JP3086295B2 - チエノピリジン誘導体、その製造法およびａｃａｔ阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れたアシル−ＣoＡ:
コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)阻
害作用を有するチエノピリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】チエノピリジン誘導体でピリジン窒素か
ら数えてその４位にフェニル基を有し、かつ３位に窒素
原子を結合した化合物は、これまでに知られてなく、動
脈硬化用剤あるいは血中コレステロール低下剤として有
用か否かも全く検討されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたアシ
ル−ＣoＡ: コレステロールアシルトランスフェラーゼ
阻害作用を有し、哺乳動物においてコレステロールの腸
管からの吸収および動脈壁でのコレステロールエステル
の蓄積を抑制し、高コレステロール血症、アテローム性
動脈硬化症およびこれらに起因する各種疾患(例、心筋
梗塞などの虚血性心疾患および脳梗塞、脳卒中などの脳
血管障害など)の予防、治療薬として有用な新規なチエ
ノピリジン誘導体を提供することを主たる課題とする。
さらに、本発明はそのような新規化合物の工業的に優れ
た製造法および当該新規化合物を含有する医薬として有
用な組成物ないし剤をも提供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはチエノピリ
ジン誘導体について種々検討を加えた結果、新規化合物
である一般式：

【化１０】 ［式中、環は置換基を有していてもよいベンゼン環を、
環Ｂは置換基を有していてもよいチオフェン環を、Ｘは
式

【化１１】 (式中、Ｒ¹は水素、アルキルまたはアルコキシ基を、n
は０または１を示す)または、

【化１２】 (式中、Ｒ²は水素またはアルキル基を示す)で表わされ
る基を、Ｙは結合手、−ＮＨ−、炭素数１または２のア
ルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−を、Ｒ³は置換基を有
していてもよい炭化水素基を示す。]で表わされるチエ
ノピリジン誘導体またはその塩が強力なＡＣＡＴ阻害作
用を示し、血中コレステロール低下剤、動脈硬化症治療
薬として有用であることを見い出し、これに基づいて本
発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、(１)チエノピリジン
誘導体(Ｉ)またはその塩、(２)一般式：

【化１３】 ［式中、Ｑはエステル化もしくはアミド化されていても
よいカルボキシル基、−ＮＨ₂または−ＮＣＯを、他の
記号は前記と同意義を示す。]で表わされる化合物また
はその塩、(３)一般式:

【化１４】 で表わされる化合物またはその塩と一般式: Ｒ³−Ｑ² (IV) で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを
特徴とする一般式:

【化１５】 で表わされるチエノピリジン誘導体またはその塩の製造
法[前記式中、Ｑ¹およびＱ²はいずれか一方が−ＮＨ₂で
他方が−ＮＣＯであることを、他の記号は前記と同意義
を示す。]、(４)一般式：

【化１６】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。]で表わされる化合
物またはその塩と一般式: Ｒ³−Ｙ¹−ＣＯＯＨ (VII) [式中、Ｙ¹は結合手、炭素数１または２のアルキレン基
または−ＣＨ＝ＣＨ−を、Ｒ³は前記と同意義を示す。]
で表わされる化合物またはその反応性誘導体とを反応さ
せることを特徴とする一般式:

【化１７】 [式中の記号は前記と同意義を示す。]で表わされるチエ
ノピリジン誘導体またはその塩の製造法、(５)式(Ｉ)で
表わされるチエノピリジン誘導体またはその塩を含有し
てなるアシルＣoＡ: コレステロールアシルトランスフ
ェラーゼ阻害剤、に関するものである。

【０００６】前記式中、Ａ環は置換基を有していてもよ
いベンゼン環を表わす。このような置換基としては、例
えばハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキ
ル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ハロ
ゲン化されていてもよいアルキルチオ基、Ｃ_1-3アシル
オキシ基(例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ基等)、水酸基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基等が用いられる。
このような置換基としてのハロゲンの例としてはフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素が用いられる。ハロゲン化
されていてもよいアルキル基としては、例えば、炭素数
１〜６の直鎖状または分枝状のアルキルおよびこれらに
前記のごときハロゲン原子１〜５個の置換したもの等が
用いられ、例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロ
メチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチ
ル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチ
ル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリ
フルオロプロピル、イソプロピル、２−トリフルオロメ
チルエチル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロ
ペンチル、４−トリフルオロメチルブチル、ヘキシル、
６,６,６−トリフルオロヘキシル、５−トリフルオロメ
チルペンチルなどが繁用される。ハロゲン化されていて
もよいアルコキシおよびハロゲン化されていてもよいア
ルキルチオ基としては、例えば、前記アルキル基または
ハロゲン化されたアルキル基と、それぞれ酸素原子およ
び硫黄原子とが結合してできるハロゲン化されていても
よいアルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキ
ルチオ基などが用いられ、例えば、メトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,
２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソ
ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキ
シ等のハロゲン化されていてもよいアルコキシ、例え
ば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロ
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等のハロゲン化されて
いてもよいアルキルチオ基等が繁用される。ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ、メ
チルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルア
ミノ、エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ等が用
いられる。モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基としては、例
えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が
用いられる。

【０００７】Ａ環の置換基は、環の置換可能な位置に置
換していてもよく、置換基が２個以上の場合それぞれ同
一または異なっていてもよく、その個数は１〜４個であ
ってもよい。置換基を有するＡ環の好ましい例として
は、例えば、２位にフッ素、塩素などのハロゲン原子、
メチル、エチルなどのＣ_1-4アルキル基、メトキシ基、
エトキシ基などのＣ_1-4アルコキシ基、メチルチオ基な
どのＣ_1-4アルキルチオ基等が１個置換したベンゼン環
等である。前記式中Ｂ環は置換基を有していてもよいチ
オフェン環を表わし、その硫黄原子は縮合環の縮合位置
を除くいずれの場所にあってもよい（縮合環の橋頭原子
にはならない）。また、置換基としては、例えば、ハロ
ゲン原子、アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、ニト
ロ基、アミノ基、アシルアミノ基等が用いられる。かか
るハロゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素および
ヨウ素が用いられる。また、アルキル基としては、例え
ば、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状または環状のものが
好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ルなどが用いられる。Ｃ_3-6シクロアルキル基として
は、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなどが用いられる。また、アシルアミノ基として
は、炭素数１〜７のものが好ましく、例えば、ホルミル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリ
ルアミノ、ベンゾイルアミノなどが用いられる。このよ
うなＢ環の置換基は、同一または異なって１個または２
個存在していてもよく、あるいはまたＢ環上の隣接した
炭素同志が−(ＣＨ₂)ｑ−(ｑは３〜５の整数を示す)で
表わされる基と共に連結し５〜７員環を形成していても
よい。

【０００８】前記式中、Ｒ³は置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示す。Ｒ³で示される炭化水素基として
は、例えば、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アラルキル基等が用いられる。
Ｒ³で示されるアルキル基としては、例えば、炭素数１
〜８の直鎖状、分枝状または環状のものが好ましく、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチルなどが、シクロアルキルとしては例えばシ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの
Ｃ_3-6シクロアルキルが、シクロアルキルアルキルとし
ては例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなど
のＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキルが用いられる。
Ｒ³で示されるアリール基としては、例えば、フェニ
ル、ナフチル等の炭素数６〜１０のアリール基等が好ま
しい。Ｒ³で示されるアラルキル基としては、例えば、
ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、
１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フ
ェニルプロピル、ジフェニルメチルなど炭素数７〜１６
個のアラルキル基が好ましい。さらに、これらＲ³で示
されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アラルキル基には同一または相異なる
置換基を１〜５個有していてもよい。かかる置換基とし
ては、例えば、前記環Ａの場合に用いた置換基等が好ん
で用いられるほか、後記のものが用いられる。Ｒ³で示
されるアリール基としては、例えば、フェニル基等が好
ましく、該フェニル基は置換基として、例えば、ハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ
基、水酸基、アシルオキシ基等を１〜５個有していても
よく、なかでもハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素)、特に塩素、フッ素を１〜５個有するもの
がとくに好ましく、具体的には、例えば、２,４−ジフ
ルオロフェニル基等が好ましい。該フェニル基が有して
いてもよいアルキル基としてはメチル、エチル、イソプ
ロピル等のＣ_1-4アルキル基等が好んで用いられ、アル
キル置換フェニル基として特に２,６−ジメチル、２,６
−ジエチル、２−メチル−６−エチル、２−メチル−６
−イソプロピル、２−エチル−６−イソプロピルまたは
２,６−ジイソプロピルフェニルなどが好ましい。該フ
ェニル基が有していてもよいアルコキシ基としてはメト
キシ、エトキシ等のＣ_1-4アルコキシ基等が好んで用い
られる。該フェニル基が有していてもよいジアルキルア
ミノ基としてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチ
ルエチルアミノ、ジプロピルアミノ等のジ−Ｃ_1-5アル
キルアミノ基等が好んで用いられる。該フェニル基が有
していてもよいアシルオキシ基としてはホルミルオキ
シ、アセトキシ、プロピオニルオキシ等のＣ_1-3アシル
オキシ基等が好んで用いられる。さらに、前記Ｃ_1-4ア
ルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基と水酸基あるいはＣ_1-3ア
シルオキシ基(例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ等)
を併有するフェニル基、例えば、４−アセトキシ−３,
５−ジメチル、４−ヒドロキシ−３,５−ジメチル、４
−アセトキシ−３,５−ジメトキシまたは４−ヒドロキ
シ−３,５−ジメトキシフェニル基等がＲ^３として好ま
しい。

【０００９】Ｒ^３で示されるアラルキル基としてはベン
ジル基、１−フェニルエチル基などがとくに好ましく、
かかるベンゼン環上にはハロゲン原子、アルキル基、ア
ルコキシ基、ジアルキルアミノ基、水酸基、アシルオキ
シ基が１〜５個置換されている場合が好ましい。ここに
おいて、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素が特に好
ましく、なかでもフッ素置換のアラルキル基、とりわけ
２,４−ジフルオロベンジル基が好ましい。アルキル基
としては、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチ
ル等のＣ_1-4アルキル基が好んで用いられる。アルコキ
シ基としてはメトキシ、エトキシ等のＣ_1-4アルコキシ
基が好ましい。ジアルキルアミノ基としてはジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ等のジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ等が好んで用い
られる。アシルオキシ基としてはホルミルオキシ、アセ
トキシ、プロピオニルオキシ等のＣ_1-3アシルオキシ基
等が好んで用いられる。これらＣ_1-4アルコキシ基と水
酸基あるいはＣ_1-3アシルオキシ基(例えば、ホルミルオ
キシ、アセトキシ等)を併有するベンジルがＲ³としてと
くに好ましく、例えば、４−アセトキシ−３,５−ジメ
チル、４−ヒドロキシ−３,５−ジメチル、４−アセト
キシ−３,５−ジメトキシまたは４−ヒドロキシ−３,５
−ジメトキシベンジル等がＲ³として好ましい。前記式
中Ｘは式

【化１８】 (式中、Ｒ¹は水素、アルキルまたはアルコキシ基を、n
は０または１を示す)または

【化１９】 (式中、Ｒ²は水素またはアルキル基を示す)で表わされ
る基を示す。かかるＲ¹、Ｒ²で示されるアルキル基は、
炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のものを含む。その
具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
などが用いられる。

【００１０】Ｒ¹で示されるアルコキシ基は、炭素数１
〜６の直鎖状または分枝状のものを含む。その具体例と
してはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。Ｘ
の好ましい例は、例えば

【化２０】 等である。前記式中Ｙは結合手、−ＮＨ−、炭素数１ま
たは２のアルキレン基あるいは−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。
ここにおいて、炭素数１または２のアルキレン基として
は、例えば

【化２１】 等が用いられる。Ｙの好ましい例は、例えば、−ＮＨ
−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−等で
ある。

【００１１】式(Ｉ)で示されるチエノピリジン誘導体ま
たはその塩は、例えば次の方法等で製造することができ
る。まず、化合物(III)またはその塩と化合物(IV)また
はその塩とを反応させることにより、化合物(Ｉ)におい
てＹ＝−ＮＨ−である化合物(V)またはその塩を製造す
ることができる。具体的には、 （１）一般式

【化２２】 [式中の記号は前記と同意義を示す]で表わされる化合物
と一般式 Ｒ³−ＮＨ₂ (V) [式中の記号は前記と同意義を示す]で表わされる化合物
またはその塩とを反応させることにより化合物(V)また
はその塩を製造する、あるいは （２）一般式

【化２３】 [式中の記号は前記と同意義を示す]であるいは化合物ま
たはその塩と一般式 Ｒ³−ＮＣＯ (XI) [式中の記号は前記と同意義を示す]で表わされる化合物
とを反応させることにより化合物(V)またはその塩を製
造することができる。 （３）また化合物(VI)またはその塩と化合物(VII)また
はその反応性誘導体とを反応させることにより化合物
(Ｉ)においてＹが結合手、炭素数１または２のアルキレ
ン基または−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物(VIII)またはそ
の塩を製造できる。 （４）さらに化合物(Ｉ)においてＹ＝−ＣＨ＝ＣＨ−で
示される化合物またはその塩を還元してＹ＝−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂−の化合物(Ｉ)またはその塩を製造することができ
る。次に、前記（１）〜（４）各々について詳細に説明
する。

【００１２】方法（１）:化合物(IX)と化合物(X)または
その塩(例、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シ
ュウ酸、フマル酸、マレイン酸などの有機酸との塩)と
を反応させる場合、通常溶媒中で行われる。かかる溶媒
は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、
エーテル類(例、エチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ンなど)、芳香族炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、
キシレンなど)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エチ
ルなど)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどが好んで用いられる。化合物(X)を塩の形
で用いる場合には、必要ににより脱塩することにより反
応は有意に進行させることができる。この場合、脱塩剤
としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリンなどの３級アミン類、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類な
どが好んで用いられる。これらのアミン類の使用量は
(X)１モルに対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３
モル当量である。反応温度は通常−１０℃〜１８０℃、
好ましくは０℃〜１２０℃である。反応時間は通常１５
分間〜４０時間、好ましくは３０分間〜２０時間であ
る。(X)またはその塩の使用量は、(IX)１モルに対して
１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。

【００１３】方法（２）:化合物(VI)またはその塩(例、
塩酸、硫酸などの鉱酸との塩またはメタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、
フマル酸、マレイン酸などの有機酸との塩)と化合物(X
I)との反応は、前記方法（１）の場合と同様の条件下に
行われる。(VI)を塩の形で用いる場合は、方法（１）で
用いた同様の脱塩剤が用いられる。化合物(XI)の使用量
は、通常(VI)１モルに対して(XI)１〜５モル当量、好ま
しくは１〜３モル当量である。

【００１４】方法（３）:化合物(VI)またはその塩(例、
塩酸、硫酸などの鉱酸との塩またはメタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、
フマル酸、マレイン酸などの有機酸との塩)と化合物(VI
I)とを反応させる場合、通常、適宜の縮合剤を用いる
か、あるいは(VII)を一旦そのカルボキシル基の反応性
誘導体に導いた後(VI)またはその塩と反応させることが
好ましい。かかる縮合剤としては、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミド(ＤＣＣ)、シアノリン酸ジエチル
(ＤＥＰＣ)、ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)な
どが用いられる。これら縮合剤を用いるときは、通常、
溶媒(例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド)中で行
うのがよい。本反応は塩基の存在下に反応を促進させて
もよく、約−１０℃〜１００℃、好ましくは約０℃〜６
０℃で反応は行われる。反応時間は通常１〜９６時間、
好ましくは１〜７２時間である。(VII)および縮合剤の
使用量は(VI)またはその塩１モルに対し、それぞれ１〜
５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。塩基と
しては、例えばトリエチルアミン等のアルキルアミン
類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの環状アミン
類等が用いられ、その使用量は(VI)またはその塩１モル
に対し１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量であ
る。

【００１５】(VII)の反応性誘導体としては、例えば、
酸ハライド(例、クロリド、ブロミドなど)、酸無水物、
混合酸無水物(例、メチル炭酸との無水物、エチル炭酸
との無水物、イソブチル炭酸との無水物など)、活性エ
ステル(例、ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシ
イミドとのエステル、p−ニトロフェノールとのエステ
ル、８−オキシキノリンとのエステルなど)などが用い
られ、とりわけ酸ハライドが好ましい。化合物(VI)また
は塩と(VII)の反応性誘導体とを反応させる場合は、通
常、溶媒(例、クロロホルム、ジクロルメタン、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ピリジ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)中で行われる。
塩基の存在下反応を促進させてもよい。通常、約−１０
℃〜１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃で行われ
る。反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは１〜２４
時間である。(VII)の反応性誘導体の使用量は(VI)また
はその塩１モルに対して１〜５モル当量、好ましくは１
〜３モル当量である。塩基としては、例えば、トリエチ
ルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン等の環状アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニ
リン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等の芳香族アミン類、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸
塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩などが用いられ、その使用量は(VI)ま
たはその塩１モルに対し、１〜５モル当量、好ましくは
１〜３モル当量である。また、本反応において水と混和
しない溶媒を用いる場合、反応系に水を加え２相系で反
応させてもよい。

【００１６】方法（４）:化合物(Ｉ)中Ｙ＝−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を示す化合物またはその塩を還元して、Ｙ＝−ＣＨ
₂ＣＨ₂−を示す化合物(Ｉ)またはその塩に変換すること
ができる。使用される還元剤としては、水素化金属塩、
例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素リチウムなどか用いられ、その
使用量は化合物(Ｉ)[Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−]またはその塩
１モルに対して通常０.５〜５モル当量、好ましくは０.
５〜２モル当量である。反応は、通常、溶媒(例、メタ
ノール、エタノール、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなど)中で行われる。反応温度は通常
−５℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。
反応時間は通常３０分間〜１２時間、好ましくは３０分
間〜６時間である。本還元反応は、前記還元剤を用いる
他に金属と酸あるいは金属と塩基またはアルコール類を
用いて行うこともできる。かかる金属として亜鉛、錫、
鉄などを用いる場合には、水素供給源としては主として
酸(例、塩酸、硫酸、酢酸など)が用いられる。また、金
属としてカリウム、ナトリウム、リチウムなどを用いる
場合には、水素供給源として主として塩基(例、アンモ
ニア、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン
など)を用いる他、アルコール類(例、メタノール、エタ
ノール、プロパノールなど)も用いられる。本反応にお
ける金属の使用量は化合物(Ｉ)[Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−]ま
たはその塩１モルに対して１〜１０モル当量、好ましく
は１〜５モル当量である。本反応は通常、溶媒(例、メ
タノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテ
ル類など)中で行われるが、用いた酸、塩基を溶媒とし
て行ってもよい。反応温度は０℃〜１２０℃、好ましく
は０℃〜８０℃である。反応時間は通常３０分間〜１２
時間、好ましくは３０分間〜６時間である。

【００１７】本還元反応は触媒を用いる接触還元反応に
よって行うこともできる。かかる触媒としては、例え
ば、パラジウム黒、パラジウム炭素、酸化白金、白金
黒、ラネーニッケル、ロジウム炭素などが用いられる。
反応は通常溶媒(例、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ギ酸、酢酸、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなど)中で行われる。通常常圧〜２０気圧、好ましく
は常圧〜５気圧を用いて反応は行われる。反応温度は０
℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃である。反応時
間は通常３０分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１
２時間である。前記の方法（１）〜（４）で製造した化
合物(Ｉ)またはその塩中のベンゼン環に低級アルコキシ
基を含む場合、必要によりこれを、例えば、三臭化ホウ
素などと反応させることにより、水酸基に変換すること
もできる。本反応は通常、溶媒(例、ジクロルメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエンなど)
中約−２０℃〜８０℃、好ましくは約０℃〜３０℃で行
われ、三臭化ホウ素の使用量は低級アルコキシ基１個に
対し、約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当
量である。反応時間は通常１５分間〜２４時間、好まし
くは３０分間〜１２時間である。

【００１８】また、前記の方法（１）〜（４）で製造し
た化合物(Ｉ)またはその塩中のベンゼン環に水酸基を含
む場合、必要によりこれをアルキル化またはアシル化反
応を行うことにより、それぞれアルコキシまたはアシル
オキシ基に変換することができる。アルキル化反応は、
溶媒(例、メタノール、エタノール、プロパノール、ジ
メトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)中、塩基
(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アニリンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩
基)の存在下に、置換基を有していてもよいアルカンの
ハライド(例、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど)、
硫酸エステルまたはスルホン酸エステル(例、メタンス
ルホネート、p−トルエンスルホネート、ベンゼンスル
ホネートなど)などのアルキル化剤を反応させることに
より行われる。反応温度は通常−１０℃〜１００℃、好
ましくは約０℃〜８０℃である。これらアルキル化剤の
使用量は原料フェノール性誘導体１モルに対し約１〜５
モル当量、好ましくは約１〜３モル当量である。反応時
間は通常１５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜１
２時間である。アシル化反応は所望のカルボン酸または
その反応性誘導体を反応させることにより行われる。本
反応はその種類、原料フェノール性誘導体の種類によっ
ても異なるが、通常溶媒(例、ベンゼン、トルエン、エ
チルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロルメ
タン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジンなど)中で行われ、反応促
進のため適宜の塩基(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナト
リウム、トリエチルアミン、ピリジンなど)を加えるこ
ともできる。カルボン酸の反応性誘導体としては、酸無
水物、混合酸無水物、酸ハライド(例、クロリド、ブロ
ミド)などが用いられる。これらアシル化剤の使用量は
原料フェノール性誘導体１モルに対して１〜５モル当
量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度は通常
０℃〜１５０℃、好ましくは約１０℃〜１００℃であ
る。反応時間は通常１５分間〜１２時間、好ましくは３
０分間〜６時間である。以上の方法で化合物(Ｉ)が遊離
の状態で得られる時は、常法に従って、例えば、鉱酸
(例、塩酸、硫酸、臭化水素酸など)、有機酸(例、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸など)等
との塩とすることもでき、化合物(Ｉ)が塩の形で得られ
る時は、常法に従って、遊離形または他の塩に変換する
こともできる。以上の方法で得られる目的化合物(Ｉ)ま
たはその塩は、それ自体公知の分離精製手段(例、濃
縮、溶媒抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、再
結晶など)を用いることにより精製、採取することがで
きる。

【００１９】化合物(Ｉ)またはその薬学的に許容しうる
塩は優れたアシル−ＣoＡ: コレステロールアシルトラ
ンスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)の阻害作用を有し、かつ急性
毒性、連続投与による毒性ともに弱い。ＡＣＡＴは細胞
内でのコレステロールの高級脂肪酸エステル化に関わる
酵素で、小腸におけるコレステロールエステルの吸収に
重要な役割を果たしていることが知られている。従っ
て、ＡＣＡＴ阻害作用物質は食事性コレステロールの腸
管からの吸収を阻害し、血中コレステロール値の上昇を
抑制するとともに、動脈硬化巣における細胞内コレステ
ロールエステルの蓄積を抑え、粥状硬化の進展を妨げる
ことができる。優れたＡＣＡＴ阻害作用を有する本発明
化合物(Ｉ)またはその塩は、従って、哺乳動物(例、マ
ウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウ
マ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど)における高コレス
テロール血症、アテローム性動脈硬化症、およびこれら
に起因する疾患(例、心筋梗塞などの虚血性心疾患およ
び脳梗塞・脳卒中などの脳血管障害など)に対する安全
な予防・治療剤として有用である。また、化合物(Ｉ)ま
たはその塩の中には過酸化脂質の生成抑制作用(抗酸化
作用)を示すものが含まれる。生体における脂質の過酸
化は、動脈硬化症や脳および心臓血管系における虚血疾
患の発症と深い関わりのあることが知られている。従っ
て、ＡＣＡＴ阻害作用と抗酸化作用を併せ持つ化合物
(Ｉ)またはその塩は、血中コレステロールおよび過酸化
脂質の両面から、これらに起因する種々の血管病変を予
防・治療することができるので医薬品としての有用性が
高い。一般式(Ｉ)で表わされる化合物またはその薬学的
に許容しうる塩を前記の医薬品として用いる場合、適宜
の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤と混合
し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの形態
で経口的または非経口的に投与することができるが、コ
レステロールの吸収阻害の目的に使用するときは経口的
に投与することがより好ましい。投与量は化合物(Ｉ)ま
たはその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令など
によっても異なるが、例えば、成人の高コレステロール
血症患者に経口的に投与する場合、１日量は体重１kgあ
たり約０.００５〜５０mg、好ましくは約０.０５〜１０
mg、さらに好ましくは約０.２〜４mgで、この量を１日
１〜３回に分割投与するのが好ましい。本発明化合物
(Ｉ)またはその塩を製造するための原料化合物(VI)ある
いは(IX)は、例えば以下に示す方法あるいはそれに準じ
た方法で工業的に有利に製造することができる。

【００２０】

【化２４】 [式中、Ｒ²'およびＲ⁴はアルキル基を、X'は

【化２５】 を、Ｚは脱離基を示し、他の記号は前記と同意義を示
す]

【００２１】

【化２６】 [式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なってアルキル
基、フェニル基またはベンジル基を示すか、Ｒ⁵とＲ⁶は
互いに連結して隣接する窒素原子とともに環を形成して
いてもよい。他の記号は前記と同意義を示す］

【００２２】

【化２７】 ［式中、Ｒ¹'は水素またはアルキル基を、Ｒ⁷はアルキ
ル基を、他の記号は前記と同意義を示す]

【００２３】[Ａ法]Ｒ²'、Ｒ⁴で示されるアルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル等の炭素数１〜４のものが望ましい。本法ではアミ
ノベンゾイルチオフェン誘導体(XII)とマロン酸ジエス
テル(XVI)を反応させるか、(XII)を化合物(XIII)と反応
させ、次いで塩基を用い脱水閉環させることにより(XV)
を製造することができる。(XII)と(XVI)から(XV)を製造
する場合は通常無溶媒で加熱することにより行われ、こ
の際ピペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、１,
５−ジアザビシクロ[４,３,０]ノン−５−エン(ＤＢ
Ｎ)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセ
ン(ＤＢＵ)、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタ
ン(ＤＡＢＣＯ)などのアミン類、またはフッ化カリウ
ム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム
などの存在下に行うことが好ましい。反応温度は通常約
６０℃〜２２０℃、好ましくは８０℃〜２００℃であ
る。反応時間は通常約３０分間〜６０時間、好ましくは
１時間〜２４時間である。また(XVI)の使用量は(XII)に
対し約１〜５モル当量、好ましくは約１〜３モル当量で
ある。(XII)と(XIII)との反応は通常溶媒(例、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル類、ジクロルメタン、クロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類、ピリジン、ジメチルホルムアミ
ド)中、必要により塩基(例、トリエチルアミン、ピリジ
ン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなど)の存在下に行われる。本
反応は必要により水との混合溶媒を用いてもよい。

【００２４】反応温度は通常約−２０℃〜１５０℃、好
ましくは約−１０℃〜１２０℃である。反応時間は通常
約１０分間〜１２時間、好ましくは２０分間〜８時間で
ある。(XIII)の使用量は(XII)に対し約１〜５モル当
量、好ましくは約１〜３モル当量である。本反応によっ
て生成した(XIV)は塩基を用いて閉環し化合物(XV)を製
造する。本反応は通常、溶媒(例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタンなど)中、塩基(例、カリウムt−ブトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピ
ペリジン、ピロリジン、トリエチルアミン、ＤＢＮ、Ｄ
ＢＵ、ＤＡＢＣＯなど)の存在下に行われる。反応温度
は通常約０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１７０℃
である。反応時間は通常約３０分間〜１２時間、好まし
くは１時間〜８時間である。塩基の使用量は(XIV)に対
し約０.１〜３モル当量、好ましくは０.１〜２モル当量
である。さらに必要により反応促進のために、反応系に
生成する水をＤean−Ｓtark(ディーンスターク)装置を
用いて除去しながら行うこともできる。化合物(XV)と(X
VIII)との反応でＮ−アルキル体(XIX)および／またはＯ
−アルキル体(XX)を製造する。本反応は通常、溶媒
(例、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど
のエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
ど)中、塩基(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムt−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ＤＢＵなど)の存在下に行われる。通常本反応では
(XIX)と(XX)との混合物が生成するので、これらを再結
晶あるいはクロマトグラフィーによりそれぞれ分離して
使用することができる。また(XVIII)の種類や溶媒の種
類または反応温度を選択することによってどちらか一方
が優先的に生成することもある。反応温度は通常約−５
℃〜１５０℃、好ましくは約０℃〜１００℃、反応時間
は約３０分間〜３０時間、好ましくは１時間〜１５時間
である(XVIII)および塩基の使用量は(XV)に対してそれ
ぞれ１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量であ
る。次に(XV)、 (XIX)、 (XX)は加水分解してそれぞれ(XV
II)、 (XXI)、 (XXII)とする。本反応は通常溶媒(例、メ
タノール、エタノール、プロバノールなどのアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、あるいはこれらの混合溶媒)中、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物
を用いて行うことができる。反応温度は通常約０℃〜１
２０℃、好ましくは約１５℃〜１００℃である。反応時
間は約３０分間〜３６時間、好ましくは約１時間〜２０
時間である。次にカルボン酸(XVII)、 (XXI)、 (XXII)を
酸アジドに変換する。方法は文献上種々知られている
が、本法の化合物(XVII)、 (XXI)、 (XXII)に対してその
いずれの方法も応用することができる。例えば、アジド
化剤としてジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)など
を用いることにより(XVII)、(XXI)、 (XXII)の酸アジドを
製造することができる。本反応は通常、反応に不活な溶
媒(例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、ピリジ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)中で行うことが
できる。また、塩基(例、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど)の存在下に反応
を進めてもよい。反応時間は通常約５分間〜１２時間、
好ましくは約１０分間〜６時間である。反応温度は通常
約−１０℃〜１５０℃、好ましくは約−５℃〜１２０℃
である。ＤＰＰＡの使用量は(XVII)、 (XXI)または(XXI
I)に対して１〜３モル当量、好ましくは１〜２モル当量
である。

【００２５】生成した酸アジドは自体公知の手段により
単離精製することもできるが、通常単離することなくそ
のまま反応液を加熱し、イソシアネート体(IX')に変換
する。この変換反応はアジド化に用いたものと同様の溶
媒を用いるのがよく、通常約２０℃〜２００℃、好まし
くは約３０℃〜１５０℃に加熱することにより行われ
る。反応時間は通常約５分間〜１０時間、好ましくは約
５分間〜６時間である。得られた化合物(IX')は自体公
知の手段で単離するか、または単離することなく、化合
物(Ｉ)の製造に用いるか(VI')を製造するための原料と
することができる。すなわち、化合物(IX')を加水分解
することにより化合物(VI')とすることができる。本加
水分解反応は、前記化合物(XV)、 (XIX)、 (XX)を化合物
(XVII)、 (XXI)、 (XXII)に変換した場合とほとんど同様
の条件によって行うことができる。

【００２６】[Ｂ法]Ｒ⁵、Ｒ⁶で示されるアルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ルなど炭素数１〜４のものが好ましい。Ｒ⁵とＲ⁶とが連
結し窒素原子とともに環を形成していてもよく、これら
の例としてはピロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリ
ジン環など５〜７員環のものが挙げられる。またかかる
環にさらにもう１個酸素原子を有していてもよく、これ
らの例としては、モルホリン環が挙げられる。化合物(X
II)と(XXIII)または(XXIV)との反応によって(XXV)を製
造する。反応は通常、溶媒(例、酢酸メチル、酢酸エチ
ルなどのエステル類、アセトン、２−ブタノンなどのケ
トン類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類な
ど)中、酸の存在下に行われる。かかる酸としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など
が用いられ、酸は無水の状態で使用しても、水溶液の状
態で用いてもよく、反応は均一系で行っても、溶媒と水
との二層系で行ってもよい。使用する(XXIII)または(XX
IV)は(XII)に対して約１〜１０モル当量、好ましくは約
１〜５モル当量である。また使用する酸は(XII)に対し
て約１〜３００モル当量、好ましくは約５〜１００モル
当量である。反応温度は通常約０℃〜１２０℃、好まし
くは約１０℃〜１００℃である。反応時間は約３０分間
〜１５時間、好ましくは約１時間〜１０時間である。次
に化合物(XXV)は塩基によって閉環反応を行い(XXVI)を
製造する。かかる閉環反応は[Ａ法]における(XIV)から
(XV)を製造する場合と同様の条件あるいはそれに準ずる
方法によって行われる。さらに化合物(XXVI)を還元して
(VI'')を製造する。使用される還元剤としては、例えば
水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウムな
どが用いられ、その使用量は(XXVI)に対して約０.５〜
１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量である。反
応は通常溶媒(例、メタノール、エタノール、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタンなど)中で行われる。反応温度は通常約−５℃〜
１２０℃、好ましくは約０℃〜１００℃である。反応時
間は通常約１５分間〜１２時間、好ましくは３０分間〜
８時間である。

【００２７】本還元反応は、前記還元剤を用いる他に金
属と酸、金属塩と酸あるいは金属と塩基を用いて行うこ
ともできる。かかる金属としては亜鉛、錫、鉄などで、
金属塩としては塩化錫(II)などが用いられ、これらの水
素供給源として酸(例、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸
など)が用いられる。また金属としてはカリウム、ナト
リウム、リチウムなどを用いる場合は、水素供給源とし
て主として塩基(例、アンモニア、メチルアミン、ジメ
チルアミン、エチルアミン、ジエチルアミンなど)を用
いる他、アルコール類(例、メタノール、エタノール、
プロパノールなど)も用いられる。本反応における金属
あるいは金属塩の使用量は(XXVI)に対して約１〜２０モ
ル当量、好ましくは約１〜１０モル当量である。反応は
通常溶媒(例、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タンなどのエーテル類など)中で行われるが、用いた
酸、塩基を溶媒として行ってもよい。反応温度は通常約
０℃〜１５０℃、好ましくは約１０℃〜１２０℃であ
る。反応時間は通常約１５分間〜１２時間、好ましくは
約３０分間〜１０時間である。本還元反応は触媒を用い
る接触還元反応によって行うこともできる。かかる触媒
としては、パラジウム黒、パラジウム炭素、酸化白金、
白金黒、ラネーニッケル、ロジウム炭素などである。反
応は通常溶媒(例、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ギ酸、酢酸、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
など)中で行われる。反応温度は約０℃〜１２０℃、好
ましくは約１０℃〜１００℃である。反応圧力は通常常
圧〜５０気圧、好ましくは常圧〜１０気圧である。

【００２８】[Ｃ法]Ｒ⁷で示されるアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
などの炭素数１〜４のものが好ましい。化合物(XII)と
(XXVII)との反応によって(XXVIII)を製造する。反応は
通常溶媒(例、メタノール、エタノール、プロパノール
などのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸などの有機酸類など)中で行う他、無
溶媒で酸触媒(例、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸など)の存在下に行われる。(XXVII)の使用量は(XII)
に対して約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル
当量である。また酸触媒の使用量は(XII)に対して約０.
０１〜２モル当量、好ましくは約０.０５〜１モル当量
である。反応温度は通常約０℃〜２００℃、好ましくは
約１０℃〜１５０℃である。反応時間は通常約１５分間
〜２４時間、好ましくは約３０分間〜１５時間である。
製造した(XXVIII)は次に(XXIX)→(IX'')→(VI''')に変
換する。これらの反応条件は[Ａ法]で用いた方法または
それに準じる方法によって行うことができる。また、原
料化合物(XII)はジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー[Ｊournal of Ｍedicinal Ｃhemistry]、２
１４頁(１９７３年)に記載の方法またはそれに準じた方
法によっても製造することができる。

【００２９】

【作用】この発明の化合物(Ｉ)またはその塩は優れたＡ
ＣＡＴ阻害作用を有するが、以降にその薬理試験の結果
を示す。 (１) アシル−ＣoＡ: コレステロールトランスフェラ
ーゼ(ＡＣＡＴ)阻害作用 [実験法]酵素標本ＡＣＡＴはハイデル[Ｈeider]らのジ
ャーナル・オブ・リピット・リサーチ[Ｊournal of Ｌi
pid Ｒesearch]、２４巻、１１２７頁(１９８２年)に記
載の方法に従って、２０時間絶食させた６週令雄性スプ
レイグ−ドウリイ[Ｓprague−Ｄawley]ラットの小腸粘
膜ミクロゾーム画分から調製した。ＡＣＡＴ活性はヘル
ゲルート[Ｈelgerud]らの方法(ジャーナル・オブ・リピ
ット・リサーチ、２２巻、２７１頁、１９８１年)に従
って、[１−¹⁴Ｃ]オレオイル−ＣoＡと内因性コレステ
ロールからラベル化コレステロールエステルの生成量を
測定することによって算出した。

【００３０】[結果]表１には被験化合物を１０^-6Ｍ添加
したときのラベル化コレステロールエステル生成阻害率
(％)をＡＣＡＴ阻害作用の指標として示す。

【表１】 表１により化合物(Ｉ)またはその塩が優れたＡＣＡＴ阻
害作用を持つことが示される。

【００３１】

【実施例】次に、参考例、実施例を挙げて、本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定
されるべきものではない。参考例、実施例のカラムクロ
マトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ(Ｔhin Ｌayer
Ｃhromatography、薄層クロマトグラフィー)による観察
下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレート
としてメルク(Ｍerck)社製のシリカゲル６０Ｆ₂₅₄を、
展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒
として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採
用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリ
カゲル６０(７０〜２３０メッシュ)を用いた。なお、実
施例、参考例で用いる略号は、次のような意義を有す
る。 mg: ミリグラム、g: グラム、ml: ミリリーター、mp:
融点。 また室温とあるのは約１５〜２５℃を意味する。

【００３２】実施例１ ５−アミノ−４−(２−クロロフェニル)−２−エチルチ
エノ[２,３−b]ピリジン(２８８mg)のテトラヒドロフラ
ン(３ml)溶液に２,４−ジフルオロフェニルイソシアネ
ート(０.１３ml)を加え室温で１８時間かき混ぜた後、
溶媒を留去した。残留物にイソプロピルエーテルを加え
ることによりＮ−[４−(２−クロロフェニル)−２−エ
チルチエノ[２,３−b]ピリジン−５−イル]−Ｎ'−(２,
４−ジフルオロフェニル)ウレアを結晶として得た(４１
６mg、９３.９％)。アセトン−ヘキサンから再結晶する
ことにより無色プリズム晶を得た。mp: ２１７〜２１８
℃。 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₁₆ＣlＦ₂Ｎ₃ＯＳとして 計算値: Ｃ,５９.５３; Ｈ,３.６３; Ｎ,９.４７ 実測値: Ｃ,５９.５７; Ｈ,３.６９; Ｎ,９.４４

【００３３】実施例２ ４−アセトキシ−３,５−ジメトキシ桂皮酸(６３８m
g)、ジメチルホルムアミド(２滴)、テトラヒドロフラン
(８ml)の混合物にオキザリルクロリド(０.２５ml)を滴
加した。室温で１時間かき混ぜた後溶媒を留去すること
により、４−アセトキシ−３,５−ジメトキシ桂皮酸ク
ロリドを結晶として得た。本結晶のジクロルメタン(１
５ml)溶液に、５−アミノ−４−(２−クロロフェニル)
−２−エチルチエノ[２,３−b]ピリジン(５７６mg)およ
びＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(０.２５ml)を氷冷下に加え
た。次いで室温に戻して５時間かき混ぜた後、水、飽和
ＮaＨＣＯ₃水溶液、水で順次洗浄、乾燥(ＭgＳＯ₄)し
た。溶媒を留去し、残留物をエタノールから結晶化させ
た(７２９mg、６７.４％)。アセトンから再結晶するこ
とにより５−(４−アセトキシ−３,５−ジメトキシシン
ナモイルアミノ)−４−(２−クロロフェニル)−２−エ
チルチエノ[２,３−b]ピリジンを無色プリズム晶として
得た。mp:１３３〜１３５℃。 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₅ＣlＮ₂Ｏ₅Ｓ・２／３(ＣＨ₃)₂Ｃ
Ｏとして 計算値: Ｃ,６２.１２; Ｈ,５.１４; Ｎ,４.８３ 実測値: Ｃ,６２.２４; Ｈ,５.１９; Ｎ,４.７１

【００３４】実施例３ ４−(２−クロロフェニル)−６,７−ジヒドロ−２−エ
チル−７−メチル−６−オキソチエノ[２,３−b]ピリジ
ン−５−カルボン酸(３４７mg)、ジフェニルホスホリル
アジド(３３０mg)、ベンゼン(４ml)の混合物にトリエチ
ルアミン(０.１４ml)滴加した。室温で３０分間、還流
下に３０分間かき混ぜた後、２,４−ジフルオロアニリ
ン(０.１２ml)を加えた。４時間還流し、水洗、乾燥(Ｍ
gＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル−メタ
ノール(９:１:０.２５)で溶出した。溶媒を留去するこ
とによりＮ−[４−(２−クロロフェニル)−６,７−ジヒ
ドロ−２−エチル−７−メチル−６−オキソチエノ[２,
３−b]ピリジン−５−イル]−Ｎ'−(２,４−ジフルオロ
フェニル)ウレアを無色粉末として得た(２１０mg、４
４.４％)。 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₁₈ＣlＦ₂Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして 計算値: Ｃ,５８.２９; Ｈ,３.８３; Ｎ,８.８７ 実測値: Ｃ,５８.６０; Ｈ,４.０６; Ｎ,８.５９

【００３５】実施例４ 実施例１と同様にしてＮ−(４−クロロフェニル)−Ｎ'
−[４−(２−クロロフェニル)−２−エチルチエノ[２,
３−b]ピリジン−５−イル]ウレアを無色針状晶として
得た。収率９９.３％、mp:２３０〜２３１℃。 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｃl₂Ｎ₃ＯＳとして 計算値: Ｃ,５９.７３; Ｈ,３.８７; Ｎ,９.５０ 実測値: Ｃ,５９.７０; Ｈ,３.８６; Ｎ,９.４７

【００３６】実施例５ 実施例１と同様にしてＮ−[４−(２−クロロフェニル)
−２,３−ジメチルチエノ[２,３−b]ピリジン−５−イ
ル]−Ｎ'−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレアを無色
プリズム晶として得た。収率９１.０％、mp:２０２〜２
０３℃。 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₁₆ＣlＦ₂Ｎ₃ＯＳとして 計算値: Ｃ,５９.５３; Ｈ,３.６３; Ｎ,９.４７ 実測値: Ｃ,５９.７２; Ｈ,３.６２; Ｎ,９.５４

【００３７】実施例６ 実施例１と同様にしてＮ−[４−(２−クロロフェニル)
−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[１',２':５,
４]チエノ[２,３−b]ピリジン−３−イル]−Ｎ'−(２,
４−ジフルオロフェニル)ウレアを無色プリズム晶とし
て得た。収率８８.８％、mp:２２３〜２２４℃。 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₁₆ＣlＦ₂Ｎ₃ＯＳとして 計算値: Ｃ,６０.５９; Ｈ,３.５４; Ｎ,９.２２ 実測値: Ｃ,６０.３８; Ｈ,３.４７; Ｎ,９.１９

【００３８】実施例７ ３−アミノ−４−(２−クロロフェニル)−６,７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−シクロペンタ[１',２':５,４]チエノ[２,
３−b]ピリジン(１５０mg)とＮ,Ｎ−ジメチルアニリン
(０.０６５ml)のジクロルメタン(３ml)溶液に、氷冷下
かき混ぜながら２,４−ジフルオロベンゾイルクロリド
(０.０７ml)を滴加した。氷冷下に１０分間ついで室温
で２時間かき混ぜた後、水、ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液、水
で順次洗浄、乾燥(ＭgＳＯ₄)した。溶媒を留去すること
により４−(２−クロロフェニル)−３−(２,４−ジフル
オロベンゾイルアミノ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ[１',２':５,４]チエノ[２,３−b]ピリジンを
結晶として得た(２０６mg、９３.６％)。アセトンから
再結晶することにより無色プリズム晶を得た。mp:２１
９〜２２０℃。 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₁₅ＣlＦ₂Ｎ₂ＯＳとして 計算値: Ｃ,６２.６６; Ｈ,３.４３; Ｎ,６.３５ 実測値: Ｃ,６２.６０; Ｈ,３.５８; Ｎ,６.３１

【００３９】実施例８ 実施例２と同様にして４−(２−クロロフェニル)−３−
(２,４−ジフルオロフェニルアセチルアミノ)−６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[１',２':５,４]チエノ
[２,３−b]ピリジンを得た。収率８９.４％、mp:１２７
〜１２８℃(エタノールから再結晶)。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₁₇ＣlＦ₂Ｎ₂ＯＳとして 計算値: Ｃ,６３.３６; Ｈ,３.７７; Ｎ,６.１６ 実測値: Ｃ,６３.４９; Ｈ,４.００; Ｎ,６.２７

【００４０】実施例９ 実施例１と同様にしてＮ−(２,４−ジフルオロフェニ
ル)−Ｎ'−[４−(２−メチルフェニル)チエノ[２,３−
b]ピリジン−５−イル]ウレアを無色針状晶として得
た。収率９１.７％、mp:２２３〜２２４℃(エタノール
から再結晶)。 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₁₅Ｆ₂Ｎ₃ＯＳとして 計算値: Ｃ,６３.７９; Ｈ,３.８２; Ｎ,１０.６３ 実測値: Ｃ,６３.７５; Ｈ,４.０３; Ｎ,１０.６０

【００４１】実施例１０ 実施例１と同様にしてＮ−[４−(２−クロロフェニル)
−２−メチルチエノ[２,３−b]ピリジン−５−イル]−
Ｎ'−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレアを無色針状晶
として得た。収率８８.１％、mp:１９６〜１９８℃。 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₁₄ＣlＦ₂Ｎ₃ＯＳとして 計算値: Ｃ,５８.６８; Ｈ,３.２８; Ｎ,９.７７ 実測値: Ｃ,５８.９０; Ｈ,３.２５; Ｎ,９.７４

【００４２】実施例１１ ５−アミノ−２−クロロ−４−(２−メチルフェニル)チ
エノ[２,３−b]ピリジン・塩酸塩・エタノールソルベー
ト(１６０mg)、テトラヒドロフラン(３ml)の混合物にト
リエチルアミン(０.０７ml)および２,４−ジフルオロフ
ェニルイソシアネート(０.１２ml)を滴加した。室温で
５時間かき混ぜた後溶媒を留去した。残留物に水を加え
酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)
後溶媒留去した。残留油状物にイソプロピルエーテルを
加え、Ｎ−[２−クロロ−４−(２−メチルフェニル)チ
エノ[２,３−b]ピリジン−５−イル]−Ｎ'−(２,４−ジ
フルオロフェニル)ウレアを結晶として得た(１３３mg、
６８.９％)。エタノールから再結晶することにより無色
プリズム晶を得た。mp:２２５〜２２６℃。 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₁₄ＣlＦ₂Ｎ₃ＯＳとして 計算値: Ｃ,５８.６８; Ｈ,３.２８; Ｎ,９.７７ 実測値: Ｃ,５８.７８; Ｈ,３.４１; Ｎ,９.５９

【００４３】実施例１２ 実施例１と同様にしてＮ−[４−(２−クロロフェニル)
−５,６,７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３
−b]ピリジン−３−イル]−Ｎ'−(２,４−ジフルオロフ
ェニル)ウレアを無色プリズム晶として得た。収率９４.
９％、mp:２２８〜２３０℃(アセトンから再結晶)。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₁₈ＣlＦ₂Ｎ₃ＯＳとして 計算値: Ｃ,６１.３４; Ｈ,３.８６; Ｎ,８.９４ 実測値: Ｃ,６１.６２; Ｈ,３.８３; Ｎ,８.９０

【００４４】実施例１３ ４−アセトキシ−３,５−ジメチル安息香酸(２７０m
g)、ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ、４３０m
g)、ベンゼン(６ml)の混合物にトリエチルアミン(０.１
８ml)を滴加し、室温で３０分間ついで４０分間還流下
にかき混ぜ４−アセトキシ−３,５−ジメチルフェニル
イソシアネート溶液を調製した。これに５−アミノ−２
−エチル−４−(２−メトキシフェニル)チエノ[２,３−
b]ピリジン(２８４mg)を加え５時間加熱還流し、水洗、
乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留物にエタノール
を加えＮ−(４−アセトキシ−３,５−ジメチルフェニ
ル)−Ｎ'−[２−エチル−４−(２−メトキシフェニル)
チエノ[２,３−b]ピリジン−５−イル]ウレアを結晶と
して得た(３５０mg、７１.６％)。エタノールから再結
晶することにより無色針状晶を得た。mp:２１７〜２１
８℃。 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄Ｓとして 計算値: Ｃ,６６.２４; Ｈ,５.５６; Ｎ,８.５８ 実測値: Ｃ,６６.５５; Ｈ,５.５７; Ｎ,８.１８

【００４５】実施例１４ 実施例１３と同様にしてＮ−(４−アセトキシ−３,５−
ジメトキシフェニル)−Ｎ'−[２−エチル−４−(２−メ
トキシフェニル)チエノ[２,３−b]ピリジン−５−イル]
ウレアを無色針状晶として得た。収率６０.８％、mp:２
４４〜２４５℃(エタノールから再結晶)。 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₆Ｓとして 計算値: Ｃ,６２.１７; Ｈ,５.２２; Ｎ,８.０６ 実測値: Ｃ,６２.２２; Ｈ,５.３１; Ｎ,７.９９

【００４６】実施例１５ 実施例１３と同様にして、Ｎ−(４−ジメチルアミノフ
ェニル)−Ｎ'−[２−エチル−４−(２−メトキシフェニ
ル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル]ウレアを無
色針状晶として得た。収率７４.４％、ｍｐ２０８〜２
０９℃（アセトンから再結晶）。 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂Ｓとして 計算値：Ｃ,６７.２４；Ｈ,５.８７；Ｎ,１２.５５ 実測値：Ｃ,６７.１８；Ｈ,５.８５；Ｎ,１２.４４

【００４７】参考例１ １) ２−アミノ−３−(２−クロロベンゾイル)−５−エ
チルチオフェン(５.３０g)、１−モルホリノ−２−ニト
ロエテン(３.１６g)、６Ｎ ＨＣl(５ml)、アセトン(２
５ml)の混合物を室温で１時間かき混ぜた。水を加え酢
酸エテンで抽出した。抽出液は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後
溶媒を留去することにより３−(２−クロロベンゾイル)
−２−(２−ニトロエテニルアミノ)−５−エチルチオフ
ェンを結晶として得た(５.６５g、８４.１％)。アセト
ンから再結晶することにより黄色板状晶を得た。mp:１
２５〜１２６℃。 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＣlＮ₂Ｏ₃Ｓとして 計算値: Ｃ,５３.４９; Ｈ,３.８９; Ｎ,８.３２ 実測値: Ｃ,５３.５２; Ｈ,３.９１; Ｎ,８.３２ ２) ＤＢＵ(５.１g)のベンゼン(５０ml)溶液を還流下か
き混ぜながら、３−(２−クロロベンゾイル)−２−(２
−ニトロエテニルアミノ)−５−エチルチオフェン(５.
１g)のジオキサン−ベンゼン(１:１、３０ml)溶液を１
時間で滴加した。さらに１時間還流後、水洗、乾燥(Ｍg
ＳＯ₄)、溶媒を留去し残留物にイソプロピルエーテルを
加えることにより４−(２−クロロフェニル)−２−エチ
ル−５−ニトロチエノ[２,３−b]ピリジンを結晶として
得た(４.３g、９８.０％)。イソプロピルエーテルから
再結晶することにより淡黄色プリズム晶を得た。mp:７
２〜７３℃。 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₁ＣlＮ₂Ｏ₂Ｓとして 計算値: Ｃ,５６.５２; Ｈ,３.４８; Ｎ,８.７９ 実測値: Ｃ,５６.５３; Ｈ,３.４８; Ｎ,８.７９ ３) ４−(２−クロロフェニル)−２−エチル−５−ニト
ロチエノ[２,３−b]ピリジン(４.０g)のジオキサン(２
５ml)、濃塩酸(１２.５ml)の混合物に塩化スズ(II)・２
水和物(８.５g)を加えた。１時間室温でかき混ぜた後水
を加え６Ｎ ＮaＯＨで強アルカリ性とし、クロロホル
ムで抽出した。抽出液は水洗乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル(４:１)で溶出した。溶媒を
留去し残留物にヘキサンを加え５−アミノ−４−(２−
クロロフェニル)−２−エチルチエノ[２,３−b]ピリジ
ンを結晶として得た（３.１g、８５.６％)。イソプロピ
ルエーテルから再結晶することにより、無色プリズム晶
を得た。mp:８７〜８８℃。 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＣlＮ₂Ｓとして 計算値: Ｃ,６２.３８; Ｈ,４.５４; Ｎ,９.７０ 実測値: Ｃ,６２.４９; Ｈ,４.５７; Ｎ,９.７０

【００４８】参考例２ １) ２−アミノ−３−(２−クロロベンゾイル)−５−エ
チルチオフェン(５.３０g)、エチルマロニルクロリド
(４.５０g)、ベンゼン(６０ml)の混合物を１時間加熱還
流し、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留物
にヘキサンを加え３−(２−クロロベンゾイル)−２−エ
トキシカルボニルアセチルアミノ−５−エチルチオフェ
ンを結晶として得た(７.１g、９３.７％)。イソプロピ
ルエーテルから再結晶することにより無色プリズム晶を
得た。mp:５６〜５７℃。 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＣlＮＯ₄Ｓとして 計算値: Ｃ,５６.９１; Ｈ,４.７９; Ｎ,３.６９ 実測値: Ｃ,５６.７８; Ｈ,４.７３; Ｎ,３.８６ ２) ＤＢＵ(５.２g)のトルエン(５０ml)溶液を還流下か
き混ぜながら３−(２−クロロベンゾイル)−２−エトキ
シカルボニルアセチルアミノ−５−エチルチオフェン
(６.５g)のトルエン(３０ml)溶液を滴加した。７時間還
流し、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ア
セトン(５:１)で溶出した。溶媒を留去しヘキサンを加
えることによりエチル ４−(２−クロロフェニル)−６,
７−ジヒドロ−２−エチル−６−オキソチエノ[２,３−
b]ピリジン−５−カルボキシレートを結晶として得た
(２.０５g、３３.１％)。エタノールから再結晶するこ
とにより淡黄色プリズム晶を得た。mp:１２６〜１２７
℃。 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＣlＮ₃ＯＳとして 計算値: Ｃ,５９.７５; Ｈ,４.４６; Ｎ,３.８７ 実測値: Ｃ,５９.７８; Ｈ,４.５２; Ｎ,３.８５

【００４９】３) エチル ４−(２−クロロフェニル)−
６,７−ジヒドロ−２−エチル−６−オキソチエノ[２,
３−b]ピリジン−５−カルボキシレート(１.８０g)、炭
酸カリウム(０.７g)、ＤＭＦ(１５ml)の混合物にヨウ化
メチル(０.３７ml)を滴加した。室温で１.５時間かき混
ぜた後水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、
乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留物にイソプロピ
ルエーテルを加えることにより、エチル ４−(２−クロ
ロフェニル)−６,７−ジヒドロ−２−エチル−７−メチ
ル−６−オキソチエノ[２,３−b]ピリジン−５−カルボ
キシレートを結晶として得た(１.３２g、７０.６％)。
イソプロピルエーテルから再結晶することにより無色針
状晶を得た。mp:１０５〜１０６℃。 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₈ＣlＮＯ₃Ｓとして 計算値: Ｃ,６０.７１; Ｈ,４.８３; Ｎ,３.７３ 実測値: Ｃ,６０.５３; Ｈ,４.９１; Ｎ,３.６２ ４) エチル ４−(２−クロロフェニル)−６,７−ジヒ
ドロ−２−エチル−７−メチル−６−オキソチエノ[２,
３−b]ピリジン−５−カルボキシレート(１.１０g)、Ｋ
ＯＨ(０.４９g)、８０％エタノール(１０ml)の混合物を
８０℃で２０分間加熱した後水を加え、２Ｎ ＨＣlで
酸性とし酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥
(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去しヘキサンを加えることによっ
て４−(２−クロロフェニル)−６,７−ジヒドロ−２−
エチル−７−メチル−６−オキソチエノ[２,３−b]ピリ
ジン−５−カルボン酸を結晶として得た(０.９１g、８
９.２％)。エタノールから再結晶することにより無色プ
リズム晶を得た。mp:１５５〜１５６℃。 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣlＮＯ₃Ｓとして 計算値: Ｃ,５８.７０; Ｈ,４.０６; Ｎ,４.０３ 実測値: Ｃ,５８.７２; Ｈ,４.０６; Ｎ,４.０１

【００５０】参考例１と同様にして次の参考例３〜９の
化合物を得た。 参考例３ １) ３−(２−クロロベンゾイル)−４,５−ジメチル−
２−(２−ニトロエテニルアミノ)チオフェン: mp:１７
１〜１７３℃。 ２) ４−(２−クロロフェニル)−２,３−ジメチル−５
−ニトロチエノ[２,３−b]ピリジン: mp:１３６〜１３
７℃。 ３) ５−アミノ−４−(２−クロロフェニル)−２,３−
ジメチルチエノ[２,３−b]ピリジン: mp:１１７〜１１
８℃。

【００５１】参考例４ １) ３−(２−クロロベンゾイル)−５,６−ジヒドロ−
２−(２−ニトロエテニルアミノ)−４Ｈ−シクロペンタ
[b]チオフェン: mp:１１８〜１２０℃。 ２) ４−(２−クロロフェニル)−６,７−ジヒドロ−３
−ニトロ−５Ｈ−シクロペンタ[１',２':５,４]チエノ
[２,３−b]ピリジン: mp:１１８〜１１９℃。 ３) ３−アミノ−４−(２−クロロフェニル)−６,７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[１',２':５,４]チエノ
[２,３−b]ピリジン: mp:１３０〜１３１℃。

【００５２】参考例５ １) ３−(２−メチルベンゾイル)−２−(２−ニトロエ
テニルアミノ)チオフェン: mp:１５５〜１５６℃。 ２) ４−(２−メチルフェニル)−５−ニトロチエノ[２,
３−b]ピリジン: mp:１１１〜１１２℃。 ３) ５−アミノ−４−(２−メチルフェニル)チエノ[２,
３−b]ピリジン: mp:９８〜９９℃。

【００５３】参考例６ １) ３−(２−クロロベンゾイル)−５−メチル−２−
(２−ニトロエテニルアミノ)チオフェン: mp:１６０〜
１６２℃。 ２) ４−(２−クロロフェニル)−２−メチル−５−ニト
ロチエノ[２,３−b]ピリジン: mp:１５７〜１５８℃。 ３) ５−アミノ−４−(２−クロロフェニル)−２−メチ
ルチエノ[２,３−b]ピリジン: mp:１１４〜１１５℃。

【００５４】参考例７ １) ５−クロロ−３−(２−メチルベンゾイル)−２−
(２−ニトロエテニルアミノ)チオフェン: mp:１６０〜
１６２℃。 ２) ２−クロロ−４−(２−メチルフェニル)−５−ニト
ロチエノ[２,３−b]ピリジン: mp:１２６〜１２７℃。 ３) ５−アミノ−２−クロロ−４−(２−メチルフェニ
ル)チエノ[２,３−b]ピリジン・塩酸塩・エタノールソ
ルベート: mp:１１４〜１１５℃。

【００５５】参考例８ １) ３−(２−クロロベンゾイル)−２−(２−ニトロエ
テニルアミノ)−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[b]
チオフェン: mp:１６３〜１６４℃。 ２) ４−(２−クロロフェニル)−３−ニトロ−５,６,
７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−b]ピリ
ジン: mp:１５７〜１５９℃。 ３) ３−アミノ−４−(２−クロロフェニル)−５,６,
７,８−テトラヒドロ[１]ベンゾチエノ[２,３−b]ピリ
ジン: １４８〜１５０℃。

【００５６】参考例９ １) ５−エチル−３−(２−メトキシベンゾイル)−２−
(２−ニトロエテニルアミノ)チオフェン: mp:１４０〜
１４１℃。 ２) ２−エチル−４−(２−メトキシフェニル)−５−ニ
トロチエノ[２,３−b]ピリジン: mp:１１６〜１１７
℃。 ３) ５−アミノ−２−エチル−４−(２−メトキシフェ
ニル)チエノ[２,３−b]ピリジン: mp:９１〜９２℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (56)参考文献 特開 平３−7290（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−10087（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−228485（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 495/04 105 A61K 31/4365 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式: 【化１】 [式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環
   を、環Ｂは置換基を有していてもよいチオフェン環を、
   Ｘは式 【化２】 （式中、Ｒ¹は水素、アルキルまたはアルコキシ基を、n
   は０または１を示す)または式 【化３】 (式中、Ｒ²は水素またはアルキル基を示す)で表わされ
   る基を、Ｙは結合手、−ＮＨ−、炭素数１または２のア
   ルキレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−を、Ｒ³は置換基を有
   していてもよい炭化水素基を示す。]で表わされるチエ
   ノピリジン誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】 一般式: 【化４】 [式中、Ｑはエステル化もしくはアミド化されていても
   よいカルボキシル基、−ＮＨ₂または−ＮＣＯを、環Ａ
   は無置換のベンゼン環または２位においてハロゲン原
   子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基およびＣ_1-4
   アルキルチオ基から選択される１個の置換基を有するベ
   ンゼン環を、他の記号は請求項第１記載と同意義を示
   す。]で表わされる化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 一般式: 【化５】 で表わされる化合物またはその塩と一般式: Ｒ³−Ｑ² で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを
   特徴とする一般式: 【化６】 で表わされるチエノピリジン誘導体またはその塩の製造
   法。[前記式中、Ｑ¹およびＱ²はいずれか一方が−ＮＨ₂
   で他方が−ＮＣＯであることを、他の記号は請求項第１
   記載と同意義を示す。］
4. 【請求項４】 一般式： 【化７】 [式中の記号は請求項第１記載と同意義を示す。]で表わ
   される化合物またはその塩と一般式: Ｒ³−Ｙ¹−ＣＯＯＨ [式中、Ｙ¹は結合手、炭素数１または２のアルキレン基
   または−ＣＨ＝ＣＨ−を、Ｒ³は請求項第１記載と同意
   義を示す。]で表わされる化合物またはその反応性誘導
   体とを反応させることを特徴とする一般式: 【化８】 [式中の記号は前記と同意義を示す。]で表わされるチエ
   ノピリジン誘導体またはその塩の製造法。
5. 【請求項５】 一般式: 【化９】 [式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。]で表わさ
   れるチエノピリジン誘導体またはその塩を含有してなる
   アシルＣoＡ:コレステロールアシルトランスフェラーゼ
   阻害剤。