PT86183B - Processo para a preparacao de derivados de imidazolidinodiona - Google Patents

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo z
E revelado um processo para a prepara ção de uma série de novos derivados imidazolidinodiona 5-substituida e dos seus sais com bases com catiões farmacologicamente aceitáveis. Estes compostos particulares são úteis na terapia como inibidores da aldose reductase para o controle de certas complicações diabéticas crónicas.
I
PFIZER INC.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE IMIDAZOLIDINODIONA
-2A 5-naftalimido-imidazolidino-2,4-dio na e a 5-/”3-(41-bromo-2'-fluorobenzil)-3,4-di-hidro-4-oxo ftalazin-l-il7-imidazolidino-2,4-diona representam compos tos membros típicos e preferidos.
Os compostos atrás referidos apresen tam a fórmula geral
em que Z é
lí~
em que X é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluo rometilo, furfurilo
I
II Cl-C4 ou Ci-C4 alcoxi e R é naftilmetilo, tenilo ou fenilalquilo.
processo consiste, por exemplo, em se condensar um composto de fórmula
com 5-amino-hidantoina.
Este invento refere-se a novos derivados de imidazolidinodiona de interesse para todos aqueles do campo da química medicinal e quimioterapia. Mais particularmente, diz respeito a uma nova série de compostos imidazolidinodiona 5-substituida para o controlo de certas complicações crónicas que surgem a partir dos diabetes me llitus (por exemplo, cataratas diabéticas, retinopatia e neuropatia).
Tentativas efectuadas, anteriormente, para obter melhores agentes orais antidiabéticos envolveram na maioria dos casos, um grande esforço para sintetizar no vos compostos gue diminuam os níveis de açúcar no sangue. Mais recentemente, foram levados a cabo vários estudos relativos ao efeito de diversos compostos orgânicos na prevenção ou detenção de certas complicações crónicas de diabetes, tais como, cataratas diabéticas, neuropatia e retinopatia, etc. Por exemplo, K. Sestanj et al.,na Patente dos Estados Unidos N° 3,821.383 revela que certos inibidores de aldose reductase, como ácido 1,3-dioxo-lH-benz/d,e7 isoquinolina-2(3H)-acético e alguns dos seus derivados in timammente relacionados, são úteis para estes fins ainda que não sejam conhecidos como sendo hipoglicémicos. Estes compostos actuam ao inibirem a actividade da enzima aldose reductase, a qual é fundamentalmente responsável por cata^ lisar a redução de aldoses (como glucose e galactose) até aos polióis correspondentes (tais como sorbitol e galactitol) no corpo humano. Deste modo, são evitadas ou reduzidas acumulações não desejadas de galactitol no cristalino de indivíduos galactosémicos e de sorbitol no cristalino, retina, sistema nervoso periférico e nos rins dos sujeitos diabéticos.
Como resultado, estes compostos contro lam certas complicações diabéticas crónicas, incluindo as de natureza ocular, uma vez que já é sabido na especialidéi de que a presença de polióis no cristalino do olho conduz à formação de cataratas e perda concomitante da nitidez do cristalino.
presente invento diz respeito a novos compostos imidazolidinodiona 5-substituida úteis como inibidores da aldose redutase para o controlo de certas complicações crónicas que surgem num sujeito diabético. Mais especificamente, os novos compostos deste invento são seleccionados a partir do grupo que consiste em derivados imidazolidinodiona 5-substituida de fórmula:
ou um seu sal ou bases com um catião farmacologicamente acei_ tável, em que Z é
II
III
-Λ
em que X é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluo rometilo, C^-C^ alquilo ou C^-C^ alcoxi; e R é naftilmetilo, furfurilo, tenilo ou fenilalquilo tendo um a três átomos de carbono na fracção de alquilo, em que o referido fenilalquilo é facultativamente substituído por um ou dois substituintes idênticos ou não idênticos no anel fenilo, sendo os referidos substituintes idênticos flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo ou C^-C^ alcoxi e sendo os referidos substituintes não idênticos flúor, cloro bromo, metilo, metoxi ou trifluorometilo. Estes novos com postos são os inibidores de aldose reductase e por isso, possuem a capacidade de reduzir ou inibir a formação de sorbitol no cristalino e nervos periféricos de sujeitos diabéticos.
Um grupo de compostos do presente invento de interesse é o de fórmula geral I onde Z é de fórmula II, em que X é hidrogénio, fluór, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo, C^-C^ alquilo ou C^.~C4 alcoxi. Os compo£ tos preferidos dentro deste grupo incluem aqueles onde X é hidrogénio, cloro, bromo, nitro, metilo ou metoxi.
Outro grupo de compostos do presente invento de interesse é o de fórmula geral I, em que Z é de fórmula III em que R é naftilmetilo, furfurilo, tenilo ou fenilalquilo tendo um a três átomos de carbono na fracção de alquilo, em que o referido fenilalquilo é facultativamente substituído por um ou dois substituintes idênticos ou não idênticos no anel de fenilo, sendo os referidos substituintes idênticos flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, C1~C4 alquilo ou C^-C^ alcoxi e sendo os referidos substituintes não idênticos flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi, ou trifluorometilo.
Os compostos preferidos dentro deste grupo incluem aqueles onde R é fenilalquil não substituído ou substituído no anel tendo 1 a 3 átomos de carbono na fracção de alquilo e de mais preferência, R é fenilalquilo substituído no anel tendo um ou dois átomos de cloro no anel de fenilo ou um átomo de bromo e um átomo de fluor no anel fenilo (como 2,5-diclorobenzilo ou 4-bromo-2-fluorobenzilo por exemplo).
De especial interesse são os tais compostos membros tipicos e preferidos do invento como 5-naf talimido-imidazolidin-2,4-diona e 5-/34x4 1-brimo-2'-fluorobenzilo) 3,4-di hidro-4-oxo-f talazin-l-il_7-imidazolidinos-2,4-diona, respectivamente.
Estes dois compostos são ambos inibidores potentes da aldose reductase sendo além disso eficaze na dimuinuiçao dos niveis de sorbitol no nervo ciático e no cristalino de sujeitos bem diabéticos.
De acordo com o processo empregue para a preparação dos novos compostos deste invento de fórmula estrutural geral I, em que Z é de fórmula II, um composto anidrido de ácido naftálico apropriaiamente substituído de fórmula:
em que X é tal como previamente definido é condensado com
5-amino-hidratoina ou um seu sal de adição de ácidos hidro-haleto a fim de formar o produto final desejado hidantojí na-5 substituido de fórmula estrutural previamente indicada .
Esta reacção partucular é normalmente conduzida na presença de um solvente base orgânica tal como uma amina terciária como piridina, ou trietilamina, por aquecimento dos dois reagentes juntos a uma temperatura que está na gama de cerca de 35°C até cerca de 120°C, até que a condensação esteja substancialmente completa ou seja até que não se forme mais água de reacção e isto exigirá ormalmente um periodo de pelo menos cerca de uma hora.
Em geral,são em pregues proporções substancialmente equimolares de reagentes embora a proporção possa variar qualquer modo de cerca de 0,5 até cerca de 2,0 mmoles de 5-amino-hidantoina por mole de com posto de partida anidrido de ácido naftálico sem provocar a ocorrência de reacções secundárias não desejadas em qua_l quer grau significativo.
Após a conclusão da reacção o produto desejado é em seguida facilmente isolado da mistura de reacção de um modo convencional nomeadamente concentrado e primeiro lugar o mesmo in vácuo e depois triturando o residuo com um solvente isolado e adequado, tal como, etanol seguido ainda de purificação via recristalização a partir um solvente diferente, tal como tetra-hidrofurano por exem pio.
Os materiais de partida requeridos pa. ra a preparação de novos compostos 5-substitidos hidantoina de fórmula I deste invento, onde Z pertence à fórmula II sao ou compostos conhecidos os quais são facilmente obt£ niveis comercialmente como o anidrido do ácido 1,8-naftálico ou estão descritos na literatura como anidrido do ácido 4-bromo-l,8-naftálico /~H. G.Rule et al. Journal of the Chemical Society (london), p. 1764 (1937)J e anidrido do ácido 3-nitro-l,8-naftálico /~F. Anselm et al. et al., Chemische Bericlite, Vol. 32, p. 3283 (1899)7 ou ainda podem ser facilmente sintetizados pelos peritos da técnica da especilidade partindo de reagentes quimicos comuns e empregues do métodos convencionais de sínteses orgânicas.
Por exemplo o hidrobrometo 5-aminohidantoina é facilmente preparado a partir da conhecida hidroxi-hidratoina ΓJ. Abblard et al., Bulletin de la société Chimique de France, p. 942 (1971)_7 via uma sequência de três passos reaccionais que é descrita posteriormente em pormenor na secção experimental da memória (ver Preparações A-B) .
De acordo com o processo empregue para a preparação de novos compostos deste invento da fórmula geral estrutural I, em que Z pertence à fórmula III é condensado um composto aldeído heteroaromático apropriadamente substituído de fórmula:
V
-10com um cianeto de metal alcalino (por exemplo cianeto de sódio ou cianeto de potássio) e carbonato de amónio de mo do a formar o produto final desejado imida-zolidinodiona 5-substituido de fórmula estrutural previamente indicada.
Esta reacção particular é normalmente levada a cabo na presença de um meio solvente orgânico aquoso polar inerte à reacção no qual ambos os reactantes e reagentes são mutuamente misciveis.
Os solventes orgânicos para utilizar nesta conexão incluem esteres ciclicos tais como dioxano e tetra-hidrofurano alquileno inferior-glicois como etileno-glicol e trimetileno-glicol alcanois inferiores misciveis em água, tais como, metanil, etanol e isopropanol assim como N,N-di(alquilo inferior) alcano inferior-amidas como N,N-dimetil-firmamida, N,N-dietilformamida e N,N-dimetilacetamida, etc.
Em geral a reacção é conduzida a uma temperatura que está na gama de cerca de 50°C até cerca de 150°C durante um periodo de cerca de duas horas até cerca de quatro dias.
Embora a quantidade de reactantes e de reagentes empregues na reacção possa variar até alguma amplitude é preferível empregar pelo menos um pequeno excesso molar de ambos os reagentes de cianeto de metal alcalino e carbonato de amónio no que se refere ao material de partida de aldeido hetero-aromático em ordem a conseguir o rendimento máximo.
Depois da conclusão da reacção o produto desejado é facilmente isolado de um modo convencional por exemplo diluindo-se em primeiro lugar a mistura de reac ção com agua gelada seguida de acidificação de modo a produzir o composto imidazolidina 5-substituido desejado na forma de um precipitado facilmente recuperavel.
Mais uma purificação pode, em seguida ser lavada a cabo pelos tais meios como por cromatografia de coluna silica gel e afins em adição com processos de recristalização normalizados.
Os materiais de partida de aldeido (por exemplo, os compostos de aldeido heteroaromáticos de fórmula estrutural V) são para a maioria dos casos compostos conhecidos e podem ser facilmente sintetizados pelos peritos na técnica da especilidade a partir de produtos químicos orqânicos comuns empregam métodos convencionais de sintese orgânica.
Por exemplo o 3-(4-gama-bromo-2'-fluorobenzil)-3,4-di-hidro-4-oxoftalazino-l-carboxaldeido é facilmente preparado a partir da l-metil-3,4-di-hidro -4-oxoftalazina via uma sequência de quatro passos reacções que são e serão aqui descritas em pormenor na secção experimental da memória (ver Preparações C.F.).
As bases que são utilizadas como reagentes neste invento para preparar os sais com base farmaceuticamente aceitáveis anteriormente mencionados são aquelas que formam bases não tóxicos com os compostoq aqui descrios imidazolidinodiona 5-substituido tais como, 5/” 3-(41-bromo-21-fluorobenzil)-3,4-di-hidro-4-oxo-ftalazin-l-il7-imidazolidino-2,4-diona, por exemplo.
Estes sais sem base não tóxicos particulares incluem aqueles derivados de tais catiões farmacologicamente aceitáveis como sódio potássio, cálcio e mag nésio, etc. Estes sais podem ser facilmente preparados sim plesmente tratando os compostos imidazolidinodiona 5-substituido anteriormente mencionados com uma solução que é aquosa do catião desejado farmacologicamente aceitável e, em seguida por evaporação da solução resultante até à secura de preferência sob pressão reduzida.
Alternativamente também podem ser pre parados por mistura de soluções sem alcanol inferior dos compostos acidicos e do alcóxido de metal alcalino desejado em conjunto, e em seguida por evaporação da solução resultante até à secura do mesmo modo que anteriormente.
Em qualquer dos casos, as quantidades estequiométricas de reagentes são, de preferência, empregues de modo a asegurar o complematar da reacção e o movimento máximo do produto final desejado.
Coforme foi previamente indicado, os compostos imidazolidinodiona 5-substituido deste invento são facilmente adaptados ao emprego terapêutico como inibirores de aldose reductase para o controlo de certas com plicações crónicas diabéticas em vista a sua capacidade pa rar reduzir os niveis de sorbitol no cristalino e no nervo periférico em sujeitos diabéticos até um grau estatisticamente significativo.
Por exemplo.foi descoberto 5—/3’—(4—
-bromo-2'-fluorobenzil)-3,4-di-hidro-4-oxoftalazin-l-il7-imidazolidino-2,4-diona, um agente tipico e preferido do presente invento no sentido de inibir a formação de niveis
de sorbitol em ambos o nervo ciático e cristalino de ratazanas diabéticas para um grau significativo alto qando dado pela via oral de administração a um nivel de dose de 25 mg/Kg.
Além disso os compostos aqui descritos deste invento podem ser administrados quer pelas vias de administração oral, tópica ou parental. Em geral, estes compostos são ordinariamente administrados em dosagens que variam de cerca de 0,050 mg até cerca de 50 mg por Kg de peso de corpo por dia, embora as variações irão ocorrer necessáriamente dependendo do peso e do estado do sujeito a ser tratado e a via de administração particular escolhida.
Estes compostos podem ser administrados isolados ou em combinação comportadores farmaceuticamente aceitáveis pelas várias vias previamente indicados e uma tal administra pode ser levada a cabo em dosagens simples ou múltiplas.
Mais particularmente os compostos de£ te invento podem ser administrados numa variedade ampla de formas de dosagens diferentes ou seja podem ser combinados com vários portadores inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos cápsulas, pastilhas, pós, pulverização, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes e afins.
Tais portadores invluem diluentes ou produtos de enchimento sólidos meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos. Em geral os compostos do invento estarão presentes em tais formas de dosagem em niveis de concentração que variam de cerca de 0,5% até cerca de 90% por peso de composição total de modo a unidade de dosagem desejada.
Para a administração oral, podem ser empregues comprimidos contendo vários excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfatro de cálcio juntamente com vários desintegrantes, tais como, amido e, de preferência, amido de batata ou amido de tapioca áci. do alginizo e certos silicatos complexos juntamente com agentes ligantes, tais como polivinilpirrolidona gelatina e acacia.
Adicionalmente agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio laurito sulfato de sódio e talco são muitas vezes muito úteis para fins de compressão.
As composições sólidas de um tipo seme lhante também podem ser empregues como produtos de enchimen to em cápsulas de gelatina macias e duras os materiais pre feridos nesta conexão também incluem os polictileno-glicois de peso molecular elevado. Quando as suspensões aquo. sas e/ou elixires são desejados para a administração oral o ingrediente activo essencial pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes substância c£ rante ou tintas e se for desejado também agentes emulsifican tes e/ou de suspensão juntamente com tais diluentes como água etanol, propileno, glicol, glicerina e nas várias combinações.
Para a administração parentérica, podem ser empregues soluções destas imidazolidinidionas 5-substituido em óleo de amendoin ou em propileno glicol aquoso ou N,N-dimetilformamida, assim como soluções aquo sas estéreis dos sais de metal alcalino ou alcalino-terroso solúveis em água previamente enumerados.
Tais soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se for necessário e o diluente liquido deve ser em primeiro lugar, tornado isotónico com salina suficiente ou glucose.
Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para a injecção intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitonal. Nesta conexão os meis estereis aquosos empregues são todos facilmente obteníveis por técnicas normalizadas bem conhecidas dos peritos na técnica da especilidade.
Adicionalmente também é possível adnri nistar os compostos imidazolidina 5-substituido anteriormente referidos, topicamente via uma solução oftálmica apropriada (0,5-2,0%) aplicada no olho gota a gota.
A actividade dos compostos do presente invento como agentes para o controlo de complicações crónicas diabéticas é determinada pela sua capacidade em passar com sucesso um ou mais dos testes biológicos ou farmacológicos normalizados gue se segue nomeadamente (1) medindo a sua capacidade para inibir a actividade de enzima da aldose reductase isolada; (2) medindo a sua capacidade para reuzir ou inibir a acumulação de sorbitol no nervo ciático e no cristalino de ratazanas intensamente esteptozotocinizadas (por exemplo, diabéticas); (3) medindo a sua capacidade para anular os niveis de sorbitol já eleva^ dos no nervo ciático e cristalino das e ratazanas crónicas induzidas com esteptozotocina; (4) medindo a sua capacidade para evitar ou inibir a formação de gelactitol nocristalino das ratazanas acentuaamente galactosémicas e (5) medindo a sua capacidade para retardar a formação de cataratas e reduzir a gravidade das opacidades do cristali.
no em ratazanas galactosémizas crónicas.
PREPARAÇÃO A
Uma mistura que consiste em 2,57 g (0,022 mole) de 5-hidroxihidantoina/” preparada por redução do ácido parabânico (oxalilureia ou imidazoletiona) com bora-hidreto de potássio de acordo com o método descrito por J. Abblard et al., in Bulletin de la Société Chimique de France7p. 942 (1971_7 e 30 ml de cloreto de ti nilo contendo três gotas de N,N-dimetilformamida foi refluída durante um periodo de aproximadamente 16 horas (du rante a noite). Depois deste passo estar colcluido a mistura reacção resultante (que continha 5-cloro-hidratoi^ na) foi evaporada até à secura sob pressão reduzida e o residuo foi transformado numa pasta flida em 30 ml de nitrometano seguido da adição de uma solução que consiste em 3,3 g (0,0'22 mole) de carbonato de benzilo dissolvido em 50 ml de nitrometano.
Depois do aquecimento da mistura de reacção final até aos 50°C durante um periodo de três ho ras foram obtidos após evaporação e crisqtalização do residuo a partir de água quente 1,97 g (36%) de 5-benzilloxicarbonilamino-hidantoibna pura p.f. 178-180°C (decomp.) espectro de massa m/e 249.
Anal. Calcd.
N, 16,86.
C, 53,01; H, 4,45;
Encontrado: C, 52,84; H 4,60; N, 16,89.
-17PREPARAÇÃO B
Uma mistura consistindo em 100 mg (0,004 mole) de 5-benziloxicarbonilamino-hidantoina ( o pro. duto da Preparação A) e 1,0 ml de ácido bromidrico a 30% em ácido acético glacial foi deixada em repouso à temperatura ambiente (*^20°C) durante um período de 30 minutos. Após a conclusão deste passo , o produto foi precipitado a partir da mistura de reacção pela adição de éter dietilico e foram obtidas 72 mg (92%) de hidrobrometo puro de 5-amino -hidantoina, p.f. > 250°C; espectro de massa, m/e 115.
Anal. Calcd. para C3H5N3O2' HBr: C, 18,38; H, 3,08; N, 21,44 Encontrado: C, 18,51; H, 3,04; N, 21,24.
PREPARAÇÃO C
Num balão de reacção de 250 ml, de três tubuladuras de fundo redondo equipado com uma barra magnética de agitação , rolha de vidro e condensador de refluxo, foram colocadas 2,5 g (0,0156 mole) de l-metil-3,4-di-hidro4-oxoftalazina /~W. S. Trahanovsky et al., Journal of Organic Chemistry , Vol. 31, p.2033 (1966 )_7 dissolvidas em 30 ml de ácido acético glacial, seguidas pela adição de 34,28 g (0,0625 mole) de nitrato de amónio cérico dissolvido em 120 ml de ácido acético glacial /água (1:1 por volume). A mistura agitada foi, em seguida, aquecida num banho de óleo a 110°C, durante um período de 45 minutos. Depois da conclusão deste passo, a mistura de reacção foi vazada em 200 ml de água contendo algum gelo e depois extraída com três porções de 100 ml de acetato de etilo.
Os extractos combinados de acetato de etilo, foram então, sucessivamente lavados com duas porções de 50 ml de hidróxido de sódio 2N aquoso, duas porções de 50 ml de água e uma porção de 50 ml de cloreto de sódio aquoso saturado, seguidos de secagem sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da remoção do agente de secagem por meio de filtração e o solvente por meio de evapora ção sobre pressão reduzida, foram obtidas 3,76 g de material sólido como residuo. Este último foi, então, dissolvido em 100 ml de metanol quente e foi cromatografado sobre uma coluna de sílica gel, utilizando-se acetato de etilo a 20%/hexano como eluente.
A coluna tinha sido preparada, adicio nando em primeiro lugar, três colheres de chá cheias de sílica gel (tamanho de malha 70-120) à solução metanólica quente, seguida de concentração in vacuo e, em seguida, secagem do resíduo resultante sob vácuo elevado. O material seco foi, em seguida, adicionado a uma coluna de gra vidade (230 mm x 70 mm) e foi eluido com o eluente anterior mente mencionado, recolhendo-se fracções de 25 ml. As fra_ cções Nos. 127-340 foram combinadas e, subsequentemente, concentradas in vacuo de modo a produzir 436,5 mg (16%) de 3,4-di-hidro-4-oxo-ftalazina-l-carboxaldeído; espectro de massa, m/e 174,1 (100%).
Anal. Calcd. para cgH6N2°2· °/125H2O: C' 61z28,' H, 3,57;
N, 15,88.
Encontrado: C, 61,46; H, 3,40; N, 15,85.
PREPARAÇÃO D
Num balão de reacção de 50 ml de fun do redondo equipado com uma barra magnética de agitação e um tubo de entrada de azoto, foram colocadas 436,5 mg (0,0025 mole) de 3,4-di-hidro-4-oxoftalazina-l-carboxaldeí^ do ( o produto da Preparação C) e 10 ml de metanol puro (grau de CLPE), seguido/pela adição de duas gotas de ácido sulfúrico concentrado. A mistura resultante foi, em segui_ da, agitada à temperatura ambiente (o» 20°C) durante um pe_ ríodo de quatro horas. Após a conclusão deste passo, a mistura de reacção foi filtrada para se recuperar o material sólido branco precipitado, o qual foi, em seguida, seco em vácuo até atingir um peso constante. Deste modo,, foram facultativamente obtidas 124,8 mg (23%) de 3,4-di-hi_ dro-4-oxoftalazina-l-carboxaldeído acetal dimetílico; espectro de massa, m/e 221,0, 189,1 (100%).
PREPARAÇÃO E
Num balão de reacção de 50 ml de três tubuladuras e de fundo redondo equipado em uma barra magnética de agitação, tubo de entrada de azoto, membrana divisória de borracha e uma rolha de vidro, foram colocadas 40,8 mg (0,00085 mole) de hidreto de sódio e 3 ml de tetra-hidrofurano seco, seguidas da adição de 124,8 mg (0,00057 mol) de dimetil acetal de 3,4-di-hidro-4-oxoftalazino-l-carboxaldeido (o produto de preparação D) dissol_ vido em 6 ml de tetra-hidrofurano seco. A mistura resultante foi, em seguida, agitada durante um período de 30 minutos, seguida da adição de 168,1 mg (0,00063 mole) de 4f
20-bromo-2-fluorobenzilo brometo em 3 ml de tetrahidrofurano seco. A mistura de reacção final foi, então, agitada à tem peratura ambiente (ro20°C) durante um período de 18 horas antes da experiência. Esta foi completada diluindo-se, em primeiro lugar, a mistura de reacção com ácido clorídrico lN/água (2ml/10ml) e, em seguida, extraindo-se a mistura di. luida com três porções de 10 ml de acetato de etilo.
Os extractos orgânicos foram, em seguida, combinados e secos sobre sulfato de sódio anidro. Depois da remoção do agente de secagem por meio de filtração e o solvente por meio de evaporação sob pressão reduzi, da, foram obtidas, depois de se ter efectuado, em primeiro lugar, a secagem in vacuo, 240,0 mg de um sólido amarelo como o material residual. Este material foi, em seguida, cromatografado sobre uma coluna flash de sílica gel (20 mm x 175 mm), utilizando um sistema de solvente gradien te começando por acetato de etilo a 10%/hexano (200 ml), em seguida, acetato de etilo a 20%/hexano como o eluente e colectando amostras de 5 ml. As fracções Nos. 35-50 foram combinadas e subsequentemente encontradas in vacuo de modo a produzir 110,1 mg. (32%) do dimetil acetal de 3-(4'-bro mo-21-fluoro-benzil)-3,4-di-hidro-4-oxoftalazino-l-carboxaldeído; espectro de massa,m/e 406,1 , 408,1 (m + 2), 188,9 , 175,1 , 75,0 (100%).
PREPARAÇÃO F
Num balão de reacção de 25 ml de fun do redondo contendo uma barra magnética de agitação, foram colocadas 110,1 mg (0,00027 mole) do 3-(4'-bromo-21-fluoro-benzil)-3,4-di-hidro-4-oxoftalazino-l-carboxaldeído acetal f
dimetílico (o produto da Preparação E) e 5 ml de ácido tri. fluoroacético, e a solução resultante foi agitada à tempera, tura ambiente (a>20°C) durante um período de 15 minutos. Após a conclusão deste passo, a mistura de reacção resultan te foi concentrada in vacuo e o material sólido castanho assim obtido foi submetido à cromatografia de coluna sobre sílica gel. Este foi completada ao fazer-se passar o material através de uma coluna de gravidade de sílica gel pequena (130 mm x 12 mm), utilizando-se acetato de etilo a 20%/hexano como solvente para a coluna e como eluente para o mesmo fim.
Deste modo, foram obtidas, depois de se ter combinado as fracções desejadas, concentrado in vacuo e secado sob um vácuo elevado, 92,7 mg (95%) de 3-(4'-bromo-2 ' -fluorobenzil) -3,4-di-hidro-4-oxof talazino-l-carboxal^ deído; espectro de massa, m/e 360,1 , 362,1 (m + 2), 103,1 (100%).
EXEMPLO 1
Uma mistura consistindo em 250 mg (0,0013 mole) de hidrobrometo de 5-amino-hidantoina (o pro. duto da Preparação B) e em 200 mg (0,001)mole de anidrido de ácido 1,8-naftálico em 12,5 ml de piridina foi aquecida a 40°C durante um período de 8 horas e, em seguida, a 120°C durante um período de uma hora. Após a conclusão deste pa£ so, a mistura de reacção resultante foi evaporada até à seca sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com eta nol, seguido de recristalização a partir de tetrahidrofurano para, por último dar 160 mg (54%) de 5-naftalimidoimi.
dazolidino-2,4-diona como hemi-hidrato , p.f. 290-292°C; espectro de massa, m/e 295.
Anal. Calcd. para C^^H^Ng.
N, 13,81.
Encontrado: C, 59,44;
0,5H2O: C, 59,21; H
H, 3,69; N, 13,66.
EXEMPLO 2
Num balão de reacção de 50 ml de fun do redondo contendo uma barra magnética de agitação, foram colocadas 288,3 mg (0,00079 mole) de 3-(4'-bromo-2'-fluorobenzil)-3,4-di-hidro-4-oxoftalazino-l-carboxaldeído (o pro duto da Preparação F) e 5 ml de etanol absoluto, seguidos pela adição de 104,2 mg (0,0016 mole) de cianeto de potássio e 374,6 mg (0,0039 mole) de carbonato de amónio em pó e 5 ml de água à suspensão agitada.
Em seguida, foi ligado um condensador de refluxo com um tubo de entrada de azoto, e o balão de reacção e o seu conteúdo foram colocados, a seguir, num banho de óleo que tinha sido pré-aquecido até aos 70°C. A mistura de reacção foi então, deixada em agitação a 70°C durante um período de aproximadamente 16 horas (ou seja du rante a noite) e sob uma atmosfera de azoto. Após a conclusão deste passo,a mistura resultante foi vazada em 30 ml de gelo e água de modo a formar uma suspensão amarela leitosa tendo um valor de pH de pH 11,0. O pH foi, então, cui_ dadosamente reajustado até ao pH 2,0 pela adição lenta de ácido clorídrico 6N provocando a formação de um precipitado cristalino.
último material foi subsequentemen te recuperado por meio de filtração por sucção e seco ao ar para manter o peso constante, seguido de secagem sob um vácuo elevado de modo a dar 284,8 mg de um sólido amarelo. 0 último material foi então, cromatografado numa coluna de gravidade de sílica gel pequena (130 x 20 mm), utilizando-se acetato de etilo a 20%/hexano como solvente para a coluna e como eluente para õ mesmo fim e recolhendo-se amostras de 5 ml. As fracções Nos. 8-17 foram combinadas e sub sequentemente concentradas in vacuo de modo a produzirem
101.6 mg de um sólido amarelo cristalino.
A recristalização do último material a partir do acetato de etilo/éter de petróleo deu, então,
47.6 mg (14%) de 5-/~3-(4'-bromo-21-fluorobenzil)-3,4-di-hi dro-4-oxof talazino-l-il_7-imidazolidino-2,4-diona como 1/4 hidrato na forma de um sólido amarelo pálido que funde a 184-186°C. O produto puro foi ainda, caracterizado por meio de espectroscopia de massa e dados de ressonância magnética nuclear, em adição à análise elementar.
Anal. Calcd. para C^gH-^N^O^BrE 0,25H2O: C, 49,61;
H, 2,89; N, 12,85.
Encontrado: C, 49,40; H, 2,93; N, 12,53.
EXEMPLO 3
Os derivados de imidazolidino 5-subs tituida que se seguem dos Exemplos 1 e 2, respectivamente, foram testados em relação à sua capacidade em reduzir ou inibir a actividade da enzima aldose reductase via o pro-24-
cesso de S. Hayman et al., conforme foi descrito no Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, p.877 (1965) e conforme foi modificado por K. Sestanj et al., na Patente dos Esta dos Unidos N° 3.821.383. Em cada caso, o substracto empr£ gue foi a enzima aldose reductase parcialmente purificada obtida da placenta humana. Os resultados obtidos com cada composto estão expressos a seguir em termos de inibição em percentagem da actividade da enzima em relação aos vários níveis de concentração testados:
Inibição em percentagem (%)
Composto -4 10 10 5m io 6m io7m 10 8M
Produto do Ex.1 100 59 17 6 __.
Produto do Ex.2 — 91 86 72 20
EXEMPLO 4
5—/~3 — { 4 ' -Bromo-2 ' -f luorobenzil)-3,4-di-hidro-4-oxoftalazin-l-il_7-imidazolidino-2,4-diona, o produto do Exemplo 2, foi testado em relação à sua capacidade em reduzir ou inibir a acumulação de sorbitol no nervo ciático e cristalino dos estreptozotocinados (ou seja, ratazanas diabéticas) pelo processo essencialmente descrito na Patente dos Estados Unidos N2 3.812.383.
No presente estudo:,, a quantidade de acumulação de sorbitol no nervo ciático e cristalino de cada animal do teste foi medida 27 horas apóa a indução dos diabetes.
composto foi, então, administrado por via oral a 25 mg/kg a intervalos de 4,8 e 24 horas depois da administração da estreptozotocina. Os resultados obtidos deste modo são apresentados em termos de inibição em percentagem (%) proporcionados pelo composto a testar quando comparado com o caso em que não foi administrado composto (por exemplo, o animal de controle ou não-tratado onde os níveis de sorbitol normalmente surgem a partir de aproximadamente 50-100 mM/g de tecido até tão elevado como 400 mM/g de tecido na 275 hora do período do teste). Deste modo, foi descoberto que 5—/~3 — (4 1 -bromo-2 ' -fluorobenzil) -3,4-di-hidro-4-oxof talazin-l-il_7-imidazolidino-2,4-diona proporcionou uma redução de 61% nos níveis de sorbitol acu mulados no nervo ciático das ratazanas diabéticas e uma redução de 36% no cristalino.

Claims (9)

  1. lâ. - Processo para a preparação de um derivado imidazolidinodiona 5-substituída de fórmula:
    ou de um seu sal com bases com um catião farmacologicamente aceitável, em que Z é
    II
    III em que X é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluo rometilo, C^-C^ alquilo ou C^-C^ alcóxi; e R é naftilmetilo, furfurilo, tenilo ou fenilalquilo tendo um a três átomos de carbono na fracção de alquilo, em que o fenilalquilo referido é, facultativamente, substituído por um ou dois substituintes idênticos ou não-idênticos no anel fenilo, sendo os substituintes idênticos referidos flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, C^-C^ alquilo ou C^-C^ alc£
    -27xi e sendo os substituintes não-idênticos flúor, cloro, bro mo, metilo, metoxi ou trifluorometilo, caracterizado por (a) se condensar um composto anidrido de ácido naftálico substituído de fórmula em que X é tal como foi previamente definido, com 5-amino-hidantoína ou um seu sal halidrato de adição de ácidos de modo a formar o produto final desejado hidantoína 5-substi_ tuida da fórmula estrutural previamente indicada (I), em que Z é da fórmula estrutural (II), e caracterizado ainda por (b) se condensar um composto aldeido heteroaromático apropriadamente substituído de fórmula:
    V com um cianeto de metal alcalino e carbonato de amónio a fim de formar o produto final desejado de imidazolidinodiona 5-substituida da fórmula estrutural previamente indicada (I) em que Z é de fórmula estrutural III.
    I ··
  2. 2ã. - Processo de acordo com a reivin dicação 1 (a) caracterizado por se utilizar cerca de 0,5 a cerca de 2,0 mole de 5-amino-hidantoína por mole do compois to de partida anidrido de ácido naftálico.
  3. 3a. - Processo de acordo com a reivin dicação 1 (a), caracterizado pela reacção de condensação ser conduzida na presença de um solvente de base orgânica a uma temperatura que está na gama de cerca de 35°C até cerca de 120°C, até que a condensação esteja substancialmente completa.
  4. 4§. - Processo de acordo com a reivin dicação 3, caracterizado por o solvente utilizado ser uma amina terciária.
  5. 5â. - Processo de acordo com a reivin dicação 4, caracterizado por o solvente ser piridina.
  6. 6â. - Processo de acordo com a reivin dicação 1 (a), caracterizado por se preparar o composto 5-naftalimido-imidazolidino-2,4-diona.
  7. 7â. - Processo de acordo com a reivin dicação 1 (b), caracterizado por se utilizar um pequeno e.x cesso molar de ambos os reagentes de cianeto de metal/alca lino, e carbonato de amónio em relação ao material de partida aldeido heteroaromático.
    i ♦ c
    -298a. - Processo de acordo com a reivin dicação 1 (b), caracterizado por a reacção de condensação ser levada a cabo na presença de um meio aquoso de solvente orgânico polar inerte à reacção a uma temperatura que está na gama de cerca de 50°C até cerca de 150°C durante um período de cerca de duas horas até cerca de quatro dias.
  8. 9a. - Processo de acordo com a reiviri dicação 8, caracterizado pelo solvente orgânico utilizado no meio aquoso de solvente orgânico ser um alcanol inferior miscível em água tendo 1 a três átomos de carbono.
  9. 10a. - Processo de acordo com a reivin dicação 1 (b) caracterizado por se preparar o composto 5-Γ 3-(4'-bromo-21-fluorobenzil)-3,4-di-hidro-4-oxoftalazin-l-il7-imidazolidino-2,4-diona.
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