이다.
일반식(I)의 퀴놀린 화합물중에서, 바람직한 화합물은 R1이 저급 알킬 또는 알케닐이고, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, -(CH2)nR9또는 -(CH2)pCOR10(여기에서, R9는 하이드록실 또는 알콕실이고, R10은 수소 원자, 하이드록실 또는 알콕실이며, n은 1 내지 4의 정수이고, p는 0 내지 4의 정수이다)이며, R4는 수소 원자이고, R5는 수소 원자, -COOH 또는 -COOR11(여기에서, R11은 저급알킬, 알케닐, 사이클로(저급)알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)이며, R6은 -COOH, -COOR12(여기에서, R12는 저급알킬, 알케닐, 사이클로(저급)알킬, 아릴 또는 아르알킬이다), -NHSO2CF3또는 C-결합된 테트라졸릴이며, R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 저급 알킬 또는 알콕실이고, X는 질소 원자이며, Y는 CH인 화합물이다.
일반식(I)의 퀴놀린 화합물중에서, 보다 바람직한 화합물은 R1이 저급 알킬이고, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬, -(CH2)nR9또는 -(CH2)pCOR10(여기에서, R9는 하이드록실이고, R10은 수소 원자, 하이드록실 또는 알콕실이며, n은 1이고, p는 0 내지 1이다)이며, R4는 수소 원자이고, R5는 수소 원자 또는 염소 원자이며, R6은 -COOH, -COOR12(여기에서, R12는 저급알킬, 알케닐, 사이클로(저급)알킬, 아릴 또는 아르알킬이다), -NHSO2CF3또는 C-결합된 테트라졸릴이며, R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 저급 알킬이고, X는 질소 원자이며, Y는 CH인 화합물이다.
근조직 변성에 대한 예방 및 치료 효과의 면에서 가장 바람직한 화합물은 하기의 구조식(II)의 화합물: N-{2-{6-[(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}페닐}트리플루오로메탄설폰아미드 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에서 사용되는 일반식(I)의 퀴놀린 화합물은 공지된 화합물이고, 일본국 특허 공개 공보 제 6-80664 호에 개시된 방법과 같은 본 분야에 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 근조직 변성의 예방 및 치료제는 활성 성분으로서 일반식(I)의 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하고, 사람, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소등을 포함하는 포유 동물의 근조직의 변성(예, 괴사, 섬유증, 석회화)에 뛰어난 억제 및 개선 효과를 나타낸다. 또한, 화합물(I)은 낮은 독성, 우수한 흡수 성능, 안정성, 지속기간등을 나타내고, 특히 심근증, 근이영양증, 폐 섬유증들의 예방 및 치료에 유익하게 사용될 수 있다.
본 발명의 근조직 변성의 예방 및 치료제는 치료 또는 예방을 위하여 투여될 때, 활성 성분으로서 일반식(I)의 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여, 비경구 투여 또는 외부 투여에 적절한 투여 형태를 갖기 위하여 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 고체 제제(예, 정제, 과립, 캡슐, 분말등), 액체 제제(예, 액체, 현탁액, 시럽, 유제, 레모나이드(lemonade)등)로 제형화되어 약제학적 제제로서 사용된다. 필요한 경우, 락토즈, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 백색 점토, 슈크로즈, 옥수수 전분, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 땅콩유, 올리브유, 카카오유, 에틸렌 글리콜등에 의해 예시되는 보조제, 안정화제, 습윤제등과 같은 통상의 첨가제가 상기 언급된 제제에 첨가될 수 있다.
일반식(I)의 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량이 상기 언급된 제제에 함유된다. 그의 함량은 투여 경로, 질병의 종류, 환자의 증상, 체중 및 연령등에 따라 변화하는 한편, 일반적으로 0.01 mg 내지 약 500 mg 또는 그이상이 환자에게 매일 투여된다. 평균 투여량은 근조직 변성의 예방 및 치료를 위해 약 0.05 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg 또는 300 mg 이다.
본 발명의 근조직 변성의 예방 및 치료제는 괴사, 섬유증, 석회화와 같은 근조직의 조직 손상에 우수한 개선 작용을 나타내고, 낮은 독성을 갖는다. 그러므로, 상기 제제는 특히 심근증, 근이영양증, 폐 섬유증의 예방 및 치료에 유용하다.
본 출원은 일본국 특허 출원 제 230936/1996 호를 기초로하고, 이의 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다.

Claims (13)

  1. 활성 성분으로서, 일반식(I)의 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 근조직 변성의 예방 또는 치료제:
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 알케닐, 알콕실, 알콕시(저급)알킬 또는 알킬티오이고,
    R2, R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 알케닐, 알콕실, CmF2m+1-, -(CH2)nR9또는 -(CH2)pCOR10이고,
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, 알콕실 또는 CmF2m+1-이며,
    R5는 수소 원자, 할로겐 원자, -COOH, -COOR11, -CONH2또는 -CN이고,
    R6은 -COOH, -COOR12, -CONH2, -CN, -NHSO2CF3또는 C-결합된 테트라졸릴이며,
    R7, R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 알콕실 또는 CmF2m+1-이고,
    X,Y는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 CH 또는 질소원자이며,
    여기에서,
    R9는 하이드록실 또는 알콕실이고,
    R10은 수소 원자, 하이드록실, 저급알킬 또는 알콕실이며,
    R11, R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 저급 알킬, 알케닐, 사이클로(저급)알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
    m은 1 내지 6의 정수이며,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    p는 0 내지 4의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)의 퀴놀린 화합물이 N-{2-{6-[(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}페닐}트리플루오로메탄설폰아미드인 근조직 변성의 예방 또는 치료제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 심근증의 예방 또는 치료제, 근이영양증 (muscular dystrophy)의 예방 또는 치료제 및 폐 섬유증의 예방 및 치료제로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 것인 근조직 변성의 예방 또는 치료제.
  4. 활성 성분으로서 일반식(I)의 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 근조직 변성의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 알케닐, 알콕실, 알콕시(저급)알킬 또는 알킬티오이고,
    R2, R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 알케닐, 알콕실, CmF2m+1-, -(CH2)nR9또는 -(CH2)pCOR10이고,
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, 알콕실 또는 CmF2m+1-이며,
    R5는 수소 원자, 할로겐 원자, -COOH, -COOR11, -CONH2또는 -CN이고,
    R6은 -COOH, -COOR12, -CONH2, -CN, -NHSO2CF3또는 C-결합된 테트라졸릴이며,
    R7, R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 알콕실 또는 CmF2m+1-이고,
    X,Y는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 CH 또는 질소원자이며,
    여기에서,
    R9는 하이드록실 또는 알콕실이고,
    R10은 수소 원자, 하이드록실, 저급알킬 또는 알콕실이며,
    R11, R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 저급 알킬, 알케닐, 사이클로(저급)알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
    m은 1 내지 6의 정수이며,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    p는 0 내지 4의 정수이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 일반식(I)의 퀴놀린 화합물이 N-{2-{6-[2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}페닐}트리플루오로메탄설폰아미드인 근조직 변성의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 근조직 변성이 심근증, 근이영양증 및 폐 섬유증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 것인 근조직 변성의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 유효량의 일반식(I)의 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 근조직 변성의 예방 또는 치료 방법:
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 알케닐, 알콕실, 알콕시(저급)알킬 또는 알킬티오이고,
    R2, R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 알케닐, 알콕실, CmF2m+1-, -(CH2)nR9또는 -(CH2)pCOR10이고,
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, 알콕실 또는 CmF2m+1-이며,
    R5는 수소 원자, 할로겐 원자, -COOH, -COOR11, -CONH2또는 -CN이고,
    R6은 -COOH, -COOR12, -CONH2, -CN, -NHSO2CF3또는 C-결합된 테트라졸릴이며,
    R7, R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 알콕실 또는 CmF2m+1-이고,
    X,Y는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 CH 또는 질소원자이며,
    여기에서,
    R9는 하이드록실 또는 알콕실이고,
    R10은 수소 원자, 하이드록실, 저급알킬 또는 알콕실이며,
    R11, R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 저급 알킬, 알케닐, 사이클로(저급)알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
    m은 1 내지 6의 정수이며,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    p는 0 내지 4의 정수이다.
  8. 제 7 항에 있어서, 일반식(I)의 퀴놀린 화합물이 N-{2-{6-[(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}페닐}트리플루오로메탄설폰아미드인 근조직 변성의 예방 또는 치료 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 근조직 변성이 심근증, 근이영양증 및 폐 섬유증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 것인 근조직 변성의 예방 또는 치료 방법.
  10. 근조직 변성의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 일반식(I)의 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도:
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 알케닐, 알콕실, 알콕시(저급)알킬 또는 알킬티오이고,
    R2, R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬, 할로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬, 알케닐, 알콕실, CmF2m+1-, -(CH2)nR9또는 -(CH2)pCOR10이고,
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급알킬, 알콕실 또는 CmF2m+1-이며,
    R5는 수소 원자, 할로겐 원자, -COOH, -COOR11, -CONH2또는 -CN이고,
    R6은 -COOH, -COOR12, -CONH2, -CN, -NHSO2CF3또는 C-결합된 테트라졸릴이며,
    R7, R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬, 알콕실 또는 CmF2m+1-이고,
    X,Y는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 CH 또는 질소원자이며,
    여기에서,
    R9는 하이드록실 또는 알콕실이고,
    R10은 수소 원자, 하이드록실, 저급알킬 또는 알콕실이며,
    R11, R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 저급 알킬, 알케닐, 사이클로(저급)알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
    m은 1 내지 6의 정수이며,
    n은 1 내지 4의 정수이고,
    p는 0 내지 4의 정수이다.
  11. 제 10항에 있어서, 일반식(I)의 퀴놀린 화합물이 N-{2-{6-[(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸]퀴놀린-2-일}페닐}트리플루오로메탄설폰아미드인 용도.
  12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 근조직 변성이 심근증, 근이영양증 및 폐 섬유증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 것인 용도.
  13. 제 4 항 내지 제 6 항중 어느 한항의 근조직 변성의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물이 근조직 변성의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있거나 사용되어야 한다는 문구를 포함하는 상업용 패키지.
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