JP3051165B2 - クロメン誘導体、その製造法及び用途 - Google Patents

クロメン誘導体、その製造法及び用途

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JP3051165B2
JP3051165B2 JP3504788A JP50478891A JP3051165B2 JP 3051165 B2 JP3051165 B2 JP 3051165B2 JP 3504788 A JP3504788 A JP 3504788A JP 50478891 A JP50478891 A JP 50478891A JP 3051165 B2 JP3051165 B2 JP 3051165B2
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寛司 目黒
紘之 多和田
衡 池田
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 この発明は新規なクロメン誘導体、その製造法及び用
途に関する。
この発明の化合物は、優れたアシル−CoA:コレステロ
ールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害作用を有す
る。特にこの発明の化合物は哺乳動物においてコレステ
ロールの腸管からの吸収を阻害し、動脈壁でのコレステ
ロールエステルの蓄積を抑制するので、高コレステロー
ル血症、アテローム性動脈硬化症及びこれらに起因する
各種疾患（例、心筋梗塞のような虚血性心疾患及び脳梗
塞、脳卒中などのような脳血管障害など）の予防治療薬
として有用である。
2.先行技術の説明 特公昭63（1988）−502348号には４−（３−メトキシ
フェニル）−３−メチルアミノクロメンが記載されてい
るが、尿素又はアシルアミノ基が置換した化合物は全く
合成されていない。
発明の概要 この発明の発明者らはクロメン誘導体について種々検
討を加えた結果、新規化合物が予想外にも強力なACAT阻
害活性作用を示し、動脈硬化治療薬等として有用である
ことを見出した。
すなわちこの発明は、 （１）一般式（Ｉ）： 〔式中、環Ａ及び環Ｂは各々１つ以上の置換基を有して
いてもよく、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を示し、Ｙ
は酸素原子、イオウ原子またはH2を示し、Ｚは結合手、
−NH−または飽和もしくは不飽和低級アルキレン基を示
し、及びＲは未置換のまたは置換された炭化水素基を示
す〕で表わされるクロメン誘導体またはその塩、および （２）一般式（Ｉ）で表わされるクロメン誘導体または
その塩からなるACAT阻害剤に関するものである。
発明の実施態様 一般式（Ｉ）中、環Ａ及び環Ｂの各々は１つ以上の置
換基を有することができる。このような置換基として
は、たとえばハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよ
い低級アルキル基、ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル
チオ基、ニトロ基、エステル化されていてもよいカルボ
キシル基、C1-3アシルオキシ基（たとえばホルミルオキ
シ，アセトキシ，プロピオニルオキシ基等）、水酸基及
びC1-3アシル基（たとえばホルミル、アセチル、プロピ
オニル等）が用いられる。この様な置換基としてのハロ
ゲンの原子としてはフッ素，塩素，臭素またはヨウ素原
子が用いられる。
ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基として
は、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル及び
これらに上記のごときハロゲン原子２〜５個の置換した
もの等が用いられ、例えばメチル，クロロメチル，ジフ
ルオロメチル，トリクロロメチル，トリフルオロメチ
ル，エチル,2−ブロモエチル,2,2,2−トリフルオロエチ
ル，ペンタフルオロエチル，プロピル,3,3,3−トリフル
オロプロピル，イソプロピル,2−トリフルオロメチルエ
チル，ブチル,4,4,4−トリフルオロブチル，イソブチ
ル,sec−ブチル,tert−ブチル，ペンチル，イソペンチ
ル，ネオペンチル,5,5,5−トリフルオロペンチル,4−ト
リフルオロメチルブチル，ヘキシル,6,6,6−トリフルオ
ロヘキシル,5−トリフルオロメチルペンチルなどが繁用
される。
ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロ
ゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基としては、
上記低級アルキル基またはハロゲン化された低級アルキ
ル基と、それぞれ酸素原子及び硫黄原子とが結合してで
きるハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基，ハ
ロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基などが用
いられる。
エステル化されていてもよいカルボキシル基として
は、たとえばカルボキシル基、及びメチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル,sec−ブチ
ル,tert−ブチル，ペンチル，ヘキシルなど炭素数１〜
６のアルキルでエステル化されたカルボキシル基等が用
いられる。
かかる環Ａ及び環Ｂの置換基は、それぞれの環のいず
れの位置に置換していてもよく、かつそれぞれ同一また
は異なって１〜４個置換していてもよいが、中でも特に
好ましい位置としては、環Ａの場合クロメン骨格の６
位,7位または８位であり、環Ｂの場合は２位である。
環Ａの好ましい例としては、例えば６位にフッ素、塩
素などのハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルなどのC1-4アルキル基のモノ置換体、または
6,7−ジメチル,6,7−ジフルオロ,6,8−ジフルオロ,6,7
−ジクロロ,6,8−ジクロロ,6−メチル−７−クロロ,6−
クロロ−７−メチル及び６−メチル−８−クロロのジ置
換体などである。Ｂ環の好ましい例としては、フッ素、
塩素などのハロゲン原子、メチル，エチルなどのC1-4ア
ルキル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基のモ
ノ置換体、または3,4−ジメチル,3,4−ジメトキシの置
換体である。
一般式（Ｉ）中、Ｒは１以上の置換基を有していても
よい炭化水素基を示す。Ｒで示される炭化水素基として
は、たとえばアルキル，アリール，アラルキル基等が用
いられる。
Ｒで示されるアルキル基としては、たとえば炭素数１
〜８の直鎖状、分枝状または環状のものが好ましく、例
えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，シクロ
プロピル，ブチル，イソブチル,sec−ブチル,tert−ブ
チル，シクロプロピルメチル，ペンチル，、イソペンチ
ル，ネオペンチル，シクロペンチル，ヘキシル，シクロ
ヘキシル，ヘプチル，シクロヘキシルメチル，オクチル
などが用いられる。
Ｒで示されるアリール基としては、たとえばフェニ
ル，ナフチル等の炭素数６〜10のアリール基が好まし
い。
Ｒで示されるアラルキル基としては、たとえばベンジ
ル,1−フェニルエチル,2−フェニルエチル,1−フェニル
プロピル,2−フェニルプロピル,3−フェニルプロピル，
ジフェニルメチルなど炭素数７〜16個のアラルキル基が
好ましい。
これらＲで示されるアルキル，アリール，アラルキル
基には同一または相異なる置換基を１〜５個有していて
もよい。かかる置換基としては、上記環Ａ及び環Ｂの場
合に用いた置換基が好んで用いられる。
Ｒで示されるアリール基としては、たとえばフェニル
基等が好ましく、該フェニル基は置換基としてたとえば
ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等を１〜５個
有していてもよく、中でもハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素またはヨー素）、特に塩素、フッ素を１〜５
個有するものがさらに好ましく、具体的には2,4−ジフ
ルオロフェニル基が特に好ましい。
該フェニル基が有していてもよいアルキル基として
は、メチル、エチル、イソプロピル等のC1-4アルキル基
等が好んで用いられ、Ｒとしては、とくに2,6−ジメチ
ルフェニル,2−メチル−６−イソプロピルフェニルまた
は2,6−ジイソプロピルフェニルが好ましい。
該フェニル基が有していてもよいアルコキシ基として
は、メトキシ、エトキシ等のC1-4アルコキシ基等が好ん
で用いられ、Ｒとしては中でも2,6−ジメトキシフェニ
ルが好ましい。
さらに上記C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基と水酸
基あるいはC1-3アシル（たとえばホルミル、アセチル
等）化された水酸基を併有するフェニル基がＲとして好
ましく、例えば４−アセトキシ−3,5−ジメチルフェニ
ル,4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル,4−アセト
キシ−3,5−ジメトキシフェニルまたは４−ヒドロキシ
−3,5−ジメトキシフェニル基がＲとしてとくに好まし
い。
Ｒで示されるアラルキル基としては、ベンジル基また
は１−フェニルエチル基がとくに好ましく、かかるアラ
ルキル基のベンゼン環上にはハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基が１〜５個置換されている場合が好ま
しい。ここにおいて、ハロゲン原子としては、フッ素、
塩素がとくに好ましく、Ｒとしては、中でもフッ素置換
のアラルキル基、とりわけ2,4−ジフルオロベンジル基
が好ましい。
アルキル基としては、メチル、エチル、イソプロピ
ル、tert−ブチル等のC1-4アルキル基等が好んで用いら
れる。
アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ等のC1-4
アルコキシ基が特に好ましい。
これらC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基と水酸基あ
るいはC1-3アシル（たとえばホルミル、アセチル等）化
された水酸基を併有するベンジルがＲとしてとくに好ま
しく、例えば４−アセトキシ−3,5−ジメチルベンジル,
4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル、４−アセトキ
シ−3,5−ジメトキシベンジルまたは４−ヒドロキシ−
3,5−ジメトキシベンジルがＲとして好ましい。
Ｚで示される飽和又は不飽和アルキレン基としては、
例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、 のC1-5アルキレン、例えば−CH＝CH−，−CH＝CHCH
2−，−CH＝CH−CH＝CH−等のC2-5アルケニレン等が用
いられ、中でも−（CH2）ｍ−（ｍは0,1または２）、あ
るいは−CH＝CH−で表わされる基が好ましい。Ｚとして
は、たとえば結合手、メチレン、−CH＝CH−等が好まし
い。Ｘは酸素原子、イオウ原子が用いられ、中でも酸素
原子が好ましい。
Ｙとしては、酸素原子、イオウ原子、H2が用いられる
が、中でも酸素原子がとくに好ましい。
一般式（Ｉ）で表わされるクロメン誘導体またはその
塩は、例えばつぎの方法で製造することができる。
Ｚ＝−NH−である目的物（Ｉ）を製造する場合： １）一般式（II）： で表わされる化合物またはその塩と一般式（III） Ｒ−NH2 （III） で表わされる化合物またはその塩とを反応させることに
より一般式（Ｉ）で表わされるクロメン誘導体を製造で
きる。上記一般式（II）及び（III）中の記号は前記と
同意義を示す。
２）一般式（IV）： で表わされる化合物またはその塩と一般式（Ｖ）： Ｒ−NCO （Ｖ） で表わされる化合物とを反応させることにより一般式
（Ｉ）で表わされるクロメン誘導体を製造できる。
上記一般式（IV）及び（Ｖ）中の記号は前記と同意義
を示す。
Ｚが結合手または飽和あるいは不飽和低級アルキレン
基である目的物（Ｉ）を製造する場合： ３）一般式（IV）またはその塩と一般式（VI）： Ｒ−Z1−COOH （VI） 〔式中、Z1は結合手または飽和あるいは不飽和アルキレ
ン基を、他の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物
またはその反応性誘導体とを反応させることにより一般
式（Ｉ）で表わされる化合物を製造できる。
４）化合物（Ｉ）においてＺがアルケニレン基等の不飽
和アルキレン基の場合には必要により還元し、Ｚをアル
キレン基とすることにより一般式（Ｉ）で表わされるク
ロメン誘導体を製造できる。
上記１）〜４）の方法について以下に詳細に説明す
る。
１）化合物（II）と化合物（III）またはその塩（例、
塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、またはメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ
酸、フマール酸、マレイン酸などの有機酸塩）を反応さ
せる場合通常溶媒中で行われる。かかる溶媒は反応をさ
またげない限りいかなる溶媒でもよく、たとえばエーテ
ル類（例、エチルエーテル，イソプロピルエーテル，テ
トラヒドロフラン，ジオキサンまたはジメトキシエタ
ン）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンまた
はキシレン）、エステル類（例、酢酸メチルまたは酢酸
エチル）、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどが好んで用いられる。
化合物（III）を酸性塩の形で用いる場合には、必要
により脱酸剤を用いることにより反応は有意に進行す
る。この場合、脱酸剤としてはトリメチルアミン、トリ
エチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの３級アミン
類、ピリジン、ピコリンまたはN,N−ジメチルアニリン
の芳香族アミン類が好んで用いられる。これらアミン類
の使用量は、化合物（III）１モルに対して約１〜５モ
ル当量、好ましくは約１〜３モル当量である。反応温度
は、通常約−10℃〜180℃、好ましくは約０℃〜120℃で
行われる。反応時間は、通常約15分間〜24時間、好まし
くは約30分〜12時間である。化合物（III）の使用量
は、化合物（II）１モルに対して約１〜５モル当量、好
ましくは約１〜３モル当量である。
２）化合物（IV）またはその塩（例、塩酸もしくは硫酸
などの鉱酸との塩またはメタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール
酸、マレイン酸などの有機酸との塩）と化合物（Ｖ）と
の反応は、前記１）の場合と同様の条件下に行われる。
化合物（IV）を塩の形で用いる場合は、１）で用いたの
と同様の脱酸剤が用いられる。化合物（Ｖ）の使用量
は、通常化合物（IV）１モルに対して化合物（Ｖ）約１
〜５モル当量、好ましくは約１〜３モル当量反応させ
る。
３）化合物（IV）またはその塩（例、塩酸、硫酸などの
鉱酸との塩またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレ
イン酸などの有機酸との塩）と化合物（VI）とを反応さ
せる場合、通常適宜の縮合剤を用いるか、あるいは化合
物（VI）を一旦その反応性誘導体に導いた後化合物（I
V）またはその塩と反応させることが好ましい。かかる
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC），シアノリン酸ジエチル（DEPC），ジフェニ
ルホスホリルアジド（DPPA）などが用いられる。これら
縮合剤を用いるときは、通常溶媒（例、テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，酢酸エチル，ベ
ンゼン，トルエン,N,N−ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド）中で行うのがよい。本反応は塩基
の存在下に反応を促進させてもよく、約−10℃〜100
℃，好ましくは約０℃〜60℃で反応は行われる。反応時
間は、通常約１〜96時間、好ましくは約１〜72時間であ
る。
化合物（VI）及び縮合剤の使用量は、化合物（IV）ま
たはその塩１モルに対しそれぞれ約１〜５モル当量、好
ましくは約１〜３モル当量である。塩基としては、例え
ばトリエチルアミン等のアルキルアミン類，またはＮ−
メチルモルホリン，ピリジンなどの環状アミン類が用い
られ、その使用量は化合物（IV）１モルに対し約１〜５
モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
化合物（VI）の反応性誘導体としては、例えば酸ハラ
イド（例、クロリドまたはブロミド）、酸無水物、混合
酸無水物（例、メチル炭酸との無水物，エチル炭酸との
無水物、イソブチル炭酸との無水物など）、活性エステ
ル（例、ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル,1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールとのエステル,N−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドとの
エステル,p−ニトロフェノールとのエステル,8−オキシ
キノリンとのエステルなど）などが用いられ、とりわけ
酸ハライドが好ましい。
化合物（IV）またはその塩（VI）の反応性誘導体とを
反応させる場合は、通常溶媒（例、クロロホルム，ジク
ロルメタン，エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン，ジメトキシエタン，酢酸エチル，ベンゼン，
トルエン，ピリジン,N,N−ジメチルホルムアミドなど）
中で行われる。塩基の存在下反応を促進させてもよい。
通常約−10℃〜120℃，好ましくは約０℃〜100℃で反応
は行われる。反応時間は通常約１〜48時間、好ましくは
約１〜24時間である。化合物（VI）の反応性誘導体の使
用量は、化合物（IV）またはその塩１モルに対し約１〜
５モル当量、好ましくは約１〜３モル当量である。塩基
としては、例えばトリエチルアミン等のアルキルアミン
類,N−メチルモルホリン，ピリジン等の環状アミン類，
炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸
塩、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属の炭酸水素塩などが用いられ、その使用量は、化
合物（IV）またはその塩１モルに対し約１〜５モル当
量，好ましくは約１〜３モル当量である。また、本反応
において水と混和しない溶媒を用いる場合、反応系に水
を加え２層系で反応させてもよい。
４）化合物（Ｉ）中Ｚが不飽和アルキレン基（たとえば
Ｚ＝−CH＝CH−）を示す化合物の場合、必要によりこれ
を還元してＺが飽和アルキレン基（たとえばＺ＝−CH2C
H2−）を示す化合物（Ｉ）に変換することができる。
使用される還元剤としては、水素化金属塩たとえば水
素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウムなどが用いられ、その使用量は、
化合物（Ｉ）〔Ｚ＝不飽和アルキレン基〕１モルに対し
て通常約0.5〜５モル当量、好ましくは約0.5〜２モル当
量である。反応は通常溶媒（例、メタノール、エタノー
ル、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
など）中で行われる。反応温度は通常約−５℃〜120
℃、好ましくは０℃〜100℃である。反応時間は通常約3
0分間〜12時間、好ましくは約30分間〜６時間である。
本還元反応は、上記還元剤を用いる他に金属と酸ある
いは金属と塩基を用いて行うこともできる。かかる金属
として亜鉛、スズ、鉛などを用いる場合には、水素供給
源としては主として酸（例、塩酸、硫酸、酢酸など）が
用いられる。また金属としてカリウム、ナトリウム、リ
チウムなどを用いる場合には、水素供給源として主とし
て塩基（例、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、エチルアミン、ジエチルアミンなど）が用いられ
る。本反応における金属の使用量は、化合物（Ｉ）〔Ｚ
＝不飽和アルキレン基〕１モルに対して約１〜10モル当
量、好ましくは約１〜５モル当量である。本反応は通常
溶媒（例、メタノール、エタノールなどのアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類など）中で行われるが、用いた酸、
塩基を溶媒として行ってもよい。反応温度は約０℃〜12
0℃、好ましくは０℃〜80℃である。反応時間は通常約3
0分間〜12時間、好ましくは約30分間〜６時間である。
上記還元反応は触媒を用いる接触還元反応によって行
うことができる。かかる触媒としては、例えば、パラジ
ウム黒、パラジウム炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニ
ッケル、ロジウム炭素などが用いられる。反応は通常溶
媒（例、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ギ酸、酢酸、N,N−ジメチルホルムアミドなど）中で行
われる。通常常圧〜20気圧、好ましくは常圧〜５気圧を
用いて反応は行われる。反応温度は約０℃〜100℃、好
ましくは約０℃〜80℃である。反応時間は通常約30分間
〜24時間、好ましくは約30分間〜12時間である。
上記の方法で製造した化合物（Ｉ）中に低級アルコキ
シ基を含む場合、必要によりこれを例えば三臭化ホウ素
などと反応させることにより、水酸基に変換することも
できる。本反応は、通常溶媒（例、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエンなど）中
約−20℃〜80℃、好ましくは約０℃〜30℃で行われ、三
臭化ホウ素の使用量は低級アルコキシ基１個に対し、約
１〜10モル当量、好ましくは約１〜５モル当量である。
反応時間は通常約15分間〜24時間、好ましくは約30分間
〜12時間である。
また、上記の方法で製造した化合物（Ｉ）中、ベンゼ
ン環に水酸基を含む場合、必要によりこれをアルキル化
またはアシル化反応を行うことにより、それぞれアルコ
キシまたはアシルオキシ基に変換することができる。ア
ルキル化反応は、溶媒（例、メタノール、エタノール、
プロパノール、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド
など）中、塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、N,
N−ジメチルアニリンなどの有機塩基、または炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウムなどの無機塩基）の存在下に、置換基を有していて
もよいアルカンのハライド（例、クロリド、ブロミド、
ヨーダイドなど）、硫酸エステルまたはスルホン酸エス
テル（例、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネ
ートまたはベンゼンスルホネート）などのアルキル化剤
を反応させることにより行われる。反応温度は、通常約
−10℃〜100℃、好ましくは約０℃〜80°である。これ
らアルキル化剤の使用量は原料フェノール性誘導体１モ
ルに対し約１〜５モル当量、好ましくは約１〜３モル当
量である。反応時間は通常約15分間〜24時間、好ましく
は約30分間〜12時間である。
アシル化反応は、所望のカルボン酸またはその反応性
誘導体を反応させることにより行われる。本反応は反応
性誘導体の種類、又はフェノール性誘導体の種類によっ
ても異なるが、通常溶媒（例、ベンゼン、トルエン、エ
チルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロルメ
タン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチ
ルホルムアミドまたはピリジン）中で行われ、任意に反
応促進のため適宜の塩基、（例、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢
酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはピリジン）の存
在下で行うこともできる。かかる反応性誘導体として
は、酸無水物、混合酸無水物または酸ハライド（例、ク
ロリドもしくはブロミド）が用いられる。これらアシル
化剤の使用量は、原料フェノール性誘導体１モルに対し
て１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は通常約０℃〜150℃、好ましくは約10℃〜100
℃である。反応時間は通常約15分間〜12時間、好ましく
は約30分間〜６時間である。
また上記の方法で製造した化合物（Ｉ）中、ベンゼン
環にエステル化されたカルボキシル基またはアシルオキ
シ基を含む場合、必要によりこれらを加水分解すること
によりそれぞれカルボキシル基または水酸基に変換する
ことができる。本加水分解反応は通常溶媒（例、メタノ
ール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンな
どのエーテル類及びこれらの混合物等）の存在下にたと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物と
反応させて行うことができる。水酸化物の使用量は、化
合物（Ｉ）１モルに対して約１〜５モル当量、好ましく
は約１〜３モル当量である。反応温度は約０℃〜100
℃、好ましくは約20℃〜80℃である。反応時間は通常５
分間〜12時間、好ましくは約15分間〜６時間である。
以上の方法で得られる目的化合物（Ｉ）は、それ自体
公知の分離精製手段（例、濃縮、溶媒抽出，カラムクロ
マトグラフィー，再結晶など）を用いることにより精
製、採取することができる。
目的化合物（Ｉ）がソルベートを形成する時、このソ
ルベーも本発明の範囲に入る。
化合物（Ｉ）は、優れたアシル−CoA:コレステロール
アシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害作用を有し、
かつ急性毒性連続投与による毒性ともに弱い。
ACATは細胞内でのコレステロールの高級脂肪酸エステ
ル化に関わる酵素で、小腸におけるコレステロールエス
テルの蓄積に重要な役割を果たしていることが知られて
いる。従ってACAT阻害剤は、食事性コレステロールの腸
管からの吸収を阻害し、血中コレステロール値の上昇を
抑制するとともに、動脈硬化巣における細胞内のコレス
テロールエステルの蓄積を抑え、粥状硬化の進展を妨げ
ることができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例、マウス，ラ
ット，ハムスター，ウサギ，ネコ，イヌ，ウマ，ウシ，
ヒツジ，サル，ヒトなど）における高コレステロール血
症，アテローム性動脈硬化症，及びこれらに起因する疾
患（例、心筋梗塞などの虚血性心疾患および脳梗塞・脳
卒中などの脳血管障害等）に対する安全な予防・治療剤
として有用である。
また化合物（Ｉ）の中には、過酸化脂質の生成抑制作
用（抗酸化作用）を示すものが含まれる。生体における
脂質の過酸化または低密度リポ蛋白（LOL）は、動脈硬
化症や脳及び心臓血管系における虚血性疾患の発症と深
い関わりのあることが知られている。従ってACAT阻害作
用と抗酸化作用を併せ持つ化合物（Ｉ）は、血中コレス
テロール及び過酸化脂質の両面から、これらに起因する
種々の血管病変を予防・治療することができるので医薬
品としての有用性が高い。
化合物（Ｉ）を上記の医薬品として用いる場合、適宜
の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤，希釈剤と混合
し、粉末，顆粒，錠剤，カプセル剤，注射剤などの形態
で経口的または非経口的に投与することができるが、コ
レステロールの吸収阻害の目的に使用するときは経口的
に投与することがより好ましい。投与量は化合物（Ｉ）
の種類，投与ルート，症状，患者の年令などによっても
異なるが、例えば成人の高コレステロール血症患者に経
口的に投与する場合、１日量は体重1Kgあたり約0.005〜
50mg,好ましくは約0.05〜10mg、さらに好ましくは約0.2
〜4mgで、この量を１日１〜３回に分割投与するのが好
ましい。
本発明化合物（Ｉ）を製造するための原料化合物（I
I）あるいは（IV）は、例えば以下に示す方法で工業的
に有利に製造することができる。
上記式中、R1，R2はC1-6アルキル基（例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどが用いら
れる）を、他の記号は前記と同意義を示す。
本法では２−ヒドロキシあるいは２−メルカプトベン
ゾフェノン誘導体（VII）とマロン酸ジエステル（VII
I）を反応させることにより化合物（IX）を製造するこ
とができる。
本反応は、通常無溶媒で加熱することにより行われ、
この際ピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、1,
5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノン−５−エン（DBN）、
1,8−ジアザビシクロ〔5,4.0〕−７−ウンデセン（DB
U）、1,4−ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン（DABCO）
などのアミン類、またはフッ化カリウム、フッ化セシウ
ムなどの存在下に行うことが好ましい。反応温度は、通
常約60℃〜220℃、好ましくは約80℃〜200℃である。反
応時間は、通常約１時間〜60時間、好ましくは約１時間
〜24時間である。これらの触媒の使用量は、化合物（VI
I）１モルに対し約0.01〜２モル当量、好ましくは0.05
〜１モル当量である。また必要により溶媒を用いてもよ
い。かかる溶媒としてはたとえばトルエン、キシレン、
クロルベンゼン、ニトロベンゼン、ビフェニルエーテ
ル、ビフェニールなどの芳香族炭化水素類が好んで用い
られる。
つぎに化合物（IX）は、加水分解してカルボン酸
（Ｘ）とした後、これをアジド化後加熱することにより
３−イソシアナート誘導体（II）とする。
化合物（IX）の加水分解反応は、通常溶媒（例、メタ
ノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類）中、（例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの）アルカリ金属
またはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて行うことが
できる。反応温度は約０℃〜120℃、好ましくは約20℃
〜100℃である。反応時間は約30分間〜12時間、好まし
くは約１時間〜６時間である。アルカリの使用量は化合
物（IX）１モルに対して約１〜10モル当量、好ましくは
約１〜５モル当量である。また本加水分解反応は酸性条
件下に行うこともできる。かかる酸としては、鉱酸類
（例、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸など）、有機酸
（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、トリフルオロ酢酸など）が用いられ、場合によっ
てはこれらの混合物が用いられる。本反応は溶媒（例、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ールなどのアルコール類、またはジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、メトキシエタノール、ジメトキシエタノー
ルなどのエーテル類）を用いて行ってもよい。反応温度
は約60℃〜180℃、好ましくは約80℃〜150℃である。反
応時間は通常約１時間〜60時間、好ましくは１時間〜24
時間である。
つぎにカルボン酸を酸アジドに変換する方法は種々知
られており、本法の化合物（Ｘ）に対してそのいずれの
方法も応用することができる。例えばアジド化剤として
ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）などを用いること
により化合物（Ｘ）の酸アジドを製造することができ
る。本反応は通常、反応に不活性な溶媒（例、エチルエ
ーテル、イソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；酢
酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトン、２
−ブタノンなどのケトン類；ピリジンまたはN,N−ジメ
チルホルムアミド）中で行うことができる。また塩基
（例、トリメチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ−
メチルモルホリン）の存在下に反応を進めてもよい。反
応温度は通常約０℃〜120℃、好ましくは約10℃〜100℃
である。反応時間は通常約５分間〜12時間、好ましくは
約10分間〜６時間である。DPPAの使用量は化合物（Ｘ）
１モルに対して約１〜２モル当量、好ましくは約１〜1.
5モル当量である。
生成した酸アジドは、自体公知の手段により単離精製
することもできるが、通常単離することなくそのまま反
応液を加熱し、イソシアネート体（II）に変換する。こ
の変換反応は、アジド化に用いたと同様の溶媒を用いる
のがよく、通常約30℃〜200℃、好ましくは約30℃〜150
℃に加熱することにより行われる。反応時間は通常約５
分間〜６時間、好ましくは５分間〜３時間である。得ら
れた化合物（II）は自体公知の手段で単離するか、また
は３−アミノ体（IV）や、ウレタン体（XI）を製造する
ための原料とすることができる。
すなわち、化合物（II）を加水分解することにより３
−アミノ体（IV）とすることができる。この加水分解反
応は上記化合物（IX）→化合物（Ｘ）に用いた場合と同
様の条件で行われる。
また化合物（II）は、アルコール類（例、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、tert−ブタノールな
ど）と反応させることにより化合物（XI）を製造するこ
とができる。反応は通常所望のアルコール類を溶媒とし
て用いる場合が多く、場合によりエーテル類（例、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタ
ン）；芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンまた
はキシレン）;N,N−ジメチルホルムアミドまたはピリジ
ンとアルコール類との混合溶媒が用いられることもあ
る。反応温度は通常約０℃〜150℃、好ましくは約10℃
〜120℃である。反応時間は通常約５分間〜12時間、好
ましくは約15分間〜10時間である。
さらに化合物（XI）からは、化合物（IX）から化合物
（Ｘ）を製造した場合と同様の反応条件を用いることに
より３−アミノ体（IV）を製造することができる。
〔記号は前記と同意義を示す〕 本法では化合物（VII）と化合物（XII）とを反応させ
ることにより化合物（XIII）を製造する。本反応は通常
溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステ
ル類、エチルエーテッル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ドなどのアミド類等）中、塩基（例、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、DBU、DBN、炭酸カリウムまたは
炭酸ナトリウム）の存在下に行われる。反応温度は通常
約−10℃〜150℃、好ましくは約−５℃〜80℃である。
反応時間は約５分間〜10時間、好ましくは約10分間〜５
分間である。化合物（XII）及び塩基の使用量は化合物
（VII）１モル当量に対して約１〜10モル当量、好まし
くは約１〜５モル当量である。
つぎに化合物（XIII）は閉環反応を行い化合物（IX）
を製造する。本反応は通常溶媒（例、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、tert−ブタノールなどのアルコ
ール類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類など）中、
塩基の存在下に行われるが、場合によっては無溶媒で行
なってもよい。かかる塩基としてはＡ法の化合物（VI
I）から化合物（XI）の製造に用いたと同様の塩基が用
いられる。反応温度は通常約０℃〜220℃、好ましくは
約20℃〜180℃である。反応時間は通常約15分間〜20時
間、好ましくは約30分間〜10時間である。塩基の使用量
は化合物（XIII）１モル当量に対して約0.01〜５モル当
量、好ましくは約0.05〜３モル当量である。
かくして得られる化合物（II），（IV）あるいは（I
X）は、上記の公知手段により分離、精製することもで
きるが、分離することなく反応混合物のまま次の工程の
原料として供することもできる。
（ホ）作用 以下にこの発明の化合物（Ｉ）の薬理試験の結果を示
す。
（１）アシル−CoA:コレステロールトランスフェラーゼ
（ACAT）阻害作用。
〔実験法〕
酵素標本はACATはハイデル〔Heider〕らのジャーナル
オブ リピット リサーチ［Journal of Lipid Resea
ch］,24巻,1127頁（1982年）に記載の方法に従って、20
時間絶食させた６週齢雄性スプレイグ−ドウリイ［Sura
gue−Dawley］ラットの小腸粘膜ミクロゾーム画分から
調製した。
ACAT活性はヘルゲルード［Helgerud］らの方法（ジャ
ーナル オブ リピット リサーチ,22巻,271頁,1981
年）に従って、〔１−14C〕オレオイル−CoAと内因性コ
レステロールからのラベル化コレステロールエステルの
生成量を測定することによって算出した。
〔結果］〕
表１には被検化合物を10-6Ｍまたは10-8Ｍ添加したと
きのラベル化コレステロールエステル生成阻害率（％）
をACAT阻害作用の指標として示す。
表１は、本願目的化合物が優れたアシル−CoA:コレス
テロールトランスフェラーゼ（ACAT）阻害作用を有して
いることを明らかにしている。
実施例１ ６−クロロ−４−（２−メチルフェニル）−２−オキ
ソ−2H−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（342m
g）、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA,330mg）、ベ
ンゼン（5ml）の混合物中に、トリエチルアミン（0.14m
l）をかき混ぜながら滴下した。室温で20分、還流下に2
0分かき混ぜた後、2,4−ジフルオロアニリン（0.12ml）
を加えさらに室温で２時間かきまぜた。水を加え酢酸エ
チルで抽出し、抽出液は、水、飽和NaHCO3水溶液、水で
洗浄後乾燥（MgSO4）した。溶媒を留去することにより
Ｎ−〔６−クロロ−４−（２−メチルフェニル）−２−
オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル〕−Ｎ′−
（2,4−ジフルオロフェニル）ウレアを結晶として得た
（311mg,70.7％）。エタノールから再結晶することによ
り無色針状晶を得た。mp 210−212℃ 元素分析値 C23H15ClF2N2O3として 計算値:C,62.67;H,3.43;N,6.35 実測値:C,62.66;H,3.39;N,6.30 実施例２ 実施例１と同様にしてＮ−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ′−〔６−イソプロピル−４−（２−メチルフ
ェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
ル〕ウレアを無色プリズム晶として得た。収率64.3％,m
p 199−200℃（エタノールから再結晶）。
元素分析値 C26H22F2N2O3として 計算値:C,69.63;H,4.94;N,6.25 実測値:C,69.47;H,5.02;N,6.20 実施例３ 実施例１と同様にしてＮ−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ′−〔４−（２−メチルフェニル）−6,7−ジ
メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
ル〕ウレアを無色針状晶として得た。収率82.5％,mp 21
5−217℃（エタノールから再結晶）。
元素分析値 C25H20F2N2O3として 計算値:C,69.12;H,4.64;N,6.45 実測値:C,69.10;H,4.74;N,6.35 実施例４ ３−アミノ−6,7−ジメチル−４−（２−メチルフェ
ニル）−2H−１−ベンゾピラン−２−オン（279mg）の
テトラヒドロフラン（4ml）溶液に４−クロロフェニル
イソシアネート（184mg）を加え室温で３日間かき混ぜ
た。溶媒を留去した残留物にエーテルを加えＮ−（４−
クロロフェニル）−Ｎ′−〔6,7−ジメチル−４−（２
−メチルフェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラ
ン−３−イル〕ウレアを結晶として得た（382mg,88.2
％） アセトンから再結晶することにより無色針状晶を得
た。mp 234−236℃。
元素分析値 C25H21ClN2O3として 計算値:C,69.36;H,4.89;N,6.47 実測値:C,69.18;H,4.98;N,6.55 実施例５ ６−クロロ−２−オキソ−４−フェニル−2H−１−ベ
ンゾピラン−３−カルボン酸（300mg）、DPPA（330m
g）、ベンゼン（5ml）の混合物にトリエチルアミン（0.
14ml）をかき混ぜながら滴下した。室温で30分、還流下
に30分かき混ぜた後、2,4−ジフルオロアニリン（0.12m
l）を加え、さらに30分間還流した。水を加え酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液は水、飽和NaHCO3水溶液、水で順次
洗浄後乾燥した。溶媒を留去し残留物にイソプロピルエ
ーテルを加えることによりＮ−（６−クロロ−４−フェ
ニル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル）
−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）ウレアを結晶と
して得た（347mg,81.5％）。エタノールから再結晶する
ことにより無色針状晶を得た。mp 209−210℃。
元素分析値 C22H13ClF2N2O3として 計算値:C,61.91;H,3.07;N,6.56 実測値:C,61.88;H,2.96;N,6.50 実施例６ 実施例５と同様にしてＮ−［６−エチル−４−（２−
メチルフェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン
−３−イル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）ウ
レアを無色針状晶として得た。収率73.7％,mp 210−211
℃（エタノールから再結晶）。
元素分析値 C25H20F2N2O3として 計算値:C,69.12;H,4.64;N,6.45 実測値:C,69.24;H,4.60;N,6.41 実施例７ 実施例５と同様にしてＮ−［６−クロロ−７−メチル
−４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−2H−１−
ベンゾピラン−３−イル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロ
フェニル）ウレアを無色針状晶として得た。収率88.8
％,mp 224−225℃（エタノールから再結晶）。
元素分析値 C24H17ClF2O3： 計算値:C,63.74;H,3.77;N,6.16 実測値:C,63.70;H,3.75;N,6.12 実施例８ 実施例５と同様にしてＮ−［６−クロロ−４−（２−
メチルフェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン
−３−イル］−Ｎ′−（２−イソプロピル−６−メチル
フェニル）ウレアを無色針状晶として得た。収率88.9
％,mp 237−238℃（エタノールから再結晶）。
元素分析値 C27H25ClN2O3として 計算値:C,70.35;H,5.47;N,6.08 実測値:C,70.48;H,5.47;N,6.21 実施例９ 実施例５と同様にしてＮ−［5,6−ジメチル−４−
（２−メチルフェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−３−イル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）ウレアを無色針状晶として得た。収率71.0％,mp 23
2−234℃（アセトンから再結晶）。
元素分析値 C25H20F2N2O3として 計算値:C,69.12;H,4.64;N,6.45 実測値:C,69.50;H,4.73;N,6.47 実施例10 実施例５と同様にしてＮ−［６−クロロ−４−（3,4
−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−３−イル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）ウレアを無色針状晶として得た。収率48.3％,mp 26
7−270℃（アセトンから再結晶）。
元素分析値 C24H17ClF2N2O5として 計算値:C,59.21;H,3.52;N,5.75 実測値:C,59.14;H,3.58;N,5.71 実施例11 実施例５と同様にしてＮ−［４−（２−クロロフェニ
ル）−6,7−ジメチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピ
ラン−３−イル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）ウレアを無色プリズム晶として得た。収率91.0％,m
p 212−214℃（アセトン−ヘキサンから再結晶）。
元素分析値 C24H17ClF2N2O3として 計算値:C,63.37;H,3.77;N,6.16 実測値:C,63.64;H,3.70;N,6.15 実施例12 実施例５と同様にしてＮ−［6,8−ジフルオロ−４−
（２−メチルフェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−３−イル］−Ｎ′−（2,6−ジメチルフェニ
ル）ウレアを無色結晶として得た。収率84.1％,mp 221
−222℃（アセトンから再結晶）。
元素分析値 C25H20F2N2O3として 計算値:C,69.12;H,4.64;N,6.45 実測値:C,69.02;H,4.55;N,6.30 実施例13 実施例５と同様にしてＮ−［6,8−ジフルオロ−４−
（２−メチルフェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−３−イル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）ウレアを無色針状晶として得た。収率81.9％,mp 22
0−221℃（エタノールから再結晶）。
元素分析値 C23H14F4N2O3として 計算値:C,62.45;H,3.19;N,6.33 実測値:C,62.47;H,3.11;N,6.36 実施例14 実施例５と同様にしてＮ−［6,8−ジフルオロ−４−
（２−メチルフェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−３−イル］−Ｎ′−（２−イソプロピル−６−
メチルフェニル）ウレアを無色針状晶として得た。収率
80.5％,mp 219−220℃（アセトンから再結晶）。
元素分析値 C27H24F2N2O3として 計算値:C,70.12;H,5.23;N,6.06 実測値:C,70.17;H,5.26;N,6.06 実施例15 実施例５と同様にしてＮ−［６−クロロ−４−（２−
フルオロフェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラ
ン−３−イル］−Ｎ′−（２−イソプロピル−６−メチ
ルフェニル）ウレアを無色プリズム晶として得た。収率
80.7％,mp 217−218℃（アセトン−ヘキサンから再結
晶）。
元素分析値 C26H22ClFN2O3・1/3（CH3）2COとして 計算値:C,67.04;H,5.00;N,5.79 実測値:C,67.25;H,4.90;N,5.85 実施例16 実施例５と同様にしてＮ−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ′−［６−メチル−４−（２−メチルフェニ
ル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］
ウレアを無色プリズム晶として得た。収率86.2％,mp 21
3−214℃（アセトン−ヘキサンから再結晶）。
元素分析値 C24H18F2N2O3として 計算値:C,68.57;H,4.32;N,6.66 実測値:C,68.44;H,4.36;N,6.56 実施例17 実施例５と同様にしてＮ−（７−クロロ−６−メチル
−４−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−2H−１−
ベンゾピラン−３−イル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロ
フェニル）ウレアを無色針状晶として得た。収率84.8
％,mp 233−234℃（アセトンから再結晶）。
元素分析値 C24H17ClF2N2O3として 計算値:C,63.37;H,3.77;N,6.16 実測値:C,63.54;H,3.62;N,6.15 実施例18 実施例５と同様にしてＮ−［４−（２−クロロフェニ
ル）−６−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン
−３−イル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）ウ
レアを無色プリズム晶として得た。収率89.1％,mp 214
−215℃（アセトン−ヘキサンから再結晶）。
元素分析値 C23H15ClF2N2O3として 計算値:C,62.67;H,3.43;N,6.35 実測値:C,62.384;H,3.44;N,6.30 実施例19 ４−アセトキシ−3,5−ジメトキシ桂皮酸（640mg），
ジメチルホルムアミド（２滴），テトラヒドロフラン
（8ml）の混合物にオキザリルクロリド（0.26ml）を滴
下した。室温で30分間かき混ぜた後溶媒を留去した。残
留物をジクロルメタン（5ml）に溶解した溶液を、３−
アミノ−６−クロロ−７−メチル−４−（２−メチルフ
ェニル）−2H−１−ベンゾピラン−２−オン（600m
g），トリエチルアミン（0.34ml），ジクロルメタン（1
0ml）の混合物に、氷冷下に滴下した。室温で30時間か
き混ぜた後、水洗、乾燥（MgSO4）後溶媒を留去した。
残留物を酢酸エチル−エーテルから結晶化させた（315m
g,28.8％）。アセトンから再結晶することにより３−
（４−アセトキシ−3,5−ジメトキシシンナモイルアミ
ノ）−６−クロロ−７−メチル−４−（２−メチルフェ
ニル）−2H−１−ベンゾピラン−２−オンを淡黄色プリ
ズム晶として得た。mp 248−250℃。
元素分析値 C30H26ClNO7として 計算値:C,65.75;H,4.78;N,2.56 実測値:C,65.72;H,4.80;N,2.57 実施例20 ３−アミノ−６−クロロ−７−メチル−４−（２−メ
チルフェニル）−2H−ベンゾピラン−２−オン（297m
g）,3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（3
74mg），ベンゼン（4ml）の混合物を２時間加熱還流し
た後、溶媒を留去した。残留物をエーテルから結晶化さ
せた。エタノールから再結晶することによりＮ−［６−
クロロ−７−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２
−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル］−Ｎ′−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレアを無色針状
晶として得た。mp 203−205℃。
元素分析値 C25H18ClF3N2O3として 計算値:C,61.67;H,3.73;N,5.75 実測値:C,61.68;H,3.69;N,5.64 実施例21 実施例20と同様にしてＮ−（6,8−ジメチル−２−オ
キソ−４−フェニル−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレ
アを無色針状晶として得た。収率53.4％,mp 245−246℃
（アセトンから再結晶）。
元素分析値 C25H19F3N2O3として 計算値:C,66.37;H,4.23;N,6.19 実測値:C,66.33;H,4.15;N,6.17 実施例22 実施例５と同様にしてＮ−［６−クロロ−７−メチル
−４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−2H−１−
チオベンゾピラン−３−イル］−Ｎ′−（2,4−ジフル
オロフェニル）ウレアを無色針状晶として得た。収率7
3.6％,mp 206−208℃（アセトン−ヘキサンから再結
晶）。
元素分析値 C24H17ClF2N2O2Ｓとして 計算値:C,61.21;H,3.64;N,5.95 実測値:C,61.21;H,3.64;N,5.91 実施例23 実施例19と同様にして３−（４−アセトキシ−3,5−
ジメトキシシンナモイルアミノ）−6,8−ジメチル−４
−フェニル−2H−１−ベンゾピラン−２−オンを無色針
状晶として得た。収率89.9％,mp 245−248℃（アセトン
−ヘキサンから再結晶）。
元素分析値 C30H27NO3として 計算値:C,70.16;H,5.30;N,2.73 実測値:C,69.82;H,5.36;N,2.62 実施例24 実施例５と同様にしてＮ−（４−アセトキシ−3,5−
ジメトキシフェニル）−Ｎ′−［４−（２−クロロフェ
ニル）−６−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラ
ン−３−イル］ウレアの1/2アセトンソルベートを無色
プリズム晶として得た。収率73.4％,mp 238−240℃（ア
セトンから再結晶）。
元素分析値 C27H23ClN2O7・1/2(CH3）2COとして 計算値:C,62.02;H,4.75;N,5.08 実測値:C,62.17;H,4.78;N,5.04 実施例25 実施例５と同様にしてＮ−（４−アセトキシ−3,5−
ジメトキシフェニル−Ｎ′−［6,7−ジメチル−４−
（２−メチルフェニル）］−２−オキソ−2H−１−ベン
ゾピラン−３−イル］ウレアを無色針状晶として得た。
収率85.9％,mp 238−240℃（アセトン−ヘキサンから再
結晶）。
元素分析値 C29H28N2O7として 計算値:C,67.43;H,5.46;N,5.42 実測値:C,67.34;H,5.41;N,5.42 実施例26 実施例５と同様にしてＮ−（４−アセトキシ−3,5−
ジメトキシフェニル）−Ｎ′−［６−クロロ−７−メチ
ル−４−（２−メチルフェニル）］−２−オキソ−2H−
１−ベンゾピラン−３−イル］ウレアを無色針状晶とし
て得た。収率84.1％,mp 240−242℃（アセトン−ヘキサ
ンから再結晶）。
元素分析値 C28H25ClN2O7として 計算値:C,62.63;H,4.69;N,5.22 実測値:C,62.42;H,4.70;N,5.13 実施例27 実施例５と同様にしてＮ−（４−アセトキシ−3,5−
ジメチルフェニル）−Ｎ′−［６−クロロ−７−メチル
−４−（２−メチルフェニル）］−２−オキソ−2H−１
−ベンゾピラン−３−イル］ウレアを無色針状晶として
得た。収率58.7％,mp 240−242℃（エタノール−クロロ
ホルムから再結晶）。
元素分析値 C28H25ClN2O5として 計算値:C,66.66;H,4.99;N,5.55 実測値:C,66.78;H,5.10;N,5.55 実施例28 2,4−ジフルオロフェニル酢酸（206mg）、ジメチルホ
ルムアミド（１滴），テトラヒドロフラン（4ml）の混
合物にオキザリルクロリド（0.13ml）を滴下した後、室
温で１時間かき混ぜ溶媒を留去。残留物をジクロロメタ
ン（5ml）に溶解し、３−アミノ−６−クロロ−７−メ
チル−４−（２−メチルフェニル）−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−オン（300mg）,N,N−ジメチルアニリン（0.1
3ml），ジクロロメタン（5ml）の混合物に滴下した。室
温で15時間かき混ぜた後、水、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液、水で洗浄後乾燥（MgSO4）。溶媒を留去し残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーに付しヘキサン−酢
酸エチル（3:1）で溶出した。溶媒を留去することによ
り６−クロロ−３−（2,4−ジフルオロフェニルアセチ
ルアミノ）−７−メチル−４−（２−メチルフェニル）
−2H−１−ベンゾピラン−２−オンを結晶として得た
（256mg,56.5％）。エタノールから再結晶することによ
り無色針状晶を得た。mp 159−160℃。
元素分析値 C25H18ClF2NO3として 計算値:C,66.16;H,4.00;N,3.09 実測値:C,66.09;H,4.14;N,3.12 実施例29 ３−アミノ−６−クロロ−７−メチル−４−（２−メ
チルフェニル）−2H−１−ベンゾピラン−２−オン（30
0mg）,N,N−ジメチルアニリン（0.13ml），ジクロロメ
タン（4ml）の混合物に2,4−ジフルオロベンゾイルクロ
リド（0.15ml）を滴下した。室温で20時間かき混ぜ、水
洗後乾燥（MgSO4）した。溶媒を留去することにより６
−クロロ−３−（2,4−ジフルオロベンゾイルアミノ）
−７−メチル−４−（２−メチルフェニル）−2H−１−
ベンゾピラン−２−オンを結晶として得た（406mg,92.5
％）。エタノールから再結晶することにより無色プリズ
ム晶を得た。mp 195−196℃。
元素分析値 C24H16ClF2NO3として 計算値:C,65.54;H,3.67;N,3.18 実測値:C,65.32;H,3.62;N,3.10 実施例30 実施例５と同様にしてＮ−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ′−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−イ
ソプロピル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−
イル〕ウレアを無色針状晶として得た。収率79.0％,mp
216−217℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再
結晶）。
元素分析値 C25H19F3N2O3として 計算値:C,66.37;H,4.23;N,6.19 実測値:C,66.48;H,4.31;N,6.01 実施例31 実施例５と同様にしてＮ−〔４−（3,5−ジ−tert−
ブチル−４ヒドロキシフェニル）−６−クロロ−２−オ
キソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル〕−Ｎ′−（2,
4−ジフルオロフェニル）ウレアを無色針状晶として得
た。収率36.9％,mp 244−246℃（アセトンから再結
晶）。
元素分析値 C30H29ClF2N2O4として 計算値:C,64.92;H,5.27;N,5.05 実測値:C,64.92;H,5.11;N,5.06 参考例１ ５−クロロ−２−ヒドロシキ−２′−メチルベンゾフ
ェノン（4.92g）、マロン酸ジエチル（4.80g）及び1,8
−ジアゾビシクロ〔5,4,0〕−７−ウンデセン（DBU,0.6
ml）の混合物を160〜170℃で２時間加熱した。冷後、反
応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（4:1）で溶出することにより６−ク
ロロ−４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−2H−
１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルエステルを結
晶として得た（4.0g,58.5％）。エタノールから再結晶
して無色プリズム晶を得た。mp 97−98℃。
元素分析値 C19H15ClO4として 計算値:C,66.58;H,4.41 実測値:C,66.61;H,4.46 参考例１と同様にして表２の化合物を製造した。
参考例２ ６−クロロ−４−（２−メチルフェニル）−２−オキ
ソ−2H−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチル（3.
0g）、6N−HCl（10ml）、酢酸（15ml）の混合物を10時
間加熱還流した後、水を加えることにより６−クロロ−
４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−2H−１−ベ
ンゾピランカルボン酸を得た（2.58g,93.8％）。酢酸エ
チルから再結晶することにより無色板状晶を得た。mp 2
20−221℃。
元素分析値 C17H11ClO4として 計算値:C,64.88;H,3.52 実測値:C,65.01;H,3.54 参考例２と同様にして表３の化合物を製造した。
参考例３ ２′−クロロ−２−ヒドロキシ−4,5−ジメチルベン
ゾフェノン（2.6g）、マロン酸ジエチル（3.2g），フッ
化カリウム（0.58g）の混合物を170−180℃で12時間加
熱した後、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（4:1）で溶出することによって４−
（２−クロロフェニル）−6,7−ジメチル−２−オキソ
−2H−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルを結晶
として得た（1.55g,43.5％）。エタノールから再結晶す
ることにより無色プリズム晶を得た。mp 130−131℃。
元素分析値 C20H17ClO4として 計算値:C,67.33;H,4.80 実測値:C,67.60;H,4.78 参考例３と同様にして以下の化合物を得た。
４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−オキ
ソ−2H−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチル,mp
135−136℃。
６−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−２−オ
キソ−2H−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチル,m
p 102−103℃。
参考例４ ６−クロロ−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−２
−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチ
ル（1.0g），ジオキサン（5ml），エタノール（5ml）,2
N NaOH（12ml）の混合物を1.5時間加熱還流した後、2N
HClでpH2に調整した。室温で30分間かき混ぜさらに水を
加えることにより６−クロロ−４−（3,4−ジメトキシ
フェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−
カルボン酸を結晶として得た。ついでアセトンから再結
晶することにより無色プリズム晶を得た（0.54g,58.1
％）。mp235−236℃。
元素分析値 C18H13ClO6として 計算値:C,59.93;H,3.63 実測値:C,59.96;H,3.65 参考例５ １）４−（２−メチルフェニル）−6,7−ジメチル−
２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
（1.54g）、DPPA（1.65g）、tert−ブタノール（20ml）
の混合物にかき混ぜながらトリエチルアミン（0.7ml）
を滴下した。室温で30分間かき混ぜた後３時間加熱還流
した。溶媒を留去し残留物に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液は水洗、乾燥後溶媒を留去することによ
り３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−（２
−メチルフェニル）−6,7−ジメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−オンを結晶として得た（1.6g,84.7％）。
エタノールから再結晶することにより無色プリズム晶を
得た。mp 205−206℃。
元素分析値 C23H25NO4として 計算値:C,72.80;H,6.64;N,3.69 実測値:C,72.34;H,6.70;N,3.48 ２）３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−
（２−メチルフェニル）−6,7−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−オン（1.6g）のジクロロメタン（10m
l）溶液にトリフルオロ酢酸（5ml）を氷冷下に滴下し
た。
氷冷下に30分間ついで室温にもどして1.5時間かき混
ぜた後溶媒を留去した。残留物にNaHCO3飽和水溶液を加
え中和することにより３−アミノ−４−（２−メチルフ
ェニル）−6,7−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−２
−オンを結晶として得た（1.13g,95.8％）。メタノール
−クロロホルムから再結晶することにより無色プリズム
晶を得た。mp 229−230℃。
元素分析値 C18H17NO2として 計算値:C,77.40;H,6.13;N,5.01 実測値:C,77.62;H,6.18;N,4.99 参考例５と同様にして以下の化合物を得た。
３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−クロ
ロ−７−メチル−４−（２−メチルフェニル）−2H−１
−ベンゾピラン−３−オン,mp 183−185℃。
３−アミノ−６−クロロ−７−メチル−４−（２−メ
チルフェニル）−2H−１−ベンゾピラン−３−オン,mp
212−213℃。
３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−6,7−ジ
メチル−４−フェニル−2H−１−ベンゾピラン−３−オ
ン,mp 162−165℃。
３−アミノ−6,7−ジメチル−４−フェニル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オン,mp 162−163℃。
参考例６ ５−クロロ−4,2′−ジメチル−２−メルカプトベン
ゾフェノン（4.0g）、トリエチルアミン（2.43g）、ジ
クロロメタン（40ml）の混合物に氷冷下かき混ぜなが
ら、エチルマロニルクロリド（2.61g）を滴下した。氷
冷下に30分間かき混ぜ水洗後乾燥（MgSO4）した。溶媒
を留去し得られた油状物をベンゼン（40ml）に溶解し、
DBU（0.44ml）を加え１時間加熱還流した後、水洗後乾
燥（MgSO4）した。溶媒を留去し残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付しヘキサン−エーテル（5:1）で
溶出した。溶媒を留去することにより６−クロロ−７−
メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−2H
−１−チオベンゾピラン−３−カルボン酸エチルを結晶
として得た（1.25g,23.2％）。イソプロピルエーテルか
ら再結晶することにより淡黄色板状晶を得た。mp 139−
140℃。
元素分析値 C20H17ClO3Sとして 計算値:C,64.43;H,4.60 実測値:C,64.33;H,4.56 参考例７ ６−クロロ−４−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラ
ン−３−カルボン酸エチル（2.0g）、2N NaOH（11ml）
及びエタノール（20ml）の混合物を70℃、10分間加熱し
た。2N HClで酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、水洗
後、乾燥（MgSO4）した。溶媒を留去することにより、
６−クロロ−４−（3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン
−３−カルボン酸を粉末として得た（1.3g,69.1％）。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 335/06 Ｃ０７Ｄ 335/06 (31)優先権主張番号 特願平2−244953 (32)優先日 平成２年９月14日(1990．9．14) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (56)参考文献 特開 昭59−130284（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−231672（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−128685（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−180781（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/12 A61K 31/37 C07D 335/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： ［式中、環Ａおよび環Ｂは各々１つ以上のハロゲン原
    子、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、ハロ
    ゲン化されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン化
    されていてもよい低級アルキルチオ基、ニトロ基、エス
    テル化されていてもよいカルボキシル基、C1-3アシルオ
    キシ基、水酸基およびC1-3アシル基からなる群より選択
    される置換基を有していてもよく、Ｘは酸素原子または
    イオウ原子を示し、Ｙは酸素原子、イオウ原子又は２個
    の水素原子を示し、Ｚは結合手、−NH−または飽和もし
    くは不飽和低級アルキレン基を示し、及びＲは、ハロゲ
    ン原子、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、
    ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲ
    ン化されていてもよい低級アルキルチオ基、ニトロ基、
    炭素数１〜６のアルキルでエステル化されていてもよい
    カルボキシル基、C1-3アシルオキシ基、水酸基およびC
    1-3アシル基からなる群から選択される１〜５個の置換
    基で置換されていてもよい炭化水素基を示す。］ で表わされるクロメン誘導体またはその塩。
  2. 【請求項２】環Ａがハロゲン原子及び／または炭素数１
    〜６の直鎖状または分枝状低級アルキル基の１または２
    個の置換基で置換されている請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】環Ａが塩素原子、メチル、エチル及び／ま
    たはイソプロピルの１または２個で置換されている請求
    項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】環Ｂがハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖
    状または分枝状低級アルキル基及び／または水酸基の１
    〜３個の置換基で置換されている請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】環Ｂが塩素原子、メチル、ｔ−ブチル及び
    ／または水酸基の１〜３個の置換基で置換されている請
    求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｚで示される飽和もしくは不飽和低級アル
    キレン基がC1-5アルキレンまたはC2-5アルケニレンであ
    る請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｚが−NH−、及びＲがハロゲン、炭素数１
    〜４の直鎖状または分枝状低級アルキル基、炭素数１〜
    ４の直鎖状もしくは分枝状低級アルコキシ基及び／また
    は炭素数１〜４のアシルオキシ基の１〜３個の置換基で
    置換されたフェニル基である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｚが−NH−、及びＲが塩素、フッ素、メチ
    ル、メトキシ及び／またはアセトキシの１〜３個の置換
    基で置換されたフェニル基である請求項１記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】Ｘが酸素もしくはイオウ原子、及びＹが酸
    素原子である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｎ−〔６−クロロ−４−（２−メチルフ
    ェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
    ル〕−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）ウレア、 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−〔６−イソ
    プロピル−４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−
    2H−１−ベンゾピラン−３−イル〕ウレア、 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−〔４−（２
    −メチルフェニル）−6,7−ジメチル−２−オキソ−2H
    −１−ベンゾピラン−３−イル〕ウレア、 Ｎ−〔６−クロロ−７−メチル−４−（２−メチルフェ
    ニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
    ル〕−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）ウレア、 Ｎ−〔４−（２−クロロフェニル）−6,7−ジメチル−
    ２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル〕−Ｎ′
    −（2,4−ジフルオロフェニル）ウレア、 Ｎ−〔７−クロロ−６−メチル−４−（２−メチルフェ
    ニル）−３−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
    ル〕−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）ウレア、 Ｎ−（４−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル）−
    Ｎ′−〔４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２
    −オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル〕ウレア、 Ｎ−（４−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル）−
    Ｎ′−〔6,7−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）
    −２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル〕ウレ
    ア、 Ｎ−（４−アセトキシ−3,5−ジメトキシフェニル）−
    Ｎ′−〔６−クロロ−７−メチル−４−（２−メチルフ
    ェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
    ル〕ウレアまたは Ｎ−（４−アセトキシ−3,5−ジメチルフェニル）−
    Ｎ′−〔６−クロロ−７−メチル−４−（２−メチルフ
    ェニル）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イ
    ル〕ウレアである請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】一般式（II）： ［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙは請求項１記載と同意
    義。］ で表わされる化合物またはその塩と、一般式（III）： Ｒ−NH2 （III） ［式中、Ｒは請求項１記載と同意義。］ で表わされる化合物またはその塩とを反応させることに
    より、Ｚが−NH−である化合物（Ｉ）またはその塩を製
    造することからなる一般式（Ｉ）： ［式中、Ｚは−NH−であり、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒは
    前記と同意義。］ で表わされるクロメン誘導体またはその塩の製造法。
  12. 【請求項１２】一般式（IV）： ［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙは請求項１記載と同意
    義。］ で表わされる化合物またはその塩と、一般式（Ｖ）： Ｒ−NCO （Ｖ） ［式中、Ｒは請求項１記載と同意義。］ で表わされる化合物またはその塩を反応させることによ
    り、Ｚが−NH−である化合物（Ｉ）またはその塩を製造
    することからなる一般式（Ｉ）： ［式中、Ｚは−NH−であり、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒは
    前記と同意義。］ で表わされるクロメン誘導体またはその塩の製造法。
  13. 【請求項１３】一般式（IV）で表わされる化合物または
    その塩と、一般式（VI）： Ｒ−Z1−COOH （VI） ［式中、Z1は結合手、飽和もしくは不飽和のアルキレン
    基、Ｒは請求項１と同意義］ で表わされる化合物またはその反応性誘導体とを反応さ
    せて、Ｚが結合手又は飽和もしくは不飽和低級アルキレ
    ン基である化合物（Ｉ）またはその塩を製造することか
    らなる一般式（Ｉ）： ［式中、Ｚは結合手又は飽和もしくは不飽和低級アルキ
    レン基であり、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒは前記と同意
    義。］ で表わされるクロメン誘導体またはその塩の製造法。
  14. 【請求項１４】Ｚが不飽和低級アルキレン基である式
    （Ｉ）の化合物またはその塩を還元して、Ｚが飽和低級
    アルキレン基である化合物（Ｉ）またはその塩を製造す
    ることからなる一般式（Ｉ）： ［式中、Ｚは飽和低級アルキレン基であり、環Ａ、環
    Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒは請求項１記載と同意義。］ で表わされるクロメン誘導体またはその塩の製造法。
  15. 【請求項１５】請求項１〜10のいずれか１つに記載の化
    合物またはその塩を有効成分として含有するアシル−Co
    A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
  16. 【請求項１６】請求項１〜10のいずれか１つに記載の化
    合物クロメン誘導体またはその塩を有効成分として含有
    する高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症お
    よびこれらに起因する疾患の予防・治療剤。
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