JPS60166651A - 新規ジアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
この発明は、抗ヒアルロニグーゼ活性、抗アレルギー活
性および抗潰瘍活性を有する新規ジアミド化合物、その
製造法、および上記活性を有する化合物からなる医薬に
関するものである。 ヒアルロニダーゼは、生体内のさまざまな場所に通常不
活性な形で存在しているが、炎症部位においては、起炎
酵素として作用していることが報告されている。例えば
、Ｉ型（即時型）アレルギー反応においては、その惹起
に重要な役割を果たしており、これらの病態においてヒ
アルロニダーゼ活性の阻害作用を示す薬物を用いること
は合目的的であると考えられる。 一力、従来から使用されている抗アレルギー剤であるマ
レイン酸クロルフェニラミン、クロモグリク酸ナトリウ
ム、トラニラスト等は、副作用の発現、経［］吸収の悪
さ、効力等の点で問題があり、また抗潰瘍剤の面におい
てもより原因療法に近い作用機序を有する薬剤が望まれ
ていたところである。本発明者らは、ヒアルロニダーゼ
活性の抑制剤がアレルギー疾患などの病態をより根本原
因より治療するとの考え方に基づき、ここに優れたヒア
ルロニダーゼ活性抑制作用を有する抗アレルギー剤、抗
潰瘍剤を開発したのである。 この発明の新規ジアミド化合物は、下記一般式％式％ ［式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、または一方
か基 Ｒ１で他方が基Ｒ５（Ｒ’は＼。− ／ １−（古。 アリール基または複素環式基を示し、これらは置換され
ていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、共に水素を示すか、
または共同して単結合を形成する）であり、Ｒ２および
Ｒ２’は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ニト
ロ、低級アルキルまたは低級アルコキシ、Ｒ３およびＲ
３’は、同一または異なって、カルボキシ基またはその
誘導体を示し、Δす目二び１３が、共に水素の場合には
Ｒ２および１＜２′が同時に水素ではないものとする。 〕」二記式（Ｔ）の化合物は、下記の方法で製造する１
５− ことがでトる。 （イ）一般式 で示される化合物における基Ｒ３ａおよびＲ３′８をカ
ルボキシ基に変換することにより、一般式で示される化
合物を得る方法。 （ロ）一般式 で示される化合物またはその金属塩に、一般式Ｒ＝ＣＨ
Ｏ（ＩＩ） で示される化合物を反応させて、一般式で示される化合
物を１する方法。 （ハ）一般式 で示される化合物を還元して、一般式 ｐ２ で示される化合物を得る方法。 （ニ）式 で示される化合物、および一般式 旧′ で示される化合物、またはこれらの化合物のアミ７基に
おける反応性誘導体を同時にまたは逐次に反応させて、
一般式 で示される化合物を得る方法。 （ホ）一般式 で示される化合物をエステル化して、 一般式 で示される化合物を得る方法。 （へ）一般式 で示される化合物を低級アルキル化して、一般式２ で示される化合物を得る方法。 （ト）一般式 で示される化合物をｔｉｔ級アルキル化して、一般式ｐ
２ で示される化合物を得る方法。 ［Ｒｌａはヒドロキシ基で１６換されたアリール基、基
、ＲＩ Ｃはピロリル基またはインドリル基、Ｒｌｄｌ
：ＬＮ−低級アルキルピロリル基！、ｒこはＮ−低級ア
ルキルインドリル基、Ｒ３ａおよびＲ３ａ′は、同一ま
たは異なってカルボキシ基の誘導体、Ｒ３１３およびＲ
３′＋３は同一または異なってエステル化されたカルボ
キシ基を示し、Ａ、Ｂ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ
３’ 、Ｒ’およびＲ５は前と同じ意味１この発明はま
た、下記一般式で示される化合物からなるヒアルロニグ
ーゼ活性阻害剤、アレルギー性疾患治療・予防剤、およ
び潰瘍治療・予防剤を提供するものである。 ２ １式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、または一方
が基 Ｒ１で他方が基Ｒ５（Ｒ１は＼ 一 ／ Ｉ■１ ）で４ アリール基または複素環式基を示し、これらは置換され
ていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、共に水素を示すか、
または共同して単結合を形成する）であり、ｌ（２およ
びＲ２′は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ニ
トロ、低級アルキルまたは低級アルコキシ、Ｒ３および
Ｒ３’は、同一または異なって、カルボキシ基またはそ
の誘導体を示す。〕２３− 上記各化合物およびその定義中に用いる用語を、更に詳
細に説明すると次の通りである。 ＡおよびＢが共に水素の場合、化合物（１）または（ｉ
′）は式 で示される化合物を表わす。 ／ Ｉ ４ 基Ｒ５の場合、化合物（Ｔ）またはくＩ′）は式で示さ
れる化合物を表わす。 「低級１の語は、特にことわらない限り炭素原子数１な
いし６の基を指すために用いる。 Ｒ１、ＲｌａおよびＲ１１３のアリール基としては、例
えば、フェニル、トリル、キシリル、クメニル等の単環
性アリール基、およびビフェニル、ナフチル等の、２環
性アリール基が含まれ、そのうち単環性アリール基およ
びナフチルが好ましい。上記アリール基は、例えばふっ
素、塩素、臭素、よつ素等のハロゲン、ヒドロキシ基、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の
低級アルコキシ基、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ等の低級アルキレンジオキシ基、トリフルオロメチノ
１２−クロロエチル等のへロ低級アルキル基、シア７基
、ニトロ基、アミ７基、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ等のモノもしくはジ低級アルキルアミ７
基、アセトアミド、ベンズアミド、メトキシカルボニル
アミ７等のアシルアミノ基（好ましくは低級アルカンア
ミド、低級アルコキシアミ７）から選ばれた１個または
２個以」頁好ましくは１ないし３個）の基で置換されて
いてもよい。 Ｒ１の複素環式基としては、例えはフリル、チェニル、
ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、
チアジアゾリル、テトラゾリル等のＯ，Ｎ、Ｓから選ば
れた複素原子１ないし４個を有する単環性５貝複素環式
基、ピリジル、ビベリンル、ピペラジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル等の０．Ｎ、Ｓから選ばれた複素
原子１または２個を有するｉｉ環性６貝複素環式基、ア
ゼピニル、ノアゼピニル等のｊｌを理性７貝複素環式基
、およびインドリル、イミダゾリル等の−Ｉ−記！…環
性複素環式基がベンゼン環と縮合して生じた縮合複素環
式基が含まれ、そのうちフリル、チェニル、ピロリル、
ピリジル、およびインドリルが好ましい。」−記複素環
式基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の
低級アルギル基、および了り−ル基の置換基として挙げ
たハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキレンジオキシ基、ハロ低級アルキル基、シア７基、
ニトロ２７− 基、アミ７基、モノもしくはジ低級アルキルアミ７基、
アシルアミノ基から選ばれた１個または２個ｌυ、１ユ
（好ましくは１ないし３個）の基で置換されていてもよ
い。また、複素環式基の結合手は、結介し得る任意の位
置に存在することがで外る。 Ｉ’＜ ’ ｔ；よびＲ５が共に水素の場合、化合物（
Ｔ）は式（Ｔｅ）で示される化合物を表わし、Ｒ４およ
びＲ５が共同して単結合を示す場合、化合物（１）は式
（Ｉ（１）で示される化合物を表わす。 Ｒ２およびＲ２′のハロゲンとしては、ふっ素、塩素、
臭素およびよう素が含まれる。 Ｒ２およびＲ２′の低級アルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
等が含まれる。 Ｒ２およびＲ２’の低級アルコキシ基としては、に記低
級アルキル基が酸素原子と結合して生じた基が含まれる
。 Ｒ３、Ｒ” 、Ｒ３ａおよｔ）’Ｒ””の１ｙ）Ｉ、ボ
キシ基の誘導体としては、カルボキシ基の保護基として
用いられるエステルおよびアミドが含まれる。ニス２８
− チルとしては、脂肪族エステル、例えばメチルエステル
、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエ
ステル、ブチルエステル、第３級ブチルエステル、ペン
チルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の
低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステ
ル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プ
ロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、メトキ
シメチルエステル、１−メシルエチルエステル等の低級
アルコキシ低級アルキルエステル、メチルチオメチルエ
ステル、エチルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オエステル、２−ヨードエチルエステル、２．２．２−
１ リクロロエチルエステル等のへ〇低級アルキルエス
テル、メシルメチルエステル、メシルエチルエステル等
の低級アルカンスルホニル低級アルキルエステル、およ
び芳香族エステル、例えばフェニルエステル、トリルエ
ステル、第３級ブチルフェニルエステル、すＩＪ チル
エステル等の置換されていてもよいアリールエステル、
ベンノルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリル
エステル、３，４−ノメトキシフェニルエステル等のア
リール低級アルキルエステル、ＩＦびにシリル化合物と
のエステル、例えばトリメチルシリルエステル、トリエ
チルシリルエステル等の１・り低級アルキルエステル、
ジメチルメトキシシリルエステル、ジエチルメトキシシ
リルエステル等のジ低級アルキル低級アルコキシシリル
エステルが含まれる。 Ｒ１オ；よびＲｓ ′１３のエステル化されたカルホキ
ｌ〕 シ基としては、−１−記のようなエステルの形になりた
カルボキシ基か′含まれる。 Ｒ３、Ｒ３′Ｒ３ａ、Ｒ３′８、Ｒ”）オヨヒＲ”ｂｌ
、ｔ、カルバモイル基の結合位置に対してオルト位に位
置するのが好ましい。 式（Ｔ）または（■′）の化合物がキラル性（ｃｈｉｒ
ａｌｉｔｙ）を有する場合には、式（１）は全ての異性
体またはその混合物を含むものとする。また、結晶多形
が存在する場合には、何れの結晶形もこの発明に含まれ
るものとする。さらに、結晶が結晶水もしくは結晶溶媒
を有する場合も含まれるものとする。 に記式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物の製造法をさらに
詳細に説明すると次の通りである。 ［方法イ１ 式（Ｔｂ）の化合物は、式（Ｔａ）の化合物における基
Ｒ３ａおよびＲ１′〜常法によりカルボキシ基に変換す
ることにより１りられる。この変換には、加水分解、還
元等のカルボキシ保護基のｌＢ１．離に常用される方法
が適用される。 加水分解には、酸性加水分解と塩基性加水分解とが含ま
れる。酸性加水分解に用いる酸としては、塩酸、ぎ酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、カチオン交換
ｆｉｔ（脂等の無機酸または有機酸が含まれ、塩基性加
水分解に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸すトリウム、
炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、ピコリン、１，５
−ジアザビシクロ［４，３，０１−５−ノネン、アニオ
ン交換樹脂等の無機または有機塩基が含まれる。加水分
３１− 解は溶媒中で行なうことがでと、溶媒としては、水、ま
たは水とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン
等の親水性有機溶媒との混合物が用いられる。なお、加
水分解は加溶媒分解によっても行なうことができる。 ［方法口１ 式（Ｉｄ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物またはその
金属塩に式（ＩＩ）の化合物を反応させることにより４
１られる。式（Ｔｃ）の化合物の金属塩は、式（ＩＣ）
の化合物に例えばアルカリ金属アルコキサイドを反応さ
せて製造される。式（Ｔｃ）の化合物の金属塩を用いな
い場合には、この反応は塩基の存在下に行なわれる。塩
基としては、ピリジン、ピコリン、ピペリジ゛ン、モル
ホリン等の通常の有機または無機塩基が用いられる。こ
の反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が用いられ、液体の塩基は溶媒を兼ねることがでとる
。反応は通常加熱下に行なわれる。 好ましい実施方法の一例を示すと、次の通りで３２− ある。化合物（Ｔｃ）と１．５倍モルの化合物（ＴＩ）
を、ピリン゛ン中で１６−６３時間還流下に反応させる
。ピリジン留去後、水を加え、水冷下１０％アンモニア
水を加えてアルカリ性にし、エーテル抽出して未反応の
化合物（１１）を除く。水層な酸性にし、析出する結晶
を必要に応じてカラムクロマＦグラフィー、再結晶等に
より精製して化合物（１ｄ）を得る。 式（Ｉｃ）の化合物は、後記方法二（但し、ＡおよびＢ
は水素を示す）により製造される。 式（■１）の化合物は、市販されている公知化合物であ
るか、または公知化合物と同様の方法により製造される
。 ［方法ハ１ 式（Ｉｅ）の化合物は、式（丁ｄ）の化合物を常法によ
り還元することにより得られる。 還元は、−殻に接触還元により行なわれるが、化学還元
によっても行なうことがで外る。接触還元は、メタノー
ル、エタノール、ジオキサン等の溶媒中で、酸化白金、
パラジウム炭素、ロジウムアルミナ等接触還元用金属触
媒の存在下に水素を反応させることにより行なわれる。 化学還元はメタノール、エタノール等の溶媒中で水素化
ホウ素ナトリウム−ニッケルクロライド系のような試薬
を用いることにより行なわれる。 式（Ｔｄ）の化合物は、−１−記方法口により製造され
る。 ［方法二１ 式（ｉａ）の化合物は、アミＦ化の常法にしたがって、
式（ＩＩＩ）の化合物またはそのカルボキシ基における
反応性誘導体に、式（ＩＶ）の化合物および式（ＩＶ’
）の化合物、またはこれらの化合物のアミン基におけ
る反応性誘導体を同時にまたは逐次に反応させることに
より得られる。 式（ＴＶ）の化合物におけるＲ２とＲ３が式（ＩＶ’
）の化合物にＪ彊するＲ２′ とＲ３′に等しい場合に
は、これらの式は、同一化合物を表わす。 式（ＩＩＩ）の化合物カルボキシ基における反応性誘導
体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステルＪ９
よび活性アミドか含まれる。そのうち酸ハライドとして
は、酸クロライドが繁用される。 酸無水物としては、例えばジアルキル燐酸混合無水物、
ノアルキル亜燐酸混合無水物、アルキル炭酸混合無水物
、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、トリクロロ酢
酸）混合無水物等が含まれる。 活性エステルとしては、メチルエステル、エチルエステ
ル、シア７メチルエステル、Ｉ）−二トロ７工二ルエス
テノ３ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル等
が用いられる。活性アミドとしては、イミダゾール、ジ
メチルイミダゾール、トリアゾールとのアミドが用いら
れる。この反応を逐次法で行なう場合には、２個のカル
ボキシ基またはその反応性誘導体が同一でないことが望
ましい。 式（ＩＶ）または（ＩＶ’ ）の化合物のアミノ基にお
ける反応性誘導体としては、アルデヒド（例えばアセト
アルデヒド、イソペンタナール、ベンズアルデヒド）と
のシッフ塩基、シリル化合物（例えばトリメチルシリル
クロライド、トリメチルシリルアセトアミド）との反応
生成物、燐化合物（例えば３塩化燐、オキシ塩化燐）と
の反応生成物等が用いられる。 式（Ｔｌｌ）の化合物をカルボン酸のまま用いる場合に
は、反応を縮合剤の存在下に行なうのが有利である。縮
合剤としては、Ｎ、Ｎ’ −シンクロへキシルカルボッ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モリホリノエチル
カルボノイミド、Ｎ、Ｎ’−ｙ イソーｙ’ロピルカル
ポノイミド、Ｎ−エチルヘンズイソキサゾリウム塩、Ｎ
、Ｎ’ −カルボニルジイミダゾール、３塩化燐、オキ
シ塩化燐等が用いられる。 この反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、ジ
オキサン、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、トルエン
、キシレン等が用いられる。 好ましい実施方法の一例を示すと、次の通りである。化
合物（ＩＩＩ）のジエチルエステルと化合物（７Ｖ＝Ｉ
Ｖ’ ）２モルトヲ、乾燥キシレン中テ２０−４８時間
還流下に加熱する。結晶が析出する場合（Ｒ３＝Ｒ３′
＝Ｃ０ＯＩＩの場合）にはこれを枦取し、析出しない場
合にはン８媒を留去する。別の方法と一；ｌ（！：ｌ− して、化合物（Ｙ）＝（ＩＶ’ ）を乾燥ジオキサンに
溶解し、１／２．６６倍モルの化合物（Ｉｌｌ）クロラ
イドを室温で滴下し、−夜攪拌する。 式（ＩＩＩ）、（Ｉｖ）オＪ：ヒ（ＩＶ’ ）ノ化合物
ハ、市販すれている公知化合物であるか、または公知化
合物と同様のノＪ法により製造される４゜ 〔方法ホ〕 式（Ｉｆ）の化合物は、式（ｌ ｌ＋ ）の化合物をエ
ステル化することにより得られる。 エステル化は、式（Ｉｂ）の化合物またはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体に対応するアルコールまたは
その反応性誘導体を反応させることにより行なわれる。 」二記カルボキシ基の反応性誘導体としては、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物について例示したものが含まれる。アルコ
ールの反応性誘導体としては、アルキルハライドまたは
アルキル硫酸等の活性エステルが含まれる。この反応は
、上記方法二とほぼ同様に 行なわれるが、特に望まし
０実施方法は、化合物（Ｉｂ）に、炭酸カリウムのよう
な塩基とジメチルホルムアミド、ジオキサン、３６− ヘキサメチルホスホルアミド等の水混和性極性溶媒の存
在下、アルキルハライドを反応させる方法である。 ［方法へ１ 式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｇ）の化合物を低級ア
ルキル化する、二とに、ｌ：す１１１られる１゜なオＪ
１この反応において、式（Ｔｇ）の化合物がカルボキシ
基のような低級アルキル化され易い基を有する場合には
、同時にこの基も低級アルキル化されることがあるが、
この場合もこの方法に含まれるものとする。 式（Ｔｇ）の化合物は、前記方法イないしホ（但し、Ｒ
１はヒドロキシ基で置換されたアリール基を示す）によ
り製造される。 ［方法ト１ 式（Ｉｊ）の化合物は、式（Ｉｉ）の化合物を低級アル
キル化することにより得られる。 この方法は、」１記方法へと同様に行なわれる。 塩基としては、水素ナトリウムアミド、ナトリウムアル
コキサイドのような強塩素が好ましい。 式（Ｔｉ）の化合物は、前記方法イないしホ（但し、Ｒ
１はピロリル基またはインドリル基を示す）により製造
される。 化合物（Ｉ）または（Ｉ′）において、Ｒ３および／ま
たはＲ３′がカルボキシ基の場合には、その塩もこの発
明に含まれるものとする。塩としては、ナｌリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属、アルミニウム、エタノールアミン
、ジェタノールアミン、ピロリシ゛ン、ピペリジン、モ
ルホリン、Ｎ−メチルビベラジン等の有１戊アミンとの
塩が含まれる。このような塩は、例えば対応する遊離カ
ルボン酸に塩基を反応させて得られる。 Ｒ’および／またはＲ３’ としてカルボキシ基を有す
る式（１）の化合物において、該化合物が溶解度、安定
性、吸収性等の性質が良好でない場合には、上記カルボ
キシ基を医薬上許容される誘導体（バイオプレカーサー
）に導くことにより−１−記性質が改善された化合物を
得ることかでｂる。この化合物を投与、すると、体内で
誘導体がカルボキシ基に変換される。このような化合物
としては、Ｒ３ＢよびＲコ′ として、医薬−に許容さ
れ、生理的に加水分解されるエステルが含まれる。この
ようなエステルとしては、アセトキシメチルエステル、
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、ピパロ
イルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、５−
インダニルエステル等が含まれる。 式（ビ）の化合物は、ヒアルロニダーゼ団害作用、抗ア
レルギー作用および抗潰瘍作用を有し、医薬として有用
である。これらの化合物のうち、ＡおよびＢが水素以外
の化合物が好ましい。また、基１＜３およびＲ”がカル
バモイル基（−ＣＯＮＨ−）に対してオルト位に結合す
るものが好ましい。 さらにこれらの化合物は、母性が極めて低いという利点
を有する。 −１−記の用途において、投与量は勿論、使用化合物、
投Ｉｊ、方法および所望する処置により異なる。 しかし、一般に１〜６ｍｇ／ｋｇの用量を、好適には１
日２ないし４回の分割用量または持効性製剤の形で投す
−すると、満足すべき結果が得られる。 −３９＝ 予防および／または治療の目的で投！ｊするに際しては
、この発明の化合物を有効成分とし、経［１投与、非経
口投与または外用に適した有機または無機の固体または
液体賦形剤のような医薬−１−許容される担体と混合し
て常用の医薬製剤の形で投与することができる。このよ
うな製剤は、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐削等の
固体、または溶液剤、けんだく剤、乳剤等の液体とする
ことがでとる。また必要に応じて、上記製剤には補佐薬
、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および池の常用添加
剤を加えることができる。 以下、この発明を実施例および試験例によりさらに詳細
に説明する。なす９、以下の実験で用いるＴＬＣ用シリ
カゾルはメルク社製Ａｒ１．５７３５を、またカラム用
シリカゲルはメルク社製Ａｒｔ７７３４を用いた。 寒施−例」− １遺（方法二）。 ４０− マロン酸ジエチル３．４８ｇ（２１，７ミリモル）とア
ントラニル酸６．Ｏｇ（４，３，７ミリモル）を、乾燥
キシレン１２０随１中で４０時間還流下に加熱する。析
出する結晶を熱時枦取し、アセトンで洗浄すると、白色
結晶の標記化合物６．１９ｇ＜８３゜２％）を得る。川
〕：２５４２５８℃。 ４−ニトロアントラニル酸５．０Ｆｉ（２６，６ミリモ
ル）を乾燥ジオキサン１３０ｍ１に溶解する。これにマ
ロニルジクロライド１．４．５ｇを乾燥ジオキサン５＋
ｎｌに溶解した液を室温で滴下する。−夜攪拌した後、
析出する結晶をシ戸取口、水およびエーテルで洗浄する
と、淡黄色結晶の標記化合物２゜５８ｇ（８９，８％）
を得る。ｍｐ ： ２６９ ２７０．’５°Ｃ０ 害違−例」− ４−クロロ−２，２’−［（１，３−：）オキソー↓ニ
ー影に−ワごｊ身−？−イノリ長へイー）−ンーコ−ず
一各−メ１２４す覧□１ｉト□アントラニル酸１．８２
４ｇ（１３，３ミリモル）の乾燥ジオキサン（６５ｍｌ
）溶液に、エチルマロニルクロライド１．００１ｇ（０
，８５１ｍｌ、６．６５ミリモル）の乾燥ジオキサン（
２，５ｍ１）溶液を、攪拌下、室温で滴下。室温で３時
間攪拌した後さらに５０℃で１時間攪拌する。反応後、
析出固体をシ濾過し、ろ液から減圧上溶媒を留去する。 残渣に酢酸エチルを加えて溶解し、アントラニル酸を除
くためにｌＮ−ＨＣｌで洗浄する。水洗、乾燥後、減圧
下に酢酸エチルを留去して黄色オイルを得る。 得られたオイルをシリカゲルを用いてカラム精製〔展開
溶媒；酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（１％酢酸を含む
）〕を行ない、３番目に流出する無色溶液を集め０−エ
チルマロニルアミノ安息香酸の淡黄色オイルを１１する
。このオイルに酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後、溶媒
を留去して、中間体である０−エチルマロニルアミ７安
息香酸の淡黄色固体７２１＋ｎｗ（４３％）を得る。＋
ｏｌ】： ｌ １−１３−１ ０ ／Ｉ℃。 ここで得られた中間体５００ｍｇ（１，９９ミリモル）
と４−クロロ−アントラニル酸３４．１ｍＦｉ（１，９
９ミリモル）を乾燥キシレン１３ｍ１中、１４時間還流
する。析出結晶を熱時濾過し、アセトンで洗浄して白色
結晶の標記化合物４８３τｏｇ（収率６４．５％）を得
る。
性および抗潰瘍活性を有する新規ジアミド化合物、その
製造法、および上記活性を有する化合物からなる医薬に
関するものである。 ヒアルロニダーゼは、生体内のさまざまな場所に通常不
活性な形で存在しているが、炎症部位においては、起炎
酵素として作用していることが報告されている。例えば
、Ｉ型（即時型）アレルギー反応においては、その惹起
に重要な役割を果たしており、これらの病態においてヒ
アルロニダーゼ活性の阻害作用を示す薬物を用いること
は合目的的であると考えられる。 一力、従来から使用されている抗アレルギー剤であるマ
レイン酸クロルフェニラミン、クロモグリク酸ナトリウ
ム、トラニラスト等は、副作用の発現、経［］吸収の悪
さ、効力等の点で問題があり、また抗潰瘍剤の面におい
てもより原因療法に近い作用機序を有する薬剤が望まれ
ていたところである。本発明者らは、ヒアルロニダーゼ
活性の抑制剤がアレルギー疾患などの病態をより根本原
因より治療するとの考え方に基づき、ここに優れたヒア
ルロニダーゼ活性抑制作用を有する抗アレルギー剤、抗
潰瘍剤を開発したのである。 この発明の新規ジアミド化合物は、下記一般式％式％ ［式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、または一方
か基 Ｒ１で他方が基Ｒ５（Ｒ’は＼。− ／ １−（古。 アリール基または複素環式基を示し、これらは置換され
ていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、共に水素を示すか、
または共同して単結合を形成する）であり、Ｒ２および
Ｒ２’は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ニト
ロ、低級アルキルまたは低級アルコキシ、Ｒ３およびＲ
３’は、同一または異なって、カルボキシ基またはその
誘導体を示し、Δす目二び１３が、共に水素の場合には
Ｒ２および１＜２′が同時に水素ではないものとする。 〕」二記式（Ｔ）の化合物は、下記の方法で製造する１
５− ことがでトる。 （イ）一般式 で示される化合物における基Ｒ３ａおよびＲ３′８をカ
ルボキシ基に変換することにより、一般式で示される化
合物を得る方法。 （ロ）一般式 で示される化合物またはその金属塩に、一般式Ｒ＝ＣＨ
Ｏ（ＩＩ） で示される化合物を反応させて、一般式で示される化合
物を１する方法。 （ハ）一般式 で示される化合物を還元して、一般式 ｐ２ で示される化合物を得る方法。 （ニ）式 で示される化合物、および一般式 旧′ で示される化合物、またはこれらの化合物のアミ７基に
おける反応性誘導体を同時にまたは逐次に反応させて、
一般式 で示される化合物を得る方法。 （ホ）一般式 で示される化合物をエステル化して、 一般式 で示される化合物を得る方法。 （へ）一般式 で示される化合物を低級アルキル化して、一般式２ で示される化合物を得る方法。 （ト）一般式 で示される化合物をｔｉｔ級アルキル化して、一般式ｐ
２ で示される化合物を得る方法。 ［Ｒｌａはヒドロキシ基で１６換されたアリール基、基
、ＲＩ Ｃはピロリル基またはインドリル基、Ｒｌｄｌ
：ＬＮ−低級アルキルピロリル基！、ｒこはＮ−低級ア
ルキルインドリル基、Ｒ３ａおよびＲ３ａ′は、同一ま
たは異なってカルボキシ基の誘導体、Ｒ３１３およびＲ
３′＋３は同一または異なってエステル化されたカルボ
キシ基を示し、Ａ、Ｂ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ
３’ 、Ｒ’およびＲ５は前と同じ意味１この発明はま
た、下記一般式で示される化合物からなるヒアルロニグ
ーゼ活性阻害剤、アレルギー性疾患治療・予防剤、およ
び潰瘍治療・予防剤を提供するものである。 ２ １式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、または一方
が基 Ｒ１で他方が基Ｒ５（Ｒ１は＼ 一 ／ Ｉ■１ ）で４ アリール基または複素環式基を示し、これらは置換され
ていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、共に水素を示すか、
または共同して単結合を形成する）であり、ｌ（２およ
びＲ２′は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ニ
トロ、低級アルキルまたは低級アルコキシ、Ｒ３および
Ｒ３’は、同一または異なって、カルボキシ基またはそ
の誘導体を示す。〕２３− 上記各化合物およびその定義中に用いる用語を、更に詳
細に説明すると次の通りである。 ＡおよびＢが共に水素の場合、化合物（１）または（ｉ
′）は式 で示される化合物を表わす。 ／ Ｉ ４ 基Ｒ５の場合、化合物（Ｔ）またはくＩ′）は式で示さ
れる化合物を表わす。 「低級１の語は、特にことわらない限り炭素原子数１な
いし６の基を指すために用いる。 Ｒ１、ＲｌａおよびＲ１１３のアリール基としては、例
えば、フェニル、トリル、キシリル、クメニル等の単環
性アリール基、およびビフェニル、ナフチル等の、２環
性アリール基が含まれ、そのうち単環性アリール基およ
びナフチルが好ましい。上記アリール基は、例えばふっ
素、塩素、臭素、よつ素等のハロゲン、ヒドロキシ基、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の
低級アルコキシ基、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ等の低級アルキレンジオキシ基、トリフルオロメチノ
１２−クロロエチル等のへロ低級アルキル基、シア７基
、ニトロ基、アミ７基、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ等のモノもしくはジ低級アルキルアミ７
基、アセトアミド、ベンズアミド、メトキシカルボニル
アミ７等のアシルアミノ基（好ましくは低級アルカンア
ミド、低級アルコキシアミ７）から選ばれた１個または
２個以」頁好ましくは１ないし３個）の基で置換されて
いてもよい。 Ｒ１の複素環式基としては、例えはフリル、チェニル、
ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、
チアジアゾリル、テトラゾリル等のＯ，Ｎ、Ｓから選ば
れた複素原子１ないし４個を有する単環性５貝複素環式
基、ピリジル、ビベリンル、ピペラジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル等の０．Ｎ、Ｓから選ばれた複素
原子１または２個を有するｉｉ環性６貝複素環式基、ア
ゼピニル、ノアゼピニル等のｊｌを理性７貝複素環式基
、およびインドリル、イミダゾリル等の−Ｉ−記！…環
性複素環式基がベンゼン環と縮合して生じた縮合複素環
式基が含まれ、そのうちフリル、チェニル、ピロリル、
ピリジル、およびインドリルが好ましい。」−記複素環
式基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等の
低級アルギル基、および了り−ル基の置換基として挙げ
たハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキレンジオキシ基、ハロ低級アルキル基、シア７基、
ニトロ２７− 基、アミ７基、モノもしくはジ低級アルキルアミ７基、
アシルアミノ基から選ばれた１個または２個ｌυ、１ユ
（好ましくは１ないし３個）の基で置換されていてもよ
い。また、複素環式基の結合手は、結介し得る任意の位
置に存在することがで外る。 Ｉ’＜ ’ ｔ；よびＲ５が共に水素の場合、化合物（
Ｔ）は式（Ｔｅ）で示される化合物を表わし、Ｒ４およ
びＲ５が共同して単結合を示す場合、化合物（１）は式
（Ｉ（１）で示される化合物を表わす。 Ｒ２およびＲ２′のハロゲンとしては、ふっ素、塩素、
臭素およびよう素が含まれる。 Ｒ２およびＲ２′の低級アルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
等が含まれる。 Ｒ２およびＲ２’の低級アルコキシ基としては、に記低
級アルキル基が酸素原子と結合して生じた基が含まれる
。 Ｒ３、Ｒ” 、Ｒ３ａおよｔ）’Ｒ””の１ｙ）Ｉ、ボ
キシ基の誘導体としては、カルボキシ基の保護基として
用いられるエステルおよびアミドが含まれる。ニス２８
− チルとしては、脂肪族エステル、例えばメチルエステル
、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエ
ステル、ブチルエステル、第３級ブチルエステル、ペン
チルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の
低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステ
ル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プ
ロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、メトキ
シメチルエステル、１−メシルエチルエステル等の低級
アルコキシ低級アルキルエステル、メチルチオメチルエ
ステル、エチルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オエステル、２−ヨードエチルエステル、２．２．２−
１ リクロロエチルエステル等のへ〇低級アルキルエス
テル、メシルメチルエステル、メシルエチルエステル等
の低級アルカンスルホニル低級アルキルエステル、およ
び芳香族エステル、例えばフェニルエステル、トリルエ
ステル、第３級ブチルフェニルエステル、すＩＪ チル
エステル等の置換されていてもよいアリールエステル、
ベンノルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリル
エステル、３，４−ノメトキシフェニルエステル等のア
リール低級アルキルエステル、ＩＦびにシリル化合物と
のエステル、例えばトリメチルシリルエステル、トリエ
チルシリルエステル等の１・り低級アルキルエステル、
ジメチルメトキシシリルエステル、ジエチルメトキシシ
リルエステル等のジ低級アルキル低級アルコキシシリル
エステルが含まれる。 Ｒ１オ；よびＲｓ ′１３のエステル化されたカルホキ
ｌ〕 シ基としては、−１−記のようなエステルの形になりた
カルボキシ基か′含まれる。 Ｒ３、Ｒ３′Ｒ３ａ、Ｒ３′８、Ｒ”）オヨヒＲ”ｂｌ
、ｔ、カルバモイル基の結合位置に対してオルト位に位
置するのが好ましい。 式（Ｔ）または（■′）の化合物がキラル性（ｃｈｉｒ
ａｌｉｔｙ）を有する場合には、式（１）は全ての異性
体またはその混合物を含むものとする。また、結晶多形
が存在する場合には、何れの結晶形もこの発明に含まれ
るものとする。さらに、結晶が結晶水もしくは結晶溶媒
を有する場合も含まれるものとする。 に記式（Ｉ）または（Ｉ′）の化合物の製造法をさらに
詳細に説明すると次の通りである。 ［方法イ１ 式（Ｔｂ）の化合物は、式（Ｔａ）の化合物における基
Ｒ３ａおよびＲ１′〜常法によりカルボキシ基に変換す
ることにより１りられる。この変換には、加水分解、還
元等のカルボキシ保護基のｌＢ１．離に常用される方法
が適用される。 加水分解には、酸性加水分解と塩基性加水分解とが含ま
れる。酸性加水分解に用いる酸としては、塩酸、ぎ酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、カチオン交換
ｆｉｔ（脂等の無機酸または有機酸が含まれ、塩基性加
水分解に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸すトリウム、
炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、ピコリン、１，５
−ジアザビシクロ［４，３，０１−５−ノネン、アニオ
ン交換樹脂等の無機または有機塩基が含まれる。加水分
３１− 解は溶媒中で行なうことがでと、溶媒としては、水、ま
たは水とメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン
等の親水性有機溶媒との混合物が用いられる。なお、加
水分解は加溶媒分解によっても行なうことができる。 ［方法口１ 式（Ｉｄ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物またはその
金属塩に式（ＩＩ）の化合物を反応させることにより４
１られる。式（Ｔｃ）の化合物の金属塩は、式（ＩＣ）
の化合物に例えばアルカリ金属アルコキサイドを反応さ
せて製造される。式（Ｔｃ）の化合物の金属塩を用いな
い場合には、この反応は塩基の存在下に行なわれる。塩
基としては、ピリジン、ピコリン、ピペリジ゛ン、モル
ホリン等の通常の有機または無機塩基が用いられる。こ
の反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等が用いられ、液体の塩基は溶媒を兼ねることがでとる
。反応は通常加熱下に行なわれる。 好ましい実施方法の一例を示すと、次の通りで３２− ある。化合物（Ｔｃ）と１．５倍モルの化合物（ＴＩ）
を、ピリン゛ン中で１６−６３時間還流下に反応させる
。ピリジン留去後、水を加え、水冷下１０％アンモニア
水を加えてアルカリ性にし、エーテル抽出して未反応の
化合物（１１）を除く。水層な酸性にし、析出する結晶
を必要に応じてカラムクロマＦグラフィー、再結晶等に
より精製して化合物（１ｄ）を得る。 式（Ｉｃ）の化合物は、後記方法二（但し、ＡおよびＢ
は水素を示す）により製造される。 式（■１）の化合物は、市販されている公知化合物であ
るか、または公知化合物と同様の方法により製造される
。 ［方法ハ１ 式（Ｉｅ）の化合物は、式（丁ｄ）の化合物を常法によ
り還元することにより得られる。 還元は、−殻に接触還元により行なわれるが、化学還元
によっても行なうことがで外る。接触還元は、メタノー
ル、エタノール、ジオキサン等の溶媒中で、酸化白金、
パラジウム炭素、ロジウムアルミナ等接触還元用金属触
媒の存在下に水素を反応させることにより行なわれる。 化学還元はメタノール、エタノール等の溶媒中で水素化
ホウ素ナトリウム−ニッケルクロライド系のような試薬
を用いることにより行なわれる。 式（Ｔｄ）の化合物は、−１−記方法口により製造され
る。 ［方法二１ 式（ｉａ）の化合物は、アミＦ化の常法にしたがって、
式（ＩＩＩ）の化合物またはそのカルボキシ基における
反応性誘導体に、式（ＩＶ）の化合物および式（ＩＶ’
）の化合物、またはこれらの化合物のアミン基におけ
る反応性誘導体を同時にまたは逐次に反応させることに
より得られる。 式（ＴＶ）の化合物におけるＲ２とＲ３が式（ＩＶ’
）の化合物にＪ彊するＲ２′ とＲ３′に等しい場合に
は、これらの式は、同一化合物を表わす。 式（ＩＩＩ）の化合物カルボキシ基における反応性誘導
体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステルＪ９
よび活性アミドか含まれる。そのうち酸ハライドとして
は、酸クロライドが繁用される。 酸無水物としては、例えばジアルキル燐酸混合無水物、
ノアルキル亜燐酸混合無水物、アルキル炭酸混合無水物
、脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、トリクロロ酢
酸）混合無水物等が含まれる。 活性エステルとしては、メチルエステル、エチルエステ
ル、シア７メチルエステル、Ｉ）−二トロ７工二ルエス
テノ３ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル等
が用いられる。活性アミドとしては、イミダゾール、ジ
メチルイミダゾール、トリアゾールとのアミドが用いら
れる。この反応を逐次法で行なう場合には、２個のカル
ボキシ基またはその反応性誘導体が同一でないことが望
ましい。 式（ＩＶ）または（ＩＶ’ ）の化合物のアミノ基にお
ける反応性誘導体としては、アルデヒド（例えばアセト
アルデヒド、イソペンタナール、ベンズアルデヒド）と
のシッフ塩基、シリル化合物（例えばトリメチルシリル
クロライド、トリメチルシリルアセトアミド）との反応
生成物、燐化合物（例えば３塩化燐、オキシ塩化燐）と
の反応生成物等が用いられる。 式（Ｔｌｌ）の化合物をカルボン酸のまま用いる場合に
は、反応を縮合剤の存在下に行なうのが有利である。縮
合剤としては、Ｎ、Ｎ’ −シンクロへキシルカルボッ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モリホリノエチル
カルボノイミド、Ｎ、Ｎ’−ｙ イソーｙ’ロピルカル
ポノイミド、Ｎ−エチルヘンズイソキサゾリウム塩、Ｎ
、Ｎ’ −カルボニルジイミダゾール、３塩化燐、オキ
シ塩化燐等が用いられる。 この反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、ジ
オキサン、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、トルエン
、キシレン等が用いられる。 好ましい実施方法の一例を示すと、次の通りである。化
合物（ＩＩＩ）のジエチルエステルと化合物（７Ｖ＝Ｉ
Ｖ’ ）２モルトヲ、乾燥キシレン中テ２０−４８時間
還流下に加熱する。結晶が析出する場合（Ｒ３＝Ｒ３′
＝Ｃ０ＯＩＩの場合）にはこれを枦取し、析出しない場
合にはン８媒を留去する。別の方法と一；ｌ（！：ｌ− して、化合物（Ｙ）＝（ＩＶ’ ）を乾燥ジオキサンに
溶解し、１／２．６６倍モルの化合物（Ｉｌｌ）クロラ
イドを室温で滴下し、−夜攪拌する。 式（ＩＩＩ）、（Ｉｖ）オＪ：ヒ（ＩＶ’ ）ノ化合物
ハ、市販すれている公知化合物であるか、または公知化
合物と同様のノＪ法により製造される４゜ 〔方法ホ〕 式（Ｉｆ）の化合物は、式（ｌ ｌ＋ ）の化合物をエ
ステル化することにより得られる。 エステル化は、式（Ｉｂ）の化合物またはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体に対応するアルコールまたは
その反応性誘導体を反応させることにより行なわれる。 」二記カルボキシ基の反応性誘導体としては、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物について例示したものが含まれる。アルコ
ールの反応性誘導体としては、アルキルハライドまたは
アルキル硫酸等の活性エステルが含まれる。この反応は
、上記方法二とほぼ同様に 行なわれるが、特に望まし
０実施方法は、化合物（Ｉｂ）に、炭酸カリウムのよう
な塩基とジメチルホルムアミド、ジオキサン、３６− ヘキサメチルホスホルアミド等の水混和性極性溶媒の存
在下、アルキルハライドを反応させる方法である。 ［方法へ１ 式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉｇ）の化合物を低級ア
ルキル化する、二とに、ｌ：す１１１られる１゜なオＪ
１この反応において、式（Ｔｇ）の化合物がカルボキシ
基のような低級アルキル化され易い基を有する場合には
、同時にこの基も低級アルキル化されることがあるが、
この場合もこの方法に含まれるものとする。 式（Ｔｇ）の化合物は、前記方法イないしホ（但し、Ｒ
１はヒドロキシ基で置換されたアリール基を示す）によ
り製造される。 ［方法ト１ 式（Ｉｊ）の化合物は、式（Ｉｉ）の化合物を低級アル
キル化することにより得られる。 この方法は、」１記方法へと同様に行なわれる。 塩基としては、水素ナトリウムアミド、ナトリウムアル
コキサイドのような強塩素が好ましい。 式（Ｔｉ）の化合物は、前記方法イないしホ（但し、Ｒ
１はピロリル基またはインドリル基を示す）により製造
される。 化合物（Ｉ）または（Ｉ′）において、Ｒ３および／ま
たはＲ３′がカルボキシ基の場合には、その塩もこの発
明に含まれるものとする。塩としては、ナｌリウム、カ
リウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属、アルミニウム、エタノールアミン
、ジェタノールアミン、ピロリシ゛ン、ピペリジン、モ
ルホリン、Ｎ−メチルビベラジン等の有１戊アミンとの
塩が含まれる。このような塩は、例えば対応する遊離カ
ルボン酸に塩基を反応させて得られる。 Ｒ’および／またはＲ３’ としてカルボキシ基を有す
る式（１）の化合物において、該化合物が溶解度、安定
性、吸収性等の性質が良好でない場合には、上記カルボ
キシ基を医薬上許容される誘導体（バイオプレカーサー
）に導くことにより−１−記性質が改善された化合物を
得ることかでｂる。この化合物を投与、すると、体内で
誘導体がカルボキシ基に変換される。このような化合物
としては、Ｒ３ＢよびＲコ′ として、医薬−に許容さ
れ、生理的に加水分解されるエステルが含まれる。この
ようなエステルとしては、アセトキシメチルエステル、
１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、ピパロ
イルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、５−
インダニルエステル等が含まれる。 式（ビ）の化合物は、ヒアルロニダーゼ団害作用、抗ア
レルギー作用および抗潰瘍作用を有し、医薬として有用
である。これらの化合物のうち、ＡおよびＢが水素以外
の化合物が好ましい。また、基１＜３およびＲ”がカル
バモイル基（−ＣＯＮＨ−）に対してオルト位に結合す
るものが好ましい。 さらにこれらの化合物は、母性が極めて低いという利点
を有する。 −１−記の用途において、投与量は勿論、使用化合物、
投Ｉｊ、方法および所望する処置により異なる。 しかし、一般に１〜６ｍｇ／ｋｇの用量を、好適には１
日２ないし４回の分割用量または持効性製剤の形で投す
−すると、満足すべき結果が得られる。 −３９＝ 予防および／または治療の目的で投！ｊするに際しては
、この発明の化合物を有効成分とし、経［１投与、非経
口投与または外用に適した有機または無機の固体または
液体賦形剤のような医薬−１−許容される担体と混合し
て常用の医薬製剤の形で投与することができる。このよ
うな製剤は、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐削等の
固体、または溶液剤、けんだく剤、乳剤等の液体とする
ことがでとる。また必要に応じて、上記製剤には補佐薬
、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および池の常用添加
剤を加えることができる。 以下、この発明を実施例および試験例によりさらに詳細
に説明する。なす９、以下の実験で用いるＴＬＣ用シリ
カゾルはメルク社製Ａｒ１．５７３５を、またカラム用
シリカゲルはメルク社製Ａｒｔ７７３４を用いた。 寒施−例」− １遺（方法二）。 ４０− マロン酸ジエチル３．４８ｇ（２１，７ミリモル）とア
ントラニル酸６．Ｏｇ（４，３，７ミリモル）を、乾燥
キシレン１２０随１中で４０時間還流下に加熱する。析
出する結晶を熱時枦取し、アセトンで洗浄すると、白色
結晶の標記化合物６．１９ｇ＜８３゜２％）を得る。川
〕：２５４２５８℃。 ４−ニトロアントラニル酸５．０Ｆｉ（２６，６ミリモ
ル）を乾燥ジオキサン１３０ｍ１に溶解する。これにマ
ロニルジクロライド１．４．５ｇを乾燥ジオキサン５＋
ｎｌに溶解した液を室温で滴下する。−夜攪拌した後、
析出する結晶をシ戸取口、水およびエーテルで洗浄する
と、淡黄色結晶の標記化合物２゜５８ｇ（８９，８％）
を得る。ｍｐ ： ２６９ ２７０．’５°Ｃ０ 害違−例」− ４−クロロ−２，２’−［（１，３−：）オキソー↓ニ
ー影に−ワごｊ身−？−イノリ長へイー）−ンーコ−ず
一各−メ１２４す覧□１ｉト□アントラニル酸１．８２
４ｇ（１３，３ミリモル）の乾燥ジオキサン（６５ｍｌ
）溶液に、エチルマロニルクロライド１．００１ｇ（０
，８５１ｍｌ、６．６５ミリモル）の乾燥ジオキサン（
２，５ｍ１）溶液を、攪拌下、室温で滴下。室温で３時
間攪拌した後さらに５０℃で１時間攪拌する。反応後、
析出固体をシ濾過し、ろ液から減圧上溶媒を留去する。 残渣に酢酸エチルを加えて溶解し、アントラニル酸を除
くためにｌＮ−ＨＣｌで洗浄する。水洗、乾燥後、減圧
下に酢酸エチルを留去して黄色オイルを得る。 得られたオイルをシリカゲルを用いてカラム精製〔展開
溶媒；酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（１％酢酸を含む
）〕を行ない、３番目に流出する無色溶液を集め０−エ
チルマロニルアミノ安息香酸の淡黄色オイルを１１する
。このオイルに酢酸エチルを加え、水洗、乾燥後、溶媒
を留去して、中間体である０−エチルマロニルアミ７安
息香酸の淡黄色固体７２１＋ｎｗ（４３％）を得る。＋
ｏｌ】： ｌ １−１３−１ ０ ／Ｉ℃。 ここで得られた中間体５００ｍｇ（１，９９ミリモル）
と４−クロロ−アントラニル酸３４．１ｍＦｉ（１，９
９ミリモル）を乾燥キシレン１３ｍ１中、１４時間還流
する。析出結晶を熱時濾過し、アセトンで洗浄して白色
結晶の標記化合物４８３τｏｇ（収率６４．５％）を得
る。
【叩： ２５９−２６４°Ｃ采埠例−４−
２．２’−（（１，３−１オキソ−１，３−プロパンノ
イル）ジイミノ〕ビス安息香酸ｉ、、ｏ、トベンズアル
デヒド０．４．６ｇ（１，５倍モル量）とを、乾燥ピリ
ジン８１ｏ１中で１６時間還流下に加熱する。 ビリノン留去復水を加え、水冷下１０％アンモニア水で
アルカリ性にしたのち、水層をエーテルで洗浄する。水
層を１．Ｎ−ＨＣｌで酸性（ｐＨ−２）にし、析出した
結晶をシ戸取する。水洗後、得られた固体をテトラヒド
ロ７ラン（１’ ＩＩ ＋” ）に溶解したの４３− ち、シリカゲルを充填したカラムに吸着させ、展開溶媒
〔酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（１％酢酸を含む）〕
を用いて目的物の分離精製を行なう。 最初に流出する不純物を除いた後、流出してくる目的物
含有液から溶媒を留去する。残渣に水を加えて結晶化し
たのち、戸数し、水洗後乾燥すると標記化合物ｒ）、６
８６ｇ（収率５１％）を得る。ＣＨ、ＯＩ−１−Ｈ２０
系の混合溶媒から再結晶すると、微黄色の１水化物結晶
（結晶イ）０．５０７ｇを得る。 （乾燥： １ｍ＋ｎＨＨ１１００°Ｃ１１５時間）ｍｐ
：１９５ １９６℃ 元素分析： Ｃ２、Ｈ、、Ｎ ２０６・■１２０理論値
：Ｃ６４，２Ｂ、Ｉ−１４，、５０、Ｈ６，２５測定値
：Ｃ６４，２３、ＩＩ ４．、５０、Ｈ６，２５Ｒｆ＝
０．５３（酢酸エチル：ベンゼン−１：１（１％酢酸含
む） Ｉ Ｒ（Ｋ Ｂｒ、 ｃｍ−’）： ３５００（−Ｃｏ
ｐ Ｈ−）。 ２３００−３３００（−Ｃｏｏｌ（）、１６８ ｒｌ（
−ｑαＮＨ−）（第１図） ’Ｈ−ＮＭＲ（ｒ）ＭＳＯ−ｄ６． δ）：１２．００
（ｓ。 ４４− １１−１．−ＣＯＮＨ）、１１．７（ｓ、Ｉ Ｈ，−Ｃ
Ｏ１’ｊｊ（）、８．７−７．１（ｍ、芳香族水素）（
第２図、但し溶媒はＣＤＣ１，： ＤＭＳＯ−ｄ６＝３
：１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１．２（Ｍ”−１８）ナオ、Ｃｌ−
１，００１−１−１−（２０の代ｈｌ） に（ｊ（３０
）１を用いて再結晶すると、ｍｐ ： １９５−１９６
℃の１７２水化物結晶（結晶口）が得られる。 元素分析： Ｃ２，Ｈ、、Ｎ ２０６・１／２Ｈ２０理
論値：Ｃ６５，６０、Ｈ４，，３２、Ｈ６，３８測定値
：Ｃ６５，４４、Ｈ４，、４，７、Ｈ６，３９また、別
の仕込例において、カラム流出液から溶媒を流去し、水
を加えて得た結晶をＣＨ３０１１から山結晶し、次いで
ｃＩｌ、０１１−１１２ｏ系から再結晶すると、ｍｐ：
２４７ ２４９℃の結晶（結晶ハ）得られる。 元素分析： Ｃ２，０，８Ｎ２０６・Ｈ２０理論値：Ｃ
６４，２８、Ｈ４，５０、Ｈ６，２５測定値：Ｃ６４，
２８、Ｈ４，３６、Ｎ ６．４５Ｔ Ｒ（ＫＢｒ、 ｃ
ｍ−’） ： ３５００（−ＣＯＮＨ”−）＋２３００
−３３００（ＣＯＯＨ）、１６８０（−競ＮＨ−）（第
３図） ’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８． δ）：１２．。 Ｏ（Ｓ、ＩＨ，ＣＯＮＨ−）、１１．７（ｓ、ＩＨ９−
ＣＯＮＨ７）８．７−７．１（ｍ、芳香族水素）（第４
図但し、溶媒はＣＤＣｌ：ｌ ： ＤＭＳＯ−ｄ６＝３
：１ に施男五− ２，２’−［（１，３−ンオキソー１，３−プロパ／ジ
イル）ノイミ７〕ビス安息香酸エチル１゜０ｇ（２，５
１ミリモル）とベンズアルデヒド４００ｍｇ（３，フロ
ミリモル）とを、乾燥ピリジン８ｍｌ中で２４時間還流
下に加熱する。ピリジン留去後残渣に水２０ｍ１を加え
、水冷下１０％ＨＣＩで酸性にする。この酸性溶液をク
ロロホルムで抽出する。 有機層を水洗後乾燥し、溶媒留去後、得られた茶褐色油
状物１．３３２ｇをシリカゲルを充填したカラムクロマ
トグラフィーにより分離精製（最初ベンゼン次いでベン
ゼン：エーテル−９７：３）を行なう。目的物の流出液
より溶媒留去したのち残渣を＋１−ヘキサンを用いて結
晶化することにより白色固体の標記化合物３８４ ｍｇ
（収率３１％）を得る。 （： ＩＩ、０１１−１１，０系の混合溶媒から「［１
帖品すると、２８ｆ１＋ｎｇの固体が得られる。 町）： １３９−１ ４０’Ｃ Ｒｒ−４１，３４）（ベンゼン：エーテル＝９５：５）
Ｔ Ｒ（ＫＢｒ、ｃａｎ ’）：３ ２ ５ ０（ＣＯ
Ｎ 十↓−一）。 １７０ｎ（−ＣＯＯＥｔ）、＋ ６８０（−ＣＯＮＨ−
）。 ’Ｉ−１−ＮＭＲｌ−１−Ｎ −ｄ６． δ）： Ｉ
Ｊ 、 ９ Ｊ （ｓ。 ＩＩ（、ＣＯＮＨ−）、１ １．３８（ｓ、Ｉ Ｈ，Ｃ
０旧り３．４） ４−４．．５４（ｑｑ、 ４Ｈ，Ｃ１
−ＬＣＩ−１３）、 ｉ、１３−１．４．８（ｔｔ、
６Ｈ，−ＣＨ２ｑ−１，）。 ６、９０ ８．９０（ｍ、芳香族水素）ＭＳ （ｍ／ｅ
）： ４．８６ （Ｍ″）き！≦：ノシＩ阜イクμｍ 冬！堅−−−づ−Ｕニリー少−仏Ｖルーフ〔４７− ２１／１リク４二」ゴー８−−ン′−Ｌ１乙ニー」−ニ
ー３−−７’ Ｄ ／＜−ど２−イノ１〕−士１イーミ
ー４１玄摩、−査醪−（−化合物２０）−の−較請■ノ
ｊｉＴ：Ｕ→１ ２．２’ −（（Ｌ ３−シ゛オキソー１，３−プロパ
ンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸１．Ｏｇ（２゜９２
ミリモル）と３，４−ノメトキシベンズアルデヒド０．
７３ｇ（４，，３８ミリモル）とを乾燥ピリジン８ｍｌ
中で１６時間還流下に加熱する。ピリジン留去復水を加
え、水冷下１０％アンモニア水でアルカリ性にしエーテ
ルで抽出する。水層を水冷下ｌＮ１（Ｃ１で酸性にし得
られた固体を戸数し、水洗する。ここに得られた和牛放
物をＴＩＩＦに溶解し、シリカゲルを充填したカラムク
ロマトグラフィーにより分離精製〔展開溶媒：ベンゼン
：酢酸エチル＝１：１（酢酸１％含む）〕を行なう。先
に流出する不純物を除去した後、流出してくる目的物含
有液を集める。溶媒を留去し残渣に水を加えて結晶化し
、シ戸取し、水洗すると、淡黄色固体の標記化合物０．
６１４ｇ（収率４３％）が得られる。 ＭｅＯＨ−１−（２０系の混合溶媒から再結晶すると、
＝４８− （１、４６２ｇの固体が得られる。 ■ρ：２１１２１４℃ Ｒｆ＝０．１９ ［酢酸エチル：ベンゼン−１：１（酢
酸１％含む）］ Ｔ Ｒ（ＫＢｒ、 ｃａｎ−’）：３５００（Ｃ０ＮＨ
）。 ２３０（１−３２００（−ＣＯＯＨ）、１．６８０（−
ｑ （１，、Ｎ ｌ−１−） ’＋１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６． δ）：１２．０（
ｓ。 １１−１．Ｃ０ＮＨＬ １１．８０（ｓ、］ Ｈ，Ｃ０
Ｎｊｊ）、８．７−６．９（ｍ、芳香族水素）Ｍ Ｓ
（ｍ／ｅ）： ４７２ （Ｍ″−１８）χ堀例ツー Ｐ→ユニ ー、２′−（（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジ
イル）ジイミ７〕ビス安Ｍ、香酸１．ｏｇ（２゜９２ミ
リモル）と４−メチルベンズアルデヒド０゜５４、ｇ（
４，３８モル）とを、乾燥ピリジン１２ｍ１中、１６時
間加熱還流する。ピリジン留去後、水３０ｍ１を加え、
水冷下１０％アンモニア水でアルカリ性にする。エーテ
ル洗浄したのも、水層を氷冷１ζｌＮ−ＨＣｌで酸性に
し、析出した固体をシ戸取、水洗する。この固体をＭ
ｅ ＯＨ−１−＋ ２０系から再結晶すると、白色固体
の標記化合物５３９ｍｇ（収率４２％）が１υられる。 ｍｐ：２３０−２３３°Ｃ Ｒｆ＝０．２５［酢酸エチル：ヘンセン＝１：１（酢酸
１％含む）〕 Ｉ Ｒ（ＫＢｒ、 ｃｍ−’）：３４．５０（Ｃ（’）
Ｎｌ−Ｔ）。 ３３００−２２００（Ｃｏｏｌ）、＋６８０（ＣＯ−Ｎ
Ｈ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ（）−ｄ６． δ）；１２．（３
（ｓ。 Ｉ Ｈ，Ｃ０ＮＩ−１）、１１．７（ｓ、１ ｔｌ、
Ｃ０Ｎｊｊ）＋ ２．３（ｓＩ３１＋、Ｃｔｌｑ−）、
８．７ ７．０（ｍ、芳香族水素）、請求 求施−例−β− ２，２′−［（１，３−ノオキソー２−（４−二トど１
フー二］曾ノール１ン−−−１−、３二＝−ブ〕１ぴ一
４ン／ソリ？−４Ｓ／］ｌ？各玄＄＊ｅ（ｉｂ令贋３爪
りρ製造（シノー法ｏ、、、、）、、− ２，２′−（（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジ
イル）ジイミノ〕ビス１．ｌｅ １．ｏ 、（２。 Ｓ）２ミリモル）と１１−ニトロベンズ゛アルテパヒド
０゜６６ｇ（４，３８ミリモル）とを乾燥ピリジン１２
ｍ１中で１６時間加熱還流する。ピリジン留去後、水３
（’１ ｂｌ １を加え、水冷下１０％アンモニア水を
加えてアルカリ性にしエーテルで洗浄する。水層を氷冷
下１Ｎ−ＨＣＩで酸性にし、析出した結晶をシ戸取し、
水洗する。得られた固体はＴ ｌ−Ｉ Ｆに一部しか溶
解しないので、いったん溶・不溶分離を行なう。イ：溶
固体はＴ Ｌ Ｃ上ワン・スポットであったので、溶解
したものについてカラム精製〔展開溶媒；酢酸エチル：
ベンゼン−１：１（酢酸１％含む）〕を実施する。先に
流出する不純物を除き流出してくる１」約物含有液を集
め、溶媒を留去する。残渣に水を加えて結晶化したのち
炉腹し水洗する。先の不溶固体とあわせて白色固体の標
記化合物８８４ｍｇ（収率６４％）が得られる。ＣＨ、
ＯＨ−Ｔ Ｈｍ５ｌ− Ｆ−■−１２０系の混合溶媒から再結晶すると、６／Ｉ
２１＋１８の固体が得られる。 ｍｐ ： ２７５−２７６℃ Ｒｆ＝０．２：Ｈ酢酸エチル：ベンゼン−１：１（酢酸
１％含む）〕 Ｔ Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ ’）：３５４．０（−ＣＯＮ一
旦−−）。 ３３０（’ｌ−２２（１（’）（ＣＯＯＨ）、１６８（
１（−ＣＯＮＨ−） ’Ｈ−ＮＭＲ（１”）ＭＳＯ−ｄ６． δ）：１２．１
（ｓ。 １１（、Ｃ０Ｎｊｊ）、１１．６（ｓ、ｉ Ｔ（、Ｃ０
Ｎｊｊ）、８．８−７．Ｈｍ、芳香族水素） Ｍ Ｓ （ｍ／ｅ）： ４．５７ （Ｍ” １８ ）客
施發Ｉ− ２，２’−（（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジ
イル）ジイミ７〕ビス安息香酸１．Ｏｇ（２゜９２ミリ
モル）と２−チオ７エンアルデヒド０．４９ｇ（４，３
８ミリモル）とを乾燥ピリジン８ｎ＋ｌ中で５２− １６時間還流下に加熱する。ピリジン留去復水を加え、
水冷下１０％アンモニア水でアルカリ性にしエーテルで
洗浄する。水層を氷冷下１Ｎ・ＨＣ１で酸性にし、析出
した結晶を炉腹し水洗する。 得られた固体をシリカゲルを充填したカラムクロマトグ
ラフィーにより分離精製し、目的物を含む流出液を集め
る。溶媒を留去し、残渣に水を加えて結晶化したのち、
シ戸取し水洗後乾燥すると、標記化合物０．７３０ｇ（
収率５７％）を得る。ＣＨ３０Ｈ−）１２０系の混合溶
媒から再結晶すると、０゜６０２ｇの淡黄色結晶が得ら
れる。 ＋ｎｐ：２１３ ２１５℃ Ｒｆ＝０．３５１：酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（酢
酸１％含む）〕 Ｉ Ｒ（ＫＢｒ、 ｃｍ−’）：３４５０（Ｃ０ＮＨ）
。 ３３００−２３００（ＣＯＯＨ）、１６８０（−ＣＯ−
Ｎ Ｈ−） １１（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）：１２．０（ｓ
。 ２１−１．Ｃ０ＮＨ）、８．７−７．０（ｍ、芳香族水
素） Ｍ Ｓ ｉｌｌ／ｅ）： ４１８ （Ｍ” １８ ）実
施例」−９− 法−μｍ）−９− ベンズアルデヒド］ Ｃ８，７ｍｇ（ｆｌ、＋ ６２＋
ｏ１１゜５９ミリモル）と実施例３で合成した化合物（
＋１９）４、００ｍｇ（１，０６ミリモル）とを、乾燥
ピリジン４ｍｌ中で１７．５時間還流する。減圧下にピ
リジン留去後、水を加え、水冷下１０％アンモニア水で
アルカリ性にり、ＮａＣｌを加え、エーテル洗浄する。 （３０ｍ１Ｘ ５ ）。 水層を、水冷下 ｌＮ−１１ＣＩで酸性（ｐＨ＝２）に
し、析出固体をシ濾過］７、水洗する。１；１られた固
体をＴＩＩＦに溶解し、シリカゲルを用いてカラム精製
〔展開溶媒；酢酸エチル：ベンゼン−１：１ （１％酢
酸含む）〕を行ない、３番目に流出する無色の溶液から
溶媒留去後、イ（１られな固体を十分水洗して標記化合
物２２６．７＋ｎＨ（収率４６％）を得る。これをＣＩ
−（、、ＯＨ−８２０系から再結晶して、精製品を得る
。ここで得られた化合物は以下のデータから１己体とＺ
体の２種類が１：１の割合で混合している混合物である
ことが判明した。 白色結晶 ｍｐ：１５３ １５６℃ Ｒｆ＝０．２７お、１：び０．２３ （酢酸エチル：ベ
ンゼン−１：１（１％酢酸含む）〕 ＴＲ（ＫＢｒ９ｃｍ ’）：３７００ ２２００（ＣＯ
町Ｈ，−ＣＯＯＨ）、１６８５（Ｃ法ＮＨ）’ＴＩ−Ｎ
ＭＲ（ｒ）ＭＳＯ−ｄ６．δ）：１２．０８および１１
．８０（ＥｏｒＺ体のＣ０ＮＨ）、１１．９８および１
１．６８（ＥｏｒＺ体のＣ，０ＮＨ）、８゜８６−７．
０（’１（和、芳香族水素）ＭＳ （ｍ／ｅ）： ４．
４．６ （Ｍ” −１８）実施例１１ メタノール２ｍｌ中に２，２’−［（１，３−ｙオキソ
−２−フェニルメチレン−１，３−プロパｂｂ− ンジイル）ジイミメ〕安息香酸５ｎｒ１ｍｇおよび１Ｎ
−ＮａＯｌ−１１、１６ｎ＋ｌを加え、室温下１時間攪
件する。反応混合物から溶媒留去する。残渣にアセトン
をくわえて結晶化すると、白色固体の標記化合物が４．
７８ｍｇ（８７％）を得られる。 ＋１１１）：２８３℃（ｄｅｃ、 ） Ｒｆ＝０．２６［酢酸エチル：ベンゼン＝ｌ：１（酢酸
１％含む）〕 寒施舛↓ター （イ）実施例４で合成した化合物（１１）０．５ｇ（１
，１６ミリモル）を、乾燥Ｔ Ｉ−Ｉ Ｆ ７ ｒｎｌ
中、１０％Ｐｄ−ＣＯ，１ｇの存在下水素ガスによって
接触水添した（室温２４時間）。Ｐｄ−Ｃをシ濾過し、
ＴＩＩＦで洗浄後溶媒留去すると、淡褐色結晶の標記化
合物が得られる。これをＣＨ３０Ｈ−１−（２０系の混
合溶媒から再結晶する。収量０．３８４．ｇ（収率７６
％）。 ５６− Ｉｏｎ：２３４ ２３６℃ Ｒｆ＝（’）ｌ ２ ［酢酸エチル：ベンゼン＝１：１
（１％酢酸含む）〕 ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｍ−’）：３３００−２３００（−
ＣＯド且、Ｃ００Ｈ）、１６８０（−ＣＯＮＨ−）’Ｉ
Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６． δ）：１１．６（ｓ、
２１−Ｔ、−ＣＯＮＨ）、８．５−７．０（ｍ、芳香族
Ｔ−１、−ＣＨｚ−） Ｍｓ（ｍ／ｅ）：４．１４（Ｍ” １８）口） メタノ
ール２５ｍ１中１こ、化合物（１１）５（１（ｉ Ｉａ
ｇ（１、１６ミリモル）およびＮｉＣ，ｆｇ２・６Ｈ２
０５５１ｍｇ（２，３２ミリモル）を加え、これに水冷
下水素ガスの発生に注意しなが呟少量ずつＮａＢＨ４４
，３８，８ｍｇ（１１，，６ミリモル）を加えると、溶
液は黒色に変化する。ＮａＢＨ，を加え終えた後（約１
時間）さらに室温で３０分間攪拌する。 黒い固体を濾過し、固体をメタノールで十分に洗浄する
。炉液を集め、減圧下に溶媒を留去する。 残渣に水を加え、１０％ＨＣ４で酸性（ρＩ−１２）に
し、析出する固体を濾過、水洗後乾燥して、白色固体を
得る。この固体をＩ” ＨＦに溶解し、カラム精製〔展
開溶媒；酢酸エチル：ベンゼン−１：１（１％酢酸含む
）〕を実施する。精製後、得られた固体を十分水洗、乾
燥して白色固体の標記化合物２８０ Ｂ（収率５６％）
を得る。 ここで得られた化合物は、さぎにイ）で得られた還元体
とＴ Ｌ ＣＲよびスベク）・ルデータが完全に一致し
な。 采施鼾−β− 化合物Ｎ ４Ｎ Ｏｒ’１ｍ５（０，２０５ミリモル）
とＩ Ｎ−ＮａＯＨ（１，６１ｍ１＜０．６１ミリモル
）とを、メタノール０．６１ｍ１中で４５分間還流する
。 減圧下に溶媒を留去後、水冷下に１０％塩酸を加えて酸
性（ｐＨ２）にし、析出固体をシ戸取する。水洗後乾燥
して白色固体８１．５ｍｇを（υる。得られラム精製〔
展開溶媒；酢酸エチル：ベンセン＝１ ： ｌ（１％酢
酸含む）〕を行ない、最初に流出する溶液から溶媒留去
後、得られた固体を十分水洗して標記化合物３７．１＋
ｏＦｉ（収率４２％）を得る。 ここで得た生成物は、実施例４で得られた化合物と、Ｔ
Ｉ＝ Ｃ１融点およびスペクトルデータが完全に一致
した。 ス喬例」−４− 造（方法ポ）！一 実施例４で合成した化合物（１１，）４３（１ｍｇ（１
ミリモル）に乾燥アセトン１０＋ｎＬ乾燥ＤＭＦ１ｍｌ
を加えて溶解する。これにに２Ｃ０３２７６ｍ８（２ミ
リモル）を加え、さらにＣ２Ｔ（Ｓ Ｉ ｎ 、１９１
ｍｌ（３７４，ｍｇ 、２．４ミリモル）を滴下する
。乾燥ＤＭＦ６＋ｎｌを追加後６０℃で２時間攪拌する
。反応液を７（ｌｉｎｌの氷水に注ぎ酢酸エチルで３回
抽出す５９− る。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、
淡黄色固体の標記化合物４８（Ｌｎｇ（収率９８％）を
得る。＋１１１） ： １３９−１４． ＪｏＣ得られ
た生成物は実施例５で合成した化合物（１４）と、ＩＲ
，ＮＭＲスペクトルで完全に一致した。 実迩例ｊ ５ 臥￥斤Ｌ−１１１−昨ｊ−（ｉ；今一１倖り一イ１−９
−）、−ｎ ｉ闘（λで（〕（〕Ｉツノ法ｉ士Ｑ−５−
ジエチルヘンノ／ｌ ７０ネー１ ２．０ｇ（＋、８５
ｍ１，７．９９ミリモル）とアントラニル酸２．［３゜
（１５，９８ミリモル）を乾燥キシレン４４＋ｎｌ中で
２２．５時間還流する。反応液から減圧下に溶媒を留去
後、残渣をＴＩＩＦに溶解し、カラム精製〔展開溶媒；
酢酸エチル：ベンゼン−１：１（１％酢酸含む）〕を実
施する。最初に流出する数種の不純物を除いたのち、標
記化合物の無色溶液を得る。溶媒留去後、得られた固体
を十分水洗して標記化合物２５（１ｍｇ（収率７％）を
得る。これをＣ１１、ＯＬ＋ −１−１２ｏ系の混合溶
媒から再結晶する。収６Ｏ− ｔＩｉ１９ （１ｍＢ 。 Ｒｆ＝ｎ、１２［酢酸エチル：ヘンセン−１：１（１％
酢酸含む）〕 ここで得られた生成物は、実施例１２で水添により合成
した還元体とｒＲおよびＮＭＲスペクトルが完全に一致
した。 実施例１Ｇ 化合物（２４，）０．５８（１，０５ミリモル）を乾燥
アセトン１３１１１１に溶かし、Ｋ２ＣＯ２０，４３５
ｇ（３，１５ミリモル）を投入し、続いてよう化メチル
０．５２ｇ（０，２２９ｍｌ、３，６８ミリモル）を加
える。６０℃に加熱し、析出してトたカリウム塩を乾燥
ＤＭＦ５ｍｌ加えて溶かすと黄褐色溶液となる。さらに
６０℃で３０分間攪拌すると、反応溶液は緑色に変化す
る。反応混合物を水に移し、１Ｎ−１１ＣＩｊで弱酸性
にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水洗し、飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒留去する。残渣の黄色オ
イルをイソプロピルエーテルで結晶化して、淡黄色結晶
の標記化合物（１，４，５８ｇ（収率８４％）を得る。 、：れをＴＩＩＦ−ＣＨ，（’）Ｈ−１１２（’）系の
混合溶媒がら再結晶する。収量ｆ）、 ３！’Ｉ １
、、。 ｍｐ ： １５７−１５ ）’ｉ℃ ［でｆ＝ｒｌ、４４．（酢酸エチル：ベンゼン＝４：Ｉ
）ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｍ ｌ）： ３２５０（ＣＯＮＩ
Ｉ）、＋７００（Ｃ−ρ０Ｃ１１３）、 １６８ （１
（ＣＯＮＨ）’Ｈ−ＮＭＲ（１）ＭｓＯ−ｄ６． δ）
： １１，４（ｓ。 Ｉ Ｈ，Ｃ０ＮＨ−）、１１ 、 ｌ （ｓ、＋ １１
． Ｃ０ＮＩｊ）＋ ８．７ ７．０（＋１１１芳香族
水素）、３．８５（ｓ。 ３Ｈ，ＣＯＯＣ７片）、３．８０（ｓ、３８．４−ＣＨ
：ｌＯ）、 ３．６５（ｓｌ ３１−Ｌ Ｃ（’）ＱＣ
旦り。 ３．５５（ｓ、３１１． ３−Ｃｊ片０−）ＭＳ（ｍ／
ｅ）： ５８７（Ｍ”） 害１１Ｌ１ −３ ７１’−ローｔ＜−＜ ）ｊｔし ］ ’）−Ｌ
Ｅ ／ Ｊ３−不’−１？ｊｌｌ、香ｒｒａ、−ｐＮａ
Ｈ５７，１＋ｎｇ（１，４３ミリモル）と乾燥ＤＭ Ｐ
（１，５Ｉｌｌ ｌ中に、化合物（４，２）２００ｍ
ｇ （０゜１目３ミリモル）の乾燥ｒ）ＭＰ（１，５ｍ
１）溶液を滴下し、室？！、１で１０分間攪拌後、水冷
下、につ化メチル２２２．９ｍｇ （０，（１９７ｍｌ
、１．５７ミリモル）を加え、室温で５．５時間攪拌す
る。反応混合物を５ｔ１ｍｌの氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。 有機層を水洗、乾燥後、減圧下溶媒留去して黄色オイル
３５９．Ｌｏｇを得る。得られたオイルをカラム精製〔
展開溶媒；酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（１％酢酸含
む）〕シ、最初に流出する黄色溶液から溶媒留去後、得
られた黄色オイルをイソプロピルエーテルで結晶化して
黄色固体の標記化合物５０ｍｇ（収率２３％）を得る。 これをＣＲ３０１−１−１４２（、）系の混合溶媒から
再結晶する。 町】 ：］５５７１．５８°Ｃ ０ｆ＝（’）、６６ ［酢酸エチル：ベンゼン−１：１
（１％酢酸含む）〕 −ｂ、ｔ− Ｔ Ｒ（ＫＢｒ、 ｃｍ ’） ： ３２７ （１（Ｃ
ＯＩＪ−ｊＩ−）、１６９８（−ＣＯＯＣＩ−１，）、
１６７０（−Ｃｏ−ＮＨ−）’Ｈ−ＮＭＲ（Ｉ）ＭＳＯ
−ｄ６＋ δ）： １１．３（１（ｓ。 ］ ］Ｈ，Ｃ０Ｎ−Ｈ，１１，２３（ｓ、Ｉ ＩＩ、
ＣＯＮ↓り、８．８０−６．００（ｍ、芳香族水素）、
３．７８（ｓ。 ３Ｈ，Ｎ−ＣＨ，）、３．７８（ｓ、３ｔ１．−Ｃｏ（
”）ＣＨ−）、３．７０（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＯＣ［（、
）ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ４６１ （Ｍ＋）なお、ここで
得られた生成物は、化合物（４３）を実施例１６に従っ
てＣＨ，Ｉ−に２ＣＯ３系を用いてエステル化した生成
物とＴＬＣ，Ｔ Ｒ，ＮＭＲが完全に一致した。 −に記実施例と同様にｌ、て、下記表に示す化合物が得
られる。なお、表中では、便宜上、基Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ
３、Ｒ３’の結合位置を、図に示すように一〇 〇 Ｎ
ｌ−１−の結合位置を１とする位置番号によって示す
。（従って、表中の位置番号は正式の化合物乳中の番号
と異なる場合が多い。）また、方法は同様な反応形式を
用いた実施例番号で示す。 ６４− 実施例１８ （１）有効成分 ２５．ＯＯｍｇ （２）ｔｌ、、糖 ４９．ＯＯ＋ｎＢ 結晶セルロース ３６．００ｍｇ コーンスターチ ５．ＯＯ＋ｏｇ （３）ヒドロキシプロピルセルロース １．００ｍｇ＜
４ ）Ｅ ＣＧ５０５（カルボキシメチルセルローズ
カルシウム） ２．ＯＯｍｇ（５）ステアリン酸マグネ
シウム １．０ＯＢ（６）タルク １．００ｍｇ 計１２０ｍｇ （１）＋（２）を（３）の５％水溶液で練合後乾燥、整
粒し、（４）、（５）、（６）をくわえて混合し、１２
０ｍｇで打錠（φ７Ｉｎｍ）シて錠剤とする。 実施例１９ （１）有効成分 ５０．００ｍｇ （２）乳糖 １２４．５０ｍｇ （３）コーンスターチ ２０．ＯＯｍｇ（４）ヒドロキ
シプロピルセルロース ２．ＯＯｍｇ（５）軽質無水ケ
イ酸 １．５０ｍＨ （５）ステアリン酸マグネシウム ２．（１０ｍ）（計
２０ ｆｉ ＋０８ （１）＋（２）＋（３）を（４）の５％水溶液で練合後
乾燥、整粒し、（５）、（６）を加えて混合し、３号硬
カプセルに２０（１ｍｇを充填する。 （」１記実施例１８．１９において、有効成分とあるの
は一般式（Ｉ′）の化合物の任意の１つを示す。 試験例１ 仇古１ン（ミ刑４二竺活性 抗アレルギー剤であるタロモグリク酸すｌ・リウム（Ｄ
ＳＣＧ）、トラニラスト等がヒアルロニダーゼ活性を■
害し、マストセルからヒスタミンを遊離させる化合物４
．８／８０、ポリミキシンＢが逆にヒアルロニダーゼを
活性化することから、ヒアルロニダーゼ阻害作用を抗ア
レルギー作用の指標とＬ得ることが知られている〔第５
回メディショ 。 ナルケミストリーシンポジウム（昭和５８年１２月９日
、１（）日：京都）講演要旨集第６８頁〕。そこで、こ
の発明の化合物の抗ヒアルロニダーゼ活性を試験したと
ころ、下記のように、すぐれた活性を有することがＩ’
ｌｌ明した。 （試験方法） ヒアルロニダーゼの緩衝溶液０，１ｍｌを試験管に取り
、各種化合物の種々の濃度の緩衝液０ 、２ ＋ｎＩを
加え３７°Ｃで２０分間ブレインキュベートする。続い
て活性化剤（化合物４．８／８（ｌまたはＣａＣ１，）
の緩衝液０．２ｍｌを添加し、全量０．５ｍｌとなっｔ
こものを３７°Ｃで２（）分間インキュベートする。次
ぎにヒアルロン酸カリウム緩衝液０．５ｍｌを加え、３
７°Ｃで４０分間インキュベートする。 冷却後、０ 、４． Ｎ ＮａＯ）−１水溶液０．２ｍ
ｌを加えて中和し、反応を停＋Ｉ＝する。これをモルガ
ン・エルシン変法で（、）Ｄｓ８５を測定する。対照と
しては各種化合物の代りに緩衝液又は水０．２ｍｌを加
えたものに同様の操作を行なって０Ｄ５８５を測定する
。 （ヒアルロニダーゼの最終濃度は３４ＯＮＦ単位／ｍ１
）。 ＝７１− 表に示す如く、実験した化合物すべてに強いヒアルロニ
ダーゼ活性阻害作用が認められた。 成験例？− ７２−ｊ 、 ｊ平お−（す−仝−抗−営琶皮膚７＋７
＜−？キーシニー（１カーｑ−Ａ）（ヤ用− （試験方法） ウィスター系ラットを用いて、あらかしめ水酸化アルミ
ニウムゲルと百１］咳ワクチンを７ノユバントとして卵
白アルブミンで感作し、１４０後に採血して得られた抗
血清の希釈液（１６倍および３２倍）を同系ラットの背
部皮肉へ１カ所につぎ０．１＋ｎｌ投与し４８時間飼育
した。試料液を経口投与して１時間後に常法に従って抗
原卵白アルブミンと色素Ｅ ｖａｎｓ−ｂ ｌ ｕｅの
混合液を尾静脈へ投す−し３０分後に動物を放面死させ
、背部抗血清往側部位にあられれる貴店の面積（直径×
短径）をもとめ、対照群動物の示す平均を基準にして抑
制率をもとめた。 （結果） 別紙に示すとうり経口投与ですべての化合物に抗ＰＣＡ
作用が認められた。対照のクロモグリク酸すトリウムは
経口投り−で作用が認められなかった。 試験−例−３− タと４す悶お作−１；ノ”−［ニー’ど−Ｆ□１カンカ
ヌ〕ア乏ｘｉ：引ノ求−（ギ゛−１層−（試験方法） 化合物１１を実験的喘息モデルにおいてトラニラスト、
クロモグリク酸ナトリウムと比較を行なった。 （１）試料溶液の調製 試験化合物およびトラニラスト４０ ＋ｎｇ ／ ｍ
ｌに、（）、１％）・ウィーン８０を含む５％アラビア
ゴム溶液に用時懸濁して調製し、動物体重１０（１ｇ当
たり０．５ ｔｌｌを経口投与した。 尚、ｆ’） Ｓ ＣＧにツいては、５．０＋ｎｇ／ｍｌ
になるように、注射用生理食塩水に用時溶解し、動物体
ｉｊ ＋ （Ｉ ｆ−） Ｈ”％たり（１，１ｍｌを静
注投りした。 （２）受身感作モルモット抗原吸入実験（１，１８７ｍ
ｇＮ／ｍｌに抗卵白アルブミン家兎抗体を含むように、
注射用生理食塩水で希釈した抗卵白アルブミン家兎血清
を、モルモット体重１００８当たり０．１１０１の割合
で静注投与して受動的に感作した。 ２４時間後、−１ユ記（１）で調製した化合物懸濁液を
経１］投与あるいは静脈内股すし、経口投与、の場合は
、投与１時間後に、また静脈内股り−の場合には、投与
５分後に動物を吸入チャンバーに入れ、抗原卵白アルブ
ミンの２％生理食塩水を噴霧して吸入させた。 惹起吸
入直後から、１０分間に渡り、アナフィラキシ−反応に
起因する転倒までの時間（秒）を記録し、同時に１０分
間経過時の生死数を計数した。 ７５− （結果） 化合物 用量 転倒時間（秒） 平均転倒時間 延長率
ｍｇ／ＫｇＮ および死亡例（マ） 平均±Ｓ、Ｅ（％
）マ マ マ マ 月照 −ｐｏ ５ １２３１３９１５２１６０ ２０３
１５５．４±１３．４マ ＩＩ ２００ ｐｏ ５ １９４２２７２４８ ｅｏｏ
＜ ｅｏｏ＜ ２２３．０±１５．７＊ ４３．５マ
マ マ マ マ トラニ２００ ｐｏ ５ １１６１２６１４１１８］
１９０ １５０．８±１４．８ＮＳ −３，Ｑラスト マ マ ０５ＣＧ ５ ｉｖ ５ １４２１８８１９９２４１
ｅｏｏ＜ １９２．５±２０．３ＮＳ ２３．９注）Ｎ
Ｓは有意差なし、木は０．０１ ＜Ｐ＜０゜０５、マは
死亡を示す。 表に示すとおり、化合物１１は実験的喘息モデル動物に
対し強いアナフィラキシ−反応予防効果を示し、静注ク
ロモグリク酸ナトリウム５＋ｏＦｉ／ｋｇの作用を充分
に凌駕するものでありた。また同時に実施したトラニラ
ストは本試験法では作用は殆ど認められなかった。 ７６− 氏１伝± 祖ｆσ徂−瘍−舌ｊ勺ヒ←ミー１１す→−に１、不−杭
）「ｊ事件−川−Ω検札 試験化合物の抗潰瘍作用について、実施した。 （使用動物） ８週齢のウィスター系雄うット１群５匹を用いて、事前
に４８時間絶食させた。化合物の投与電は絶食後体重に
基づいて体重比例量を十二指腸内投与あるいは腹腔内へ
投すした。 （薬物の調整法） 各試料は０．１％ｌ・ウィーン８０をふくむＬ５％ＣＭ
Ｃ水溶液に均一に懸濁あるいは溶解させ、動物体重１０
０ｇ当たり０．５ｍｌを投与した。なお、対照群には溶
媒のみを投与した。 （試験方法） Ｓｌ＋ａｙの方法に準して行なった。すなわち４８時間
の絶食後１群５匹として、エーテル麻酔下で開腹して胃
幽門部−十二指腸間を結さつし、化合物液を十二指腸内
へ注射投与、（ｉｄ）あるいは、腹腔内へ投与（叩）し
たあと開腹部を縫合した。化合物波設り；３時開後エー
テル麻酔によりと殺して、胃を摘出したあと、胃内面の
潰瘍症状の評価、貯溜されている胃液について、胃液の
量の測定、アルカリ滴定１こよる酸度の測定、ヘモグロ
ビンを基質としたベプシンカ価測定を行なった。酸度、
胃液１辻、ペブシンカ価についでは対照群の平均値を基
？（！１として抑制率（％）で示した。 （結果） 別表に示す通り、用いた化合物は潰瘍係数、胃酸抑制、
胃液分泌用抑制および総ペプシンカ価抑制において優れ
た作用を示した。 試験例−５− 伏各退一旦ニヘーイ１４川 （ｌｉｌｌｓ ＲＳ −Ａ液の調整方法）卵白アルブミ
ンで感作されたモルモッ）・の肺片を抗原卵白アルブミ
ンと共に３７℃２０分間インキュベートした−上清を粗
５Ｒ８−Ａ液として用いた。 （抗５Ｒ３−Ａ反応の測定） 正常モルモット回腸片をタイロード液で満たしたマグヌ
ス管中に懸垂させ被験薬物溶液と共に一定時間インキユ
ベートしたあと、更にに記粗５Ｒ８−Ａ液を加えて生じ
る回腸片の収縮をヒスタミン２塩酸塩１０−”Ｍによる
収縮率を１００％とし、その収縮高に対する抑制の割合
を抗５Ｒ８−Ａ作用とした。 （結果） 抗Ｓ ＲＳ −Ａ作用 トラニラスト ｆｉ ０ ０ ０ １１ ０ （ｌ ０ ３１，８ 試験化合物１１は１０−’Ｍ濃度で軽度の抗５Ｒ８−Ａ
作用が認められた。一方対照として用いたトラニラスト
には作用が認められなかった。 成嗟茜ｊ λヱ」−非円−アジ（−Ｌ」１胞〕へクマと監不野浦え
ｅつ１剖」焦１ｊｊｊ３ ｆｆＪ 抗原−抗体反応によるマスト細胞からのヒスタミン遊離
抑制作用を調べた。 （ＤＮＰ−Ａｓｃａｒｉｓ抗血清の調整）アイゼンの方
法によりブタ州土抽出液をＤＮＰ化し透析・凍結乾燥し
たものを抗原として百日咳ワクチンと共にラット足踵皮
下に投与し ８日後に採血して抗血清とした。本抗血清
のラットにおけるＰＣＡタイターは３２〜６４であった
。 （腹腔内マスト細胞の採取と細胞の感作方法）８１− ヘパリンを含むＰ １３ Ｓを放血致死させたラットの
腹腔内に注入したあと、腹部をよくマンサーンして注入
したＰＦ３５を回収し、遠心分離によって数回洗浄、精
製した。この液に含まれるマスト細胞数を測定し所定の
濃度に調整した。細胞の感作法は−）二記細胞懸濁液６
ｍ１（２ＸｉＯ’細胞／ｍ１）に抗ＤＮＰ−Ａｓｃａｒ
ｉｓラノ１−血清（Ｆ”ＣＡタイター３２）６ｍｌを加
えヘパリン共存下で３７℃２時間インキュベートした。 （遊離ヒスタミンの定量） 感作マスト細胞懸濁液へ被験薬物溶液を加え３７℃で予
備的に１２分間インキュベートしたあと、抗原ＤＮＰ−
Ａｓｃａｒｉｓ（終濃度２０μｇ／ｍｌ）溶液を加え更
に２０分間インキュベートした。反応終了後低温下で遠
心分離（５００Ｇ、１．０分）して上清を得、」二清中
のヒスタミンをオルト７タルアルデヒド法により蛍光定
量した。 （結果） 腹腔内マスト細胞からのヒスタミン遊Ｒｆｆｉ （コン
トロール−１００とする） ８２− トラニラスト ９５ ９５ ６７ ２９１１ ５５ ５
１ ５９ １３ Ｄ Ｎ Ｐ −Ａｓｃａｒｉｓ（抗原）の終濃度２０μ
ｇ／＋ｎｌ試料１１は１０−６Ｍの低濃度でもマスト細
胞からのヒスタミンの遊離抑制作用が認められ１１０−
６Ｍ−１ｎ−３の範囲で対照のトラニラストよりも強い
抑制作用を示した。 試験−例芙 化合物のモルモットに対する受身全身性アナフィラキシ
−による斃死予防効果を調べた。 （実施方法） 健康なバー）・レイ系雌モルモット（体重２４０〜２６
０ｇ）に抗卵白アルブミン家兎血清を静注投与して感作
し、化合物１１を２００ｍｇ／ｋｇの投与量で経１］投
与したあと１時間後に、抗原卵白アルブミンの２％生理
食塩水を０゜０５＋ｎｌ静注投与した。以後症状の観察
を行ない、死亡するまでの時間（秒）を測定した。対照
群の動物にも同様の処置を施したが、化合物１１の代わ
りに同要領の生理食塩水を経口投与した。 （結果） 表に示す通り、化合物１１の投り群動物の平均生存時間
は４．４．１ 、７秒であるのに対し対照群は２９４．
９秒で、統計的に極めて有意に化合物１１に抗ＰＳＡ作
用が認められた。 化合物 用量 平均致死時間 延長率 −ｇ／ｋｇＮ 致死時間（秒） Ｍｅａｎ＝Ｉ＝Ｓ、Ｅ
、 （％）対照 −ｐｏ １０ ２３６２４５３０２２
３７３＋２３］１２５１３１５３７４３６６ ２９４．
９０±１６．２ −１１ ２００ ｐｏ Ｉｏ ４３１
５４８４８８４７５３６７４９２４３１４８５３５２３
４８ ４４＋、７０±２］、５＊ ４９．８本はｐｒｏ
、０１を示す。 成験倒−彰 急性毒性 ｄｄｙ系マウス（雄）およびウィスター系ラットを用い
てＬＤ５ｏ値をもとめた。 （試験方法） 常法に従い、試料の懸濁液あるいは溶液を動物に投与し
、投与後−週間までの死亡数からプロビット法によりＩ
−Ｄ５ｏ値をもとめた。 （結果） Ｌ Ｄ Ｓ。値（ｍｇ／ｋｇ体重） 表に示す通り、化合物のＬＤ５．値は経口で１．０００
０ｍｇ／ｋｇ以」二であり、またマウスの静注投与によ
ってもいずれも２００＋ｌＩｇ／ｋｇ以上であった。従
ってこれら化合物は極めて低毒性物質であることが認め
られた。 ８５−
イル）ジイミノ〕ビス安息香酸ｉ、、ｏ、トベンズアル
デヒド０．４．６ｇ（１，５倍モル量）とを、乾燥ピリ
ジン８１ｏ１中で１６時間還流下に加熱する。 ビリノン留去復水を加え、水冷下１０％アンモニア水で
アルカリ性にしたのち、水層をエーテルで洗浄する。水
層を１．Ｎ−ＨＣｌで酸性（ｐＨ−２）にし、析出した
結晶をシ戸取する。水洗後、得られた固体をテトラヒド
ロ７ラン（１’ ＩＩ ＋” ）に溶解したの４３− ち、シリカゲルを充填したカラムに吸着させ、展開溶媒
〔酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（１％酢酸を含む）〕
を用いて目的物の分離精製を行なう。 最初に流出する不純物を除いた後、流出してくる目的物
含有液から溶媒を留去する。残渣に水を加えて結晶化し
たのち、戸数し、水洗後乾燥すると標記化合物ｒ）、６
８６ｇ（収率５１％）を得る。ＣＨ、ＯＩ−１−Ｈ２０
系の混合溶媒から再結晶すると、微黄色の１水化物結晶
（結晶イ）０．５０７ｇを得る。 （乾燥： １ｍ＋ｎＨＨ１１００°Ｃ１１５時間）ｍｐ
：１９５ １９６℃ 元素分析： Ｃ２、Ｈ、、Ｎ ２０６・■１２０理論値
：Ｃ６４，２Ｂ、Ｉ−１４，、５０、Ｈ６，２５測定値
：Ｃ６４，２３、ＩＩ ４．、５０、Ｈ６，２５Ｒｆ＝
０．５３（酢酸エチル：ベンゼン−１：１（１％酢酸含
む） Ｉ Ｒ（Ｋ Ｂｒ、 ｃｍ−’）： ３５００（−Ｃｏ
ｐ Ｈ−）。 ２３００−３３００（−Ｃｏｏｌ（）、１６８ ｒｌ（
−ｑαＮＨ−）（第１図） ’Ｈ−ＮＭＲ（ｒ）ＭＳＯ−ｄ６． δ）：１２．００
（ｓ。 ４４− １１−１．−ＣＯＮＨ）、１１．７（ｓ、Ｉ Ｈ，−Ｃ
Ｏ１’ｊｊ（）、８．７−７．１（ｍ、芳香族水素）（
第２図、但し溶媒はＣＤＣ１，： ＤＭＳＯ−ｄ６＝３
：１ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１．２（Ｍ”−１８）ナオ、Ｃｌ−
１，００１−１−１−（２０の代ｈｌ） に（ｊ（３０
）１を用いて再結晶すると、ｍｐ ： １９５−１９６
℃の１７２水化物結晶（結晶口）が得られる。 元素分析： Ｃ２，Ｈ、、Ｎ ２０６・１／２Ｈ２０理
論値：Ｃ６５，６０、Ｈ４，，３２、Ｈ６，３８測定値
：Ｃ６５，４４、Ｈ４，、４，７、Ｈ６，３９また、別
の仕込例において、カラム流出液から溶媒を流去し、水
を加えて得た結晶をＣＨ３０１１から山結晶し、次いで
ｃＩｌ、０１１−１１２ｏ系から再結晶すると、ｍｐ：
２４７ ２４９℃の結晶（結晶ハ）得られる。 元素分析： Ｃ２，０，８Ｎ２０６・Ｈ２０理論値：Ｃ
６４，２８、Ｈ４，５０、Ｈ６，２５測定値：Ｃ６４，
２８、Ｈ４，３６、Ｎ ６．４５Ｔ Ｒ（ＫＢｒ、 ｃ
ｍ−’） ： ３５００（−ＣＯＮＨ”−）＋２３００
−３３００（ＣＯＯＨ）、１６８０（−競ＮＨ−）（第
３図） ’）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８． δ）：１２．。 Ｏ（Ｓ、ＩＨ，ＣＯＮＨ−）、１１．７（ｓ、ＩＨ９−
ＣＯＮＨ７）８．７−７．１（ｍ、芳香族水素）（第４
図但し、溶媒はＣＤＣｌ：ｌ ： ＤＭＳＯ−ｄ６＝３
：１ に施男五− ２，２’−［（１，３−ンオキソー１，３−プロパ／ジ
イル）ノイミ７〕ビス安息香酸エチル１゜０ｇ（２，５
１ミリモル）とベンズアルデヒド４００ｍｇ（３，フロ
ミリモル）とを、乾燥ピリジン８ｍｌ中で２４時間還流
下に加熱する。ピリジン留去後残渣に水２０ｍ１を加え
、水冷下１０％ＨＣＩで酸性にする。この酸性溶液をク
ロロホルムで抽出する。 有機層を水洗後乾燥し、溶媒留去後、得られた茶褐色油
状物１．３３２ｇをシリカゲルを充填したカラムクロマ
トグラフィーにより分離精製（最初ベンゼン次いでベン
ゼン：エーテル−９７：３）を行なう。目的物の流出液
より溶媒留去したのち残渣を＋１−ヘキサンを用いて結
晶化することにより白色固体の標記化合物３８４ ｍｇ
（収率３１％）を得る。 （： ＩＩ、０１１−１１，０系の混合溶媒から「［１
帖品すると、２８ｆ１＋ｎｇの固体が得られる。 町）： １３９−１ ４０’Ｃ Ｒｒ−４１，３４）（ベンゼン：エーテル＝９５：５）
Ｔ Ｒ（ＫＢｒ、ｃａｎ ’）：３ ２ ５ ０（ＣＯ
Ｎ 十↓−一）。 １７０ｎ（−ＣＯＯＥｔ）、＋ ６８０（−ＣＯＮＨ−
）。 ’Ｉ−１−ＮＭＲｌ−１−Ｎ −ｄ６． δ）： Ｉ
Ｊ 、 ９ Ｊ （ｓ。 ＩＩ（、ＣＯＮＨ−）、１ １．３８（ｓ、Ｉ Ｈ，Ｃ
０旧り３．４） ４−４．．５４（ｑｑ、 ４Ｈ，Ｃ１
−ＬＣＩ−１３）、 ｉ、１３−１．４．８（ｔｔ、
６Ｈ，−ＣＨ２ｑ−１，）。 ６、９０ ８．９０（ｍ、芳香族水素）ＭＳ （ｍ／ｅ
）： ４．８６ （Ｍ″）き！≦：ノシＩ阜イクμｍ 冬！堅−−−づ−Ｕニリー少−仏Ｖルーフ〔４７− ２１／１リク４二」ゴー８−−ン′−Ｌ１乙ニー」−ニ
ー３−−７’ Ｄ ／＜−ど２−イノ１〕−士１イーミ
ー４１玄摩、−査醪−（−化合物２０）−の−較請■ノ
ｊｉＴ：Ｕ→１ ２．２’ −（（Ｌ ３−シ゛オキソー１，３−プロパ
ンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸１．Ｏｇ（２゜９２
ミリモル）と３，４−ノメトキシベンズアルデヒド０．
７３ｇ（４，，３８ミリモル）とを乾燥ピリジン８ｍｌ
中で１６時間還流下に加熱する。ピリジン留去復水を加
え、水冷下１０％アンモニア水でアルカリ性にしエーテ
ルで抽出する。水層を水冷下ｌＮ１（Ｃ１で酸性にし得
られた固体を戸数し、水洗する。ここに得られた和牛放
物をＴＩＩＦに溶解し、シリカゲルを充填したカラムク
ロマトグラフィーにより分離精製〔展開溶媒：ベンゼン
：酢酸エチル＝１：１（酢酸１％含む）〕を行なう。先
に流出する不純物を除去した後、流出してくる目的物含
有液を集める。溶媒を留去し残渣に水を加えて結晶化し
、シ戸取し、水洗すると、淡黄色固体の標記化合物０．
６１４ｇ（収率４３％）が得られる。 ＭｅＯＨ−１−（２０系の混合溶媒から再結晶すると、
＝４８− （１、４６２ｇの固体が得られる。 ■ρ：２１１２１４℃ Ｒｆ＝０．１９ ［酢酸エチル：ベンゼン−１：１（酢
酸１％含む）］ Ｔ Ｒ（ＫＢｒ、 ｃａｎ−’）：３５００（Ｃ０ＮＨ
）。 ２３０（１−３２００（−ＣＯＯＨ）、１．６８０（−
ｑ （１，、Ｎ ｌ−１−） ’＋１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６． δ）：１２．０（
ｓ。 １１−１．Ｃ０ＮＨＬ １１．８０（ｓ、］ Ｈ，Ｃ０
Ｎｊｊ）、８．７−６．９（ｍ、芳香族水素）Ｍ Ｓ
（ｍ／ｅ）： ４７２ （Ｍ″−１８）χ堀例ツー Ｐ→ユニ ー、２′−（（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジ
イル）ジイミ７〕ビス安Ｍ、香酸１．ｏｇ（２゜９２ミ
リモル）と４−メチルベンズアルデヒド０゜５４、ｇ（
４，３８モル）とを、乾燥ピリジン１２ｍ１中、１６時
間加熱還流する。ピリジン留去後、水３０ｍ１を加え、
水冷下１０％アンモニア水でアルカリ性にする。エーテ
ル洗浄したのも、水層を氷冷１ζｌＮ−ＨＣｌで酸性に
し、析出した固体をシ戸取、水洗する。この固体をＭ
ｅ ＯＨ−１−＋ ２０系から再結晶すると、白色固体
の標記化合物５３９ｍｇ（収率４２％）が１υられる。 ｍｐ：２３０−２３３°Ｃ Ｒｆ＝０．２５［酢酸エチル：ヘンセン＝１：１（酢酸
１％含む）〕 Ｉ Ｒ（ＫＢｒ、 ｃｍ−’）：３４．５０（Ｃ（’）
Ｎｌ−Ｔ）。 ３３００−２２００（Ｃｏｏｌ）、＋６８０（ＣＯ−Ｎ
Ｈ） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ（）−ｄ６． δ）；１２．（３
（ｓ。 Ｉ Ｈ，Ｃ０ＮＩ−１）、１１．７（ｓ、１ ｔｌ、
Ｃ０Ｎｊｊ）＋ ２．３（ｓＩ３１＋、Ｃｔｌｑ−）、
８．７ ７．０（ｍ、芳香族水素）、請求 求施−例−β− ２，２′−［（１，３−ノオキソー２−（４−二トど１
フー二］曾ノール１ン−−−１−、３二＝−ブ〕１ぴ一
４ン／ソリ？−４Ｓ／］ｌ？各玄＄＊ｅ（ｉｂ令贋３爪
りρ製造（シノー法ｏ、、、、）、、− ２，２′−（（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジ
イル）ジイミノ〕ビス１．ｌｅ １．ｏ 、（２。 Ｓ）２ミリモル）と１１−ニトロベンズ゛アルテパヒド
０゜６６ｇ（４，３８ミリモル）とを乾燥ピリジン１２
ｍ１中で１６時間加熱還流する。ピリジン留去後、水３
（’１ ｂｌ １を加え、水冷下１０％アンモニア水を
加えてアルカリ性にしエーテルで洗浄する。水層を氷冷
下１Ｎ−ＨＣＩで酸性にし、析出した結晶をシ戸取し、
水洗する。得られた固体はＴ ｌ−Ｉ Ｆに一部しか溶
解しないので、いったん溶・不溶分離を行なう。イ：溶
固体はＴ Ｌ Ｃ上ワン・スポットであったので、溶解
したものについてカラム精製〔展開溶媒；酢酸エチル：
ベンゼン−１：１（酢酸１％含む）〕を実施する。先に
流出する不純物を除き流出してくる１」約物含有液を集
め、溶媒を留去する。残渣に水を加えて結晶化したのち
炉腹し水洗する。先の不溶固体とあわせて白色固体の標
記化合物８８４ｍｇ（収率６４％）が得られる。ＣＨ、
ＯＨ−Ｔ Ｈｍ５ｌ− Ｆ−■−１２０系の混合溶媒から再結晶すると、６／Ｉ
２１＋１８の固体が得られる。 ｍｐ ： ２７５−２７６℃ Ｒｆ＝０．２：Ｈ酢酸エチル：ベンゼン−１：１（酢酸
１％含む）〕 Ｔ Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ ’）：３５４．０（−ＣＯＮ一
旦−−）。 ３３０（’ｌ−２２（１（’）（ＣＯＯＨ）、１６８（
１（−ＣＯＮＨ−） ’Ｈ−ＮＭＲ（１”）ＭＳＯ−ｄ６． δ）：１２．１
（ｓ。 １１（、Ｃ０Ｎｊｊ）、１１．６（ｓ、ｉ Ｔ（、Ｃ０
Ｎｊｊ）、８．８−７．Ｈｍ、芳香族水素） Ｍ Ｓ （ｍ／ｅ）： ４．５７ （Ｍ” １８ ）客
施發Ｉ− ２，２’−（（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジ
イル）ジイミ７〕ビス安息香酸１．Ｏｇ（２゜９２ミリ
モル）と２−チオ７エンアルデヒド０．４９ｇ（４，３
８ミリモル）とを乾燥ピリジン８ｎ＋ｌ中で５２− １６時間還流下に加熱する。ピリジン留去復水を加え、
水冷下１０％アンモニア水でアルカリ性にしエーテルで
洗浄する。水層を氷冷下１Ｎ・ＨＣ１で酸性にし、析出
した結晶を炉腹し水洗する。 得られた固体をシリカゲルを充填したカラムクロマトグ
ラフィーにより分離精製し、目的物を含む流出液を集め
る。溶媒を留去し、残渣に水を加えて結晶化したのち、
シ戸取し水洗後乾燥すると、標記化合物０．７３０ｇ（
収率５７％）を得る。ＣＨ３０Ｈ−）１２０系の混合溶
媒から再結晶すると、０゜６０２ｇの淡黄色結晶が得ら
れる。 ＋ｎｐ：２１３ ２１５℃ Ｒｆ＝０．３５１：酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（酢
酸１％含む）〕 Ｉ Ｒ（ＫＢｒ、 ｃｍ−’）：３４５０（Ｃ０ＮＨ）
。 ３３００−２３００（ＣＯＯＨ）、１６８０（−ＣＯ−
Ｎ Ｈ−） １１（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）：１２．０（ｓ
。 ２１−１．Ｃ０ＮＨ）、８．７−７．０（ｍ、芳香族水
素） Ｍ Ｓ ｉｌｌ／ｅ）： ４１８ （Ｍ” １８ ）実
施例」−９− 法−μｍ）−９− ベンズアルデヒド］ Ｃ８，７ｍｇ（ｆｌ、＋ ６２＋
ｏ１１゜５９ミリモル）と実施例３で合成した化合物（
＋１９）４、００ｍｇ（１，０６ミリモル）とを、乾燥
ピリジン４ｍｌ中で１７．５時間還流する。減圧下にピ
リジン留去後、水を加え、水冷下１０％アンモニア水で
アルカリ性にり、ＮａＣｌを加え、エーテル洗浄する。 （３０ｍ１Ｘ ５ ）。 水層を、水冷下 ｌＮ−１１ＣＩで酸性（ｐＨ＝２）に
し、析出固体をシ濾過］７、水洗する。１；１られた固
体をＴＩＩＦに溶解し、シリカゲルを用いてカラム精製
〔展開溶媒；酢酸エチル：ベンゼン−１：１ （１％酢
酸含む）〕を行ない、３番目に流出する無色の溶液から
溶媒留去後、イ（１られな固体を十分水洗して標記化合
物２２６．７＋ｎＨ（収率４６％）を得る。これをＣＩ
−（、、ＯＨ−８２０系から再結晶して、精製品を得る
。ここで得られた化合物は以下のデータから１己体とＺ
体の２種類が１：１の割合で混合している混合物である
ことが判明した。 白色結晶 ｍｐ：１５３ １５６℃ Ｒｆ＝０．２７お、１：び０．２３ （酢酸エチル：ベ
ンゼン−１：１（１％酢酸含む）〕 ＴＲ（ＫＢｒ９ｃｍ ’）：３７００ ２２００（ＣＯ
町Ｈ，−ＣＯＯＨ）、１６８５（Ｃ法ＮＨ）’ＴＩ−Ｎ
ＭＲ（ｒ）ＭＳＯ−ｄ６．δ）：１２．０８および１１
．８０（ＥｏｒＺ体のＣ０ＮＨ）、１１．９８および１
１．６８（ＥｏｒＺ体のＣ，０ＮＨ）、８゜８６−７．
０（’１（和、芳香族水素）ＭＳ （ｍ／ｅ）： ４．
４．６ （Ｍ” −１８）実施例１１ メタノール２ｍｌ中に２，２’−［（１，３−ｙオキソ
−２−フェニルメチレン−１，３−プロパｂｂ− ンジイル）ジイミメ〕安息香酸５ｎｒ１ｍｇおよび１Ｎ
−ＮａＯｌ−１１、１６ｎ＋ｌを加え、室温下１時間攪
件する。反応混合物から溶媒留去する。残渣にアセトン
をくわえて結晶化すると、白色固体の標記化合物が４．
７８ｍｇ（８７％）を得られる。 ＋１１１）：２８３℃（ｄｅｃ、 ） Ｒｆ＝０．２６［酢酸エチル：ベンゼン＝ｌ：１（酢酸
１％含む）〕 寒施舛↓ター （イ）実施例４で合成した化合物（１１）０．５ｇ（１
，１６ミリモル）を、乾燥Ｔ Ｉ−Ｉ Ｆ ７ ｒｎｌ
中、１０％Ｐｄ−ＣＯ，１ｇの存在下水素ガスによって
接触水添した（室温２４時間）。Ｐｄ−Ｃをシ濾過し、
ＴＩＩＦで洗浄後溶媒留去すると、淡褐色結晶の標記化
合物が得られる。これをＣＨ３０Ｈ−１−（２０系の混
合溶媒から再結晶する。収量０．３８４．ｇ（収率７６
％）。 ５６− Ｉｏｎ：２３４ ２３６℃ Ｒｆ＝（’）ｌ ２ ［酢酸エチル：ベンゼン＝１：１
（１％酢酸含む）〕 ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｍ−’）：３３００−２３００（−
ＣＯド且、Ｃ００Ｈ）、１６８０（−ＣＯＮＨ−）’Ｉ
Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６． δ）：１１．６（ｓ、
２１−Ｔ、−ＣＯＮＨ）、８．５−７．０（ｍ、芳香族
Ｔ−１、−ＣＨｚ−） Ｍｓ（ｍ／ｅ）：４．１４（Ｍ” １８）口） メタノ
ール２５ｍ１中１こ、化合物（１１）５（１（ｉ Ｉａ
ｇ（１、１６ミリモル）およびＮｉＣ，ｆｇ２・６Ｈ２
０５５１ｍｇ（２，３２ミリモル）を加え、これに水冷
下水素ガスの発生に注意しなが呟少量ずつＮａＢＨ４４
，３８，８ｍｇ（１１，，６ミリモル）を加えると、溶
液は黒色に変化する。ＮａＢＨ，を加え終えた後（約１
時間）さらに室温で３０分間攪拌する。 黒い固体を濾過し、固体をメタノールで十分に洗浄する
。炉液を集め、減圧下に溶媒を留去する。 残渣に水を加え、１０％ＨＣ４で酸性（ρＩ−１２）に
し、析出する固体を濾過、水洗後乾燥して、白色固体を
得る。この固体をＩ” ＨＦに溶解し、カラム精製〔展
開溶媒；酢酸エチル：ベンゼン−１：１（１％酢酸含む
）〕を実施する。精製後、得られた固体を十分水洗、乾
燥して白色固体の標記化合物２８０ Ｂ（収率５６％）
を得る。 ここで得られた化合物は、さぎにイ）で得られた還元体
とＴ Ｌ ＣＲよびスベク）・ルデータが完全に一致し
な。 采施鼾−β− 化合物Ｎ ４Ｎ Ｏｒ’１ｍ５（０，２０５ミリモル）
とＩ Ｎ−ＮａＯＨ（１，６１ｍ１＜０．６１ミリモル
）とを、メタノール０．６１ｍ１中で４５分間還流する
。 減圧下に溶媒を留去後、水冷下に１０％塩酸を加えて酸
性（ｐＨ２）にし、析出固体をシ戸取する。水洗後乾燥
して白色固体８１．５ｍｇを（υる。得られラム精製〔
展開溶媒；酢酸エチル：ベンセン＝１ ： ｌ（１％酢
酸含む）〕を行ない、最初に流出する溶液から溶媒留去
後、得られた固体を十分水洗して標記化合物３７．１＋
ｏＦｉ（収率４２％）を得る。 ここで得た生成物は、実施例４で得られた化合物と、Ｔ
Ｉ＝ Ｃ１融点およびスペクトルデータが完全に一致
した。 ス喬例」−４− 造（方法ポ）！一 実施例４で合成した化合物（１１，）４３（１ｍｇ（１
ミリモル）に乾燥アセトン１０＋ｎＬ乾燥ＤＭＦ１ｍｌ
を加えて溶解する。これにに２Ｃ０３２７６ｍ８（２ミ
リモル）を加え、さらにＣ２Ｔ（Ｓ Ｉ ｎ 、１９１
ｍｌ（３７４，ｍｇ 、２．４ミリモル）を滴下する
。乾燥ＤＭＦ６＋ｎｌを追加後６０℃で２時間攪拌する
。反応液を７（ｌｉｎｌの氷水に注ぎ酢酸エチルで３回
抽出す５９− る。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、
淡黄色固体の標記化合物４８（Ｌｎｇ（収率９８％）を
得る。＋１１１） ： １３９−１４． ＪｏＣ得られ
た生成物は実施例５で合成した化合物（１４）と、ＩＲ
，ＮＭＲスペクトルで完全に一致した。 実迩例ｊ ５ 臥￥斤Ｌ−１１１−昨ｊ−（ｉ；今一１倖り一イ１−９
−）、−ｎ ｉ闘（λで（〕（〕Ｉツノ法ｉ士Ｑ−５−
ジエチルヘンノ／ｌ ７０ネー１ ２．０ｇ（＋、８５
ｍ１，７．９９ミリモル）とアントラニル酸２．［３゜
（１５，９８ミリモル）を乾燥キシレン４４＋ｎｌ中で
２２．５時間還流する。反応液から減圧下に溶媒を留去
後、残渣をＴＩＩＦに溶解し、カラム精製〔展開溶媒；
酢酸エチル：ベンゼン−１：１（１％酢酸含む）〕を実
施する。最初に流出する数種の不純物を除いたのち、標
記化合物の無色溶液を得る。溶媒留去後、得られた固体
を十分水洗して標記化合物２５（１ｍｇ（収率７％）を
得る。これをＣ１１、ＯＬ＋ −１−１２ｏ系の混合溶
媒から再結晶する。収６Ｏ− ｔＩｉ１９ （１ｍＢ 。 Ｒｆ＝ｎ、１２［酢酸エチル：ヘンセン−１：１（１％
酢酸含む）〕 ここで得られた生成物は、実施例１２で水添により合成
した還元体とｒＲおよびＮＭＲスペクトルが完全に一致
した。 実施例１Ｇ 化合物（２４，）０．５８（１，０５ミリモル）を乾燥
アセトン１３１１１１に溶かし、Ｋ２ＣＯ２０，４３５
ｇ（３，１５ミリモル）を投入し、続いてよう化メチル
０．５２ｇ（０，２２９ｍｌ、３，６８ミリモル）を加
える。６０℃に加熱し、析出してトたカリウム塩を乾燥
ＤＭＦ５ｍｌ加えて溶かすと黄褐色溶液となる。さらに
６０℃で３０分間攪拌すると、反応溶液は緑色に変化す
る。反応混合物を水に移し、１Ｎ−１１ＣＩｊで弱酸性
にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水洗し、飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒留去する。残渣の黄色オ
イルをイソプロピルエーテルで結晶化して、淡黄色結晶
の標記化合物（１，４，５８ｇ（収率８４％）を得る。 、：れをＴＩＩＦ−ＣＨ，（’）Ｈ−１１２（’）系の
混合溶媒がら再結晶する。収量ｆ）、 ３！’Ｉ １
、、。 ｍｐ ： １５７−１５ ）’ｉ℃ ［でｆ＝ｒｌ、４４．（酢酸エチル：ベンゼン＝４：Ｉ
）ＩＲ（ＫＢｒ、 ｃｍ ｌ）： ３２５０（ＣＯＮＩ
Ｉ）、＋７００（Ｃ−ρ０Ｃ１１３）、 １６８ （１
（ＣＯＮＨ）’Ｈ−ＮＭＲ（１）ＭｓＯ−ｄ６． δ）
： １１，４（ｓ。 Ｉ Ｈ，Ｃ０ＮＨ−）、１１ 、 ｌ （ｓ、＋ １１
． Ｃ０ＮＩｊ）＋ ８．７ ７．０（＋１１１芳香族
水素）、３．８５（ｓ。 ３Ｈ，ＣＯＯＣ７片）、３．８０（ｓ、３８．４−ＣＨ
：ｌＯ）、 ３．６５（ｓｌ ３１−Ｌ Ｃ（’）ＱＣ
旦り。 ３．５５（ｓ、３１１． ３−Ｃｊ片０−）ＭＳ（ｍ／
ｅ）： ５８７（Ｍ”） 害１１Ｌ１ −３ ７１’−ローｔ＜−＜ ）ｊｔし ］ ’）−Ｌ
Ｅ ／ Ｊ３−不’−１？ｊｌｌ、香ｒｒａ、−ｐＮａ
Ｈ５７，１＋ｎｇ（１，４３ミリモル）と乾燥ＤＭ Ｐ
（１，５Ｉｌｌ ｌ中に、化合物（４，２）２００ｍ
ｇ （０゜１目３ミリモル）の乾燥ｒ）ＭＰ（１，５ｍ
１）溶液を滴下し、室？！、１で１０分間攪拌後、水冷
下、につ化メチル２２２．９ｍｇ （０，（１９７ｍｌ
、１．５７ミリモル）を加え、室温で５．５時間攪拌す
る。反応混合物を５ｔ１ｍｌの氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。 有機層を水洗、乾燥後、減圧下溶媒留去して黄色オイル
３５９．Ｌｏｇを得る。得られたオイルをカラム精製〔
展開溶媒；酢酸エチル：ベンゼン＝１：１（１％酢酸含
む）〕シ、最初に流出する黄色溶液から溶媒留去後、得
られた黄色オイルをイソプロピルエーテルで結晶化して
黄色固体の標記化合物５０ｍｇ（収率２３％）を得る。 これをＣＲ３０１−１−１４２（、）系の混合溶媒から
再結晶する。 町】 ：］５５７１．５８°Ｃ ０ｆ＝（’）、６６ ［酢酸エチル：ベンゼン−１：１
（１％酢酸含む）〕 −ｂ、ｔ− Ｔ Ｒ（ＫＢｒ、 ｃｍ ’） ： ３２７ （１（Ｃ
ＯＩＪ−ｊＩ−）、１６９８（−ＣＯＯＣＩ−１，）、
１６７０（−Ｃｏ−ＮＨ−）’Ｈ−ＮＭＲ（Ｉ）ＭＳＯ
−ｄ６＋ δ）： １１．３（１（ｓ。 ］ ］Ｈ，Ｃ０Ｎ−Ｈ，１１，２３（ｓ、Ｉ ＩＩ、
ＣＯＮ↓り、８．８０−６．００（ｍ、芳香族水素）、
３．７８（ｓ。 ３Ｈ，Ｎ−ＣＨ，）、３．７８（ｓ、３ｔ１．−Ｃｏ（
”）ＣＨ−）、３．７０（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＯＣ［（、
）ＭＳ（ｍ／ｅ） ： ４６１ （Ｍ＋）なお、ここで
得られた生成物は、化合物（４３）を実施例１６に従っ
てＣＨ，Ｉ−に２ＣＯ３系を用いてエステル化した生成
物とＴＬＣ，Ｔ Ｒ，ＮＭＲが完全に一致した。 −に記実施例と同様にｌ、て、下記表に示す化合物が得
られる。なお、表中では、便宜上、基Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ
３、Ｒ３’の結合位置を、図に示すように一〇 〇 Ｎ
ｌ−１−の結合位置を１とする位置番号によって示す
。（従って、表中の位置番号は正式の化合物乳中の番号
と異なる場合が多い。）また、方法は同様な反応形式を
用いた実施例番号で示す。 ６４− 実施例１８ （１）有効成分 ２５．ＯＯｍｇ （２）ｔｌ、、糖 ４９．ＯＯ＋ｎＢ 結晶セルロース ３６．００ｍｇ コーンスターチ ５．ＯＯ＋ｏｇ （３）ヒドロキシプロピルセルロース １．００ｍｇ＜
４ ）Ｅ ＣＧ５０５（カルボキシメチルセルローズ
カルシウム） ２．ＯＯｍｇ（５）ステアリン酸マグネ
シウム １．０ＯＢ（６）タルク １．００ｍｇ 計１２０ｍｇ （１）＋（２）を（３）の５％水溶液で練合後乾燥、整
粒し、（４）、（５）、（６）をくわえて混合し、１２
０ｍｇで打錠（φ７Ｉｎｍ）シて錠剤とする。 実施例１９ （１）有効成分 ５０．００ｍｇ （２）乳糖 １２４．５０ｍｇ （３）コーンスターチ ２０．ＯＯｍｇ（４）ヒドロキ
シプロピルセルロース ２．ＯＯｍｇ（５）軽質無水ケ
イ酸 １．５０ｍＨ （５）ステアリン酸マグネシウム ２．（１０ｍ）（計
２０ ｆｉ ＋０８ （１）＋（２）＋（３）を（４）の５％水溶液で練合後
乾燥、整粒し、（５）、（６）を加えて混合し、３号硬
カプセルに２０（１ｍｇを充填する。 （」１記実施例１８．１９において、有効成分とあるの
は一般式（Ｉ′）の化合物の任意の１つを示す。 試験例１ 仇古１ン（ミ刑４二竺活性 抗アレルギー剤であるタロモグリク酸すｌ・リウム（Ｄ
ＳＣＧ）、トラニラスト等がヒアルロニダーゼ活性を■
害し、マストセルからヒスタミンを遊離させる化合物４
．８／８０、ポリミキシンＢが逆にヒアルロニダーゼを
活性化することから、ヒアルロニダーゼ阻害作用を抗ア
レルギー作用の指標とＬ得ることが知られている〔第５
回メディショ 。 ナルケミストリーシンポジウム（昭和５８年１２月９日
、１（）日：京都）講演要旨集第６８頁〕。そこで、こ
の発明の化合物の抗ヒアルロニダーゼ活性を試験したと
ころ、下記のように、すぐれた活性を有することがＩ’
ｌｌ明した。 （試験方法） ヒアルロニダーゼの緩衝溶液０，１ｍｌを試験管に取り
、各種化合物の種々の濃度の緩衝液０ 、２ ＋ｎＩを
加え３７°Ｃで２０分間ブレインキュベートする。続い
て活性化剤（化合物４．８／８（ｌまたはＣａＣ１，）
の緩衝液０．２ｍｌを添加し、全量０．５ｍｌとなっｔ
こものを３７°Ｃで２（）分間インキュベートする。次
ぎにヒアルロン酸カリウム緩衝液０．５ｍｌを加え、３
７°Ｃで４０分間インキュベートする。 冷却後、０ 、４． Ｎ ＮａＯ）−１水溶液０．２ｍ
ｌを加えて中和し、反応を停＋Ｉ＝する。これをモルガ
ン・エルシン変法で（、）Ｄｓ８５を測定する。対照と
しては各種化合物の代りに緩衝液又は水０．２ｍｌを加
えたものに同様の操作を行なって０Ｄ５８５を測定する
。 （ヒアルロニダーゼの最終濃度は３４ＯＮＦ単位／ｍ１
）。 ＝７１− 表に示す如く、実験した化合物すべてに強いヒアルロニ
ダーゼ活性阻害作用が認められた。 成験例？− ７２−ｊ 、 ｊ平お−（す−仝−抗−営琶皮膚７＋７
＜−？キーシニー（１カーｑ−Ａ）（ヤ用− （試験方法） ウィスター系ラットを用いて、あらかしめ水酸化アルミ
ニウムゲルと百１］咳ワクチンを７ノユバントとして卵
白アルブミンで感作し、１４０後に採血して得られた抗
血清の希釈液（１６倍および３２倍）を同系ラットの背
部皮肉へ１カ所につぎ０．１＋ｎｌ投与し４８時間飼育
した。試料液を経口投与して１時間後に常法に従って抗
原卵白アルブミンと色素Ｅ ｖａｎｓ−ｂ ｌ ｕｅの
混合液を尾静脈へ投す−し３０分後に動物を放面死させ
、背部抗血清往側部位にあられれる貴店の面積（直径×
短径）をもとめ、対照群動物の示す平均を基準にして抑
制率をもとめた。 （結果） 別紙に示すとうり経口投与ですべての化合物に抗ＰＣＡ
作用が認められた。対照のクロモグリク酸すトリウムは
経口投り−で作用が認められなかった。 試験−例−３− タと４す悶お作−１；ノ”−［ニー’ど−Ｆ□１カンカ
ヌ〕ア乏ｘｉ：引ノ求−（ギ゛−１層−（試験方法） 化合物１１を実験的喘息モデルにおいてトラニラスト、
クロモグリク酸ナトリウムと比較を行なった。 （１）試料溶液の調製 試験化合物およびトラニラスト４０ ＋ｎｇ ／ ｍ
ｌに、（）、１％）・ウィーン８０を含む５％アラビア
ゴム溶液に用時懸濁して調製し、動物体重１０（１ｇ当
たり０．５ ｔｌｌを経口投与した。 尚、ｆ’） Ｓ ＣＧにツいては、５．０＋ｎｇ／ｍｌ
になるように、注射用生理食塩水に用時溶解し、動物体
ｉｊ ＋ （Ｉ ｆ−） Ｈ”％たり（１，１ｍｌを静
注投りした。 （２）受身感作モルモット抗原吸入実験（１，１８７ｍ
ｇＮ／ｍｌに抗卵白アルブミン家兎抗体を含むように、
注射用生理食塩水で希釈した抗卵白アルブミン家兎血清
を、モルモット体重１００８当たり０．１１０１の割合
で静注投与して受動的に感作した。 ２４時間後、−１ユ記（１）で調製した化合物懸濁液を
経１］投与あるいは静脈内股すし、経口投与、の場合は
、投与１時間後に、また静脈内股り−の場合には、投与
５分後に動物を吸入チャンバーに入れ、抗原卵白アルブ
ミンの２％生理食塩水を噴霧して吸入させた。 惹起吸
入直後から、１０分間に渡り、アナフィラキシ−反応に
起因する転倒までの時間（秒）を記録し、同時に１０分
間経過時の生死数を計数した。 ７５− （結果） 化合物 用量 転倒時間（秒） 平均転倒時間 延長率
ｍｇ／ＫｇＮ および死亡例（マ） 平均±Ｓ、Ｅ（％
）マ マ マ マ 月照 −ｐｏ ５ １２３１３９１５２１６０ ２０３
１５５．４±１３．４マ ＩＩ ２００ ｐｏ ５ １９４２２７２４８ ｅｏｏ
＜ ｅｏｏ＜ ２２３．０±１５．７＊ ４３．５マ
マ マ マ マ トラニ２００ ｐｏ ５ １１６１２６１４１１８］
１９０ １５０．８±１４．８ＮＳ −３，Ｑラスト マ マ ０５ＣＧ ５ ｉｖ ５ １４２１８８１９９２４１
ｅｏｏ＜ １９２．５±２０．３ＮＳ ２３．９注）Ｎ
Ｓは有意差なし、木は０．０１ ＜Ｐ＜０゜０５、マは
死亡を示す。 表に示すとおり、化合物１１は実験的喘息モデル動物に
対し強いアナフィラキシ−反応予防効果を示し、静注ク
ロモグリク酸ナトリウム５＋ｏＦｉ／ｋｇの作用を充分
に凌駕するものでありた。また同時に実施したトラニラ
ストは本試験法では作用は殆ど認められなかった。 ７６− 氏１伝± 祖ｆσ徂−瘍−舌ｊ勺ヒ←ミー１１す→−に１、不−杭
）「ｊ事件−川−Ω検札 試験化合物の抗潰瘍作用について、実施した。 （使用動物） ８週齢のウィスター系雄うット１群５匹を用いて、事前
に４８時間絶食させた。化合物の投与電は絶食後体重に
基づいて体重比例量を十二指腸内投与あるいは腹腔内へ
投すした。 （薬物の調整法） 各試料は０．１％ｌ・ウィーン８０をふくむＬ５％ＣＭ
Ｃ水溶液に均一に懸濁あるいは溶解させ、動物体重１０
０ｇ当たり０．５ｍｌを投与した。なお、対照群には溶
媒のみを投与した。 （試験方法） Ｓｌ＋ａｙの方法に準して行なった。すなわち４８時間
の絶食後１群５匹として、エーテル麻酔下で開腹して胃
幽門部−十二指腸間を結さつし、化合物液を十二指腸内
へ注射投与、（ｉｄ）あるいは、腹腔内へ投与（叩）し
たあと開腹部を縫合した。化合物波設り；３時開後エー
テル麻酔によりと殺して、胃を摘出したあと、胃内面の
潰瘍症状の評価、貯溜されている胃液について、胃液の
量の測定、アルカリ滴定１こよる酸度の測定、ヘモグロ
ビンを基質としたベプシンカ価測定を行なった。酸度、
胃液１辻、ペブシンカ価についでは対照群の平均値を基
？（！１として抑制率（％）で示した。 （結果） 別表に示す通り、用いた化合物は潰瘍係数、胃酸抑制、
胃液分泌用抑制および総ペプシンカ価抑制において優れ
た作用を示した。 試験例−５− 伏各退一旦ニヘーイ１４川 （ｌｉｌｌｓ ＲＳ −Ａ液の調整方法）卵白アルブミ
ンで感作されたモルモッ）・の肺片を抗原卵白アルブミ
ンと共に３７℃２０分間インキュベートした−上清を粗
５Ｒ８−Ａ液として用いた。 （抗５Ｒ３−Ａ反応の測定） 正常モルモット回腸片をタイロード液で満たしたマグヌ
ス管中に懸垂させ被験薬物溶液と共に一定時間インキユ
ベートしたあと、更にに記粗５Ｒ８−Ａ液を加えて生じ
る回腸片の収縮をヒスタミン２塩酸塩１０−”Ｍによる
収縮率を１００％とし、その収縮高に対する抑制の割合
を抗５Ｒ８−Ａ作用とした。 （結果） 抗Ｓ ＲＳ −Ａ作用 トラニラスト ｆｉ ０ ０ ０ １１ ０ （ｌ ０ ３１，８ 試験化合物１１は１０−’Ｍ濃度で軽度の抗５Ｒ８−Ａ
作用が認められた。一方対照として用いたトラニラスト
には作用が認められなかった。 成嗟茜ｊ λヱ」−非円−アジ（−Ｌ」１胞〕へクマと監不野浦え
ｅつ１剖」焦１ｊｊｊ３ ｆｆＪ 抗原−抗体反応によるマスト細胞からのヒスタミン遊離
抑制作用を調べた。 （ＤＮＰ−Ａｓｃａｒｉｓ抗血清の調整）アイゼンの方
法によりブタ州土抽出液をＤＮＰ化し透析・凍結乾燥し
たものを抗原として百日咳ワクチンと共にラット足踵皮
下に投与し ８日後に採血して抗血清とした。本抗血清
のラットにおけるＰＣＡタイターは３２〜６４であった
。 （腹腔内マスト細胞の採取と細胞の感作方法）８１− ヘパリンを含むＰ １３ Ｓを放血致死させたラットの
腹腔内に注入したあと、腹部をよくマンサーンして注入
したＰＦ３５を回収し、遠心分離によって数回洗浄、精
製した。この液に含まれるマスト細胞数を測定し所定の
濃度に調整した。細胞の感作法は−）二記細胞懸濁液６
ｍ１（２ＸｉＯ’細胞／ｍ１）に抗ＤＮＰ−Ａｓｃａｒ
ｉｓラノ１−血清（Ｆ”ＣＡタイター３２）６ｍｌを加
えヘパリン共存下で３７℃２時間インキュベートした。 （遊離ヒスタミンの定量） 感作マスト細胞懸濁液へ被験薬物溶液を加え３７℃で予
備的に１２分間インキュベートしたあと、抗原ＤＮＰ−
Ａｓｃａｒｉｓ（終濃度２０μｇ／ｍｌ）溶液を加え更
に２０分間インキュベートした。反応終了後低温下で遠
心分離（５００Ｇ、１．０分）して上清を得、」二清中
のヒスタミンをオルト７タルアルデヒド法により蛍光定
量した。 （結果） 腹腔内マスト細胞からのヒスタミン遊Ｒｆｆｉ （コン
トロール−１００とする） ８２− トラニラスト ９５ ９５ ６７ ２９１１ ５５ ５
１ ５９ １３ Ｄ Ｎ Ｐ −Ａｓｃａｒｉｓ（抗原）の終濃度２０μ
ｇ／＋ｎｌ試料１１は１０−６Ｍの低濃度でもマスト細
胞からのヒスタミンの遊離抑制作用が認められ１１０−
６Ｍ−１ｎ−３の範囲で対照のトラニラストよりも強い
抑制作用を示した。 試験−例芙 化合物のモルモットに対する受身全身性アナフィラキシ
−による斃死予防効果を調べた。 （実施方法） 健康なバー）・レイ系雌モルモット（体重２４０〜２６
０ｇ）に抗卵白アルブミン家兎血清を静注投与して感作
し、化合物１１を２００ｍｇ／ｋｇの投与量で経１］投
与したあと１時間後に、抗原卵白アルブミンの２％生理
食塩水を０゜０５＋ｎｌ静注投与した。以後症状の観察
を行ない、死亡するまでの時間（秒）を測定した。対照
群の動物にも同様の処置を施したが、化合物１１の代わ
りに同要領の生理食塩水を経口投与した。 （結果） 表に示す通り、化合物１１の投り群動物の平均生存時間
は４．４．１ 、７秒であるのに対し対照群は２９４．
９秒で、統計的に極めて有意に化合物１１に抗ＰＳＡ作
用が認められた。 化合物 用量 平均致死時間 延長率 −ｇ／ｋｇＮ 致死時間（秒） Ｍｅａｎ＝Ｉ＝Ｓ、Ｅ
、 （％）対照 −ｐｏ １０ ２３６２４５３０２２
３７３＋２３］１２５１３１５３７４３６６ ２９４．
９０±１６．２ −１１ ２００ ｐｏ Ｉｏ ４３１
５４８４８８４７５３６７４９２４３１４８５３５２３
４８ ４４＋、７０±２］、５＊ ４９．８本はｐｒｏ
、０１を示す。 成験倒−彰 急性毒性 ｄｄｙ系マウス（雄）およびウィスター系ラットを用い
てＬＤ５ｏ値をもとめた。 （試験方法） 常法に従い、試料の懸濁液あるいは溶液を動物に投与し
、投与後−週間までの死亡数からプロビット法によりＩ
−Ｄ５ｏ値をもとめた。 （結果） Ｌ Ｄ Ｓ。値（ｍｇ／ｋｇ体重） 表に示す通り、化合物のＬＤ５．値は経口で１．０００
０ｍｇ／ｋｇ以」二であり、またマウスの静注投与によ
ってもいずれも２００＋ｌＩｇ／ｋｇ以上であった。従
ってこれら化合物は極めて低毒性物質であることが認め
られた。 ８５−
第１図は化合物１１結晶イの赤外線吸収スペクトル、第
２図は同じ＜ＮＭＲスペクトル、第３図は化合物１１結
晶ハの赤外線吸収スペクトル、第４図は同じ（ＮＭＲス
ペクトルを示す。 ！！’Ｆ則μ 沢井製薬株式会社 ｆｃ楓人弁程士貢山儂外を名 ８６− 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号ＣＩ２
Ｎ ９／９９ ７４２１−４Ｂ手続補正書（、え） １事件の表示 昭和５９年特許願第 ０２２３６０ 万２発明の名称 新規ジアミド化合物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪府大阪市旭区赤ハ巳丁目４番２５号名称 沢
井製薬株式会社 ４、代理人 住所 大阪府大阪市東区本町２− Ｊ、０ 本田丁ビ゛
ル内氏名 弁理士（６２１４）青 山 葆 （江力）１
名５、補正命令の日付：自発 ６補正の対象；明細書の発明の詳細な説明の欄７、補正
の内容 明細書中火の箇所を補正する。 ［ｌ）第１４頁下から第３行に、「ヒアルロニタゼ」と
あるを、「ヒアルロニダーゼ」に訂正する。 （２）第２６頁末行に、「アミノ」とある前に、Ｆカル
ボニル」を挿入する。 （３）第２９頁第１２行に、［−エステル」とある前に
、「低級アルキル」を挿入する。 （４）同頁下から第２行に、「エステル」とある後に、
［，３，４−ジメトキシフェニルエステル１を挿入する
。 （５）第３０頁第１〜２行に、［，３，４−ジメトキシ
フェニルエステル］とあるを、削除する。 （６）同頁第５行に、「アルキル」とある後に、「シリ
ル」を挿入する。 （７）同頁下から第４行に、ｒ（ｒ ）Ｊとある後に、
「または（ビ）」を挿入する。 （８）第３４頁第９行に、ｒ（Ｉａ）Ｊとあるを、ｒ（
ｒ）」に訂正する。 （９）同頁下から第３行に、「化合物」とある後に、［
の−１を挿入する。 （１０）第３８頁第６行ど第７行の間に、次の文を挿入
する。 ［−低級アルキル化は、常法にしたがって、メチルク「
Ｊライド、エチルブロマイド、エチルヨーダイ１ζ等の
低級アルキル化剤を用いて行なわれる３、この反応は、
炭酸カリウムのような塩基の存（１，下に行なうのが好
ましい。−１（１１）第３８頁ドから第２行に、［−水
素］とある後に、［化すトリウム、−１を挿入する。 （１２）同頁末行に、１強塩素」とあるを、［強塩Ｊ１
（１に訂正゛４゛ろ。 （１３）第４０頁第６行に、「ピパロイル」とあるを、
「ピバロイル」に訂正する。 （１４）第４５頁第３行に、［を含む−１とあるを、。 ［含む−１に訂正する。 （１５）第４６頁第４行、および第４７頁第７行に、［
３・ｌ ｊとあるを、Ｉ３：Ｉ）Ｉに訂正する。 （１６）第４６頁第１６行に、［得られる−１とある前
に、「、−１を挿入する。 −３〜 （１７）第４７頁第１１行、および第１３行に、「エチ
ル−１とある前に、「ジ」を挿入する。 （１８）第４９頁第２行、第５３頁第１６行、および第
５７頁第１行に、「安息香酸」とある前に、「ビス」を
挿入する。 （１９）第５０頁末行に、「モル−１とある前に、「ミ
リ」を挿入する。 （２０）第５５頁第７行に、ｒＯ，１６２ｍ１Ｊとある
後に、［、］を挿入する。 （２１）第５７頁第５行に、「が４７８ｍｇ（８７％）
を」とあるを、Ｉ４７８ｍｇ（８７％）が」に訂正する
。 （２２）第５７頁第１２行、および第６１頁第９行に、
［（化合物４９）ｊとあるを、「（化合物５０）１に訂
正する。 （２３）第６７頁の表中、ｍｐＣＣ）欄の３段目の数字
としてｌ２７８−２９０Ｊとあるを、「２７８−２８０
」に訂正する。 （２４）第６９頁第１行に、「実施例」」廻とあるを、
［製−剤−４’ＡＩ ３廻に訂１ト１−る３゜（２５）
同頁下から第５行に、「Ｘ施適」−２−」とあ４− るを、「製ｐ１餞Ｉ」に訂正する。 （２６）第７０頁第１３行に、「マストセル」とあるを
、「マスト細胞］に訂正する。 （２７）第７３頁下から第４行に、「直径」とあるを、
１′長径−］に訂正する。 （２８）第８５頁第３行に、「同要領」とあるを、「−
同用量」に訂正する。 （２９）第４７頁第７行の下に、次の記載を補充′Ｗる
。 １−１−記目的化合物を常法により下記の塩に導く。 ジカリウム塩 ｍｐ：２４０−２４５°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ ’）＋３４００（ｂｒ）、１６８
５゜４９０ ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）＋６．９２−８
．７３（ｍ、＋４Ｈ，芳香族およびビニル水素）、 Ｉ
４ 、 ７７（ｂｒｓ、 Ｉ Ｈ，−、Ｃ０Ｎ４（−
）、 １５ 。 ２２（ｂｒｓ、 ］ ］Ｈ，−ＣＯＮＨ−）カルソコウ
ム塩 ｍｐ＋３００℃以」ニ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’） ：３４０ （１（ｂｒ）、
１６５０゜１５８５、＋４９０ ’Ｈ−ＮｌｖｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８．δ）＋６．８０−
８．７８（ｍ、１４１１．芳香族およびビニル水素）、
＋ ３ 、 ７２（ｈｒｓ、 Ｉ ＩＩ、−ＣＯＮ、
ＩＶ−）、 ＋ ４ 。 ３７ （ｂｒｓ、目１．Ｃ０ＮＩ−１−）ジ（Ｌ−リジ
ン）塩 ｍｐ：ｌ７６−１８１”Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”−’）＋ ３７００−２２００゜
５８０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８．δ）：Ｉ４．４５（ｓ
、 ｌ Ｈ，−ＣＯＮＴ−１−）、 Ｉ ４ 、 ０５
（ｓ、 Ｉ Ｔ−Ｔ。 −ＣＯＮＨ−）、８．０３−６．８７（ｍ、芳香族およ
びビニル水素）、３．３５（ｂｒ）、２． ６７（ｈｒ
）、 Ｉ 、 ４７ （ｂｒ） ジ（Ｌ−アルギニン塩） ｍｐ＋１９１−１９５８Ｃ Ｉ Ｒ（Ｋ Ｂ ｒ、ｃｍ−リ：３７（ＬＯ−２２００
，１５８０，１６２０（ｂｒ） ’Ｈ−ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）：Ｉ４．３８（
Ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮ ト■−）、１３． ９３（ｓ、Ｉ
Ｉ−（。 −ＣＯＮＨ−）、８．６７−６．８７（ｍ、芳香族およ
びビニル水素）、３．３５（ｂｒ）、３．０７ （ｂｒ
）、 Ｉ 、 ６８ （ｈｒ）ｊ（３（１）第６５頁第
１２行の下に、下記の実施例を補充オろ。 ［−火籏りｊ」■ 法−ｃり ４−第３級ブチルベンズアルデヒド７７０ｍｇ（４，７
５ミリモル）と２．２’−Ｃ（１，３−ジオキソ−１，
３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸１．０８
４ｇ（３，１７ミリモル）を乾燥ピリジン８ｍｌ中で１
６時間加熱還流する。反応後、溶媒を留去し、水を少量
加え、１０％アンモニア水でアルカリ性にする。この溶
液に食塩を少量加え、エーテル洗浄（５０ｍｌｘ３回）
し、水冷下Ｉ Ｎ −１−ＴＣｌでｐＨ２にした後、析
出した結晶をよ（はぐしてから濾過し、充分水洗を行な
い、乾燥して白色固体を得る。この固体を’ｒ’Ｉｌに
溶解してシリカゲルに吸着させ、カラノー・分離〔展開
液；ベンセン：酢酸エチル＝−１： Ｉ （酢酸１％含
む）〕を実施する。 Ｒｆ＝０．３５のものを集め、溶媒留去後、水を加えて
結晶化し、シ濾過、水洗後頁空中乾燥して、白色固体の
標記化合物６９０ｍｇ（収率４５％）を得る。メタノー
ル・水の混合溶媒から再結晶すると、白色結晶４２５ｍ
ｇ（収率２８％）が得られる。 ｍｐ：２３６−２３９°Ｃ Ｉ Ｒ（Ｋ Ｂ ｒ、Ｃｍ−’） ；３７００−２２０
０（ＣＯＮ ＩＩ 。 Ｃ００Ｈ）、１６９０．１６４５ Ｊ（−ＮＭｒ（（ｒ）ＭＳ Ｏ１ｅ＋δ）；１２．１）
（ｓ、 ＋ １−１ 。 Ｃ０１ｊＨ−）、 Ｉ Ｉ 、７（ｓ、 ｌ ｒ（、Ｃ
ＯＮＨ−）８．８−７．０（ｍ、芳香族水素およびビニ
ル水素）、 １ 、 ２５ （Ｓ、 ９ Ｈ，−Ｃ（Ｃ
Ｌ！イ狂）上で用いた４−第３級ブチルベンズアルデヒ
ドは、４−第３級ブチル安息香酸とＮ、Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾールを反応させた後、生成物を水素化アル
ミニウムリヂウムで還元して製造した。 ７− Ｉ Ｒ（ｃｍ−’）：１７００．＋ ６７５東廠例１９
− 乾燥ビリジン２４ｍ１中に、４−ヒドロキシベンズアル
デヒド７８８ｍｇ（６，５４ミリモル）および２゜２”
［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ノイ
ミノ］ビス安息香酸２．０ｇ（５，８４ミリモル）を加
え、６時間還流する。冷去後、反応混合物にＩ Ｎ −
Ｎａ０Ｔ−（２００ｍｌを加え、酢酸エチルで洗浄（１
５０ｍ１Ｘ３）する。水層をＩ Ｎ −ＨＣ１で酸性（
ｐＴ（＝１）にし、析出した固体を吸引ろ過し、水洗す
る。得られた固体をピリジンに溶解し、シリカゲルを用
いてカラム精製［展開液；酢酸エチル：ベンゼン−１：
Ｉ（１％酢酸）］を実施し、５番目に流出する黄色の液
体から溶媒留去後、得られた固体を十分水洗して標記化
合物８８３．１ｍｇ（収率３３．９％）を得る。これを
メタノール・水か８− ら再結晶する。収量６６６．４ｍｇ（収率２５，６％）
。 ｍｐ： ２３８−２４１’Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）＋３４００．３１５０．１６
５
２図は同じ＜ＮＭＲスペクトル、第３図は化合物１１結
晶ハの赤外線吸収スペクトル、第４図は同じ（ＮＭＲス
ペクトルを示す。 ！！’Ｆ則μ 沢井製薬株式会社 ｆｃ楓人弁程士貢山儂外を名 ８６− 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’ 識別記号 庁内整理番号ＣＩ２
Ｎ ９／９９ ７４２１−４Ｂ手続補正書（、え） １事件の表示 昭和５９年特許願第 ０２２３６０ 万２発明の名称 新規ジアミド化合物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪府大阪市旭区赤ハ巳丁目４番２５号名称 沢
井製薬株式会社 ４、代理人 住所 大阪府大阪市東区本町２− Ｊ、０ 本田丁ビ゛
ル内氏名 弁理士（６２１４）青 山 葆 （江力）１
名５、補正命令の日付：自発 ６補正の対象；明細書の発明の詳細な説明の欄７、補正
の内容 明細書中火の箇所を補正する。 ［ｌ）第１４頁下から第３行に、「ヒアルロニタゼ」と
あるを、「ヒアルロニダーゼ」に訂正する。 （２）第２６頁末行に、「アミノ」とある前に、Ｆカル
ボニル」を挿入する。 （３）第２９頁第１２行に、［−エステル」とある前に
、「低級アルキル」を挿入する。 （４）同頁下から第２行に、「エステル」とある後に、
［，３，４−ジメトキシフェニルエステル１を挿入する
。 （５）第３０頁第１〜２行に、［，３，４−ジメトキシ
フェニルエステル］とあるを、削除する。 （６）同頁第５行に、「アルキル」とある後に、「シリ
ル」を挿入する。 （７）同頁下から第４行に、ｒ（ｒ ）Ｊとある後に、
「または（ビ）」を挿入する。 （８）第３４頁第９行に、ｒ（Ｉａ）Ｊとあるを、ｒ（
ｒ）」に訂正する。 （９）同頁下から第３行に、「化合物」とある後に、［
の−１を挿入する。 （１０）第３８頁第６行ど第７行の間に、次の文を挿入
する。 ［−低級アルキル化は、常法にしたがって、メチルク「
Ｊライド、エチルブロマイド、エチルヨーダイ１ζ等の
低級アルキル化剤を用いて行なわれる３、この反応は、
炭酸カリウムのような塩基の存（１，下に行なうのが好
ましい。−１（１１）第３８頁ドから第２行に、［−水
素］とある後に、［化すトリウム、−１を挿入する。 （１２）同頁末行に、１強塩素」とあるを、［強塩Ｊ１
（１に訂正゛４゛ろ。 （１３）第４０頁第６行に、「ピパロイル」とあるを、
「ピバロイル」に訂正する。 （１４）第４５頁第３行に、［を含む−１とあるを、。 ［含む−１に訂正する。 （１５）第４６頁第４行、および第４７頁第７行に、［
３・ｌ ｊとあるを、Ｉ３：Ｉ）Ｉに訂正する。 （１６）第４６頁第１６行に、［得られる−１とある前
に、「、−１を挿入する。 −３〜 （１７）第４７頁第１１行、および第１３行に、「エチ
ル−１とある前に、「ジ」を挿入する。 （１８）第４９頁第２行、第５３頁第１６行、および第
５７頁第１行に、「安息香酸」とある前に、「ビス」を
挿入する。 （１９）第５０頁末行に、「モル−１とある前に、「ミ
リ」を挿入する。 （２０）第５５頁第７行に、ｒＯ，１６２ｍ１Ｊとある
後に、［、］を挿入する。 （２１）第５７頁第５行に、「が４７８ｍｇ（８７％）
を」とあるを、Ｉ４７８ｍｇ（８７％）が」に訂正する
。 （２２）第５７頁第１２行、および第６１頁第９行に、
［（化合物４９）ｊとあるを、「（化合物５０）１に訂
正する。 （２３）第６７頁の表中、ｍｐＣＣ）欄の３段目の数字
としてｌ２７８−２９０Ｊとあるを、「２７８−２８０
」に訂正する。 （２４）第６９頁第１行に、「実施例」」廻とあるを、
［製−剤−４’ＡＩ ３廻に訂１ト１−る３゜（２５）
同頁下から第５行に、「Ｘ施適」−２−」とあ４− るを、「製ｐ１餞Ｉ」に訂正する。 （２６）第７０頁第１３行に、「マストセル」とあるを
、「マスト細胞］に訂正する。 （２７）第７３頁下から第４行に、「直径」とあるを、
１′長径−］に訂正する。 （２８）第８５頁第３行に、「同要領」とあるを、「−
同用量」に訂正する。 （２９）第４７頁第７行の下に、次の記載を補充′Ｗる
。 １−１−記目的化合物を常法により下記の塩に導く。 ジカリウム塩 ｍｐ：２４０−２４５°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ ’）＋３４００（ｂｒ）、１６８
５゜４９０ ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）＋６．９２−８
．７３（ｍ、＋４Ｈ，芳香族およびビニル水素）、 Ｉ
４ 、 ７７（ｂｒｓ、 Ｉ Ｈ，−、Ｃ０Ｎ４（−
）、 １５ 。 ２２（ｂｒｓ、 ］ ］Ｈ，−ＣＯＮＨ−）カルソコウ
ム塩 ｍｐ＋３００℃以」ニ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’） ：３４０ （１（ｂｒ）、
１６５０゜１５８５、＋４９０ ’Ｈ−ＮｌｖｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８．δ）＋６．８０−
８．７８（ｍ、１４１１．芳香族およびビニル水素）、
＋ ３ 、 ７２（ｈｒｓ、 Ｉ ＩＩ、−ＣＯＮ、
ＩＶ−）、 ＋ ４ 。 ３７ （ｂｒｓ、目１．Ｃ０ＮＩ−１−）ジ（Ｌ−リジ
ン）塩 ｍｐ：ｌ７６−１８１”Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ”−’）＋ ３７００−２２００゜
５８０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８．δ）：Ｉ４．４５（ｓ
、 ｌ Ｈ，−ＣＯＮＴ−１−）、 Ｉ ４ 、 ０５
（ｓ、 Ｉ Ｔ−Ｔ。 −ＣＯＮＨ−）、８．０３−６．８７（ｍ、芳香族およ
びビニル水素）、３．３５（ｂｒ）、２． ６７（ｈｒ
）、 Ｉ 、 ４７ （ｂｒ） ジ（Ｌ−アルギニン塩） ｍｐ＋１９１−１９５８Ｃ Ｉ Ｒ（Ｋ Ｂ ｒ、ｃｍ−リ：３７（ＬＯ−２２００
，１５８０，１６２０（ｂｒ） ’Ｈ−ＮＭＲ，（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）：Ｉ４．３８（
Ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮ ト■−）、１３． ９３（ｓ、Ｉ
Ｉ−（。 −ＣＯＮＨ−）、８．６７−６．８７（ｍ、芳香族およ
びビニル水素）、３．３５（ｂｒ）、３．０７ （ｂｒ
）、 Ｉ 、 ６８ （ｈｒ）ｊ（３（１）第６５頁第
１２行の下に、下記の実施例を補充オろ。 ［−火籏りｊ」■ 法−ｃり ４−第３級ブチルベンズアルデヒド７７０ｍｇ（４，７
５ミリモル）と２．２’−Ｃ（１，３−ジオキソ−１，
３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸１．０８
４ｇ（３，１７ミリモル）を乾燥ピリジン８ｍｌ中で１
６時間加熱還流する。反応後、溶媒を留去し、水を少量
加え、１０％アンモニア水でアルカリ性にする。この溶
液に食塩を少量加え、エーテル洗浄（５０ｍｌｘ３回）
し、水冷下Ｉ Ｎ −１−ＴＣｌでｐＨ２にした後、析
出した結晶をよ（はぐしてから濾過し、充分水洗を行な
い、乾燥して白色固体を得る。この固体を’ｒ’Ｉｌに
溶解してシリカゲルに吸着させ、カラノー・分離〔展開
液；ベンセン：酢酸エチル＝−１： Ｉ （酢酸１％含
む）〕を実施する。 Ｒｆ＝０．３５のものを集め、溶媒留去後、水を加えて
結晶化し、シ濾過、水洗後頁空中乾燥して、白色固体の
標記化合物６９０ｍｇ（収率４５％）を得る。メタノー
ル・水の混合溶媒から再結晶すると、白色結晶４２５ｍ
ｇ（収率２８％）が得られる。 ｍｐ：２３６−２３９°Ｃ Ｉ Ｒ（Ｋ Ｂ ｒ、Ｃｍ−’） ；３７００−２２０
０（ＣＯＮ ＩＩ 。 Ｃ００Ｈ）、１６９０．１６４５ Ｊ（−ＮＭｒ（（ｒ）ＭＳ Ｏ１ｅ＋δ）；１２．１）
（ｓ、 ＋ １−１ 。 Ｃ０１ｊＨ−）、 Ｉ Ｉ 、７（ｓ、 ｌ ｒ（、Ｃ
ＯＮＨ−）８．８−７．０（ｍ、芳香族水素およびビニ
ル水素）、 １ 、 ２５ （Ｓ、 ９ Ｈ，−Ｃ（Ｃ
Ｌ！イ狂）上で用いた４−第３級ブチルベンズアルデヒ
ドは、４−第３級ブチル安息香酸とＮ、Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾールを反応させた後、生成物を水素化アル
ミニウムリヂウムで還元して製造した。 ７− Ｉ Ｒ（ｃｍ−’）：１７００．＋ ６７５東廠例１９
− 乾燥ビリジン２４ｍ１中に、４−ヒドロキシベンズアル
デヒド７８８ｍｇ（６，５４ミリモル）および２゜２”
［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ノイ
ミノ］ビス安息香酸２．０ｇ（５，８４ミリモル）を加
え、６時間還流する。冷去後、反応混合物にＩ Ｎ −
Ｎａ０Ｔ−（２００ｍｌを加え、酢酸エチルで洗浄（１
５０ｍ１Ｘ３）する。水層をＩ Ｎ −ＨＣ１で酸性（
ｐＴ（＝１）にし、析出した固体を吸引ろ過し、水洗す
る。得られた固体をピリジンに溶解し、シリカゲルを用
いてカラム精製［展開液；酢酸エチル：ベンゼン−１：
Ｉ（１％酢酸）］を実施し、５番目に流出する黄色の液
体から溶媒留去後、得られた固体を十分水洗して標記化
合物８８３．１ｍｇ（収率３３．９％）を得る。これを
メタノール・水か８− ら再結晶する。収量６６６．４ｍｇ（収率２５，６％）
。 ｍｐ： ２３８−２４１’Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）＋３４００．３１５０．１６
５
Claims (7)
- （１）一般式 ［式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すが、また／ Ｉ（Ｉ ４ アリール基または複素環式基を示し、これらは置換され
ていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、共に水素を示すか、
または共同して単結合を形成する）であり、Ｒ２および
Ｒ２’は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ニト
ロ、低級アルキルまた１、を低級アルコキシ、Ｒ３およ
びＲ”は、同一または異なって、カルボキシ基またはそ
の誘導体を示し、Ａおよび［３が共に水素の場合にはＲ
２およびＲ２’が同時に水素ではないものとする。〕 で示される化合物。 - （２）八およびＢの一方が Ｒ１、他方が基＼ Ｃ−、− ／ Ｈ都 ＋１５を示す、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
- （３）Ｒ”およびＲ５が共同して単結合を特徴する特許
請求の範囲第２項記載の化合物。 - （４）一般式 １式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、また／ Ｉ］１ Ｒ鴫 アリール基または複素環式基を示し、これらは置換され
ていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、共に水素を示すか、
または共同してｌｉ！結合を形成する）であり、Ｒ２お
よびＲ２’は、同一または異なって、水素、ハロゲン、
ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシ、Ｒ３およ
び１り３′は、同一・よｔこは異なって、カルボキシ基
またはその誘導体を示し、Ａお上びＢが共に水素の場合
には■＜２およびＲ２′が同時に水素ではないものとす
る。〕 で示される化合物の製造法【こおいて、（イ）一般式 （式中、Ｒ３ａおよびＲ３′８は、同一または異なりお
よび１又２′は前と同じ意味） で示される化合物における基Ｒ３ａおよびＲ３′１をカ
ルボキシ基に変換することにより、一般式（式中、ＡＳ
Ｂ、Ｒ２およびＲ２’は前と同じ意味）で示される化合
物を得るか、または （ロ）一般式 （式中、Ｒ２、Ｒ” 、Ｒ３およびＲ３’は前と同３− し意味） で示される化合物またはその金属塩に、一般式％式％ （式中、Ｒ１は前と同じ意味） で示される化合物を反応させて、一般式（式中、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ２’ 、Ｒ３およびＲ３’は前と同じ意味） で示される化合物を得るか、または （ハ）一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ３′）上前
と同じ意味） で示される化合物を還元して、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３およびＲ３’は前と
同じ意味） で示される化合物を得るか、または （ニ）式 （式中、ＡおよびＢは前と同じ意味） で示される化合物またはそのカルボキシ基における反応
性誘導体に、一般式 （式中、Ｒ２お上びＲ３は１１ｊと同し意味）で示され
る化合物、および一般式 Ｉ？２′ （式中、Ｒ２’およびＲ３’は前と同じ意味）で示され
る化合物、またはこれらの化合物のアミン基における反
応性誘導体を同時にまたは逐次に反応させて、一般式 （式中、Ａ、、 Ｂ、 Ｒ２、Ｒ” 、Ｒ” おＪ：び
Ｒ”ａは１）１ｊと同じ意味） で示される化合物を得るか、または （ホ）一般式 （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ２およびＲ２’は前と同じ意味）で
示される化合物をエステル化して、 一般式 （式中、Ｒ３およびＲ３’１１は、同一または異なりＩ
〕 で、エステル化されたカルボキシ基を示し、Ａ、Ｂ、Ｒ
２およびＲ２’は前と同じ意味）で示される化合物を得
るか、または （へ）一般式 （式中、ＲＩａはヒドロキシ基で置換されｔこアリール
基を示し、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ３’ 、Ｒ’お上び
Ｒ５は前と同じ意味） で示される化合物を低級アルキル化して、一般式（式中
、ｎ ｌ １）は低級アルコキシ基で置換されたアリー
ル基を示し、Ｒ２、Ｒ２’ 、Ｒ３、Ｒ３’ 、Ｒ４お
よびＲ５は前と同じ意味） で示される化合物を得るか、または （ト）一般式 （式中、Ｒｌｅはピロリル基またはインドリル基を 。 示し、Ｒ２、Ｒ２’ 、Ｒ３、Ｒ” 、Ｒ’およびＲ５
は前と同じ意味） で示される化合物を低級アルキル化して、一般式ｐ２ （式中、ＲｌｄはＮ−低級アルキルピロ鴨基本たはＮ−
低級アルキルインドリル基を示し、Ｒ２、Ｒ２′、Ｒ３
、Ｒ” 、Ｒ’およびＲ５は前と同じ意味） で示される化合物を得ることからなる方法。 - （５）一般式 ［式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、また／ １−１ し アリール２ルまたは複素環式基を示し、これらは置換さ
れていでもよく、Ｒ４およびＲ５は、共に水素を示すか
、または共同して単結合を形成する）であり、Ｒ２およ
びＲ２’は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ニ
トロ、低級アルキルまたは低級アルコキシ、Ｒ３および
Ｒ３’ は、同一または異なって、カルボキシ基または
その誘導体を示す。〕で示される化合物からなる、ヒア
ルロニダーゼ活性阻害剤。 - （６）一般式 １式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、また１（１ アリール基または複素環式基を示し、これらは置換され
ていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、共に水素を示すか、
または共同して単結合を形成する）であり、Ｒ２および
Ｒ２’は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ニト
ロ、低級アルキルまたは低級アルコキシ、Ｒ３およびＲ
３′は、同一または異なって、カルボキシ基またはその
誘導体を示す。〕で示される化合物からなる、アレルギ
ー性疾患治療・予防剤。 - （７）一般式 ［式中、ＡおよびＢは、共に水素を示すか、またバ１ アリール基または複素環式基を示し、これらは置換され
ていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、共に水素を示すか、
または共同して単結合を形成する）であり、Ｒ２および
Ｒ２’は、同一または異なって、水素、ハロゲン、二Ｆ
口、低級アルキルまたは低級アルコキシ、Ｒ３およびＲ
”は、同一または異なって、カルボキシ基またはその誘
導体を示す。〕で示される化合物からなる、潰瘍治療・
予防剤。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59022360A JPS60166651A (ja) | 1984-02-08 | 1984-02-08 | 新規ジアミド化合物 |
| AT85300506T ATE47993T1 (de) | 1984-02-08 | 1985-01-25 | ((1,3-dioxy-1,3-propanediyl)-diimino>bisbenzoes|ure-derivateund ihre verwendung. |
| EP85300506A EP0156456B1 (en) | 1984-02-08 | 1985-01-25 | [(1,3,-dioxo-1,3-propanediyl)diimino] bisbenzoic acid derivatives and their use |
| DE8585300506T DE3574249D1 (en) | 1984-02-08 | 1985-01-25 | Û(1,3,-dioxo-1,3-propanediyl)diimino¨ bisbenzoic acid derivatives and their use |
| FI850405A FI850405L (fi) | 1984-02-08 | 1985-01-31 | /(1,3-dioxo-1,3-propandiyl)di-imino/ bisbenzoesyraderivat och deras anvaendning. |
| US06/697,573 US4634777A (en) | 1984-02-08 | 1985-02-01 | [(1,3-dioxo-1,3-propanediyl)diimino)]bisbenzoic acid derivatives |
| AU38263/85A AU576215B2 (en) | 1984-02-08 | 1985-02-01 | ((1,3,-dioxo-1,3 propandiyl) diimino) bis-benzoic acid derivatives and their pharmaceutical use |
| ES540223A ES8605469A1 (es) | 1984-02-08 | 1985-02-07 | Un procedimiento para la preparacion de derivados del acido (1,3-dioxo-1,3-propanodiil) diimino) benzoico. |
| CA000473813A CA1248530A (en) | 1984-02-08 | 1985-02-07 | [(1,3-dioxo-1,3-propanediyl)diimino]bisbenzoic acid derivatives and their use |
| HU85468A HU196170B (en) | 1984-02-08 | 1985-02-07 | Process for preparing (/1,3-dioxi-1,3-propane-diil/-diimino)-bis-benzoic acid and its derivatives |
| NO850475A NO850475L (no) | 1984-02-08 | 1985-02-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme ((1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diimino)-bisbenzoesyrederivater |
| KR1019850000804A KR850006004A (ko) | 1984-02-08 | 1985-02-08 | [(1,3-디 옥소-1,3-프로판디일)디이미노)]비스벤 조산 유도체의 제조방법 |
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| US06/909,468 US4755506A (en) | 1984-02-08 | 1986-09-19 | Pharmaceutical compositions of [(1,3,-dioxo-1,3-propanediyl)diimino]bisbenzoic acid derivatives and their use |
| US07/162,881 US4822791A (en) | 1984-02-08 | 1988-03-02 | Pharmaceutical compositions of-2,2-1,1-[bis-2,2'-(3,1-benzoxazin-4-one)9 ethylenes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59022360A JPS60166651A (ja) | 1984-02-08 | 1984-02-08 | 新規ジアミド化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60166651A true JPS60166651A (ja) | 1985-08-29 |
| JPH0422901B2 JPH0422901B2 (ja) | 1992-04-20 |
Family
ID=12080462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59022360A Granted JPS60166651A (ja) | 1984-02-08 | 1984-02-08 | 新規ジアミド化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60166651A (ja) |
| KR (1) | KR850006004A (ja) |
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| US5123951A (en) * | 1986-03-31 | 1992-06-23 | Rhone-Poulenc Nederland B.V. | Synergistic plant growth regulator compositions |
| US5550677A (en) * | 1993-02-26 | 1996-08-27 | Donnelly Corporation | Automatic rearview mirror system using a photosensor array |
| US6302545B1 (en) | 1993-02-26 | 2001-10-16 | Donnelly Corporation | Vehicle control system and method |
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-
1984
- 1984-02-08 JP JP59022360A patent/JPS60166651A/ja active Granted
-
1985
- 1985-02-08 KR KR1019850000804A patent/KR850006004A/ko not_active Application Discontinuation
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| US6953253B2 (en) | 1993-02-26 | 2005-10-11 | Donnelly Corporation | Vehicle photosensing control system |
| US8098142B2 (en) | 1993-02-26 | 2012-01-17 | Magna Mirrors Of America, Inc. | Vehicle monitoring system |
| US9018577B2 (en) | 2007-08-17 | 2015-04-28 | Magna Electronics Inc. | Vehicular imaging system with camera misalignment correction and capturing image data at different resolution levels dependent on distance to object in field of view |
| US9972100B2 (en) | 2007-08-17 | 2018-05-15 | Magna Electronics Inc. | Vehicular imaging system comprising an imaging device with a single image sensor and image processor for determining a totally blocked state or partially blocked state of the single image sensor as well as an automatic correction for misalignment of the imaging device |
| US10726578B2 (en) | 2007-08-17 | 2020-07-28 | Magna Electronics Inc. | Vehicular imaging system with blockage determination and misalignment correction |
| US11328447B2 (en) | 2007-08-17 | 2022-05-10 | Magna Electronics Inc. | Method of blockage determination and misalignment correction for vehicular vision system |
| US11908166B2 (en) | 2007-08-17 | 2024-02-20 | Magna Electronics Inc. | Vehicular imaging system with misalignment correction of camera |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0422901B2 (ja) | 1992-04-20 |
| KR850006004A (ko) | 1985-09-28 |
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