JPH03181469A - キナゾリン―３―アルカン酸誘導体とその塩およびその製造法 - Google Patents

キナゾリン―３―アルカン酸誘導体とその塩およびその製造法

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JPH03181469A JP1321097A JP32109789A JPH03181469A JP H03181469 A JPH03181469 A JP H03181469A JP 1321097 A JP1321097 A JP 1321097A JP 32109789 A JP32109789 A JP 32109789A JP H03181469 A JPH03181469 A JP H03181469A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は血小板凝集抑制作用およびアルドースレダクタ
ーゼ阻害作用を有する新規なキナゾリン−３−アルカン
酸誘導体、その塩、その製造法およびそれを含有する医
薬品に関する。
〔従来の技術〕
近年、心筋梗塞などのＩ［ｕ栓性疾患の成因やそれらの
予防に血小板やアラキドン酸代謝物が重要な役割を果た
していることが明らかにされ、血小板凝集抑制剤など、
これらの有用な咀害剤の開発が期待されている。一方、
糖尿病性神経症をはじめとする糖尿病合併症にはアルド
ースレダクターゼが関与していることが明らかにされ、
アルドースレダクターゼ活性を咀害することは糠尿病に
起因する合併症状の治療や予防につながるものである。
血小板凝集抑制作用を有する化合物又はアルドースレダ
クターゼ阻害作用を有する化合物は、それぞれ別個に広
く探索が行われている。例えば、キナゾリン−１−アル
カン酸誘導体がアルドースレダクターゼ阻害作用を有す
ることが特開昭６２−９６４７６号、特開平１−１２５
３２２号、特開平１−１３１１６４号に開示されている
が、これらの化合物は血小板凝集抑制作用を有していな
い。本発明のキナゾリン−３−アルカン酸誘導体は新規
化合物であり、また本発明化合物が血小板凝集抑制作用
とアルドースレダクターゼ阻害作用を併せ持つことを推
定される従来技術は見当たらない。
〔発明が解決しようとする課題〕 本発明の目的は優れたアルドースレダクターゼ阻害作用
を有し、同時に強力な血小板凝集抑制作用を併せ持つ医
薬品として有用な化合物を提供することにある。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、かかる問題を解決するため鋭意研究を重
ねてきた結果、一般式［１］［式中、Ｒは水素又はカル
ボキシル基の＠謹話であり、Ｒ１は低級アルキル基、ア
ルケニル基。
アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基
、ハロゲン、フェニル基（このフエニル基は、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル
、カルボキシエチレン又はエトキシカルボニルエチレン
の１〜３個で置換されていてもよい）、ナフチル基、複
素環（この複素環は、低級アルキルの１〜３個で置換さ
れていてもよい）、シクロアルキル基又はベンゾイル基
（このベンゾイル基は、低級アルキル又はハロゲンで置
換されていてもよい）であり、Ｒ２およびＲ３は同−又
は相異なって水素。
ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基。
置換されていてもよいアラルキル基、ニトロ是。
イミダゾリル基、イミダゾリルメチル基又はして他にヘ
テロ原子を含んでもよい５員もしくは６員の複素環を示
す）であり、Ｘはカルボニル、チオカルボニル又はメチ
レン基（このメチレン基は、低級アルキル基で置換され
ていてもよい）であり、Ａは、低級アルキレン又は低級
アルケニレンであり、ｎは１〜３の整数を示す］で示さ
れるキナゾリン−３−アルカン酸誘導体又はその塩が優
れた血小板凝集抑制作用並びに強力なアルドースレダク
ターゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成す
るに至ったものである。
本発明において示される「低級アルキル」とはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなど直鎖状又は分
岐状の炭素数１〜６のものが挙げられる。「低級アルコ
キシ」とはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシなど炭素数ｌ〜３のものが挙げられる。「低
級アルキルチオ」とはメチルオチ、エチルチオ、ｎ−プ
ロピルチオなど炭素数１〜３のものが挙げられる。「ハ
ロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる
。
「団と甲が互いに結合して他にヘテロ原子を含んでもよ
い５員もしくも６員の複素環」とは、例えばピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルフォリノ、チアゾリジル、イミ
ダゾリル等が挙げられる。「シクロアルキル」とは炭素
数３〜６の脂環式炭化水素であり、例えばシクロプロピ
ル。
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げ
られる。「複素環」とは飽和又は不飽和の単環式又は多
環式の酸素、硫黄および窒素を１個以上含有し得る曳索
環式基であり、例えば、ピリジニル、イミダゾリル、チ
エニル、イソオキサシリル等が挙げられる。「アルケニ
ル」とは炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状で少なくとも
１ケ所に不飽和結合を含む基であり、例えばエチニル、
プロペニル、イソプロペニル、ブテニル等が挙げられる
。「アルキニル」とは炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状
で少なくとも１ケ所に三重結合を含む基であり、例えば
エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等が挙
げられる。「カルボキシル基の保護基」としては低級ア
ルキル、置換されていてもよいフェニル基置換のアルキ
ル、アルコキシアルキル。
ヒドロキシアルキル、テトラヒドロフラニル。
テトラヒドロピラニル、ピバロイルオキシメチル等が挙
げられる。Ｚで示される「脱離基」とはハロゲン（例え
ば塩素、臭素、ヨウ素）および置換スルホニルオキシ（
例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオ
キシ）又はヒドロキシであり、好ましいものはハロゲン
である。「低級アルキレン」としては炭素数１〜６のも
のでメチレン、エチレン、トリメチレン。
テトラメチレンなどが挙げられる。「低級アルケニレン
」とは「低級アルキレン」に準じ、不飽和結合を有する
ものである。本発明において「その塩」とは医薬品とし
て許容できる塩であり、例えばナトリウム、カリウム、
カルシウム。
マグネシウム等の陽イオンとの塩である。また、本発明
化合物の中には両性を示すものがあるが、それらの塩と
は、無機酸（塩酸、硫酸など）又は有機酸（ｐ−トルエ
ンスルホン酸、酢酸など）との塩を含有し得る。
本発明によれば、一般式［Ｉ］の化合物は以下に示す方
法で製造することができる。
ａ） 一般式［Ｉコ で示される化合物は、 一般式［１１］ ［式中、Ｒ，Ｒ２，Ｒ３，Ｘおよびｎは前述の通り］で
示される化合物と、一般式［１１１］％式％［］ ［式中、Ｚは脱離基を示し、Ｒ１およびＡは前述の通す
コ で示される化合物を適当な塩基の存在下、反応させるこ
とによって得られる。この反応はエタノール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような溶剤中、
塩基として、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ
金属水素化物９例えばナトリウムエトキシド等の低級ア
ルコキシド、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ
金属水酸化物１例えば炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩１例えばピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基
の存在下で有利に行うことができる。この際、反応を促
進させるため、触媒量ないし等モル量のヨウ化ナトリウ
ム等のアルカリ金属ヨウ化物を添加することも有利であ
る。反応温度は５０−１２０℃の範囲で行われ、２〜１
０時間で反応は完結する。
一般式［ＩＩ］で示される原料化合物の一部は公知であ
るが、下記の方法によって有利に合成することができる
。
［式中、Ｒ，Ｒ２，Ｒ３，Ｘおよびｎは前述の通り］即
ち、一般式［ＸＩＸ］で示される化合物とＮ。
Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを、ジメチルホルムア
ミドやジオキサンのような溶剤中、又は無溶剤下で８０
〜１６０℃に加熱することによって得られる。
１−ｂ）　　また、一般式［Ｉ］の化合物は一般式［Ｉ
Ｖ］［式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，Ｘ、　Ａおよびｎは
前述の通り］ で示される化合物を一般式［Ｖ］ Ｚ−（ＣＨ，）、−ＣＯＯＲ［Ｖ］ ［式中、Ｒ，ｎおよび２は前述の通りＪで示される化合
物と適当な塩基の存在下で反応させることにって得るこ
とができる。
この反応は、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドのような溶剤中、塩基として、上述の
アルカリ金属水素化物、低級アルコキシド、アルカリ金
属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩あるいは有機塩基の存
在下有利に行うことができる。この場合、水素化ナトリ
ウムあるいは炭酸カリウムが好ましい。この際、反応を
促進させるため、アルカリ金属ヨウ化物を添加すること
が有利である。
一般式［ｒＶ］で示される原料化合物は、一部は公知で
あるが、下記の方法によって合成する［式中、Ｒ１，Ｒ
２，Ｒ３，ＸおよびＡは前述の通り］即ち、一般式［Ｘ
Ｘ］で示される化合物とＮ、　Ｎ’−カルボニルイミダ
ゾールをジメチルホルムアミドやジオキサンのような溶
剤中あるいは無溶剤下で８０−１５０℃に加熱すること
によって得ることができる。
Ｅｃ）　　一般式［Ｉ］の化合物は、一般式［ＶＩ］［
式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ、　Ａおよびｎは前述
の通り］ で示される化合物と、Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾールをジメチルホルムアミド　ジオキサンなどの溶剤
中あるいは無溶剤下で８０〜１５０℃に加熱することに
よって得ることができる。Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾールは等モルあるいはそれ以上用いることが望ま
しい。反応は１〜５時間で完結する。
２）　一般式［Ｉ］においてＲが水素である化合物は、
エステル型カルボン酸保護基を加水分解して得ることが
できる。この加水分解は、塩基又は酸の存在下に行うこ
とができる。好ましい塩基としては、アルカリ金属水酸
化物（例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなど）
であり、室温から溶剤の沸点までの温度範囲で実施され
る。酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ベ
ンゼンスルホン酸等の有機酸２例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸等の無機酸又はその混合物によって行うことがで
きる。この反応は通常過剰量の酸を使用し、加熱下で行
われる。
両者とも、反応溶剤としては水、アセトン。
メタノール、エタノール、プロパツール又はジメチルホ
ルムアミドが用いられる。
３）　一般式［■コ 　−Ｒ１ ［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ａおよびｎは前述の通
り］ で示される化合物は、上述の１１）〜ｃ）、２）の方法
によって得ることのできる一般式［ＩＸ］　　Ｒ１ ［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ａおよびｎは前述の通
り］ で示される化合物を適当な硫化物と反応させることによ
り得ることができる。この反応で用いられる硫化物とし
ては例えばローソン試薬、五硫化リンなどが挙げられる
。
この反応は、通常無水条件下、クロロホルム塩化メチレ
ン、ジオキサン、二硫化炭素、ベンゼン、トルエン等、
反応に不活性な常用の溶剤中で当量以上、望ましくは２
〜５倍当量の前述の硫化物を用いて行われる。反応温度
は室温から１２０℃の範囲で行われ、１〜５時間継続す
ることにより反応は完結する。
４）　また、一般式［１］でＲがカルボキシル基の保護
基を示す化合物は、一般式［Ｘ］ 　　Ｒ１ ［式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，Ｘ、　Ａおよび１１は前
述の通り］ で表される化合物を適当な塩基の存在下で一般式［Ｘ］
］ Ｒ’−Ｚ　　　　　　　　　　　　　［Ｘｌ］［式中、
Ｒ′はカルボキシル基の保護基を示し、Ｚは前述の通り
］ で表される化合物と反応させることにより得ることがで
きる。この反応を用いる塩基としては例えばリチウム、
ナトリウム等のアルカリ金属。
例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物１例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物９例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
アルカリ金属炭酸塩。
例えばナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキ
シド、例えばトリエチルアミン、ピリジンのような有機
塩基が挙げられる。通常、この反応はアセトン、ジメチ
ルホルムアミド、クロロホルム等の反応に不活性な溶剤
中、室温から１２０℃の範囲で行われ、３０分から２時
間で反応は完結する。
一般式［１］でＲがカルボキシル基の保護基を示す化合
物は、一般式［Ｘ］で表される化合物の反応性誘導体と
一般式［ＸＩｌ］ Ｒ’−ＯＨ［ＸＩｌ］ ［Ｒ’は前述の通り］ で表される化合物と反応させることによっても得ること
ができる。例えば、［Ｘ］の反応性誘導体１例えば酸ハ
ライド等を例えばクロロホルム、テトラヒドロフラン１
　ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶剤中、もし
くは無溶剤下で、メタノール、エタノール等の低級アル
コール、例えばベンジルアルコール等のアラルキルアル
コール、例えばエチレングリコール、メトキシエチルア
ルコール等の水酸基が置換されてもよいヒドロキシ低級
アルコール等と反応させ得ることができる。
５）　一般式［ＸＩ］ ［式中、Ｒ１’　はフェニル基（このフェニル基は、低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、カルボキシエチレン又はエトキシカルボニルエ
チレンの１〜３個で置換されていてもよい）　、　Ｒ３
′　は水素、ハロゲン、低級アルコキシ基であり、　Ｒ
，Ａおよびｎは前述の通り」 で表される化合物は、一般式［ＸＩＶ］［式中、Ｒ，Ｒ
１’、Ｒ３’、Ａおよびｎは前述の通り」で示される化
合物を、例えば塩素、臭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド
等のハロゲン化剤によりハロゲン化することによって一
般式［ＸＶ］［式中、Ｈｉｌ　はハロゲンであり、Ｒ，
Ｒ１’、Ｒ３’Ａおよびｎは前述の通り］ で示される化合物を得、次いでイミダゾールと縮合させ
ることによって得られる。ハロゲン化は通常、四塩化炭
素、酢酸、クロロホルム等を溶剤として用い、過酸化ベ
ンゾイル等の過酸化物や、光照射によって有利に行うこ
とができる。
反応は、室温から溶剤の沸点までの温度範囲で、２〜６
時間で完結する。イミダゾールとの縮合は、適当な塩基
の存在下、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等の溶剤中、８０〜１２０℃の加熱する
ことによって得ることができる。塩基としては炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩やイミダ
ゾールそれ自身が望ましい。
６）一般式［ＫＷ］ 　−Ｒ１ １式中、Ｒ３゛′は水素、ハロゲン、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、！換されていてもよいアラルキル基
、二１・０基であり、　　Ｒ，Ｒ１，Ａおよびｎは前述
の通り］ で表される化合物は、 一般式 ［］ ［式中、ＲｌＲ”’およびｎは前述の通り］で表される
化合物を等モル以上のＮ、　Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾールと共に、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中
、又は無溶剤下で１００〜１６０℃に加熱することによ
って得られる一般式［］ ［式中、Ｒ，Ｒ３”およびｎは前述の通り］で示される
化合物と一般式［ＩＩＴ］ Ｒ１−Ａ−Ｚ　　　　　　　　　　［＋１１］［式中、
Ｒ１，ＡおよびＺは前述の通り］で表される化合物とを
、１−ａ）の条件と同様に反応させることによって得ら
れる。
一般式［Ｘ■］で示される化合物は、４．５−ジフルオ
ロ無水イサトン酸と、アミノアルカン酸又はそのエステ
ル（例えばグリシン、２−アミノプロピオン酸、アラニ
ン等並びにそのエステル誘導体及びその塩）とを縮合さ
せることによって得ることができる。この反応は、適当
な塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエ
チルアミン　ピペリジン、ピリジン等）の存在下、エタ
ノール、ジオキサン、又はこれらの溶剤と水の混合物中
、室温ないし７０℃までの温度範囲で行われる。
以上の方法で得られる化合物は、公知の分離精製手段、
例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。
一般的［Ｉ］で示される化合物の製薬的に許容される塩
が更に必要である場合には、常法により、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の陽イオンを共存する塩
基、又は例えば塩酸、硫酸等の無機酸や例えばフマル酸
やシュウ酸等の有機酸と反応させて得ることができる。
〔実施例〕
本発明化合物の製造例および実施例を記載し、本発明を
更に詳細に説明する。
参考例１　エチル（２−アミノ−５−クロロベンゾイル
）アミノアセテート グリシンエチルエステル塩酸塩１０．５ｇをジオキサン
１６０ｍ１．水４０ｎ＋１の混液に溶解し、６−クロロ
−２Ｈ−３，ｌ−ベンゾオキサジン−２，４（ＩＨＩ−
ジオン１１．９ｇを加えた。これに室温撹拌下、トリエ
チルアミン８．１ｇを滴下し３０分撹拌した。更に１時
間撹拌後、ジオキサンを留去し、水１００　ｍｌを加え
、析出物を濾取し、水洗、乾燥した後四塩化炭素で再結
晶し、表題化合物１１．０ｇを得た。
ｒｎ、ｐ、　　１０ｇ　−１１０℃ 元素分析値（％）ＣｚＨ＋ｉＣＡ！　Ｎ２０１として計
算値　Ｃ：５１．４７　　Ｈ：５．ＩＱ　　Ｎ：ｌＯ，
９２実測値　Ｃ：５１．２７　　Ｈ：５．０８　　Ｎ：
ＩＯ，８８参考例２　エチル６−クロロ−１，４−ジヒ
ドロ−２，４−ジオキソ−３（２旧−キナプリンアセテ
ート参考例１の化合物２７．６ｇをジオキサン３５ｍ１
に溶解し、Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３５
ｇを加え、　１５０℃に加熱した。ジオキサンを留去後
、更に２０分間加熱撹拌した。冷却後メタノールを加え
、析出した結晶を濾取乾燥した。ジオキサンで再結晶し
、表題化合物２８．６ｇを得た。
ｉ、ｐ、２１４．ｏ　　２１５．０℃ 元素分析値（％）Ｃ１□Ｈ＋　＋　ＣＩ　Ｎ　２０　ａ
として計算値　Ｃ：５０．９８　　Ｈ：３．９２　　Ｎ
：９．９１実測値　Ｃ：５０．６８　　Ｈ：３．８４　
　Ｎ：９．８８参考例３　２−（４−クロロフェニルメ
チルアミノ）ベンズアミド １−（４−クロロフェニルメチル’）　−２Ｈ−３，ｌ
−ベンゾオキサジン−２，４（Ｉ旧−ジオン１４．４ｇ
を濃アンモニア水４００ｍ１１１００℃に加熱し３時間
撹拌した。冷却後結晶を濾取、水洗乾燥した。エタノー
ルで再結晶し、表題化合物８．６ｇを得た。
ｍ、ｐ、　　１３８−１３９℃ 参考例４　１−（４−クロロフェニルメチル）キナゾリ
ン−２，４−（ＩＨ，３Ｈ）−ジオン参考例３の化合物
３，５ｇとＮ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール４．
４ｇをジオキサン１０ｍ１中で１５０℃に加熱した。ジ
オキサン留去後さらに３０分加熱撹拌した。冷却後メタ
ノールで浸潤し析出結晶を濾取乾燥した。ジオキサンよ
り再結晶し、表題化合物３０ｇを得た。ｒａ、ｐ、　　
２１？　−２１８℃元素分析値（％）Ｃ＋ｑＨ＋＋Ｃｊ
’　Ｎ２　ｏ、として計算値　Ｃ：６２．８３　　Ｈ：
３．８７　　Ｎ：９．７？実測値　Ｃ：６２．８８　　
Ｈ：３．７０　　Ｎ：９．７５参考例５　　エチル［２
−［Ｎ１２，４−ジクロロフェニル）メチルコアミノ−
５−メトキシベンゾイル］アミノアセテート １−（２，４−ジクロロフェニル）メチル−６−メドキ
シー２Ｈ−３，Ｉ−ベンゾオキサジン−２，４（ＩＨ）
−ジオン５．Ｏｇをジオキサン１５０ｍ１．水３０ｍ１
の混液に溶解しグリシンエチルエステル塩酸塩２．４ｇ
を加え更にトリエチルアミン１．９ｇを滴下し、３時間
還流した。放冷後溶媒留去し水を加えて酢酸チェルにて
抽出し、乾燥、溶媒留去し油状物として表題化合物４．
７ｇを得た。
参考例６　エチル（２−アミノ−４，５−ジフルオロベ
ンゾイル）アミノアセテート グリシンエチルエステル塩酸塩１９ｇをジオキサン２８
０　ｍｌ　、水７０ｍ１の混液に溶解し、６，７−ジフ
ルオロ−Ｈｌ−３１−ベンゾオキサジン−２，４（＋１
１１−ジオン２＋、７ｇを加え室温撹拌下トリエチルア
ミン１４．７ｇを滴下した。さらに３０分撹拌したのち
、７０°Ｃに加熱し１．５時間撹拌した。ジオキサンを
留去し水１５０　ｍｌを加え析出結晶を濾取、水洗、乾
燥した。これを酢酸エチルから再結晶し、表題化合物２
０ｇを得た。ｍ、９．　１４７℃元素分析値（％）Ｃｚ
Ｈ＋□Ｆ２Ｎ、Ｏ，、として計算値　Ｃ：５１．１６　
　Ｈ：４．６９　　Ｎ：ＩＯ，８５実測値　Ｃ：５０．
７８　　Ｈ：４ＪＩ　　Ｎ：ＩＯ，３６実施例１ エチル６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）メチル
−１４−ジヒドロ−２４−ジオキソ−〇２Ｈ）−キナゾ
リンアセテート 水素化ナトリウム（６０９６）　０．３４ｇをジメチル
ホルムアミド３［１ｍｌに懸濁し、６−クロロ−１，４
−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−キナゾリ
ンアセテート２．００ｇを加え、室温にて１０分間撹拌
後、２−クロロベンジルクロライド１．２５ｇを加え、
室温で２０分間、更に７０℃として１時間撹拌した。
空冷換水に注ぎ析出物を濾取しエタノールより再結晶し
、表題化合物０．７８ｇを得た。ｍ、ｐ、　　［７−１
３８℃ 元素分析値（％ｌ　ＣＩＱＨ＋ｔ、Ｃ１２Ｎ２０４とし
て計算値　Ｃ：５６．０３　　Ｈ：３．９６　　Ｎ：６
．８８実測値　Ｃ：５６．Ｉ２　　Ｈ：３．Ｉｔｌｌ　
　Ｎ：６．７７実施例２ エチルｌ　（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ
−３（２Ｈ）−キナゾリンアセテート エチル６−クロロ−１４−ジヒドロ−２４−ジオキソ−
３（２１１）−キナゾリンアセテ−）ｌｏｇを乾燥ジメ
チルホルムアミド２５０ｍ１に溶解し、炭酸カリウム４
．８６ｇを加え、撹拌下４−ブロモ２−フルオロベンジ
ルブロマイドＩＯ，４０ｇを添加した。６０℃で１時間
撹拌した後氷水４００ｍ１に没入し、結晶を濾取し、エ
タノールより再結晶して表題化合物１２．０ｇを得た。
ｍ、ｐ、　　１４５−１４６℃元素分析値（％）Ｃ＋９
Ｈ＋ｑＢ　ｒＦＮ２０４として計算値　Ｃ：４８．５９
　　Ｈ：３．２２　　Ｎ：５．９６実測値　Ｃ：４Ｂ、
５４　　Ｈ：３．Ｉ８　　Ｎ：５．９６実麿例３−７！ 実施例１．　２と同様な方法で以下に示す化合物を得た
。
−Ｒ Ｒ 実施例８０ エチルＩ−（４−クロロフェニル）メチル−１，１−’
）ヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２１１）−キナゾリ
ンアセテート 水素化ナトリウム０．２４ｇを乾燥ジメチルホルムアミ
ド２０ｍ１に懸濁し、これに１−（４−クロロフェニル
）メチル−３Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン１４３ｇ
を加えて１５分撹拌した。その後更にブロモ酢酸エチル
０．９２ｇを滴下し、室温にて２時間撹拌した。放冷後
、水５０　Ｏｍｌに注ぎ、析出物を濾取し、エタノール
から再結晶し、１．２９ｇの表題化合物を得た。−、ｐ
、　　＋３８−１３９℃元素分析ＩＩＩ（％ｌ　Ｃ＋　
＝　Ｈｌ　７　ＣＩ　Ｎ　２０　ａとして計算値　Ｃ：
６１゜２１　　Ｈ：１．６０　　Ｎ・７．５２実測値　
Ｃ＋６１．１２　　Ｈ：４．４５　　Ｎ＋７．４１１実
施例８１−８４ 実施例８０と同様な方法で以下に示す化合物を得た。
Ａ−Ｒ＋ 実施例８５ １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル−６
クロロー１．４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２
１１）−キナゾリン酢酸 エチルｌ　（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２１−ジオキソ−
３（２１１）−キナゾリンアセテート１８．０ｇを濃塩
酸２８０ｍ１．酢酸１４０ｍ１に懸濁し、濃硫酸１＋ｎ
ｌを加えて３時間還流した。空冷後反応液を氷水６００
ｍ１に投入し、析出物を濾取しエタノールより再結晶し
、１５．０ｇの表題化合物を得た。
Ｌ９．　１８９℃ 元素分析値□ｆ）　Ｃｌ７ＨＩＩＢ　ｒ　ＣＩ　ＦＮ２
０４として 計算値　Ｃ：４６．２３　　Ｈ：２．５１　　Ｎ：６．
３４実測値　Ｃ：４６．２８　　Ｈ：２Ｊ９　　Ｎ：６
．３Ｇ実施例８６ ロークロロー１−（４−フルオロフェニル）メチル−１
，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２１（）−キ
ナゾリン酢酸 エチル６−クロロ刊−（４−フルオロフェニル）メチル
−１４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−キ
ナゾリンアセテート］、　５９　ｇをエタノール５０ｍ
１に溶解し、水酸化カリウム０．．３０ｇの水溶液５ｍ
ｌを加え、１時間還流した。放冷後エタノールを留去し
、残渣に水３０ｍ１を加え、溶解し、濃塩酸にて酸性と
し、析出物を濾取、アセトニトリルより再結晶し、０．
７５ｇの表題化合物を得た。
ｍ、ｆｌ、　　２１１−２１２°Ｃ 元素分析値（％）Ｃ１７Ｈ１２ＣＩＦＮ２０１として計
算値　Ｃ：５６．２８　　Ｈ：３，３４　　Ｎニア、７
２実測値　Ｃ：　５６．２６　　Ｈ：　３．２９　　Ｎ
　：　７．６８実施ＦＰＩａ＋ 実寵例８５．８６と同様な方法で以下に示す化合物を得
た。
Ａ−Ｒ 実施例１７６ ヒドロキシエチル６−クロロー１−（２，４−ジクロロ
フェニル）メチル−１，４−ジヒドロ−２４−ジオキソ
−Ｈ２１１）−キナゾリンアセテート 水素化ナトリウム（６０％１６ｈｇを乾燥ンメチルホル
ムアミド１０ｍ１に懸濁し、それに６−クロロ−１（２
，４−ジクロロフェニル）メチル−１，４−ジヒドロ−
２４−ジオキソ−３（２＋１１−キナゾリン酢酸５００
■を乾燥ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解した溶液を
撹拌下層下した。そのまま室温にて３０分撹拌後、エチ
レンブロモヒドリン１６０■を添加し１１０℃にて４時
間撹拌した。放冷接水２００ｍ１に注ぎ塩酸酸性とし、
酢酸エチルにて抽出した無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後溶媒留去し、残渣をエタノールより再結晶し、表題化
合物３００■を得た。ｍ、ｐ、１６？　　１６８℃元素
分析値（％ｌ　Ｃ＋ＪＬｑＣ１＋　Ｎ？　０％として計
算値　Ｃ：４９．Ｈｔｌ：３．３０　　Ｎ：６．＋２実
測値　Ｃ：４９．８８　　Ｈ：３．２１　　Ｎ：６．Ｉ
６実施例１７７ 実施例１７６と同様な方法で下記に示す化合物を合成し
た。
ピバロイルオキシメチル６−クロロ−１１３，４−ジク
ロロフェニル）メチル−１４−９ヒドロ−２，４−ジオ
キソ−３（２１１１−キナゾリンアセテート。ｍｐ、＋
２５−　１２６℃（ＥＩＯＨＩ 実施例１７８ エチル１−（２，１−ジクロロフェニル）メチル−１，
４ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−３（２１１１
−キナゾリンアセテート エチルＩ−（２，４−ジクロロフェニル）メチル−１４
−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３Ｆ２１１）−キナゾ
リンアセテート３．８０　ｇをトルエン１００ｍ１に溶
解し、ローソン試薬５．ＩＤｇを加え、７特間３０分還
流し、更に１９０ｇのローソン試薬を加え、５時間還流
後、溶媒留去した。残渣にエタノール１０ｍ１を加えて
、洗浄し、更にエタノールより再Ｌ！を品し、２．８０
ｇの表題化合物を得た。１１．ｐ、　　１３８−１３９
℃元素分析値（％）ＣＩＪＩｌｈＣＪ　２ＮＩ　Ｏ，ｓ
として 計算値　Ｃ・５３．９１　　ｔｌ：３．８１　　Ｎ：６
．６２実測値　Ｃ：５３．９１１　１１・３．７６　１
６．６１実施例＋７９−１８ 実施例１７８と同様な方法で以下の化合物を合成した。
実施例１７９ エチルｉ　（＋−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル−１４−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−３Ｔ
２１１１−キナゾリンアセテート叱ｐ、ｌ０９−１１０
℃（ＥＩＯＩＩＩ 実施例１８０ エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル−６−クロロ−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−４−
チオキソ−３Ｆ２＋１）−キナゾリンアセテートｍ、ｐ
、８９−９０℃（Ｅ＋０ＩＩ） 実施例１８１ エチルｌ　（３，１−ジクロロフェニル）メチル−１，
４ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−チオキソ−
３（２＋１１−　＋−Ｊ−プリンアセテート＋＊、ｐ、
　１７５．５−７７℃（ＥＩＯ）ｌｌ 実施例１８２ エチル１−（３，４−ジクロロフェニル）メチル−１，
４＝ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−３Ｆ２＋１
１−キナゾリンアセテートｆｆｉ、９．　１２８−１２
９℃（ＥＩＯＩＩＩ実施例１８３ （２，４−ジクロロフェニル）メチル−１，４−ジヒド
ロ−２−才キソー４−チオキソ−３＋２１１）−キナゾ
リン酢酸 エチルｌ（２，４−′）クロロフヱニル）メチル−１４
−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−３（２＋１１
−キナゾリンアセテート５００■を酢酸１０ｍ１に溶解
し、濃塩酸３ｍｌ、次いで濃硫酸０．５ｍｌを加え１侍
間還流した。放冷漬水２００ｍ１に注ぎ析出物を濾取し
た。酢酸より再結晶し、３００■の表題化合物を得た。
ｍ、　ｐ、　　２２０−２２１℃ 元素分析値（＋１１　Ｃｌ７１１１２（１、Ｎ、Ｏｔ　
Ｓとして 計算値　Ｃ：　５１．６６　　＋１・３．＋１６　　Ｎ
　：　７．０９実測値　Ｃ：５１．ＨＩｌ：３．０５　
　Ｎニア、Ｉ１２１２実施Ｎ−１８６ 実施例１８３と同様な方法で以下の化合物を合成した。
実施例１８４ １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル−１
，４−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−３＋２１
１１キナゾリン酢酸先ｐ、　２６９−２７０．５℃ｆＨ
ＯＩＩｌ実施例１８５ １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル６−
クロロ−１，４−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ
−３（２１１１−キナゾリン酢酸慣、ｐ、　２４９．５
−２５０．５℃（ＡＣＯε１） 実施例１８６ １−（３，４−ジクロロフェニル）メチル−１，４−ジ
ヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−Ｈ２＋１１−キナ
ゾリン酢酸ｍ、ｐ、２３７　２３８℃（Ｃ１１１ＣＩＱ
実施例＋１１７ エチルＩ−（２，１−ジクロロフェニル）メチル−６−
メドキシー１．４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（
２１１１−キナゾリンアセテート エチル（２−（（２，４〜ジクロロフエニル）メチル）
アミノ−５−メトキシベンゾイル）アミノアセテート５
．２８をＮ、　ｌ＋’−カルボニルジイミダゾール６．
２ｇをジオキサン１０ｍ１に溶解し、　１４〇−１５０
℃に加熱してジオキサンを留去し、更に４０℃にて１５
分間加熱した。空冷後エタノールを加えて結晶外物質を
濾取し、エタノールより再結晶して、２．８ｇの表題化
合物をｉ４た。
ｔｒ、ｐ、　　１６７−１６８℃ 元素分析値（％ｌｃｚ。Ｉｌ、ＲＣＩＪＮ□Ｏ，として
εＦ算値　　　Ｃ：５ｔ９４　　　　ｆｌ＋１．＋５　
　　Ｎ：６゜４１実測１１α　Ｃ：５１．９３　１−１
：４．１１　　Ｎ・６３４実施例１８８ エチル１−（３，４−ジクロロフェニル）メチル−１，
４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−イミダゾリルメ
チル−３（２＋１１−キナゾリンアセテートエチル１−
（３，１−ジクロロフェニル）メチル１、トノヒドロ−
２，４−ジオキソ−６−メチル−３＋２１１１キナゾリ
ンアセテ一ト３５ｇとＮ−ブロモコハク酸イミド１．６
６ｇおよび触媒ｍの過酸化ペンゾイルを四塩化炭素３０
ｍ１中で２時間還流した。
不溶物を濾別し、濾取を濃縮し、残渣にエーテルを加え
て結晶化させ、得られた結晶をアセトニトリルより再結
晶しエチル６−プロモメチルー１−　（３，４−ジクロ
ロフェニル）メチル−１，←ジヒドロー２．４−ジオキ
ソー３（２＋１１−キナゾリンアセテート　２．０ｇを
得た。（ｍ、ｐ、　　１２ｇ　−１２９℃）上記ブロモ
体１．９０ｇとイミダゾール０．２８ｇおよび炭酸カリ
ウム０．５３ｇをジメチルホルムアミドＨｍｌ中にて１
００℃で１．５時間撹拌した。放冷換水５０ｆｆｍｌに
注ぎ叶出晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒クロロホルム：メタノール＝ｌＯ：１）
にて精製し、アセトニトリルより再結晶し、０．３３ｇ
の表題化合物を得た。−ｐ、　　２０１−２０２℃ 元素分析値（％１ｃｆｆ＋ｌｌｔ。Ｃ１ｔ　Ｎａ　Ｏ４
として計算値　Ｃ：５６．ＨＨ：４．１４　　Ｎ：１１
．５Ｇ実測値　Ｃ：５６．５？　　＋１＋４．０２　　
Ｎ：Ｉｌ、２６実施例１８９ １−（３，←ジクロロフェニル）メチル−１，４−ジヒ
ドロ−２，４−ジオキソ−６−イミダゾリルメチル−３
（２１１１−キナゾリン酢酸 エチル１−（３，４−ジクロロフェニル）メチル４〜ジ
ヒド０−２．４−ジオキソ−６−イミダゾリルメチル−
３（２＋１１−キナゾリンアセテート１１．７１ｇをＩ
Ｎ水酸化すＩ・リウム水溶１ｆｌｆ１．６ｍｌ、エタノ
ール２０ｍ１中で１時間還流した。エタノールを留去し
、３Ｎ塩酸にて中和し、析出品を濾取、水洗、乾燥した
。酢酸より再結晶し、表題化合物０６５０ｇを得た。慣
、ｐ、　２４３−２４１℃元素分析１ａｆ％ｌ　　ＣＪ
ｌｌｌＨ，ＣＪ　、　Ｎ４０４−１１ｆｆＯとして 計算値　Ｃ：５２．８４　　Ｈ：３．ｌｌＯＮ：１１．
７４実測値　Ｃ：５２．５５　　Ｈ：３．４５　　Ｎ：
１１．４５実施例１９０ エチル１．４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−フル
オロ−ツーイミダゾリル−３（２１１）−キナゾリンア
セテート エチル（２−アミノル４．５−ジフルオロベンゾイル）
アミノアセテート２０．０ｇ　、　Ｎ、　Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール２５．　ｌ　ｇ　、ジオキサン３５
ｍ１を５０℃に加熱し、ジオキサンを留去後、１時間加
熱し、放冷後、得られた結晶をメタノールで洗浄し、ジ
メチルホルムアミドにて再結晶し、１３．８ｇの表題化
合物を得た。信、ｐ、　２７６−２７８℃元素分析値（
％ｌ　　ＣｉＨＩＩＦ　Ｎａ　Ｏ４として計算値　Ｃ：
５４．２２　８：３．９４　　Ｎ：１６．８６実ｌ１１
Ｉｌｉｌ！ｌ　　Ｃ：Ｓ４．Ｏ３Ｈ：３．９８　　Ｎ：
Ｉ６．７４実施例＋９１ エチルｌ−（２４−ジクロロフェニル）メチル−１，４
−シヒドロー２４−ジオキソ−６−フルオロ−ツーイミ
ダブリルーＨ２＋１）−キナゾリンアセテートエチル１
．４−ジヒドロ−２４−ジオキソ−６−フルオロ−ツー
イミダゾリル−３（２Ｈ１−キナゾリンアセテート２．
３３ｇをジメチルホルムアミド５０ｍ１に溶解し、炭酸
カリウム０．９７ｇおよび２．４−ジクロロベンジルク
ロライド１．５１ｇを加え、１００℃にて５時間撹拌し
た。放冷換水５００ｍ１に注ぎ、析出物を濾取し、エタ
ノールより再結晶し、表題化合物２．２５ｇを得た。ｖ
ａ、ｐ、＋９２−１９３℃元素分析値（％ｌ　Ｃｚｉ［
Ｉ＋ｔＣｊ’　、ＦＮ４０ａとして 計算値　Ｃ：５３．７８　　Ｈ：３．４９　　Ｎ：１１
．４Ｇ実測値　Ｃ：５３．６２　　Ｈ：３．５１　　Ｎ
：１１３０実施例＋９２−１９３ 実施ｆＰ１１９１と同様な方法で以下の化合物を合成し
た。
実施例１９２ エチル１．１−ジヒドロ−２４−ジオキソ−６−フルオ
ロ−７−イミダゾリル〜ｌ−（（４−トリフルオロメチ
ル）フェニル）メチル−３（２１１１−キナゾリンアセ
テート＋１．ＬＩ３２−Ｈ３℃（ε＋ｌ）実施例１９３ エチルＩ−（３，４−ジクロロフェニル）メチル−１４
−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−フルオロ−ツーイ
ミダゾリル−３（２１１１−キナゾリンアセテートｍ、
ｐ、　　１２９−１３０℃（ＨＯＩ＋＋実施例＋９４ １−（２，４−ジクロロフェニル）メチル−１，４−ジ
ヒドロ−２，４−ジオキソ−６−フルオロー７−イミダ
ゾリル−３（２Ｈ）−キナゾリン酢酸 エチルＩ−（２，４−ジクロロフェニル）メチル１．４
−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−フルオローフイミ
ダゾリルー３４２＋１１−キナゾリンアセテート２、Ｏ
ｇをエタノール５０ｍ１に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶ｆｉ４．５ｍｌを加え、１．５時間還流した。エ
タノールを留去し、水を加え、３Ｎ塩酸でｐｔ１５とし
析出物を濾取した。ジオキサンより再結晶し、表題化合
物９３０■を得た。
慣、Ｌ　　１８８−１８９℃ 元素分析値（％ｌ　　Ｃｑ、＋Ｈ＋ｉＣｊ　ｙ　ＦＮ４
０ａとして 計算値　Ｃ：５１．８Ｓ　　Ｉ−１：２．８３　　Ｎ：
ＩＬＩＯ実１ｆＪ４値　Ｃ：５１．９１　　Ｈ：２．９
１　　Ｎ：Ｉｌ、９４実施例＋９５−１９６ 実施例＋９４と同様な方法で以下の化合物を合成した。
実施′例　１９５ １．４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−フルオロ−
ツーイミダゾリル−１−（（４−）リフルフロメチル）
フェニル）メチル−３（２＋１）−キナゾリン酢酸鴇ｐ
、Ｈ５−２４６℃（ジオキサン） 実施例１９６ １−（３，＋−ジクロロフェニル）メチル−１，４−ジ
ヒドロ−２４−ジオキソ−６−フルオロ−ツーイミダゾ
リル−３（２１１）−キナゾリン酢酸 ｎ、ｐ、　　２５１−２５３℃（ジオキサン）〔発明の
効果〕 本発明による新規なキナゾリン−３−アルカン酸誘導体
及びその塩類は、穎著なアルドースレダクターゼ阻害活
性を有し、糖尿病合併圧の治療及び予防のための薬剤と
して有用である。又、本発明化合物は優れた血小板凝集
抑制作用を有し、脳循環系障害、動脈系疾Ｉｌｌ、血栓
症、心疾患１局所貧血性発作および糖尿病に伴なう血管
障害治療にも有用である。
実験例１ くアルド−レスレダクターゼ阻害作用〉ラットのレンズ
より酵素アルドースレダクターゼを部分積’１２し、ハ
イマンらの方法（ｌ１７ｍ＊ｎｃｌ　＋ｌ；　１．　　
Ｒｉｏｔ、　　Ｃｔ＋ｃ＋、　　２１０．　８７７（１
９６５１）を用いて本発明化合物の阻害活性を測定した
。本発明化合物のＩＣ１，値（酵素活性の５０％を阻害
する薬物濃度）は、１「７〜ｔｏ−９Ｍであり、優れた
アルドースレダクターゼ阻害作用を示した。
実験例２ 〈血小板凝集抑制作用〉 ウサギのクエン酸過多血小板血漿を用い、アラキドン酸
惹起による凝集をアブリボメーターで測定した。本発明
化合物のＩＣう。値（血小板凝集の５０％を阻害する薬
物濃度）は、１０−′〜１０−７Ｍであり、優れた血小
板凝集抑制作用を示した。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒは水素又はカルボキシル基の保護基であり、
    Ｒ＾１は低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
    、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン、
    フェニル基（このフェニル基は、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ
    エチレン又はエトキシカルボニルエチレンの１〜３個で
    置換されていてもよい）、ナフチル基、複素環（この複
    素環は、低級アルキルの１〜３個で置換されていてもよ
    い）、シクロアルキル基又はベンゾイル基（このベンゾ
    イル基は、低級アルキル又はハロゲンで置換されていて
    もよい）であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一又は相異な
    って水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、置換されていてもよいアラルキル基、ニトロ基、イ
    ミダゾリル基、イミダゾリルメチル基又は▲数式、化学
    式、表等があります▼（Ｒ＾４およびＲ＾５は同一又は
    相異なって水素又は低級アルキル基を示すか、又は、互
    いに結合して他にヘテロ原子を含んでもよい５員もしく
    は６員の複素環を示す）であり、Ｘはカルボニル、チオ
    カルボニル又はメチレン基（このメチレン基は、低級ア
    ルキル基で置換されていてもよい）であり、Ａは、低級
    アルキレン又は低級アルケニレンであり、ｎは１〜３の
    整数を示す］で示されるキナゾリン−３−アルカン酸誘
    導体又はその塩。
  2. （２）（ａ）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘおよびｎは前述の通り
    ］で示される化合物又はその塩と、一般式［III］Ｒ＾
    １−Ａ−Ｚ［III］ ［式中、Ｚは脱離基であり、Ｒ＾１およびＡは前述の通
    り］ で示される化合物と反応させるか、 （ｂ）一般式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ＸおよびＡは前述の
    通り］で示される化合物又はその塩と、一般式［Ｖ］Ｚ
    −（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＲ［Ｖ］ ［式中、Ｚは脱離基であり、Ｒおよびｎは前述の通り］ で示される化合物と反応させるか、 （ｃ）一般式［VI］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］ ［式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ａおよびｎ
    は前述の通り］ で示される化合物又はその塩をＮ，Ｎ′−カルボニルジ
    イミダゾールと反応させることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項記載のキナゾリン−３−アルカン酸誘導体又
    はその塩の製造方法。
  3. （３）一般式［VII］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VII］ ［式中、Ｒ′はカルボキシル基の保護基であり、Ｒ＾１
    、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ａおよびｎは前述の通り］で示
    される化合物を加水分解することを特徴とする特許請求
    の範囲第１項においてＲが水素原子であるキナゾリン−
    ３−アルカン酸誘導体又はその塩の製造方法。
  4. （４）一般式［IX］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IX］ ［式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ａおよびｎは前
    述の通り］ で示される化合物を硫化物と反応させることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項においてＸがチオカルボニル基
    であるキナゾリン−３−アルカン酸誘導体又はその塩の
    製造方法。
  5. （５）一般式［Ｘ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｘ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ａおよびｎは前
    述の通り］ で示される化合物を一般式［Ｘ I ］ Ｒ′−Ｚ［Ｘ I ］ ［式中、Ｒ′およびＺは前述の通り］ で示される化合物とを、適当な塩基の存在下で反応させ
    るか、一旦カルボン酸の反応性誘導体を生じさせ、一般
    式［ＸII］ Ｒ′−ＯＨ［ＸII］ ［式中、Ｒ′は前述の通り］ で示される化合物とを反応させることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項においてＲがカルボキシル基の保護基
    であるキナゾリン−３−アルカン酸誘導体又はその塩の
    製造方法。
  6. （６）一般式［ＸIV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＸIV］ ［式中、Ｒ＾１′はフェニル基（このフェニル基は、低
    級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
    メチル、カルボキシエチレン又はエトキシカルボニルエ
    チレンの１〜３個で置換されていてもよい）、Ｒ＾３′
    は水素、ハロゲン、低級アルコキシ基であり、Ｒ、Ａお
    よびｎは前述の通り］ で示されるキナゾリン−３−アルカン酸誘導体に、ハロ
    ゲン化剤を作用させて一般式［ＸＶ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＸＶ］ ［Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ、Ｒ＾１′、Ｒ＾３′、
    Ａおよびｎは前述の通り］ で示される化合物を得、ついでイミダゾールと反応させ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項においてＲ＾
    １がフェニル基（このフェニル基は、低級アルキル、低
    級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボ
    キシエチレン又はエトキシカルボニルエチレンの１〜３
    個で置換されていてもよい）、Ｒ＾２がイミダゾリルメ
    チル基、Ｒ＾３が水素、ハロゲン、低級アルコキシ基で
    あり、Ｘがカルボニル基であるキナゾリン−３−アルカ
    ン酸誘導体又はその塩の製造方法。
  7. （７）一般式［ＸVI］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＸVI］ ［式中、Ｒ＾３″は水素、ハロゲン、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基、置換されていてもよいアラルキル基
    、ニトロ基であり、Ｒおよびｎは前述の通り］ で示される化合物をＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾー
    ルで処理することにより一般式［ＸVII］▲数式、化学
    式、表等があります▼［ＸVII］ ［式中、Ｒ、Ｒ＾３″およびｎは前述の通り］で示され
    る化合物を得、ついで一般式［III］Ｒ＾１−Ａ−Ｚ［
    III］ ［式中、Ｚは脱離基であり、Ｒ＾１およびＡは前述の通
    り］ で示される化合物と反応させることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項においてＲ＾２がイミダゾリル基、Ｒ＾
    ３は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、置換されていてもよいアラルキル基、ニトロ基、Ｘ
    がカルボニル基であるキナゾリン−３−アルカン酸誘導
    体又はその塩の製造方法。
  8. （８）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒは水素又はカルボキシル基の保護基であり、
    Ｒ＾１は低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
    、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン、
    フェニル基（このフェニル基は、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ
    エチレン又はエトキシカルボニルエチレンの１〜３個で
    置換されていてもよい）、ナフチル基、複素環（この複
    素環は、低級アルキルの１〜３個で置換されていてもよ
    い）、シクロアルキル基又はベンゾイル基（このベンゾ
    イル基は、低級アルキル又はハロゲンで置換されていて
    もよい）であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一又は相異な
    って水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、置換されていてもよいアラルキル基、ニトロ基、イ
    ミダゾリル基、イミダゾリルメチル基又は▲数式、化学
    式、表等があります▼（Ｒ＾４およびＲ＾５は同一又は
    相異なって水素又は低級アルキル基を示すか、又は互い
    に結合して他にヘテロ原子を含んでもよい５員もしくは
    ６員の複素環を示す）であり、Ｘはカルボニル、チオカ
    ルボニル又はメチレン基（このメチレン基は、低級アル
    キル基で置換されていてもよい）であり、Ａは、低級ア
    ルキレン又は低級アルケニレンであり、ｎは１〜３の整
    数を示す］で示されるキナゾリン−３−アルカン酸誘導
    体又はその塩の少なくとも一種以上を有効成分とする血
    小板凝集抑制剤。
  9. （９）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒは水素又はカルボキシル基の保護基であり、
    Ｒ＾１は低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
    、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン、
    フェニル基（このフェニル基は、低級アルキル、低級ア
    ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ
    エチレン又はエトキシカルボニルエチレンの１〜３個で
    置換されていてもよい）、ナフチル基、複素環（この複
    素環は、低級アルキルの１〜３個で置換されていてもよ
    い）、シクロアルキル基又はベンゾイル基（このベンゾ
    イル基は、低級アルキル又はハロゲンで置換されていて
    もよい）であり、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一又は相異な
    って水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、置換されていてもよいアラルキル基、ニトロ基、イ
    ミダゾリル基、イミダゾリルメチル基又は▲数式、化学
    式、表等があります▼（Ｒ＾４およびＲ＾５は同一又は
    相異なって水素又は低級アルキル基を示すか、又は互い
    に結合して他にヘテロ原子を含んでもよい５員もしくは
    ６員の複素環を示す）であり、Ｘはカルボニル、チオカ
    ルボニル又はメチレン基（このメチレン基は、低級アル
    キル基で置換されていてもよい）であり、Ａは、低級ア
    ルキレン又は低級アルケニレンであり、ｎは１〜３の整
    数を示す］で示されるキナゾリン−３−アルカン酸誘導
    体又はその塩の少なくとも一種以上を有効成分とするア
    ルドースレダクターゼ阻害剤。
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