JPS63150278A - イミダゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬品化学および化学療法の分野における当事
者に興味深い新規イミダゾリジンジオン誘導体に関する
。より詳細には、糖尿病メリタス（例えば糖尿病性白内
障、網膜症および神経障害）から生ずるある種の慢性合
併症を制御するための一連の新規５−置換イミダゾリジ
ンジオン化合物に関する。

（従来の技術） 新規のより良好な経口抗糖尿病薬を得ようとする過去の
試みは大部分血糖レベルを低下させる新店、「ヒ金物を
合成しようとする努力に向けられていた。より近年、糖
尿病性白内障、神経障害および網膜症などのような糖尿
病のある種の慢性合併症を予防したり抑制することへの
種々の有機化合物の効果に関する研究がいくつか実施さ
れた。例えば、に、セスタンジ（Ｓｅｓｔａｎｊ）らに
よる米国特鈴第３，８２１，３８３号は１．６−シオキ
ソー１Ｈ−ベンズ［ｄ、ｅ）イソキノリン−２（３Ｈ）
−酢酸およびその類似関連誘導体のようなある種のアル
ドースレダクターゼ阻害剤は、たとえ血糖低下性である
と知られていないものでもこれらの目的に有効であるこ
とを開示している。ヒトの身体内で（グルコースやガラ
クトースのような）アルドースの（ソルビトールやガラ
クチトールのような）相当するポリオールへの還元を主
に引受ける酵素アルドースリダクターゼの活性をこれら
の化合物は阻害する。

この方式で、ガラクトース血症患者の水晶体中のガラク
チトールおよび糖尿病患者の水晶体、網膜。

末梢神経系や腎臓中のソルビトールの好ましくない蓄積
を防いだり減する。その結果、眼の水晶体中のポリオー
ルの存在が白内障形成および付随した水晶体の透明度の
消失を導くことが既に当事者に知られているので、成性
の合併症を含めたある種の慢性糖尿病性合併症をこれら
の化合物が制御する。

本発明は糖尿病患者に生ずる慢性合併症のあるものを制
御するためのアルドールレダクターゼ阻害剤として有効
な新規の５−置換イミダゾリジンジオンｆと合物に関す
る。より特定すると、本発明の新規化合物は次式の５−
置換イミダゾリジンジまたはそれらの医薬として許容さ
れるカチオンの塩基塩〔式中Ｚは ［［ｍ であり、ここでＸは水素、フッ素、塩素、臭素。

ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキルまた
はＣｌ−Ｃ４アルコキシであり；そしてＲはナフチルメ
チル、フルフリル、テニルまたは炭素数１から３のアル
キル部位ヲ持つフェニルアルキル（ここで該フェニルア
ルキルはフェニル環上に１個または２個の同一または異
なった置換基で随意に置換され、該同一置換基とはフッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ４アル
キルまたはＣ１−Ｃ，アルコキシであり、該異種置換基
とはフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシまたはトリ
フルオロメチルである〕からなる群から選択される。こ
れらの新規ｆヒ合物はアルドースリダクターゼ阻害剤で
あり、それ故糖尿病患者の水晶体および末梢神経中での
ソルビトール形成を減じたり阻害する能力を持つ。

興味ある本発明の化合物の一群はＺが式■（式中Ｘは水
素、）、素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル
、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ４アルコキシであ
る）である一般式■のものである。

この群に入る好適な化合物としてはＸが水素、塩素、臭
素、ニトロ、メチルまたはメトキシであるものが挙げら
れる。

興味ある本発明の〔ヒ合物のもう一つの群はＺが式■〔
式中Ｒはナフチルメチル、フルフリル、テニル、または
炭素数１から６のアルキル部位を持つフェニルアルキル
（ここで該フェニルアルキルはフェニル環上に１個また
は２個の同一または異なった置換基で随意に置換され、
該同一置換基とは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチル。

Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ４アルコキシであり
、該異種置換基とは）、素、塩素、臭素、メチル、メト
キシまたはトリフルオロメチル）である〕である一般式
■のものである。この群に含まれる好適な化合物はＲが
未置換または炭素数１から３のアルキル部位を持つ環置
換フェニルアルキルであるもので、より好適なのはＲが
フェニル環上に１個または２個の塩素原子またはフェニ
ル環上に臭素原子とフッ素原子を持つ環置換フェニルア
ルキル（例えハク。５−ジクロロベンジル−！たは４−
ブロモ−２−フルオロベンジル）であるものである。

本発明のこの典型的な好適な化合物で特に興味あるのは
、それぞれ５−ナフタルイミド−イミダゾリジン−２，
４−ジオンおよび５−（３−（４’−ブロモ〜２１−　
フルオロベンジル’）　−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソフタラジン−１−イル〕−イミダゾリジンー２．４−
ジオンである。これら２種の［ヒ合物は両方ともアルド
ースリダクターゼ阻害剤であり。

加えて糖尿病患者の座骨神経や水晶体中のソルビトール
レベルを低下させるのに有効である。

Ｚが式■である一般構造式■の本発明の新規化合物を合
成するの九使用される工程によれば１次式の適当な置換
す７タール酸無水物： ■ （式中Ｘは前で定義されたものである）を５−アミノヒ
ダントインまたはそのノ１０ゲンｆヒ水素酸付加塩と縮
合して前に示した構造式な持つ目的の５−置換ヒダント
イン最終生成物を製造する。この特別な反応はピリジン
またはトリエチルアミンのような３級アミンのような有
機塩基溶媒の存在下でその２種の反応物を一緒にして、
縮合が実質上完了するまで、すなわち反応で、もはや水
が生成しなくなるまで（通常は少なくとも約１時間は必
要とする）約６５℃から約１２０℃までの範囲の温度に
加熱して行うのが通常である。一般にその反応物の比率
は原料のナフタール酸無水物のモル当り約０．５から約
２．０モルの５−アミノヒダントインという、副反応が
あまり起こらないような範囲ならどこでも変え得るが、
実質上等モル化の反応物が用いられる。反応が完了した
ら、目的生成物を通常の方法、すなわちまず真空下で濃
縮し１次にエタノールのような適当な溶媒中で残留物を
粉砕し１例えばテトラヒドロフランのような異なった溶
媒で再結晶比して更に精製して反応混合物から容易に単
離される。

Ｚが式■である本発明の新規５−置換ヒダントイン式Ｈ
ヒ合物の合成に必要な出発物質は１．８−ナフタール酸
無水物のように容易に購入できる既知化合物かまたは、
４−ブロモ−１，８−ナフタール酸無水物〔ＨｌＧ、ル
ール（Ｒｕ　ｌ　ｅ　）ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ（］１） ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）　
（ｏ　ｙトン）。

１）、１７６４（１９３７）］や］６−ニトロー１．８
−ナフタール酸無水物ＣＦアンセルム（Ａｎｓｅｌｍ）
も。

ケミッシェペリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃ
ｈｔｅ）　＋３２巻、ｐ、３２８３（１８９９）］　の
ように文献に記載されているか、さもなければ当事者に
より、普通の化学試薬から出発し、通常の有機合成法を
用いて容易に合成し得るものである。例えば、５−アミ
ノヒダントイン臭比水素酸塩は後で本明細書の実験の部
に詳述される三段階の反応手順を経て既知の５−ヒドロ
キシヒダントイン〔Ｊ、アブラード（Ａｂｂｌａｒｄ）
　　ら、プレチン　デュラ　ソシェテ　キミーク　デュ
　フランス（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　ｄｅｌａ　５ｏｃｉｅ
’ｔｅ’　ｃｈｉｍｉｑｕｅ　ｄｅ　Ｆｒａｎｃｅ）　
ｌｐ、　９４２　。

（１９７１））　　から容易に合成される（合成例Ａ−
Ｂ参照）。

Ｚが式１■である一般構造式■の本発明の新規化合物の
合成に用いられる方法によれば１次式の適当な置換複素
芳香族アルデヒド： ＨＯ を（シアン比ナトリウムやシアン比カリウムのような）
シアンｆヒアルカリ金属および炭酸アンモニウムと縮合
して以前に示した構造式の目的の５−置換イミダゾリジ
ンジオン量終生成物を合成する。

この特定の反応は通常反応不活性極性有機溶媒水溶液の
存在下で実施され１反応物および試薬のいずれも互いに
混和し得る。本結合への使用に好適な有機溶媒としては
、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル
ホルムアミドやＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのよ
うなＮ、Ｎ−ジ（低級アルキル）低級アルカノアミドと
ともにジオキサンやテトラヒドロフランのような環状エ
ーテル、エチレングリコールヤトリメチレングリコール
のような低級アルキレングリコール、メタノール、エタ
ノールおよびイソプロパツールのような水混和性低級ア
ルカノールが挙げられる。一般に反応は約５０℃から約
１５０℃の範囲の温度で約２時間から約４日の期間で行
う。反応に使用される反応物と試薬の量はある程度変え
得るが、最高収率な果たすには少なくともアルカリ金属
シアン化物および炭酸アンモニウム試薬の両者ヲ複素芳
香環アルデヒド出発物質に対して若干過剰に用いるのが
好ましい。反応が完了したら、目的生成物は通常の方法
１例えばまず反応混合物を氷水で希釈し１次に酸性にし
て目的の５−置換イミダゾリジン［ヒ合物を容易に回収
できる沈殿として容易に単離される。

更に通常の再結晶手順に加えてシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなどのような手段で精製することができる
。

大部分の場合、アルデヒド出発物質（すなわち構造式■
の複素芳香族アルデヒド比合物）は既知化合物であり、
通常の有機合成法乞用いて普通の有機化合物から当事者
は容易に合成し得る。例えば、３−（４’−ブロモ−２
′−フルオロベンジル）−（］４） ３．４−′）ヒドロ−４−オキソフタラジン−１−カル
ボキシアルデヒドは後で本明細書の実験の部に詳述され
る四段階の反応手順ン経て既矧の１−メチル−３，４−
ジヒドロ−４−オキソフタラジンから容易に合成される
（合成例Ｃ−Ｆ参照）。

前述の医薬として許容される塩基塩を合成するために本
発明で試薬として使用される１ヒ学塩基は例えば５（３
−（４’−ブロモ−２′−フルオロベンジル１−３．４
−ジヒドａ−４−オキラフクラジン−１−イル〕−イミ
ダゾリジン−２，４−ジオンのような不明細書中で記述
された５−＃換イミダゾリジンジオンｆヒ合物と無毒性
塩基塩を形成するものである。これらの特別な無毒性塩
基塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウムおよび
マグネシウムなどのような医薬として許容されるカチオ
ンから誘導さｉｔたものが享げられる。これらの塩は前
述の５−置換イミダゾリジン化合物な目的の医薬として
許容されるカチオンの水溶液で簡単に処理【７１次に生
じた溶液をできれば減圧下で乾固するまで留去すること
によって容易に合成できる。

（］５） 代りに、酸性化合物の低級アルカノール溶液と目的のア
ルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し。

次に生じた溶液を前述のようにして留去して乾固しても
合成できる。いずれの場合にも、試薬の化学量論的な量
は反応の完了および目的の最終生成物の最高収率な確実
にするように使用するのが好ましい。

前に示したように１本発明の５−置換イミダゾリジンジ
オン化合物はそれらが糖尿病患者の水晶体や末梢神経ソ
ルビトールレベルを統計的ＫＷ意に減少させ得るとの観
点である慢性糖尿病合併症の制御のためにアルドースリ
ダクターゼ阻害剤として治療的使用忙容易に適応される
。例えば、５−４３−（４’−ブロモ−２′−フルオロ
ベンジル）−６，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン
−１−イル〕−イミダゾリジンー２．４−ジオン（本発
明の代表的で好適な試薬）を糖尿病う、トに２５ｍ、ｇ
／−の投与量で経口投与すると座骨神経および水晶体中
のソルビトール形成を有意に強く阻害することが知られ
ている。更に本明細書に記述された本発明の化合物は経
口９局所または非経口投与のいずれでも投与できる。一
般に、これらの化合物は治療される患者の体重や状態お
よび選択された特定の投与経路により変化は必然的に生
ずるであろうが１通常は１日当り体重１−当り約０．５
０ｙｎｇから約５０ｍ、ｙの範囲の投与量で投与される
。

これらの化合物は前に示したように種々の経路で単独ま
たは医薬として許容される担体と一緒のいずれかで投与
され、この投与は単一または複数投与のいずれかで実施
される。更に特定すると。

本発明の化合物は種々の異なった投与形態で投与できる
。すなわち錠剤、カプセル、飴、ｌＣＩ　−ｆ。

硬質キャンデー、粉末、スプレー、懸濁水溶液。

注射液、エリキシル、シロップなどの形態で種々の医薬
として許容される不活性担体と混合できる。

このような担体としては固型希釈剤や充填剤、滅菌水溶
液および種々の無毒性有機溶媒が挙げられる。一般に本
発明の化合物は目的のユニット投与量を供給するように
全組成物の重量の約０．５％から約９０％の範囲に入る
濃度レベルでそのよ、プな投与形態で与えられる。

経口投与用には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
およびりん酸カルシウムのよ゛うな種々の賦形剤を含む
錠剤は澱粉（好適なのはジャガイモやタピオカ澱粉）、
アルギン酸およびある複合けい酸塩のような種々の崩壊
剤をポリビニルビＣＩ　ＩＪトン、ゼラチンおよびアラ
ビアゴムのような結合剤と一緒にして使用できる。更に
、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
およびタルクのような潤滑剤も錠剤化の用途には、しば
しばとても有効である。同様の形態の固形組成物は軟お
よび硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用で
きる；この関係で好適な物質としても高分子量のポリエ
チレングリコールが挙げられる。

懸濁水溶液および／またはエリキシルが経口投与に望ま
しい場合、その中の必須の活性成分は種々の甘味剤や香
料１着色剤や染料、および希望するならば浮濁剤および
／または懸濁剤を水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリンおよびその種々の混合物のような希釈剤
と一緒に混合できる。

非経口投与用には、ゴマ油やピーナツツ油中やプロピレ
ングリコールやＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液中
のこれら５−置換イミダゾリジンジオンの溶液は前に列
挙した水溶性アルカリ金属またはアルカリ土類金属の滅
菌水溶液と同様に用いられる。この水溶液は必要ならば
適当に緩衝比され、その液性希釈剤はまず充分な塩水ま
たはグルツースで等張にする。この特別な水溶液は静注
。

筋肉中、皮下および腹腔内注射に特に適している。

これに関して、用いられる滅菌水溶液は全て当事者によ
く知られた通常の技法で容易に入手できる。

更に前述の５−置換イミダゾリジン化合物は眼へ滴下さ
れる適当な眼病用溶液（０，５−２，０％）として局所
的に投与することも可能である。

慢性的糖尿病合併症の制御用の薬剤として本発明化合物
の活性は、１種またはそれ以上の下記の通常の生物学的
または薬理的試験、すなわち（１）単離したアルドース
リダクターゼの酵素活性を阻害する能力の測定；（２）
急性のストレプトシトモノ処埋（すなわち糖尿病）う、
トの座骨神経および水晶体中へのソルビトール蓄積を減
するか阻害するａＦ力の測定；Ｃ３１慢性ストレプトシ
トシン誘発糖尿病う、トの座骨神経および水晶体中で既
に上昇していたソルビトールレベルを戻す能力の測定；
（４）急性ガラクトース血症う、トの水晶体におけるガ
ラクチトール形成を予防したり阻害する能力の測定；お
よび（５）慢性ガラクトース血症ラットにおいて白内障
形成を遅らせたり水晶体の不透明度を減する能力の測定
、を首尾よく合格する能力によって決める。

合成例Ａ 〔Ｊ、アブラードらによりブレチンテユラソシエテキミ
ークデュフランス、ｐ９４２（１９７１）　　に記載さ
れた方法に従ってパラバン酸（オキザリル尿素またはイ
ミダシールドＩ７オン）を水素比はう素カリウムで還元
して合成した〕５−ヒドロキシヒダントイン（２，５７
ｇ　：　０．０２２モル）および６滴のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを含む塩ｆヒチオニルＣ５０１ｄ）から
なる混合物を約１６時間（−晩）還流した。この工程が
完了したら、生成した反応混合物（５−クロロヒダント
インを含む）を減圧下で留去して乾固させ、残留物をニ
トロメタン（ター）でスラリーにし１次にベンジルカル
バメート（３，６，９；０．０２２モル）をニトロメタ
ン（５０１Ｍ）に溶解した溶液を添加した。その反応混
合物を５０℃で３時間加温した後、留去して残留物を温
水から再結晶すると純粋な５−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノヒダントイン（１，９７ｇ（３６％））ｍ、ｐ
、１７Ｂ−１８０℃（分解）が得られた；質量スペクト
ル。

ｍ／ｅ２４９゜ 元素分析 ＣＩＩＨＩＩＮ１１０４　の計算値：　Ｃ，５３，０１
；Ｈ，４，４５；実測値：　Ｃ、５２，８４；Ｈ，４，
６０；Ｎ、１６．８９゜ 合成例Ｂ ５−ベンジルオキシカルボニルアミノヒダントイン（合
成例Ａの生成物；　１００ｍｇ；０．００４モル）およ
び氷酢酸中の６０％臭比水比水素酸ｒｒＬｌりからなる
混合物を室温（〜２０℃）で３０分間静置しておいた。

この工程が完了したら、ジエチルエーテルを添加して反
応混合物から生成物ン沈殿させると純粋な５−アミノヒ
ダントイン臭ｆヒ水素酸塩〔７２ｍβ（９２％）’）ｍ
、ｐ、　＞　２５０℃が得られた；質量スペクトル、ｍ
／ｅ　１１５゜ 元素分析 Ｃ３Ｈ６Ｎ３０．−ＨＢｒ の計算値：Ｃ，ＩＬ’Ｓ８；）（，３，０８；Ｎ、２１
．４４実測値：　Ｃ，１８，５１；Ｈ，３，０４；Ｎ、
２１．２４゜合成例Ｃ 磁性攪拌棒、ガラス栓および還流冷却器を装備した２５
０ｍｔ）三頚丸底反応フラスコに、１−メチル−３，４
−ジヒドロ−４−オキソフタラジン（２５，９；０．０
１５６モル）（Ｗ、Ｓ、ドラバノブスキー（Ｔｒ　ａｂ
ａｎｏｖｓｋｙ　）ら、ジャーナルオブオーガニ。

フケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　。

６１巻、ｐ、２０３３（１９６６））を氷酢酸（ろＱｍ
ｔ）に溶して入れ１次に氷酢酸／水（１２０１ｍ；容量
で１＝１）に溶した硝酸セリウムアンモニウム（３４，
２８、９；０．０６２５モル）を添加した。混合物を油
浴上で攪拌しながら１１０℃で４５分間加熱した。この
工程が完了したら１反応混合物を氷水（２０Ｑｍ）に注
ぎ、その後酢酸エチル（１００ＮＸ３）で抽出した。

酢酸エチル抽出液を一緒にし、２Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液（５０ｍｌＸ２）、水（５０ｍｌＸ２）および飽
和食塩水（５０ｍｌＸ１）の順に連続的に洗浄１〜１次
に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をｆ過して
除去し、溶媒を減圧下で留去すると、残留物として固形
物３．７６．１ｉｌ＋が得られた。次にその残留物を温
メタノール（１００ｍｌ）に溶かし、溶離ｉとして２０
％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを行った。まずシリカゲル（７０−１２
０メ、シュサイズ）をスプーン６杯分、温メタノール溶
液に添加し１次に真空下で濃縮し、生じた残留物を高度
真空下で乾燥してカラムを作製した。その乾燥物を重力
カラム（２３０ｍｍＸ７０ｍπ）に加えて前述の溶離液
で溶離し、２５ｍ１”つ分画した。分画１２７−３４０
　　を−ｇくし、真空下で濃縮すると６．４−ジヒドロ
−４−オキンフタラジン−１−カルボキシアルデヒド［
４３６，５ｍ、！９（１６％）〕　が得られた；質量ス
ペクトル、　ｍ／ｅ　１７４．１　（Ｉ　００％）。

元素分析 Ｃ，Ｈ，Ｎ、０２・０．１２５Ｈ，０ の計算値：　Ｃ、６１，２８；Ｈ，３，５７；Ｎ、１５
．８８゜ 実測値：　Ｃ，６１，４６；Ｈ，３，４０；Ｎ、１５．
８５゜ 合成例り 磁性攪拌棒および窒素導入管ケ装備した５０ｒｎ！！丸
底反応フラスコに１合成例Ｃの生成物である６、４−ジ
ヒドロ−４−オキソフタラジン−１−カルボキシアルデ
ヒド（４３６，５ｍｇ：０．００２５モル）および純品
メタノールＣＨＰＬＣ級：１０ｒＩＬｔ）ｙ入れ。

濃硫酸を２滴加えた。生じた混合物を室温で４時間攪拌
した。この工程が完了したら１反応混合物を１１過して
、沈殿した白色固形物を回収し１重量が一定になるまで
真空下で乾燥した。この方法で。

最終的には３．４−ジヒドロ−４−オキソフタラジノー
１−カルボキシアルデヒドのジメチルアセタールＣＩ　
２４．８ｙＱ（２３％）〕　が得られた；質量スペクト
ル、　ｍ／ｅ　２２１．０．１８９．１（１００％）。

合成例Ｅ 磁性攪拌棒、窒素導入管、ゴムセプタムおよびガラス栓
を装備した乾燥５Ｑｒｎｌ三頚丸底反応フラスコに、水
素ｒヒナトリウムおよび無水テトラヒドロフラン（３ｍ
ｇ）ン入れ１次に無水テトラヒドロフラン（６ｍｇ）に
溶した合成例りの生成物である６、４−ジヒドロ−４−
オキソフタラジン−１−カルボキシアルデヒドのジメチ
ルアセクール（１２４，８７１１，９；０．０００５７
モル）を加えた。反応混合物を６０分間攪拌し、次に無
水テトラヒドロフラン（６Ｍ）にＲｃ、　ｒ、−４−ブ
ロモ−２−フルオロベンジルプロミド（１６８，１ｍｇ
；０．０００６３モル）を添加１．た。その反応混合物
を完了するまで室温（〜２０℃）で１８時間攪拌した。

反応混合物を１Ｎ塩酸／水（２耐／１０ｍ／）で希釈し
１次にその希釈混合物を酢酸エチル（１０ｍｌＸ６）で
抽出した。有機抽出液を一緒にし無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。乾燥剤なＰ過で除去し溶媒を減圧下で留去
した後、真空下で乾燥するとまず残留物として黄色同体
（２４０，Ｏｙｎｇ）が得られた。この物質を溶離液と
して１０％酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍ０　で始め
、次に２０％酢酸エチル／ヘキサンという勾配溶媒系ン
用いたシルカゲルフラッシュ（短時間）カラムクロマト
グラフィーを行い、試料を５Ｎずつ集めた。分画３５−
５０を一緒にし、真空下で濃縮すると３−（４’−ブロ
モ−２′−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−４
−オキソフタラジン−１−カルボキシアルデヒドのジメ
チルアセタール〔１１０，１ｍｇｃ　３２％）〕が得ら
れた；質量スペクトル、　ｍ／ｅ　４０６．１　。

４０８．１（ｍ＋２）、１８８．９，１７５．１．７５
．０（１００％）。

合成例Ｆ 磁性攪拌棒を含む２５ｒｎｌ丸底反応フラスコに、合成
例Ｅの生成物である３−（４’−ブロモ−２′−フルオ
ロベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジ
ン−１−カルボキシアルデヒド（１１０，１ｙｎｇ：０
．０００２７モル）およびトリフルオロ酢酸（，５ｄ）
Ｙ入れ、生じた溶液を室温（〜２０℃）で１５分間攪拌
した。この工程が完了したら、生成した反応混合物を真
空下で濃縮し、得られた褐色固形物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけた。これはカラムへの溶媒として２
０％酢酸エチル／ヘキサン、溶離液としても同溶媒を用
いる短いシリカゲル重力カラム（１３０罷Ｘ　１２ｍｍ
）　　にその物質を通して実施する。この方法で、目的
の分画な一緒にして、真空下で濃縮して高度真空下で乾
燥するト純粋す３−（４’−ブロモ−２′−フルオロベ
ンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−
１−カルボキシアルデヒド（９２，７ｍｇ（９５％）〕
が得られた；質量スペクトル、　ｍ／ｅ　３６０．１　
、３６２．１　（ｍ＋２）　、　１０３．１　（１００
％）。

実施例１ ５−アミノヒダントイン臭比水素酸（合成例Ｂの生成物
：　２５０ｙ＋＋９：０．００１３モル）、１．８−ナ
フタール酸無水物（２００ｍｇ：０．００１モル）およ
びピリジン（１２，５ｒＩＬｌ）からなる混合物を４０
℃で８時間１次に１２０℃で１時間加熱した。この工程
が完了したら、生じた反応混合物を減圧下で留去して乾
固させ、残留物をエタノール中で粉砕し、テトラヒドロ
フランから再結晶して最終的には半水和物として純粋な
５−ナフタールイミド−イミダゾリジン−２，４−ジオ
ン［１６０ｍｙ（５４％）、ｍ、ｐ。

２９０−２９２℃〕が得られた；質量スペクトル。

ｍ／ｅ２９５゜ 元素分析 Ｃｌ５ＨＯＮ３・０．５　Ｈ，０の 計算値：　Ｃ，５９，２１；Ｈ，３，３１；Ｎ、　１３
．８１実測値：　Ｃ，５９，４４；Ｈ，３，６９；Ｎ、
　１３．６６　。

実施例２ 磁性攪拌棒を入れｒ、＝５０　ｒｎｌ丸底反応フラスコ
に。

３−（４’−ブロモ−２′−フルオロベンジル）−３，
４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−カルボキシ
アルデヒド（合成例Ｆの生成物；　２８８．３ｍｇ：０
．０００７９　モル）および無水エタ／　−ル（５ｍ／
）　Ｙ入れ１次にシアン比カリウム（１０４，２ｍｇ　
：０．００１６モル）、粉末炭酸アンモニウム（３７４
，６ｍｇ　：０．００３９モル）および水（５ｎＬｅ）
を撹拌した懸濁液に添加した。次に窒素導入管に付けた
還流冷却管Ｚ付け１反応フラスコと内容物を７０℃に予
熱した油浴に移した。反応混合物を７０℃で約１６時間
（すなわち−晩）窒素気流下で撹拌した。この工程が完
了したら、生じた混合物を氷水（３０ｍｚ）に注ぐとｐ
Ｈ１１の乳黄色懸濁液が生成した。６Ｎ塩酸ｔゆっくり
添加してｐａを２．０に再調整すると結晶性沈殿形成が
おこった。これを吸引ｒ過して回収し、重量が一定にな
るまで風乾し１次に高度真空下で乾燥すると黄色固形物
２４８．８　ｍ、！９　が得られた′。これをカラム用
溶媒および溶離液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを
用いた短かいシリカゲル重力カラム（１３０ｍｍＸ２０
＋ｍ）　　クロマトグラフィーにかげ、試料’ｆｉｇ）
　５　ｍｌずつ集めた。分画８−１７を一緒にし１次に
真空下で濃縮すると結晶性黄色面形物１０１．６ｍｇ　
が得られた。酢酸エチル／石油エーテルから再結晶する
と１８４−１８６℃で融ける淡黄色固形物とＩ−で純粋
な５−（３−（４’−ブロモ−２１−フルオロベンジル
）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イ
ル〕−イミダゾリジｙ−２＋４−ジオンの四半分水和物
（４７，６ｍｇ（１４％）〕れた。

元素分析 Ｃ，ｇＨ，、’Ｎ４０！ＩＢｒＦ　Ｏ，２５１−＋２０
　（７）計算値：　Ｃ，４９，６１；Ｈ，２，８９；Ｎ
、　１２．８５実測値：　Ｃ’、４９．４０；Ｈ，２，
９３；Ｎ、　１２．５３゜実施鮭ｌ それぞれ実施例１および２の５−置換イミダゾリジンジ
オン誘導体についてＳ、ヘイマン（Ｈａｙｍａｎ）らに
よってジャーナルオブバイオロジカルケミスト　リ　（
Ｊｏｕｒｎａｌ　　Ｏｆ　　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。

２４０巻、Ｉ）、８７７（１９６５）に記軟され、Ｋ、
セスタンジ（Ｓｅｓｔａｎｊ）　　らによって米国特許
第３．８２１，３８３号で修正された手順により、それ
らがアルドースリダクターゼ酵素活性を減じたり阻害す
る重力を検査した。各場°合、使用された基質はヒト胎
盤から得られた部分精製されたアルドースリダクターゼ
酵素であった。各化合物で得られた結果を調べた種々の
濃度レベルに関する酵素活性の阻害駆と　　゛して以下
に表わした。

実施例１ぽ物　１００　　５９　　１７　　　６　　　
一実施例２の生宏吻　　−−９１８６７２２０笑施例４ ５−［３−（４’−ブロモ−２′−フルオロベンジル）
−６，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル
〕−イミダゾリジン−２，４−ジオン（実施例２の生成
物）のストレプトシトシン処理（すなわち糊尿病）ラッ
トの座骨神経および水晶体中へのソルビトール蓄積を減
じたり阻害する能力を本質的に米国特許第３，８２１，
３８３号に記載された手順で詞べた。本研究では、各試
験動物の座骨神経や水晶体中のソルビトール蓄積量は糖
尿病の導入後２７時間で測定した。次にストレプトシト
シン投与後４．８および２４時間の間隔でその「ヒ金物
を２５ｍｇ１ｋｇで経口投与した。この方法で得られた
結果は化合物を投与していない場合（すなわち。

ソルビトールレベルが２７時間の試験期間中通常約５０
−１００ｍｇ７９　　組織から４００ｍｇ／ｇ組織はど
に上昇する対照または未処理動物）と比較したときの試
験化合物による阻害率（％）で表わす。この方法で、５
−（３−（４’−ブロモ−２１−フルオロベンジル）−
３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−イル〕
−イミダゾリジン−２，４−ジオンは糖尿病う、トの座
骨神経中に蓄積されるソルビトールレベルを６１％減じ
、水晶体では６６％減少させた。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式の５−置換イミダゾリジンジオン誘導体▲数
   式、化学式、表等があります▼ I またはその医薬として許容されるカチオンとの塩基塩〔
   式中Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼ I または▲数式、
   化学式、表等があります▼II であり、ここでＸは水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ
   、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたは
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり；そしてＲはナフチル
   メチル、フルフリル、テニルまたはフェニルアルキル（
   ここでアルキル部位は炭素数１から３であり、該フェニ
   ルアルキルのフェニル環上は１個または２個の同一また
   は異なった置換基で随意に置換されたものであり、該同
   一置換基とはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル
   、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルコ
   キシであり、該異種置換基とはフッ素、塩素、臭素、メ
   チル、メトキシまたはトリフルオロメチルである）〕。
2. （２）Ｚが式IIである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
3. （３）Ｚが式IIIである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
4. （４）Ｘが水素である特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。
5. （５）Ｘが臭素またはニトロである特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。
6. （６）Ｒがフェニル環上に臭素原子およびフッ素原子を
   持つ環置換フェニルアルキルである特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。
7. （７）Ｒが２−ブロモ−２−フルオロベンジルである特
   許請求の範囲第６項記載の化合物。
8. （８）５−ナフタルイミド−イミダゾリジン−２，４−
   ジオンである特許請求の範囲第１項の化合物。
9. （９）５−〔３−（４′−ブロモ−２′−フルオロベン
   ジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１
   −イル〕−イミダゾリジン−２，４−ジオンである特許
   請求の範囲第１項の化合物。
10. （１０）医薬として許容された担体および糖尿病関連慢
    性合併症の治療に有効な量の下記式またはその医薬とし
    て許容されるカチオンとの塩基塩からなる経口、局所ま
    たは非経口投与に適した糖尿病関連慢性合併症治療用組
    成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼IIまたは▲数式、化
    学式、表等があります▼III であり、ここでＸは水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ
    、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたは
    Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり；そしてＲはナフチル
    メチル、フルフリル、テニルまたはフェニルアルキル（
    ここでアルキル部位は炭素数１から３であり、該フェニ
    ルアルキルのフェニル環上には１個または２個の同一ま
    たは異なった置換基で随意に置換されたものであり、該
    同一置換基とはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アル
    コキシであり、該異種置換基とはフッ素、塩素、臭素、
    メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルである）〕
    。