JPH0692939A - イミダゾール誘導体 - Google Patents

イミダゾール誘導体

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JPH0692939A
JPH0692939A JP4246844A JP24684492A JPH0692939A JP H0692939 A JPH0692939 A JP H0692939A JP 4246844 A JP4246844 A JP 4246844A JP 24684492 A JP24684492 A JP 24684492A JP H0692939 A JPH0692939 A JP H0692939A
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JP
Japan
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compound
added
mmol
solvent
mixture
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Withdrawn
Application number
JP4246844A
Other languages
English (en)
Inventor
Koji Suzuki
公二 鈴木
Shigeki Fujiwara
繁喜 藤原
Daisuke Machii
大祐 町井
Nagisa Ochifuji
なぎさ 落藤
Haruki Takai
春樹 高井
Tetsuji Ono
哲司 大野
Shiho Furuta
志穂 古田
Koji Yamada
耕二 山田
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KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ） 〔式中Ｘは−ＣＯＯＲ３（Ｒ３＝Ｈ、低級アルキル）、
−ＣＮ，１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルメチル；Ｙ−Ｚは−ＣＯ−ＮＲ４−
（Ｒ４＝Ｒ３と同じ意義）、−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−，−ＣＨ２−ＣＨ２−；Ｒ１およびＲ２は水素、ハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ；Ｒ５は低級ア
ルキル、シクロアルキル；Ｒ６およびＲ７は水素、ハロ
ゲン、水酸基、低級アルコキシ等、もしくは一緒になっ
て−Ｃ（Ｒ９）＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−または−Ｃ
（Ｒ９）−ＣＨ−Ｃ（Ｒ１０）＝ＣＨを；それぞれ示
す。Ｒ９およびＲ１０は水素または低級アルキルであ
る〕で表わされるイミダゾール誘導体またはその薬理的
に許容される塩。 【効果】 アンジオテンシンII受容体拮抗作用を示し、
高血圧症、うっ血性心不全、腎不全及び緑内障等の治療
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンII（以
下、AII という。) 受容体拮抗作用を示し、高血圧症、
うっ血性心不全、腎不全および緑内障などの治療に有用
なイミダゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩
に関する。
【０００２】
【従来の技術】ペプチド系昇圧ホルモンの一種であるAI
I の受容体拮抗剤として、イミダゾール誘導体が結合し
たフェニル、ビフェニル、インドール、ベンゾチオフェ
ンなどの化合物が、特開昭63-23868号公報、特開平3-22
3281号公報、特開平3-271288号公報、EP-0450566A 、EP
-0468372A 、J. Med. Chem., 34 , 2525(1991), 同34,
3105(1991)、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1 , 711(199
1)に開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、AII
受容体拮抗作用を有する新規イミダゾール誘導体または
その薬理的に許容される塩を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（Ｉ）
【０００５】
【化７】
【０００６】〔式中、R1およびR2は同一または異なっ
て、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキ
シであり、Ｘは-CO2R3（式中、R3は水素または低級アル
キルである。）、-CN または
【０００７】
【化８】
【０００８】（式中、m は 0または 1であり、L は水素
またはトリチルである。）であり、-Y-Z- は
【０００９】
【化９】
【００１０】（式中、R4は水素または低級アルキルであ
る。）、
【００１１】
【化１０】
【００１２】を表わし、R5は低級アルキルまたはシクロ
アルキルであり、R6およびR7は同一または異なって、水
素、ハロゲン、
【００１３】
【化１１】
【００１４】（式中、ｎは 0〜5 の整数であり、R8は水
素または低級アルキルである。) またはR6とR7が一緒に
なって
【００１５】
【化１２】
【００１６】（式中、R9およびR10は、同一または異な
って、水素または低級アルキルであり、W は=CH-または
=N- を表わす。) を表わす。〕で表わされるイミダゾー
ル誘導体またはその薬理的に許容される塩を提供するこ
とができる。式（Ｉ）の定義において、低級アルキルま
たは低級アルコキシのアルキル部分は、直鎖または分岐
状の炭素数１〜６の例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert
- ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等が、ま
た、シクロアルキルは、炭素数 3〜8 の例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロオクチル等を包含する。ハロゲンとしてはフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子があげられる。化合
物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の金属塩、アンモ
ニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、モルホリン塩
等の付加塩があげられる。
【００１７】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。化合物（Ｉ）は次の反応工程に従い、得ることがで
きる。
【００１８】
【化１３】
【００１９】（式中、V は塩素、臭素またはヨウ素を表
わし、R1、R2、R5、R6、R7、X および-Y-Z- は前記と同
義である。) 化合物（Ｉ）は、化合物（III)をメタノール、エタノー
ルなどの低級アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、トルエンまたはキシレンなどの溶媒
中、 1〜2 当量のナトリウムメトキシドあるいは水素化
ナトリウムなどの塩基の存在下で 1〜5 時間処理した
後、化合物 (II) と室温〜100 ℃で 1〜72時間反応させ
ることにより得られる。
【００２０】また、化合物（Ｉ）においてＸが-CO2H で
ある化合物（Ia) はエステル体(Ib)より次の反応工程に
従い、得ることができる。
【００２１】
【化１４】
【００２２】（式中、R3a はR3の定義中の低級アルキル
を意味し、R1、R2、R5、R6、R7および-Y-Z- は前記と同
義である。) 化合物（Ib) を適当な加水分解法、例えばメタノール、
エタノール等低級アルコール単独または水との混合溶媒
中、当量〜過剰の水酸化カリウム、水酸化ナトリウムな
どのアルカリ存在下、室温〜溶媒の沸点で 1〜24時間反
応させることにより化合物(Ia)を得る。
【００２３】化合物（Ｉ）においてＸが、
【００２４】
【化１５】
【００２５】（式中、m は前記と同義である。)である
化合物（Ic) はトリチル体 (Id) より次の反応工程に従
い得ることができる。
【００２６】
【化１６】
【００２７】（式中、R1、R2、R5、R6、R7、-Y-Z- およ
びm は前記と同義である。) 化合物(Id)を適当な加水分解法、例えばメタノール、エ
タノールなどの低級アルコール類またはジオキサンなど
のエーテル類単独または水との混合溶媒中、当量〜過剰
の塩酸、硫酸などの酸の存在下、室温〜溶媒の沸点で 1
〜24時間反応させることにより化合物 (Ic) を得ること
ができる。
【００２８】なお、原料化合物のうち化合物 (III)は特
開昭63-23868号公報および特開平3-95181 号公報記載の
方法あるいはこれらに準じる方法により得ることができ
る。次に原料化合物 (II) の製造法について説明する。 方法１：化合物 (II) においてX が -CO2R3aである化合
物 (IIa)の製造法
【００２９】
【化１７】
【００３０】（式中、Ｖ、-Y-Z- 、R1、R2およびR3a は
前記と同義である。） 化合物（IIa)は化合物(1) より上記反応工程に従い合成
することができる。化合物(1) を不活性溶媒、例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類
中、-78 ℃〜室温で 1〜2 当量の例えばp-トリルリチウ
ム(2) あるいはp-トリルマグネシウムブロミド(3) と反
応させることにより化合物(4) が得られる。反応は乾燥
不活性ガス、例えば窒素ガス、ヘリウムガス等の雰囲気
下に行うのが好ましい。
【００３１】ついで化合物(4) は適当な加水分解法、例
えばメタノール、エタノール等低級アルコール単独また
は水との混合溶媒中、当量〜過剰の塩酸、硫酸等の酸の
存在下、室温〜溶媒の沸点で 1〜24時間反応させること
によりカルボン酸体(5) に導くことができる。カルボン
酸体(5) は、適当なエステル化法、例えばクロロホル
ム、塩化メチレン等の不活性溶媒中トリメチルオルトホ
ルメート、トリエチルオルトホルメート等のオルトエス
テル類と触媒量〜過剰の硫酸、p-トルエンスルホン酸等
の酸存在下か、メタノール、エタノール等の低級アルコ
ール中、触媒量〜過剰の硫酸、p-トルエンスルホン酸等
の酸存在下、室温〜溶媒の沸点で 1〜24時間反応させる
ことによりエステル体(6) に導ける。
【００３２】次にエステル体(6) は四塩化炭素、クロロ
ホルム等の不活性溶媒中、当量〜過剰のハロゲン化剤た
とえばN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミ
ドと触媒量〜過剰のラジカル開始剤、例えばアゾイソブ
チロニトリル、過酸化ベンゾイルとを室温〜沸点で 1〜
24時間反応させることによりハロゲン体 (IIa)が得られ
る。 方法２：化合物(IIa) において、-Y-Z- が-CONH-である
化合物(IIaa)の製造法
【００３３】
【化１８】
【００３４】（式中、V 、R1、R2およびR3a は前記と同
義である。） ２−アミノ−４’−メチルベンゾフェノン類(7) より、
Synthesis,56(1991)の方法に準じて、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル等を溶媒として、トリエチルアミンやピリジンのよ
うな有機塩基ないしは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などの無機塩基の存在下、または塩基非存在下で、-78
℃から溶媒の沸点以下で、例えばマロン酸モノメチルク
ロリドなどβ−ジカルボン酸モノエステルハロゲン化物
と反応させることにより、アシルアニリドを反応系中で
生成させ、塩基非存在下で反応させた場合には、さらに
適当な塩基を作用させることにより化合物(8) を得る。
さらに、化合物(8) は方法１に記載した化合物(6)から
化合物(IIa) を合成する方法に準じて化合物(IIaa)を得
ることができる。方法３：化合物(II)においてX が-CN
である化合物(IIb) の製造法
【００３５】
【化１９】
【００３６】（式中、V 、-Y-Z- 、R1およびR2は前記と
同義である。) 化合物(5) をクロロホルム、塩化メチレン等の不活性溶
媒中必要によりピリジン等の塩基の存在下、あるいは溶
媒を兼ねて、 1〜5 当量の塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン等のハロゲン化剤と室温〜溶媒の沸点で 1〜24時間反
応させた後、当量〜過剰のアンモニア水を加えアミド体
とした後、これを再度塩化チオニルあるいはオキシ塩化
リンで処理することによりニトリル体(9) を得ることが
できる。化合物(9) は方法１に記載した化合物(6) から
化合物(IIa) を合成する方法に準じて化合物(IIb) を得
ることができる。 方法４：化合物(IIb) において、-Y-Z- が-CH2-CH2- で
ある化合物(IIba)の製造法
【００３７】
【化２０】
【００３８】（式中、V 、R1およびR2は前記と同義であ
る。） 1-シアノベンゾシクロブテン(10)を例えばリチウムジイ
ソプロピルアミド等の適当な塩基の存在下にアニオンを
生成させたのち、p-トルアルデヒド(11)を反応させて得
られるアルコール体を、例えばジョーンズ試薬で酸化す
ることによりケト体(12)に導くことができる。次にケト
体(12)は例えばメチルマグネシウムブロミドあるいはメ
チルリチウム等適当なメチル化剤でメチル化したのち、
生成する三級アルコールを適当な脱水法、例えばピリジ
ン中塩化チオニルで処理することによりオレフィン体(1
3)に導く。このようにして得られたオレフィン体(13)は
適当な高沸点溶媒例えばｏ−ジクロロベンゼンを用い、
室温〜溶媒の沸点で環化させることによりジヒドロナフ
タレン体(14)を得る。
【００３９】化合物(14)は方法１に記載した化合物(6)
から化合物(IIa)を合成する方法に準じて化合物(IIba)
を得ることができる。 方法５：化合物(IIb)において、-Y-Z-が-CH=CH-である
化合物(IIbb)の製造法
【００４０】
【化２１】
【００４１】（式中、V 、R1およびR2は前記と同義であ
る。） 方法４で得られる化合物(14)を不活性溶媒中、例えば塩
化メチレン中、適当な酸化剤例えば二酸化マンガンで処
理することによりナフタレン体（15) を得る。化合物(1
5)は、方法１に記載した化合物(6) から化合物(IIa) を
合成する方法に準じて化合物(IIbb)を得ることができ
る。 方法６：化合物(IIb) において、-Y-Z- が -N=CH- であ
る化合物(IIbc)の製造法
【００４２】
【化２２】
【００４３】（式中、V 、R1およびR2は前記と同義であ
る。） 方法４で得られる化合物(12)を、例えばメタノール、エ
タノール等の低級アルコール中、過剰のメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩と例えばトリフルオロボラン等のルイ
ス酸存在下に室温〜溶媒の沸点で 1〜24時間反応させる
ことによりオキシム体(16)が得られる。オキシム体(16)
は適当な高沸点溶媒例えばｏ−ジクロロベンゼン中室温
〜溶媒の沸点で環化させることによりイソキノリン体(1
7)を得る。化合物(17)は方法１に記載した化合物(6) か
ら化合物(IIa) を合成する方法に準じて化合物(IIbc)を
得ることができる。 方法７：化合物(II)におてい、X が、
【００４４】
【化２３】
【００４５】である化合物(IIc) の製造法。
【００４６】
【化２４】
【００４７】（式中、V 、R1、R2および-Y-Z- は前記と
同義である。) 方法３で得られる化合物(9) を適当なアジド化剤、例え
ば塩化アンモニウムの存在下当量〜過剰のナトリウムア
ジドとジメチルホルムアミド等の溶媒中50℃〜150 ℃、
1〜7 日間反応させることによりテトラゾール体(18)に
導くことができる。次に、化合物(18)とトリチルクロリ
ドを不活性溶媒中、例えばクロロホルム、塩化メチレン
等の溶媒中触媒量〜過剰のピリジンあるいはトリエチル
アミン等の塩基の存在下、あるいは溶媒を兼ねて 0℃〜
室温で 1〜24時間反応させることによりトリチル体(19)
を得ることができる。化合物(19)は方法１に記載した化
合物(6) から化合物(IIa) を合成する方法に準じて化合
物(IIc) を得ることができる。 方法８：化合物（II) において、X が
【００４８】
【化２５】
【００４９】である化合物（IId)の製造法
【００５０】
【化２６】
【００５１】（式中、V 、-Y-Z- 、R1、R2およびR3a は
前記と同義である。) 方法１で得られる化合物(6) を四塩化炭素、クロロホル
ム等の不活性溶媒中２当量〜過剰のハロゲン化剤たとえ
ばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ドと触媒量〜過剰のラジカル開始剤例えばアゾイソブチ
ロニトリル、過酸化ベンゾイルの存在下に、室温〜沸点
で１〜24時間反応させることによりジハロゲン体が得ら
れる。ジハロゲン体は適当な加水分解法、例えば硝酸銀
で、例えばアセトン等の適当な溶媒中、必要ならば水を
加えて室温から沸点で処理することによりアルデヒド体
(20)が得られる。アルデヒド体(20)をプロパンジチオー
ルと例えばボロントリフロライドエーテレート等の適当
な酸触媒下で反応させることにより化合物(21)が得られ
る。化合物(21)は適当な還元方法、例えばテトラヒドロ
フラン等のエーテル系の無水溶媒中水素化アルミニウム
リチウムを用いることによりアルコール体(22)とした
後、適当なハロゲン化法例えば不活性溶媒中クロロホル
ム、塩化メチレン、四塩化炭素等の溶媒中当量〜過剰の
トリフェニルホスフィンを用い室温から沸点で１〜24時
間反応させることによりハロゲン体を得ることができ
る。得られるハロゲン体と適当なシアノ化剤例えばシア
ン化ナトリウムとを、ジメチルスルホキシド等の溶媒中
０℃から沸点で反応させることによりニトリル体(23)を
得る。このようにして得られるニトリル体(23)は方法７
に記載した化合物(9) から化合物(19)を得る方法に準じ
てテトラゾール体(24)を得ることができる。次に(24)は
適当な加水分解法、例えばアセトン中必要ならば水を加
え、Ｎ−ブロモスクシンイミドを作用させることにより
アルデヒド体(25)へと導くことができる。化合物(25)は
適当な還元法、例えばエタノール等の低級アルコール
中、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、生成するアルコ
ール体を上記化合物(22)からのハロゲン化の方法に準じ
て化合物(IId) を得ることができる。 方法９：化合物(II)において、-Y-Z- が -CONR4a- であ
る化合物(IIe) の製造法
【００５２】
【化２７】
【００５３】（式中、R4a はR4の定義中の低級アルキル
を意味し、V a は前記V と同義であり、V 、X 、R1およ
びR2は前記と同義である。) 化合物（26) と適当な塩基、例えば水素化ナトリウムな
どの金属水素化物の存在下、低級アルコール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等の溶媒中、０℃から溶媒の沸点以下
でハロゲン化アルキル(27)と反応させることにより化合
物(28)を得る。さらに化合物(28)は、方法1 に記載した
化合物(6) から化合物(IIa) を合成する方法に準じて化
合物(IIe) を合成することができる。
【００５４】上述した製法における中間体および目的化
合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離精製することができる。また、
中間体においては特に精製することなく次の反応に供す
ることも可能である。化合物（I)の塩を取得したいと
き、化合物(I) が塩の形で得られるときはそのまま精製
すればよく、また、遊離の形で得られるときは化合物
(I) を適当な溶媒中、酸または塩基を加えて、単離、精
製すればよい。
【００５５】また、化合物(I) およびその薬理学的に許
容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存
在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含さ
れる。次に、本発明により得られる化合物(I) の代表例
を第１−１表〜第１−３表に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
【表３】
【００５９】さらに化合物(I）の薬理作用について実験
例により具体的に説明する。 実験例１ ウシ副腎皮質を用いた受容体結合実験 ウシ副腎皮質の組織を細断した後、0.25M しょ糖液〔Na
HCO3、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ロイペプシン、
ペプスタチンA 、フェニルメタンスルホニルフルオリド
含有〕に懸濁し、ホモジナイズした。ホモジネートを3,
000rpmで10分遠心し、上清を9,000rpmで遠心した。更に
上清を30,000rpm で60分遠心した後、沈澱をNaHCO3-EDT
A 液で懸濁し30,000rpm で60分遠心した。得られた沈澱
をリン酸緩衝液(pH 7.4)に懸濁し、これをAII 受容体源
として拮抗試験に用いた。
【００６０】試験化合物または溶媒に、上記調製したAI
I 受容体液 250μl 、50mMTris緩衝液(pH 7.4)〔ウシ血
清アルブミン(BSA)0.2% 含有〕 250μl 、125I-AII(2.5
×10 -10M) 20μl を加え、混合物を室温で２時間放置し
た。次いで混合物をガラス繊維フィルター(GF/B ワット
マン) で濾過し、フィルターをテストチューブに入れて
γ−カウンターを用いて放射能を計測した。125I-AIIの
全特異的結合の50% 阻害を示す試験化合物の阻害濃度(I
C50)あるいは試験化合物10-5M 濃度における阻害率を算
出し、その結果を第２表に示した。
【００６１】
【表４】
【００６２】化合物(I) もしくはその薬理的に許容され
る塩は、例えば錠剤、カプセル剤、注射剤、点滴剤、坐
剤等の通常適用される剤形に調製して経口的にあるいは
筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、点滴もしくは直
腸内投与のような非経口的投与で投与することができ
る。それらの経口的または非経口的に投与する剤形の製
剤化には通常知られた方法が適用され、例えば、各種の
賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化
剤、乳化剤等を含有してもよい。
【００６３】使用する製剤用担体としては、例えば、
水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル等があげら
れる。
【００６４】投与量は、投与形態、患者の年齢、体重、
症状等により異なるが、例えば通常経口で0.05〜5 ｇ／
60kg／日が適当であり、点滴の場合は、0.01〜5 mg／kg
／分で１日当り経口投与量の限度を越えない範囲とする
のが好ましい。
【００６５】
【実施例】以下に、実施例と参考例をもって本発明の態
様を説明する。
【００６６】実施例１ ２−エチル−３−［４−（２−メトキシカルボニルナフ
ト−１−イル）ベンジル］−５，７−ジメチル−（３
Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１） アルゴン雰囲気中、氷冷下で28% ナトリウムメトキシド
−メタノール溶液(326mg)に２−エチル−５，７−ジメ
チル−（３Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン(27
2.2 mg)を加え、 0℃で1.5 時間攪拌した。メタノール
を減圧留去後、ジメチルホルムアミド(10 ml) を加え、
１−（４−ブロモメチルフェニル）−２−メトキシカル
ボニルナフタレン(496 mg, 1.397 mmol)（参考例４）の
ジメチルホルムアミド溶液(20 ml) を滴下した。室温で
2 時間攪拌した後、水を加えトルエンで抽出した。硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン=1:5）により分離し標記化合物(178.8 mg,収率
29%)を白色結晶として得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ1.33(3H,t),2.60(6H,s),2.90(2
H,q),3.56(3H,s),5.60(2H,s),6.80-7.90(11H,m). IR(neat); 1715 cm -1. MS m/e; 449(M + ).
【００６７】実施例２ ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−
［４−（２−メトキシカルボニルナフト−１−イル）ベ
ンジル］−（１Ｈ）−イミダゾール（化合物５） アルゴン雰囲気中、28% ナトリウムメトキシド−メタノ
ール溶液(303 mg)に氷冷下、４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−２−プロピル−（１Ｈ）−イミダゾール(260
mg)を加え、1.5 時間攪拌した後メタノールを減圧留去
した。これにジメチルホルムアミド(10 ml) を加え、１
−（４−ブロモメチルフェニル）−２−メトキシカルボ
ニルナフタレン(446 mg, 1.26 mmol) （参考例４）のジ
メチルホルムアミド溶液(20 ml) を滴下し、室温で17時
間攪拌後、60℃で5 時間攪拌した。これに水を加え、酢
酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶
媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1 ）により
標記化合物(301 mg,収率 52%) を黄色油状物質として得
た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ0.88(3H,t,J=6.2Hz),1.30-1.87
(4H,m),2.67(2H,t,J=7.5Hz),3.64(3H,s),4.61(2H,s),5.
35(2H,s),7.07-7.93(10H,m).
【００６８】実施例３ ３−［４−（２−カルボキシナフト−１−イル）ベンジ
ル］−２−エチル−５，７−ジメチル−（３Ｈ）−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物２） ２−エチル−３−［４−（２−メトキシカルボニルナフ
ト−１ーイル）ベンジル］−５，７−ジメチル−（３
Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物１）(1
66.3 mg ，0.468 mmol) をエタノール(2.5 ml)および水
(2.5 ml)に溶解させ、水酸化リチウム(62.58mg, 1.49 m
mol)を加え、8.5 時間加熱還流した。4 規定塩酸を用い
てｐＨ4.0 に調整後、析出した白色結晶を濾取し、標記
化合物(102.6mg,収率50%) を得た。1 H NMR(270MHz ,DMSO-d6) δ1.29(3H,t,J=7.4Hz),2.53
(3H,s),2.55(3H,s),2.85(2H,q,J=7.4Hz),5.58(2H,s),
6.98(1H,s),7.23(4H,s),7.39(1H,m),7.47(1H,t,J=8.4H
z),7.5(1H,t,J=7.9Hz),7.82(1H,d,J=8.4Hz),8.02(2H,d,
J=8.4Hz). MS m/e; 435(M + ). mp; 243 〜244 ℃ .
【００６９】実施例４ ２−ブチル−１−［４−（２−カルボキシナフト−１−
イル）ベンジル］−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
−（１Ｈ）−イミダゾール（化合物６） ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−
［４−（２−メトキシカルボニルナフト−１−イル）ベ
ンジル］−（１Ｈ）−イミダゾール（化合物５）(245 m
g, 0.531 mmol)、エタノール(5 ml)、水(5 ml)および水
酸化リチウム(68.5 mg) を用いて、10時間加熱後、4 規
定塩酸により約ｐＨ3.5 に調整し、析出した結晶を濾取
した。これをクロロホルム、ジイソプロピルエーテルか
ら結晶化させ、標記化合物(72.4 mg, 収率31%)を得た。1 H NMR(270MHz ,DMSO-d6) δ0.86(3H,t,J=6.92Hz),1.32
-1.38(2H,m),1.60-1.78(4H,m),2.68-2.78(2H,m),4.59(2
H,s),5.38(2H,s),7.21-7.60(7H,m),7.90-8.03(3H,m). MS m/e; 447(M + ). mp; 205 〜207 ℃.
【００７０】実施例５ ２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛４−［２−
（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ナフト−１−イ
ル］ベンジル｝−（３Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン（化合物３） 氷冷下、28% ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(8
9.1 mg) に２−エチル−５，７−ジメチル−（３Ｈ）−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン(75.1 mg, 0.429 mmo
l) を加え、0 ℃で1.5 時間攪拌した。メタノールを減
圧留去後、５−［１−（４−ブロモメチルフェニル）ナ
フト−２−イル］−１−（１Ｈ）−トリチルテトラゾー
ル(234 mg, 0.384 mmol)（参考例８）のジメチルホルム
アミド溶液(7 ml)を滴下し、室温で21時間攪拌した。こ
れに水を加え、酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン＝1:1 ）で精製し、白色結晶として１−トリチル体
を得た。次に、得られたトリチル体を１，４−ジオキサ
ン(5 ml)および水(5 ml)に懸濁させ、１規定塩酸(5 ml)
を加え、60℃で2 時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ4 に調整後、塩化メ
チレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を
減圧留去した。析出した白色結晶を濾取し標記化合物(5
1 mg,収率54%) を得た。1 H NMR(270MHz ,CDCl3) δ1.29(3H,t,J=7.4Hz),2.56(3
H,s),2.61(3H,s),2.86(2H,q,J=7.4Hz),5.57(2H,s),6.92
(1H,s),7.23(4H,s),7.45(2H,m),7.56(1H,m),7.93(1H,d,
J=7.9Hz),7.99(1H,d,J=8.4Hz),8.18(1H,d,J=8.4Hz)． IR(KBr); 1612,1591,1559,1560,1448,1417,1391 cm-1. MS m/e; 459(M + ). mp; 242 〜243 ℃.
【００７１】実施例６ ２−エチル−７−メチル−３−｛４−［２−（（１Ｈ）
−テトラゾール−５−イル）ナフト−１−イル］ベンジ
ル｝−（３Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化
合物８） 氷冷下、28% ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(1
19 mg)に２−エチル−７−メチル−（３Ｈ）−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン(89 mg, 0.552 mmol)を加え、0
℃で2 時間攪拌した。メタノールを減圧留去後、５−
［１−（４−ブロモメチルフェニル）ナフト−２−イ
ル］−１（１Ｈ）−トリチルテトラーゾール(300 mg,
0.494 mmol)（参考例８）のジメチルホルムアミド溶液
(7 ml)を滴下し、室温で20時間攪拌した。これに水を加
え、酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:
1 ）で精製し、白色結晶として１−トリチル体(84 mg,
25%)を得た。次に、得られた１−トリチル体(79 mg, 0.
115 mmol) を１，４−ジオキサン(3 ml)および水(3ml)
に懸濁させ、１規定塩酸(3ml)を加え、60℃で2 時間攪
拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、ｐＨ4 に調整して、塩化メチレンで抽出した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノ
ール：クロロホルム＝1:10）により精製し白色結晶とし
て標記化合物(35 mg, 収率68%)を得た。1 H NMR(270MHZ ,CDCl3) δ1.42(3H,t,J=7.42Hz),2.68(3
H,s),2.70(2H,q,J=4.94Hz),7.07(1H,d,J=4.94Hz),7.28-
7.44(6H,m),7.55-7.61(1H,m),7.95(1H,d,J=7.91Hz),8.0
4(1H,d,J=8.41Hz),8.23(1H,d,J=4.95Hz),8.36(1H,d,J=
8.41Hz). IR(KBr) 2362,1615,1504,1462,1392,1244 cm-1. MS m/e; 445(M + ).
【００７２】実施例７ ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−
｛４−［２−（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ナ
フト−１−イル］ベンジル｝−（１Ｈ）−イミダゾール
（化合物７） 氷冷下、28% ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(1
00 mg)に２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−（１Ｈ）−イミダゾール(80 mg, 0.426 mmol) を加
え、0 ℃で2 時間攪拌した。メタノールを減圧留去後、
５−［１−（４−ブロモメチルフェニル）ナフト−２−
イル］−１（１Ｈ）−トリチルテトラゾール(213 mg,
0.351 mmol)（参考例８）のジメチルホルムアミド溶液
(6 ml)を滴下し、室温で20時間攪拌した。これに水を加
え、酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:
1 ）で精製し、白色結晶として１−トリチル体を得た。
次に、得られた１−トリチル体(60 mg, 0.084 mmol) を
１，４−ジオキサン(3 ml)および水(3ml) に懸濁させ、
１規定塩酸(3 ml)を加え、60℃で0.5 時間攪拌した。反
応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ
4 に調整し、塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝1:10）により精製し白色結晶として標
記化合物(15mg, 収率38%)を得た。1 H NMR(270MHZ ,CDCl3) δ0.94(3H,t,J=7.41Hz),1.42-
1.84(4H,m),2.73(2H,t,J=7.91Hz),4.58(2H,s),5.33(2H,
s),7.22-7.36(7H,m),7.97(1H,d,J=8.41Hz),8.06(1H,d,J
=8.41Hz),8.38(1H,d,J=8.91Hz).
【００７３】実施例８ ２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛４−［２−
（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）メチルナフト−
１−イル］ベンジル｝−（３Ｈ）−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン（化合物４） ２−エチル−５，７−ジメチル−（３Ｈ）−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン(23 mg, 0.131 mmol) をジメチ
ルホルムアミド(3 ml)に溶解させ、氷冷下水素化ナトリ
ウム(4.9 mg, 0.12 mmol) を加えた後、 室温で20分間攪
拌した。 これに0℃で５−｛［１−（４−クロロメチル
フェニル）ナフト−２−イル］メチル｝−１（１Ｈ）−
トリチルテトラゾール(71 mg, 0.123 mmol) （参考例1
6) のジメチルホルムアミド溶液(5 ml)を滴下し、8時間
攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエ
ン(20 ml) で3 回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥させた後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝1:2 ）で精製し、無色結晶としてトリチル体(58 mg,6
6%)を得た。 得られたトリチル体(57 mg, 0.0796 mmol)
を１，４−ジオキサン(1ml)と水(1 ml)に懸濁させ、 こ
れに１規定塩酸(1 ml)を加えて50℃で10分間攪拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH5 に調整して
塩化メチレン(20ml) で3 回抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した後シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=1
0:1)で精製し、無色結晶として標記化合物(31 mg, 収率
53%)を得た。1 H NMR(270MHZ ,CDCl3) δ1.31(3H,t,J=7.42Hz),2.63(3
H,s),2.66(3H,s),2.87(2H,q,J=7.42Hz),4.11(2H,s),5.5
4(2H,s),6.86(1H,s),6.89(4H,s),7.21(1H,d,J=8.58Hz),
7.34(1H,d,J=8.57Hz),7.72(1H,d,J=8.58Hz),7.77(1H,d,
J=8.25Hz). IR(KBr); 2362,1615,1504,1462,1392,1244 cm -1. MS m/e; 445(M + ).
【００７４】実施例９ １−［４−（１，２−ジヒドロ−３−メトキシカルボニ
ルキノリン−２−オン−４−イル）ベンジル］−２（１
Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾール（化合物９） 実施例１の方法に準じて２（１Ｈ）−プロピルベンゾズ
イミダゾール(644 mg,4.02 mmol) と４−（１，２−ジ
ヒドロ−３−メトキシカルボニルキノリン−２−オン−
４−イル）ベンジルブロミド(1.25 g, 3.35 mmol) （参
考例18) より545 mg(収率36%) の標記化合物を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ7.79(1H,br.d,J=6Hz),7.1-7.6
(11H,m),5.43(2H,s),3.61(3H,s),2.88(2H,t,J=7Hz),1.7
-2.1(2H,m),1.05(3H,t,J=7Hz). IR(KBr); 1743, 1662, 1464, 1385, 1294, 1246, 1093,
742 cm -1. mp; 234.8〜236.4 ℃.
【００７５】実施例１０ １−［４−（１，２−ジヒドロ−３−カルボキシキノリ
ン−２−オン−４−イル）ベンジル］−２（１Ｈ）−プ
ロピルベンゾイミダゾール（化合物１０） 実施例３の方法に準じて１−［４−（１，２−ジヒドロ
−３−メトキシカルボニルキノリン−２−オン−４−イ
ル）ベンジル］−２（１Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾ
ール(300 mg, 0.66 mmol) （化合物９）より120 mg(収
率42%) の標記化合物を得た。1 H NMR(90MHz,DMSO-d6) δ6.9-7.8(12H,m),5.56(2H,s),
2.87(2H,t,J=7Hz),1.83(2H,sext,J=7Hz),0.98(3H,t,J=7
Hz). IR(KBr); 3400, 1654, 1466, 1388, 745 cm -1. mp; 254.4 ℃.
【００７６】実施例１１ １−［４−（１，２−ジヒドロ−３−メトキシカルボニ
ル−１−メチルキノリン−２−オン−４−イル）ベンジ
ル］−２（１Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾール（化合
物11) 実施例１の方法に準じて４−（１，２−ジヒドロ−３−
メトキシカルボニル−１−メチルキノリン−２−オン−
４−イル）ベンジルブロミド(1.0 g, 2.59 mmol)（参考
例20) と２（１Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾール(500
mg, 3.11 mmol) より234 mg(収率19%) の標記化合物を
得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ7.1-7.9(12H,m),5.37(2H,s),3.
77(3H,s),3.54(3H,s),2.86(2H,t,J=7Hz),1.88(2H,sext,
J=7Hz),1.02(3H,t,J=7Hz). IR(KBr); 1736, 1645, 1596, 1466, 1407, 1384, 1325,
1255, 1162, 1087, 1006, 766 cm -1. mp; 215.4〜217.3 ℃.
【００７７】実施例１２ １−［４−（３−カルボキシ−１，２−ジヒドロ−１−
メチルキノリン−２−オン−４−イル）ベンジル］−２
（１Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾール（化合物12) 実施例３の方法に準じて１−［４−（１，２−ジヒドロ
−３−メトキシカルボニル−１−メチルキノリン−２−
オン−４−イル）ベンジル］−２（１Ｈ）−プロピルベ
ンゾイミダゾール(200 mg, 0.43 mmol) （化合物11) よ
り25 mg(収率13% ) の標記化合物を得た。1 H NMR(90MHz,DMSO-d6) δ7.4-7.7(4H,m),6.8-7.4(8H,
m),5.43(2H,s),3.52(3H,s),2.75(2H,t,J=7Hz),1.69(2H,
sext,J=7Hz),0.87(3H,t,J=7Hz). IR(KBr) ； 3400, 1711, 1647, 1599, 1466, 771, 756
cm-1. mp; >300℃.
【００７８】実施例１３ ２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛４−［１−
（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）ナフト−２−イ
ル］ベンジル｝−（３Ｈ）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン（化合物13) ２−エチル−５，７−ジメチル−（３Ｈ）−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン(96 mg, 0.548 mmol) をジメチ
ルホルムアミド(15ml)に溶解させ、氷冷下水素化ナトリ
ウム(24 mg, 0.6 mmol) を加えた。20分間攪拌し、５−
［２−（４−ブロモメチルフェニル）ナフト−１−イ
ル］−１（１Ｈ）−トリチルテトラゾール(300 mg, 0.4
94 mmol)（参考例28) のジメチルホルムアミド溶液(15
ml) を滴下し、室温で4 時間攪拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、トルエン(30 ml) で3 回抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去
後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝1:1 ）で精製し、無色結晶と
してトリチル体(223 mg, 64%) を得た。次に、得られた
トリチル体(112 mg, 0.160 mmol)を１，４−ジオキサン
(3 ml)および水(3 ml)に懸濁させ、次いで1 規定塩酸(3
ml)を加え、60℃で2 時間攪拌した。反応終了後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH6 に調整して、酢酸
エチル(50 ml) で3回抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、溶媒を留去した後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=10:1 ）
で精製し、無色結晶として標記化合物(35 mg, 収率48%)
を得た。 MS m/e; 459(M + ).
【００７９】実施例１４ ２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛４−［４−
（（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル）イソキノリン−
３−イル］ベンジル｝−（３Ｈ）−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン（化合物14) ２−エチル−５，７−ジメチル−（３Ｈ）−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン(63 mg, 0.36 mmol)をジメチル
ホルムアミド(10 ml) に溶解させ、氷冷下水素化ナトリ
ウム(16 mg, 0.4 mmol) を加えた。0 ℃で15分間攪拌
後、５−［３−（４―ブロモメチルフェニル）イソキノ
リン−４−イル］−１（１Ｈ）−トリチルテトラゾール
(200 mg, 0.329 mmol)（参考例31) のジメチルホルムア
ミド溶液(10ml) を滴下し、室温で1 時間攪拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエン(30 ml) で
3 回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた
後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）で精製し、無色結晶としてトリチ
ル体(118 mg, 51%) を得た。次に、得られたトリチル体
(93 mg, 0.133 mmol) を１，４−ジオキサン(3 ml)およ
び水(3 ml)に懸濁させ、次いで１規定塩酸(3ml) を加
え、60℃で1.5 時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、pH4.5 に調整して酢酸エチル(50 ml) で
3 回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール：クロロホルム=1:10 ）で精製し、無色
結晶として標記化合物(49 mg, 収率80%)を得た。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ1.40(3H,t,J=7.42Hz),2.56(6H,
s),2.96(2H,q,J=7.42Hz),5.27(2H,s),6.78(2H,d,J=7.92
Hz),6.83(1H,s),7.04(2H,d,J=7.42Hz),7.61(3H,s),7.96
(1H,bs),9.20(1H,s).
【００８０】実施例１５ １−［４−（４−メトキシカルボニル−１，２−ジヒド
ロキノリン−２−オン−３−イル）ベンジル］−２（１
Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾール（化合物15) ４−（１，２−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルキノ
リン−２−オン−３−イル）ベンジルブロミド（参考例
32) 3.0gと２（１Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾール2.
6 g から実施例１の方法に準じて、標記化合物を白色結
晶として0.41 g(収率11%) 得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ7.0-7.7(12H,m),5.40(2H,s),3.
60(3H,s),2.85(2H,t,J=7Hz),1.85(2H,sext,J=7Hz),1.06
(3H,t,J=7Hz).
【００８１】実施例１６ １−［４−（４−カルボキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン−２−オン−３−イル）ベンジル］−２（１Ｈ）−プ
ロピルベンゾイミダゾール（化合物16) １−［４−（４−メトキシカルボニル−１，２−ジヒド
ロキノリン−２−オン−３−イル）ベンジル］−２（１
Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾール（化合物15)0.2 gを
メタノール50 ml に溶かし、４規定水酸ナトリウム水溶
液25 ml を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去
し、水を加え４規定塩酸により酸性にして、 得られた結
晶を濾別して標記化合物の白色結晶0.16 g(収率92%) を
得た。1 H NMR(90MHz,CD3OD) δ7.0-7.8(12H,m),5.67(2H,s),3.
12(2H,t,J=7Hz),1.90(2H,sext,J=7Hz),1.06(3H,t,J=7H
z).
【００８２】実施例１７ １−［４−（４−メトキシカルボニル−１−メチル−
１，２−ジヒドロキノリン−２−オン−３−イル）ベン
ジル］−２（１Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾール（化
合物17) ４−（４−メトキシカルボニル−１−メチル−１，２−
ジヒドロキノリン−２−オン−３−イル）ベンジルブロ
ミド（参考例35)5.0 gと２（１Ｈ）−プロピルベンゾイ
ミダゾール2.3 g を用いて実施例１の方法に準じて標記
化合物を白色結晶として3.05 g(収率51%) 得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ7.0-7.8(12H,m),5.30(2H,s),3.
76(3H,s),3.60(3H,s),2.87(2H,t,J=7.5Hz),1.91(2H,sex
t,J=7.5Hz),1.03(3H,t,J=7.5Hz).
【００８３】実施例１８ １−［４−（１−ブチル−４−メトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン−２−オン−３−イル）ベン
ジル］−２（１Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾール（化
合物19) ４−（１−ブチル−４−メトキシカルボニル−１，２−
ジヒドロキノリン−２−オン−３−イル）ベンジルブロ
ミド（参考例36)3.0 gと２（１Ｈ）−プロピルベンゾイ
ミダゾール1.23 gを用いて実施例１の方法に準じて標記
化合物を白色結晶として1.23 g(収率35%) 得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ7.0-7.8(12H,m),5.33(2H,s),4.
32(2H,br.t),3.60(3H,s),2.83(2H,t,J=7.5Hz),1.33-2.0
0(6H,m),1.00(6H,m).
【００８４】実施例１９ １−［４−（４−カルボキシ−１−メチル−１，２−ジ
ヒドロキノリン−２−オン−３−イル）ベンジル］−２
（１Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾール（化合物18) １−［４−（４−メトキシカルボニル−１−メチル−
１，２−ジヒドロキノリン−２−オン−３−イル）ベン
ジル］−２（１Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾール（化
合物17)3.0 gより実施例３の方法に準じて標記化合物を
白色結晶として1.63 g(収率56%) 得た。1 H NMR(90MHz,DMSO-d6) δ7.0-7.7(12H,m),5.30(2H,s),
3.80(3H,s),2.87(2H,t,J=7.5Hz),1.85(2H,sext,J=7.5H
z),1.00(3H,t,J=7.5Hz).
【００８５】実施例２０ １−［４−（１−ブチル−４−カルボキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリン−２−オン−３−イル）ベンジル］−２
（１Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾール（化合物20) １−［４−（１−ブチル−４−メトキシカルボニル−
１，２−ジヒドロキノリン−２−オン−３−イル）ベン
ジル］−２（１Ｈ）−プロピルベンゾイミダゾール（化
合物19)0.7 gより実施例３の方法に準じて標記化合物を
白色結晶として468 mg(収率69%) 得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ6.95-7.9(12H,m),5.30(2H,s),
4.33(2H,br.t,J=7.5Hz),2.63(2H,br.t,J=7.5Hz),1.2-1.
8(6H,m),0.98(3H,t,J=7.5Hz),0.60(3H,t,J=7.5Hz).
【００８６】参考例１ ２−［１−（４−トリル）ナフト−２−イル］−４，４
−ジメチルオキサゾリン ２−（１−メトキシナフト−２−イル）−４，４−ジメ
チルオキサゾリン(13.19 g, 51.7 mmol)をテトラヒドロ
フラン(700 ml)に溶解させ、窒素気流中氷冷下で１規定
臭化ｐ−トリルマグネシウム−エーテル溶液(80 ml, 80
mmol)を滴下し、0 ℃で1.5 時間攪拌した。これに水を
加え、析出した無機物をセライト濾過した後、濾液を塩
化メチレン(500 ml)で3 回抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン=1:5）により精製し、黄色油状物質として標記化
合物(11.2g, 収率69%)を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ1.20(6H,s),2.40(3H,s),3.68(2
H,s),7.30-7.96(10H,m).MS m/e; 315(M + ). IR(neat); 1664 cm -1.
【００８７】参考例２ １−（４−トリル）−２−ナフタレンカルボン酸 ２−［１−（４−トリル）ナフト−２−イル］−４，４
−ジメチルオキサゾリン(9.63 g, 30.6 mmol) を20% 硫
酸(500 ml)に溶解させ13時間加熱還流した。これを20%
水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、塩化メチレン(1
リットル) で3回抽出し有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣に20% 水酸化
ナトリウム水溶液(200 ml)およびエタノール(400 ml)を
加え1 時間加熱還流した。反応液を塩酸で酸性とし、塩
化メチレン(500 ml)で3 回抽出し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
1:1 ）により精製し黄白色結晶として標記化合物 (3.80
g, 収率47%)を得た。1 H NMR(90MHz, CDCl3)δ2.47(3H,s),7.22-7.97(10H,m). IR(neat); 3000,1699,1673 cm -1. MS m/e; 262(M + ).
【００８８】参考例３ ２−メトキシカルボニル−１−（４−トリル）ナフタレ
ン １−（４−トリル）−２−ナフタレンカルボン酸(1.53
g, 5.83 mmol) をメタノール(100 ml)に溶解し濃硫酸(1
ml)を加え、12時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和した後、塩化メチレン(200 m
l)で3 回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:5 ）により精
製し標記化合物(1.08g, 収率67%)を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ2.45(3H,s),3.68(3H,s),7.28-
7.97(10H,m). IR(neat); 1732 cm -1. MS m/e; 276(M + ).
【００８９】参考例４ １−（４−ブロモメチルフェニル）−２−メトキシカル
ボニルナフタレン ２−メトキシカルボニル−１−（４−トリル）ナフタレ
ン(870 mg, 3.15 mmol) を四塩化炭素(160 ml)に溶解さ
せ、Ｎ−ブロモスクシンイミド(62.0 mg, 0.348 mmol）
および過酸化ベンゾイル(80 mg, 0.33 mmol)を加え、2
時間加熱還流した。放冷後、濾過し、濾液を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し標記化合物 (1.07 g, 収率95%)を黄色
油状物質として得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ3.68(3H,s),4.60(2H,s),7.29-
7.95(10H,m). IR(neat); 1728 cm -1. MS m/e; 355(M + ).
【００９０】参考例５ １−（４−トリル）−２−シアノナフタレン １−（４−トリル）−２−ナフタレンカルボン酸(3.03
g, 11.6 mmol) に塩化チオニル(8.3 ml)を加え、2 時間
加熱還流した。減圧下塩化チオニルを留去後、氷冷下で
29% アンモニア水を加えた。析出した白色結晶を濾取し
減圧下乾燥し、１−（４−トリル）−２−ナフタミドを
得た。次に、得られた化合物に塩化チオニル(8 ml)を加
え、6 時間加熱還流した。減圧下塩化チオニルを留去
後、ヘキサンを加え、析出した白色結晶を濾取し、標記
化合物(2.11 g, 収率82%) を得た。 1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ2.43(3H,s),7.25-8.00(10H,m). IR(KBr); 2210cm -1. MS m/e; 243(M + ).
【００９１】参考例６ ５−［１−（４−トリル）ナフト−２−イル］−（１
Ｈ）−テトラゾール １−（４−トリル）−２−シアノナフタレン(1.86 g,
7.65 mmol) をジメチルホルムアミド(30 ml) に溶か
し、これに塩化アンモニウム(8.86 g)およびナトリウム
アジド(10.84 g) を加え、100 ℃で90時間攪拌した。放
冷後水を加え、トルエンで抽出した後硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:
5 ）により黄色油状物質として標記化合物（2.15ｇ、定
量的) を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ2.55(3H,s),7.20-7.73(6H,m),
7.92-8.11(3H,m),8.50(1H,d,J=7.5Hz).
【００９２】参考例７ ５−［１−（４−トリル）ナフト−２−イル］−１（１
Ｈ）−トリチルテトラゾール ５−［１−（４−トリル）ナフト−２−イル］−（１
Ｈ）−テトラゾール(2.29 g, 8.01 mmol) を塩化メチレ
ン(100 ml)に溶解させ、トリエチルアミン(1.7 ml)及び
トリチルクロリド(2.71 g)を加え室温で１時間攪拌し
た。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化
メチレンで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減
圧留去した。トルエンを加え析出した白色結晶を濾取し
標記化合物(3.08 g, 収率73%) を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ2.30(3H,s),6.7-7.8(25H,m). IR(KBr); 1521,1516,1507,1496,1153 cm-1. MS m/e; 285[M + −C(C6H5)3].
【００９３】参考例８ ５−［１−（４−ブロモメチルフェニル）ナフト−２−
イル］−１（１Ｈ）−トリチルテトラーゾール ５−［１−（４−トリル）ナフト−２−イル］−１（１
Ｈ）−トリチルテトラゾール(341 mg, 0.646 mg)を四塩
化炭素(100 ml)に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド
(127 mg)および過酸化ベンゾイル(30 mg) を加え、2 時
間加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾去し、濾液
の溶媒を減圧留去後、酢酸エチルおよびヘキサンを加
え、析出した白色結晶を濾取し減圧乾燥することにより
標記化合物(358 mg, 収率91%) を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ4.35(2H,s),6.8-8.2(25H,m). IR(KBr); 2340,2326,1496,1445,1145 cm-1.
【００９４】参考例９ １−（４−ホルミルフェニル）−２−メトキシカルボニ
ルナフタレン ２−メトキシカルボニル−１−（４−トリル）ナフタレ
ン(12.95 g, 46.9 mmol)を四塩化炭素(600 ml)に溶解さ
せ、N-ブロモスクシンイミド(20.88 g, 0.117mmol) 及
び過酸化ベンゾイル(1.0 g, 4.1 mmol) を加え、5 時間
加熱還流した。5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルム(200 ml)で3 回抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた
粗生成物(26.69 g) をエタノール(500 ml)及びテトラヒ
ドロフラン(250 ml)に溶解させた後加熱し、これに硝酸
銀(23.9 g, 0.141 mmol)の水溶液(30 ml) を加えた。反
応終了後無機物を濾去し、溶媒を減圧留去した。水を加
え、塩化メチレン(200 ml)で3 回抽出し、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝1:5 ）で精製し，無色結晶として標
記化合物(6.33 g, 収率46%) を得た。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ3.71(3H,s),7.48-7.54(4H,m),
7.96-8.09(6H,m),10.19(1H,s). MS m/e; 290(M + ).
【００９５】参考例１０ １−［４−（１，３−ジチアン−２−イル）フェニル］
−２−ヒドロキシメチルナフタレン １−（４−ホルミルフェニル）−２−メトキシカルボニ
ルナフタレン(200 mg,0.689 mmol）を塩化メチレン(2 m
l)に溶解させ、プロパンジチオール(0.08 ml,0.827 mmo
l) 及び触媒量のBF3 ・ OEt2を加え室温で30分間攪拌し
た。これに5%水酸化ナトリウム水溶液を加え有機層を分
離後、硫酸マグネシウムで乾燥させ粗生成物を得た。得
られた粗生成物(129 mg, 0.339 mmol)をテトラヒドロフ
ラン(2ml)に溶解させ水素化アルミニウムリチウム(13 m
g, 0.339 mmol) を加え、0 ℃で攪拌した。水および10%
水酸化ナトリウム水溶液を加え、無機物をセライト濾
過して除去した後溶媒を減圧留去した。得られた残渣に
ジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色結晶を濾
取することにより標記化合物（91 mg, 収率84%）を得
た。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.05-2.42(2H,m),3.04-3.29(4
H,m),4.67(2H,s),5.39(1H,s),7.40(2H,d,J=7.91Hz),7.4
3-7.59(2H,m),7.71(2H,d,J=7.91Hz),7.80(1H,d,J=8.90H
z),7.96-8.03(3H,m).
【００９６】参考例１１ ２−クロロメチル−１−［４−（１，３−ジチアン−２
−イル）フェニル］ナフタレン １−［４−（１，３−ジチアン−２−イル）フェニル］
−２−ヒドロキシメチルナフタレン(3.25g, 8.76 mmol)
を窒素気流下で四塩化炭素(200ml) に溶解させ、トリフ
ェニルホスフィン(3.78 g, 14.4 mmol) を加え、20時間
加熱還流した。反応終了後水を加え塩化メチレン(100m
l) で3 回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10）で精製
し、標記化合物(1.07 g, 収率31%)を得た。1 H NMR(270MHz,CDCl3)δ2.3-2.7(2H,m),3.2-3.5(4H,m),
4.76(2H,s),5.6(1H,s),7.25-8.00(10H,m). IR(KBr); 2364,1502,1423,1404,1278,1258,1107,823 cm
-1. MS m/e; 370(M + ),372(M + +2).
【００９７】参考例１２ ２−シアノメチル−１−［４−（１，３−ジチアン−２
−イル）フェニル］ナフタレン ２−クロロメチル−１−［４−（１，３−ジチアン−２
−イル）フェニル］ナフタレン(1.01 g, 2.72 mmol) を
ジメチルスルホキシド(100 ml)に溶解させ、これにシア
ン化ナトリウム(278 mg, 5.67 mmol) を加え、室温で10
分間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、トルエン(200 ml)で3 回抽出した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残
渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色結晶
を濾取することにより、標記化合物(984 mg, 収率100%)
を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ2.06-2.23(2H,m),2.97-3.18(4
H,m),3.6(2H,s),5.3(1H,s). IR(KBr); 2230 cm-1. MS m/e; 361(M + ).
【００９８】参考例１３ ５−｛［１−［４−（１，３−ジチアン−２−イル）フ
ェニル］ナフト−２−イル］メチル｝−１（１Ｈ）−ト
リチルテトラゾール ２−シアノメチル−１−［４−（１，３−ジチアン−２
−イル）フェニル］ナフタレン(500 mg, 0.44 mmol) を
ジメチルホルムアミド(15 ml) に溶解させ、塩化アンモ
ニウム(1.54 g, 28.8 mmol) 及びアジ化ナトリウム(1.8
7 g, 28.8 mmol) を加え、130 ℃で12時間加熱攪拌し
た。反応終了後、水(10 ml) を加え、トルエン(50 ml)
で3 回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン(100 m
l)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.5 ml, 3.58 mmol)
およびトリチルクロリド(206 mg, 0.739 mmol)を加え室
温で15分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、有機層を分離後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:5 ）で精製
し、標記化合物(236mg,収率25%)を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ2.10-2.26(2H,m),2.97-3.22(4
H,m),4.19(2H,s),5.28(1Hs),6.97-7.97(25H,m). IR(KBr); 1494,1448,1276,750,699 cm-1.
【００９９】参考例１４ ５−｛［１−（４−ホルミルフェニル）ナフト−２−イ
ル］メチル｝−１（１Ｈ）−トリチルテトラゾール N-ブロモスクシイミド(83 mg, 0.466 mmol) を90% アセ
トン水溶液(1 ml)に懸濁させ、−３０℃で５−｛［１−
［４−（１，３−ジチアン−２−イル）フェニル］ナフ
ト−２−イル］メチル｝−１（１Ｈ）−トリチルテトラ
ゾール(50mg, 0.335 mmol)の90％アセトン溶液(1 ml)を
滴下し、５分間攪拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液（1
ml)を加えて、酢酸エチル(20 ml)で３回抽出し、有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝1:5 ）で精製し、標記化合物(26 m
g,収率57%)を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ4.15(2H,s),6.98-7.1(2H,m),7.
20-7.53(6H,m),7.80-7.97(2H,m). IR(KBr); 1703,1606,1489,1447,1203 cm-1. MS m/e; 556(M + ).
【０１００】参考例１５ ５−｛［１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）ナフト
−２−イル］メチル｝−１（１Ｈ）−トリチルテトラゾ
ール ５−｛［１−（４−ホルミルフェニル）ナフト−２−イ
ル］メチル｝−１（１Ｈ）−トリチルテトラゾール(203
mg, 0.345 mmol)をエタノール(10 ml) に懸濁させ、氷
冷下水素化ホウ素ナトリウム(13 mg, 0.344 mmol) を加
え、10分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(5 m
l)を加え、塩化メチレン(20 ml) で3 回抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝1:5 ）で精製し、標記化合物(203
mg, 収率100%)を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ4.03(1H,d,J=6Hz),4.73(1H,d,J
=6Hz),4.87(2H,s),6.9-7.5(24H,m),7.7-7.9(1H,m).
【０１０１】参考例１６ ５−｛［１−（４−クロロメチルフェニル）ナフト−２
−イル］メチル｝−１（１Ｈ）−トリチルテトラゾール ５−｛［１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）ナフト
−２−イル］メチル｝−１（１Ｈ）−トリチルテトラゾ
ール(110 mg, 0.186 mmol)を四塩化炭素(9 ml)に溶解さ
せ、トリフェニルホスフィン(75 mg, 0.286 mmol) を加
え、窒素気流下3 日間加熱還流した。水を加え塩化メチ
レン20 ml で３回抽出し有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10）
で精製し、標記化合物(91 mg、 収率85%)を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ4.15(2H,s),4.67(2H,s),7.0-7.
5(24H,m),7.7-7.9(1H,m).
【０１０２】参考例１７ ３−メトキシカルボニル−４−（４−トリル）−１，２
−ジヒドロキノリン−２−オン ２−アミノ−４’−メチルベンゾフェノン(4.9 g, 23.2
mmol)の１，２−ジクロロエタン(50 ml) 溶液にトリエ
チルアミン(16.2 ml, 116 mmol) を加え0 ℃で攪拌下、
マロン酸モノメチルクロリド(2.6 ml, 24.4 mmol) の
１，２−ジクロロエタン(30 ml) 溶液を滴下した。反応
終了後反応溶液を2 規定塩酸水溶液中にあけ、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し
て、粗結晶を得た。これをクロロホルムで洗浄し2.7 g
(収率40%)の標記化合物を淡黄色結晶として得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ12.3-12.9(1H,br.s), 7.0-7.6
(8H,m), 3.70(3H,s), 2.44(3H,s). IR(KBr); 1739, 1650, 1502, 1430, 1385, 1249, 1089,
760, 590 cm -1. mp; 263.1〜265.0 ℃.
【０１０３】参考例１８ ４−（１，２−ジヒドロ−３−メトキシカルボニルキノ
リン−２−オン−４−イル）ベンジルブロミド 参考例４と同様にして、３−メトキシカルボニル−４−
（４−トリル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
(1.7 g, 5.8 mmol) より標記化合物を1.8 g(収率83% )
得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ7.1-7.7(8H,m),4.54(2H,s),3.6
5(3H,s).
【０１０４】参考例１９ ３−メトキシカルボニル−１−メチル−４−（４−トリ
ル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ３−メトキシカルボニル−４−（４−トリル）−１，２
−ジヒドロキノリン−２−オン(1.9 g, 6.48 mmol)のジ
メチルホルムアミド溶液(20 ml) に0 ℃で水素化ナトリ
ウム(60% in oil,650 mg, 9.72 mmol)を少しづつ加え
た。ここにヨウ化メチル(0.48 ml, 7.78 mmol)を加え、0
℃で攪拌した。反応終了後、2 規定塩酸を加えて得られ
た結晶を濾取して乾燥することにより2.1 g （定量的）
の標記化合物を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ7.0-7.7(8H,m),3.77(3H,s),3.6
0(3H,s),2.40(3H,s). IR(KBr); 1715, 1640, 1457, 1379, 1324, 1252, 1161,
1085, 1005, 821, 770cm -1. mp; 109.8〜111.5 ℃
【０１０５】参考例２０ ４−（１，２−ジヒドロ−３−メトキシカルボニル−１
−メチルキノリン−２−オン−４−イル）ベンジルブロ
ミド 参考例４と同様にして、３−メトキシカルボニル−１−
メチル−４−（４−トリル）−１，２−ジヒドロキノリ
ン−２−オン(2.0 g, 6.5 mmol) より標記化合物を2.4
g(収率96% ) 得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ7.0-7.7(8H,m),4.53(2H,s),3.7
9(3H,s),3.61(3H,s).
【０１０６】参考例２１ １−シアノ−１−（α−ヒドロキシ−４−メチルベンジ
ル）ベンゾシクロブテン １−シアノベンゾシクロブテン(7.71 g, 0.0597 mmol)
のテトラヒドロフラン溶液(200 ml)中にジイソプロピル
アミン(13 ml) 及びブチルリチウム(52 ml) より調製し
たリチウムジイソプロピルアミドを−78℃で滴下した。
同温で30分間攪拌した後、ｐ−トルアルデヒド(7.3 ml,
0.0619 mol)のテトラヒドロフラン溶液(200 ml)を滴下
した。飽和塩化アンモニウム水溶液(5 ml)を加えた後、
塩化メチレン(100ml) で3 回抽出し、有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去しフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:3
）で精製し無色油状物質として標記化合物(14.85 g,
収率100%) を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ2.23(3H,s),3.43(2H,s),4.81(1
H,bs),7.03-7.55(8H,m). IR(neat); 2238,3424 cm-1. MS m/e; 249(M + ).
【０１０７】参考例２２ １−シアノ−１−（４−メチルベンゾイル）ベンゾシク
ロブテン １−シアノ−１−（α−ヒドロキシ−４−メチルベンジ
ル）ベンゾシクロブテン(16.09 g, 0.0645 mmol)をアセ
トン(250 ml)に溶解させ、氷冷下４規定−ジョーンズ試
薬(3 ml)を加えた。室温で1 時間攪拌した後、水を加え
た。塩化メチレン(100 ml)で3 回抽出した後、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1:10) により精製し、白色結晶として標
記化合物(12.02g,収率75%)を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ2.42(3H,s),3.90(1H,d,J=15.3H
z),4.21(1H,d,J=15.3Hz),8.10(2H,d,J=9.0Hz),7.10-7.3
8(6H,m). IR(KBr); 2236,1685 cm -1. MS m/e; 247(M + ).
【０１０８】参考例２３ １−シアノ−１−（α−ヒドロキシ−α−メチル−４−
メチルベンジル）ベンゾシクロブテン １−シアノ−１−（４−メチルベンゾイル）ベンゾシク
ロブテン(4.02 g, 0.0162 mol)をテトラヒドロラフン(5
0 ml) に溶解させ、氷冷下3 規定メチルマグネシウムブ
ロミド−エーテル溶液(6.5 ml, 0.0195 mol)を滴下し
た。1.5 時間攪拌させた後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、酢酸エチル(100 ml)で3 回抽出し、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝1:5 ）により精製し、無色油状物質とし
て標記化合物(4.65 g, 収率100%)を得た。1 H NMR(90MHz, CDCl3)δ1.88(3H,s),2.33(3H,s),3.25(1
H,d,J=15.3Hz),3.60(1H,d,J=15.3Hz),7.05-7.55(8H,m). IR(neat); 2236,3454 cm-1. MS m/e; 263(M + ).
【０１０９】参考例２４ α−（１−シアノベンゾシクロブテン−１−イル）−４
−メチルスチレン １−シアノ−１−（α−ヒドロキシ−α−メチル−４−
メチルベンジル）ベンゾシクロブテン(1.39 g, 5.28 mm
ol) をピリジン(13 ml) に溶解させ、氷冷下で塩化チオ
ニル(1 ml, 11.5 mmol) を加えた。10分間攪拌した後、
水(1 ml)を加え、塩化メチレン(50 ml) で3 回抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を
減圧留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10）により精製し、無色
油状物質として標記化合物(980 mg,収率76%)を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ2.39(3H,s),3.58(1H,d,J=4.1H
z),3.99(1H,d,J=4.1Hz),5.38(1H,s),5.48(1H,s),7.1-7.
5(8H,m). IR(KBr); 2232,1623 cm -1. MS m/e; 245(M + ).
【０１１０】参考例２５ １−シアノ−２−（４−トリル）−３，４−ジヒドロナ
フタレン α−（１−シアノベンゾシクロブテン−１−イル）−４
−メチルスチレン(1.55 g, 6.32 mmol) をｏ−ジクロロ
ベンゼン(150 ml)に溶解させ、170 ℃で1 時間加熱攪拌
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン=1:10 ）により
精製し、無色結晶として標記化合物(595mg,収率38%) を
得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ2.40(3H,s),2.88(4H,m),7.18-
7.70(8H,m). IR(KBr); 2214 cm-1. MS m/e; 245(M + ).
【０１１１】参考例２６ １−シアノ−２−（４−トリル）ナフタレン １−シアノ−２−（４−トリル）−３，４−ジヒドロナ
フタレン(488 mg, 1.99 mmol) をトルエン(10ml)に溶解
させ、ジクロロジシアノキノリン(904 mg, 3.98 mmol)
を加えた。7 時間加熱還流した後、20% 水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、塩化メチレン(50 ml) で3 回抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン=1:10 ）により精製し無色結晶
として標記化合物(455 mg, 収率94%) を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ2.42(3H,s),7.22-7.68(7H,m),
7.8-8.4(3H,m). IR(KBr); 2210 cm-1. MS m/e; 243(M + ).
【０１１２】参考例２７ ５−［２−（４−トリル）ナフト−１−イル］−１（１
Ｈ）−トリチルテトラゾール １−シアノ−２−（４−トリル）ナフタレン(300 mg,
1.23 mmol) をジメチルホルムアミド(13 ml) に溶解さ
せ、塩化アンモニウム(1.3 g, 24.3 mmol)とアジ化ナト
リウム(1.6 g, 24.6 mmol)を加え、130 ℃で6 日間加熱
攪拌した。水(5 ml)を加え、酢酸エチル(50 ml) で3 回
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、
溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレン(40 ml) に溶
解させトリエチルアミン(1 ml, 7.71 mmol) 及びトリチ
ルクロリド(983 mg, 3.53 mmol) を加え室温で1 時間攪
拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メ
チレンで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:5 ）
で精製し、無色結晶として標記化合物(1.04 g, 収率67
%) を得た。1 H NMR(90MHz，CDCl3)δ2.33(3H,s),6.90-7.53(24H,m),
7.97(1H,d,J=9.0Hz). IR(KBr); 1539,1491,1446 cm-1.
【０１１３】参考例２８ ５−［２−（４−ブロモメチルフェニル）ナフト−１−
イル］−１（１Ｈ）−トリチルテトラゾール ５−［２−（４−トリル）ナフト−１−イル］−１（１
Ｈ）−トリチルテトラゾール(936 mg,1.77mmol) を四塩
化炭素(100 ml)に溶解させ、N-ブロモスクシンイミド(3
47 mg, 1.95 mmol) と過酸化ベンゾイル(40 mg, 0.165
mmol) を加えた。３０分間加熱還流し、放冷後析出した
結晶を濾別した。濾液を減圧留去後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:5 ）に
より精製し、無色結晶として標記化合物(961 mg, 収率8
9%) を得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ4.42(2H,s),6.93-7.58(23H,m),
7.90(1H,d,J=9.0Hz),8.10(1H,d,J=9.0Hz). IR(KBr); 1492,1445,1326 cm-1.
【０１１４】参考例２９ ４−シアノ−３−（４−トリル）イソキノリン １−シアノ−１−（４−メチルベンゾイル）ベンゾシク
ロブテン(2.0 g, 8.09mmol)をメタノ−ル(60 ml) に溶
解させ、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.7 g、
32.3 mmol)とBF3 ・ OEt2 (30ml) を加え、24時間加熱還
流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩化メチ
レン(100 ml)で3 回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をｏ−ジ
クロロベンゼン(250ml) に溶解させ、170 ℃で1.5 時間
加熱攪拌した。溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1:10）により
精製し、標記化合物(400 mg, 収率18%) を得た。1 H NMR(90MHz, CDCl3)δ2.48(3H,s),7.28-7.48(4H,m),
7.9-8.41(4H,m),9.50(1H,s). IR(KBr); 1615,1576,1557,1512,1491,1437,1422,1379 c
m -1.
【０１１５】参考例３０ ５−［３−（４−トリル）イソキノリン−４−イル］−
１（１Ｈ）−トリチルテトラゾール ４−シアノ−３−（４−トリル）イソキノリン(401 mg,
1.64 mmol) をジメチルホルムアミド(20 ml) に溶解さ
せ、塩化アンモニウム(1.9 g, 35.5 mmol)とアジ化ナト
リウム(2.2 g, 33.8 mmol)を加えて、130 ℃で3 日間加
熱攪拌した。水を5 ml加え、１規定塩酸でpH5.5 に調整
した後、酢酸エチル(50 ml) で3 回抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣を塩化メチレン(30 ml) に溶解させ、これに
トリエチルアミン(1 ml, 7.17 mmol) とトリチルクロリ
ド(549 mg, 1.97 mmol) を加え室温で1 時間攪拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝1:5 ）で精製し、無色結晶として標記化合物
(459 mg, 収率53%)を得た。1 H NMR(90MHz, CDCl3)δ2.30(3H,s),6.90-7.4(4H,m),7.
6-8.2(19H,m),9.45(1H,s). IR(KBr); 1575,1560,1508,1441 cm -1.
【０１１６】参考例３１ ５−［３−（４−ブロモメチルフェニル）イソキノリン
−４−イル］−１（１Ｈ）−トリチルテトラゾール ５−［３−（４−トリル）イソキノリン−４−イル］−
１（１Ｈ）−トリチルテトラゾール(885 mg, 1.67 mmo
l) を四塩化炭素(100 ml)に溶解させ、N-ブロモスクシ
ンイミド(329 mg, 1.85 mmol) と過酸化ベンゾイル(70
mg, 0.29 mmol)を加え、30分間加熱還流した。放冷後析
出した結晶を濾別した後濾液の溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝1:5 ）により精製し、無色結晶とし
て標記化合物(739mg,収率73%) を得た。1 H NMR(90MHz, CDCl3)δ4.47(2H,s),6.85-7.35(19H,m),
7.50-8.0(4H,m),9.45(1H,s). IR(KBr); 1620,1576,1510,1493,1445 cm-1.
【０１１７】参考例３２ ４−（１，２−ジヒドロ−４−メトキシカルボニルキノ
リン）−２−オン−３−イル）ベンジルブロミド ４−メトキシカルボニル−３−（４−トリル）−１，２
−ジヒドロキノリン−２−オン(1.32 g)を四塩化炭素(3
0ml)に溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド(0.8g)を加
え、2時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、 白色結晶とし
て標記化合物1.46 g(収率87%) を得た。1 H NMR(90MHz, CDCl3)δ7.2-7.6(8H,m),4.52(2H,s),3.6
5(3H,s).
【０１１８】参考例３３ ４−メトキシカルボニル−１−メチル−３−（４−トリ
ル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン ４−メトキシカルボニル−３−（４−トリル）−１，２
−ジヒドロキノリン−２−オン(5.0 g) をジメチルホル
ムアミド(30 ml) に溶かし、水素化ナトリウム(1.0 g)
のジメチルホルムアミド溶液(40 ml) に氷冷下加えた。3
0 分後に、ヨードメタン(1.08 ml) を加え、 室温で30分
間反応させた。溶媒を減圧留去し、水を加えて、得られ
た結晶を濾別した。粗結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し、白色結晶として標記化合物3.
95 g(収率75%) を得た。1 H NMR(90MHz, CDCl3)δ7.2-7.7(8H,m),3.75(3H,s),3.6
6(3H,s),2.37(3H,s).
【０１１９】参考例３４ １−ブチル−４−メトキシカルボニル−３−（４−トリ
ル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン 参考例３３において４−メトキシカルボニル−３−（４
−トリル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン(10
g)を用い、ヨードメタンをヨードブタンに替える以外は
同様の方法で、標記化合物3.65 g(収率31%) を白色結晶
として得た。1 H NMR(90MHz,CDCl3) δ7.1-7.6(8H,m),4.32(2H,br.t),
3.65(3H,s),2.33(3H,s),1.28-1.86(4H,m),0.98(3H,t,J=
7Hz).
【０１２０】参考例３５ ４−（４−メトキシカルボニル−１−メチル−１，２−
ジヒドロキノリン−２−オン−３−イル）ベンジルブロ
ミド ４−メトキシカルボニル−１−メチル−３−（４−トリ
ル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン(6.2 g) を
用いて参考例４と同様の方法により標記化合物を白色結
晶として7.05 g(収率87%) 得た。1 H NMR(90MHz, CDCl3)δ7.15-7.6(8H,m),4.50(2H,s),3.
78(3H,s),3.65(3H,s).
【０１２１】参考例３６ ４−（１−ブチル−４−メトキシカルボニル−１，２−
ジヒドロキノリン−２−オン−３−イル）ベンジルブロ
ミド １−ブチル−４−メトキシカルボニル−３−（４−トリ
ル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン4.0 g を用
いて参考例４と同様の方法により標記化合物を白色結晶
として3.52 g(収率72%) 得た。1 H NMR(90MHz, CDCl3)δ7.2-7.6(8H,m),4.32(2H,br.t),
3.65(3H,s),1.50-1.90(4H,m),1.02(3H,t,J=7Hz).
【０１２２】
【発明の効果】本発明によれば高血圧症、うっ血性心不
全、腎不全及び緑内障の治療に有用なＡII受容体拮抗剤
である式(I) で表わされるイミダゾール誘導体及びその
薬理学的に許容される塩を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/10 8829−4Ｃ 471/04 １０７ Ｚ 8829−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＮ ＡＢＵ ＡＣＶ ＡＥＱ 9360−4Ｃ 31/435 ＡＢＬ 9360−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/10 215:00 235:00） (Ｃ０７Ｄ 401/14 215:00 233:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 403/10 233:00 257:00） (72)発明者 大野 哲司 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 (72)発明者 古田 志穂 静岡県三島市西若町９−31 (72)発明者 山田 耕二 静岡県裾野市佐野1309−３

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、R1およびR2は同一または異なって、水素、ハロ
    ゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｘは
    -CO2R3（式中、R3は水素または低級アルキルであ
    る。）、-CN または 【化２】 （式中、m は 0または 1であり、L は水素またはトリチ
    ルである。）であり、-Y-Z- は 【化３】 （式中、R4は水素または低級アルキルである。）、 【化４】 を表わし、R5は低級アルキルまたはシクロアルキルであ
    り、R6およびR7は同一または異なって、水素、ハロゲ
    ン、 【化５】 （式中、ｎは 0〜5 の整数であり、R8は水素または低級
    アルキルである。) またはR6とR7が一緒になって 【化６】 （式中、R9およびR10は、同一または異なって、水素ま
    たは低級アルキルであり、W は=CH-または=N- を表わ
    す。) を表わす。〕で表わされるイミダゾール誘導体ま
    たはその薬理的に許容される塩。
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