NO850475L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme ((1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diimino)-bisbenzoesyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme ((1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diimino)-bisbenzoesyrederivaterInfo
- Publication number
- NO850475L NO850475L NO850475A NO850475A NO850475L NO 850475 L NO850475 L NO 850475L NO 850475 A NO850475 A NO 850475A NO 850475 A NO850475 A NO 850475A NO 850475 L NO850475 L NO 850475L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- group
- meanings given
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 28
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 327
- -1 1,3-dioxo-1,3-propanediyl Chemical group 0.000 claims description 119
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 94
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 50
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 31
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical group [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 14
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- DDGBSVKYXNBKCO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-oxo-3,1-benzoxazin-2-yl)-2-phenylethenyl]-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)OC=1C(C=1OC(=O)C2=CC=CC=C2N=1)=CC1=CC=CC=C1 DDGBSVKYXNBKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 10
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 10
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 10
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 10
- RVRTVSXRPPTLRS-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(2-carboxyanilino)-3-oxopropanoyl]amino]benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O RVRTVSXRPPTLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 7
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 7
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 6
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 5
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODXCMWLJDMOSSL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium Chemical class C1=CC=C2O[N+](CC)=CC2=C1 ODXCMWLJDMOSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium Chemical class C[N+]1=CC=CC=C1Cl ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSWBFLWKAIRHEI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1h-imidazole Chemical compound CC=1N=CNC=1C YSWBFLWKAIRHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000006358 imidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical class C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- HXXSRJWYBOIXLF-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-1H-2-benzofuran-1-yl) 2-[[2-[[2-[(3-oxo-1H-2-benzofuran-1-yl)oxycarbonyl]phenyl]carbamoyl]-3-phenylprop-2-enoyl]amino]benzoate Chemical compound C1(=O)OC(C2=CC=CC=C12)OC(C1=C(C=CC=C1)NC(C(C(=O)NC1=C(C(=O)OC2OC(=O)C3=CC=CC=C23)C=CC=C1)=CC1=CC=CC=C1)=O)=O HXXSRJWYBOIXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNVMJUCFJAEWSG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(2-carboxyphenyl)carbamoyl]-3-phenylprop-2-enoyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C(C(=O)NC=1C(=CC=CC=1)C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 RNVMJUCFJAEWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUOPQPQBNRLMNF-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(2-carboxyanilino)-3-oxopropanoyl]amino]-4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O CUOPQPQBNRLMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QYIOFABFKUOIBV-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1C QYIOFABFKUOIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- DHJDDESAWSLFKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-[(2-ethoxycarbonylphenyl)carbamoyl]-3-phenylprop-2-enoyl]amino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C(C(=O)NC=1C(=CC=CC=1)C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1 DHJDDESAWSLFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- WEAXFFZWFSZZNH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[3-(2-methoxycarbonylanilino)-3-oxopropanoyl]amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)OC WEAXFFZWFSZZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylthiourea Chemical compound CN(C)C(N)=S ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPYWTRVYABGAMH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 2-[[2-[[2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxycarbonyl)phenyl]carbamoyl]-3-phenylprop-2-enoyl]amino]benzoate Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCOC(C1=C(C=CC=C1)NC(C(C(=O)NC1=C(C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C=CC=C1)=CC1=CC=CC=C1)=O)=O HPYWTRVYABGAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfinyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)C1=NC=CN1 FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFLLHIZFIWJOIH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-oxo-3,1-benzoxazin-2-yl)methyl]-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(CC=3OC(=O)C4=CC=CC=C4N=3)=NC2=C1 RFLLHIZFIWJOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKUCYRUGAHGKKG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(2-carboxyphenyl)carbamoyl]-3-thiophen-2-ylprop-2-enoyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C(C(=O)NC=1C(=CC=CC=1)C(O)=O)=CC1=CC=CS1 FKUCYRUGAHGKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- MPPDVUNBPYFTEL-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidenepropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C(Cl)=O)=CC1=CC=CC=C1 MPPDVUNBPYFTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 4-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100481695 Mus musculus Tmie gene Proteins 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101150095510 TMEM35A gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006204 deethylation Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane;hydrate Chemical compound O.OC.C1CCOC1 SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBWDBGWGZCHPHO-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 UBWDBGWGZCHPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVPHQZDWASGWFD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxalyl dichloride Chemical compound CN(C)C=O.ClC(=O)C(Cl)=O TVPHQZDWASGWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRJAMMVHXNDCI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[[3-phenyl-2-[(2-propan-2-yloxycarbonylphenyl)carbamoyl]prop-2-enoyl]amino]benzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C(C(=O)NC=1C(=CC=CC=1)C(=O)OC(C)C)=CC1=CC=CC=C1 PVRJAMMVHXNDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
- C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen angår fremstilling av [(1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diimino]-bisbenzoesyrederivater med hyaluronidase-hemmende, antiallergisk, immunomodulerende og anti-ulcerøs aktivitet.
Det er velkjent at hyaluronidase er tilstede i forskjellige deler av levende organismer - normalt i en inaktiv form - og virker som et phlogovenisk enzym på inflammasjonsstedet. Eksempelvis spiller hyaluronidase en viktig rolle men hensyn til å fremkalle allergisk reaksjon av type I (umiddelbar reaksjon) , og følgelig synes det rimelig å benytte hyaluronidase-hemmende legemidler i forbindelse med slike patologiske tilstander .
På den annen side oppviser de konvensjonelle antiallergiske midler, såsom klorfeniraminmaleat, dinatriumkromglicat, tranilast osv., flere ulemper, såsom fremkalling av uønskede bivirkninger, utilstrekkelig evne til å absorberes peroralt, utilfredsstillende therapeutisk effekt, osv. Dessuten er det stadig et behov for et anti-ulcerøst middel som har en virk-ningsmekanisme som nærmer seg en reell behandling av tilstan-dens årsak. Det har nu lykkedes oppfinnerne å utvikle et anti-allergisk og anti-ulcerøst middel som oppviser en utmerket anti-hyaluronidase-aktivitet på grunnlag av den erkjennelse at et hyaluronidase-hemmende middel er anvendelig for causal behandling av patologiske tilstander såsom allergiske sykdom-mer .
I japansk publisert patentsøknad nr. 7716/1981 er 2,2'-[(1,omega-dioxo-1, omega-alkan (C1_1Q)-diyl)-diimino]-bisbenzoesyre angitt å virke hemmende på cerebral vasospas-mus. I japansk publisert patentsøknad nr. 13660/1983 omtales
[(1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diiminoj-bisbenzoesyre som et azo-fargestoff. I Australian Journal of Chemistry 3j> (1983) 1 133-1 140 omtales dimethyl-2,21- [(1,3-dioxo-2-fenylmethyLen-
1, 3-propandiyl)-diiminoj-bisbenzoat somet mellomprodukt for fremstilling av et metallkompleksdannende middel. Denne di-methylester ble fremstilt etter en fremgangsmåte ved hvilken fenylmethylenmalonsyrediklorid ble omsatt med methylanthrani-lat. Denne fremgangsmåte er imidlertid ufordelaktig, og den lar seg ikke benytte ved kommersiell produksjon. Videre er
2,2<1->[(1,3-dioxo-2-arylmethylen-1,3-propandiyl)-diimino]-bis-benzoesyre* kjent fra en publikasjon av T. Satoh, H Kakegawa, Y. Momoi, H. Matsumoto, J. Yoshinaga og J. Riku, fremlagt
på Vlllth International Symposium on Medicinal Chemistry i Sverige i tidsrommet 27-31. august, 1984.
Oppfinnelsen angår fremstilling av forbindelser med den generelle formel:
hvor
A og B begge er hydrogen, eller
den ene av A og B er en gruppe (G) med formelen
og den andre er en gruppe R 5 , hvor R er en arylgruppe eller en heterocyclisk gruppe, som begge eventuelt kan være substi-4 5
tuert, og R og R begge er hydrogen eller sammen danner en enkeltbinding,
2 2 *
R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og
R 3 og R uavhengig av hverandre er carboxy eller et funksjonelt derivat derav,
med de forbehold at
a) når A og B begge er hydrogen, kan ikke både R 2 og R 2 1 være hydrogen, og
b) når den ene av A og B er gruppen G og den andre er gruppen
5 4 5 1
R , og R og R sammen danner en enkeltbinding, R er usubsti-
2 21 3 31
tuert aryl og R og R begge er hydrogen, er R og R uavhengig av hverandre carboxy eller et funksjonelt derivat derav
som ikke er methylesteren,
samt, når-dette er mulig, farmasøytisk godtagbare salter, derav.
De nye forbindelser (I) kan fremstilles ved hjelp av ^-de følgende fremgangsmåter: 3a 3a1 (a) gruppene R og R i en forbindelse med den generelle formel:
3a 3a1
hvor R og R uavhengig av hverandre betegner et funk-
2 2' sjonelt derivat av carboxy og A, B, R og R har de ovenfor angitte betydninger, overføres til carboxygruppen, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel:
hvor A, B, R og R har de ovenfor angitte betydninger,
eller
(b) en forbindelse med den generelle formel:
hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger,
eller et metallsalt av denne forbindelse, omsettes med en forbindelse av den generelle formel: hvor R 1 er som ovenfor angitt, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel:
1 2 2 1 3 3'
hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller
(c) en forbindelse med den generelle formel:
1 2 21 3 3' hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, reduseres til en forbindelse med den generelle formel:'
1 2 2' 3 3'
hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller
(d) en forbindelse med den generelle formel
hvor A og B har de ovenfor angitte betydninger, eller en tilsvarende forbindelse som istedenfor carboxygruppene har reaktive derivater av carboxygruppen, omsettes med en forbindelse av den generelle formel: hvor R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, og en forbindelse med den generelle formel: hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller med tilsvarende forbindelser som har reaktive derivater av aminofbrbindelsene, til en forbindelse med den generelle formel :
2 2 ' 3 3'
hvor A, B, R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger eller
(e) en forbindelse med den generelle formel:
hvor A, B, R 2 og R 2 1 har de ovenfor angitte betydninger, forestres for dannelse av en forbindelse med den generelle formel:
hvor R^k og R uavhengig av hverandre betegner forestret
2 2'
carboxy, og A, B,R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller
(f) en forbindelse med den generelle formel:
1a 2 21 3 hvor R er aryl substituert med hydroxy, og R , R , R ,
3' 4 5
R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, lavere-alkyleres til en forbindelse med den generelle formel:
hvor R 1b er aryl substituert med lavere alkoxy, og R 2 , R 2',
3 3' 4 5
R , R , R- og R har de ovenfor angitte betydninger, eller (g) en forbindelse med den generelle formel: 1c ? 3 3' 4 hvor R er pyrrolyl eller indolyl og R , R , R , R , R og VC3 har de ovenfor angitte betydninger, lavere-alkyleres til en forbindelse med den generelle formel:
1 d
hvor R er N-lavere-alkyl-pyrrolyl eller N-lavere-alkyl-
2 2' 3 3' 4 5
indolyl, og R , R , R , R , R og R har de. ovenfor anitte betydninger.
Det beskrives likeledes et farmasøytisk preparat som inneholder som en aktiv bestanddel en forbindelse med den generelle formel:
hvor
A og B begge er hydrogen,
den ene av A og B er en gruppe (G) med formelen
og den andre er en gruppe R 5 , hvor R 1 er en arylgruppe eller en heterocyclisk gruppe, som begge eventuelt kan være substituert, og R 4 og R 5begge er hydrogen eller sammen danner en enkeltbinding,
2 2 '
R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og
3 3 *
R og R uavhengig av hverandre er carboxy eller et funksjonelt derivat derav,
med det forbehold at
(a) når A og B begge er hydrogen, kan ikke både R 2 og R2 1 være hydrogen,
sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer, fortynner eller eksipient.
Blant forbindelsene (I<1>) kan forbindelsene med den generelle formel:
hvor gruppen -COOCH^står i ortho-, meta- eller para-stilling til gruppen -CONH-, fremstilles ved hjelp av de følgende fremgangsmåter:
(i) en forbindelse med den generelle formel:
eller en tilsvarende forbindelse med reaktive derivater av carboxygruppene,omsettes med et methyleringsmiddel, eller (ii) en forbindelse med den generelle formel:
eller et metallsalt derav omsettes med benzaldehyd.
Blant forbindelsene som kan anvendes som utgangsma-terialer ved fremstillingen av de nye forbindelser, er de forbindelser som representeres ved formelen (V) nedenfor, nye forbindelser. Disse kan fremstilles ved hjelp av de følgende fremgangsmåter:
(A) en forbindelse med den generelle formel:
12 21
hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, underkastes en dehydratiseringsreaksjon for dannelse av forbindelsen (V) .
(B) en forbindelse med den generelle formel:
2 2' hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av den generelle formel:
hvor R 1 er som ovenfor angitt, hvorved forbindelsen (V) fåes.
Det beskrives likeledes formasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel en forbindelse med den generelle formel:
hvor r'' er en arylgruppe eller en heterocyclisk gruppe, som
2 21
begge eventuelt kan være substituert, og R og R uavhengig av hverandre betegner hydrogen, halogen, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoxy, sammen med en farmasøytisk holdbar bærer, fortynner eller eksipient.
De betegnelser og definisjoner som er benyttet i denne beskrivelse, illusteres i det følgende.
Når både A og B er hydrogen, representeres formlene (I) og (I<1>) av formelen:
Når den ene av A og B er gruppen og den andre er gruppen R 5, representeres formlene (I) og (!') av formelen:
Når R^ og R^ sammen danner en enkeltbinding, representeres formelen (I") av formelen: og når R 4 og R<5>begge er hydrogen, representeres formelen (I") av formelen:
En gruppe av forbindelser av formel (I) er forbindelsene av formelen:
hvor R er et radikal avledet fra en alkohol med to eller flere carbonatomer ved fjerning av hydroxylgruppen.
Betegnelsen "lavere" benyttes for å angi en gruppe med 1 - 6 carbonatomer, dersom ikke annet er angitt.
Betegnelsen "aryl" forR1, R<1a>og R<1t>>kan innbefatte monocyclisk aryl, såsom fenyl, tolyl, xylyl, cumenyl, osv., og bicyclisk aryl, såsom bifenylyl, nafthyl, osv., fortrinnsvis monocyclisk aryl og nafthyl. De nevnte arylgrupper kan eventuelt være substituert med én eller flere grupper, fortrinnsvis med fra 1 til 3 grupper, valgt blant halogen, såsom fluor, klor, brom og jod; hydroxy; lavere alkoxy, såsom methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, osv.; lavere alkylendioxy, såsom methylendioxy. og ethylendioxy; halogen-lavere-alkyl, såsom trifluormethyl og 2-klorethyl; cyano; nitro; amino; mono- eller di-lavere-alkylamino, såsom methylamino, ethylamino og dimethylamino; og acylamino, fortrinnsvis lavere alkanamido eller lavere alkoxycarbonylamino, såsom ace-tamido, benzamido, methoxycarbonylamino, osv.
Betegnelsen "heterocyclisk gruppe" for R i kan innbefatte f.eks. 5-leddede monocycliske, heterocycliske grupper inneholdende fra 1 til 4 heteroatomer valgt blant oxygen, nitrogen og svovel, såsom furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazo-lyl, thiazolyl, tetrazolyl, osv.; 6-leddede monocycliske, heterocycliske grupper inneholdende 1 eller 2 heteroatomer valgt blant oxygen, nitrogen og svovel, såsom pyridyl, pi-peridyl, piperadinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, osv.; 7-leddede monocycliske, heterocycliske grupper, såsom aze-pinyl, diazepinyl, osv.; og kondenserte heterocycliske grupper bestående av en monocyclisk heteroring som ovenfor angitt og en benzenkjerne som er kondensert med hverandre, såsom indolyl, indazolyl, osv., fortrinnsvis furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl og indolyl. Den heterocycliske gruppe kan eventuelt være substituert med én eller flere grupper, fortrinnsvis "med fra 1 til 3 grupper valgt blant lavere alkyl, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, osv., og blant halogen, hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkylendioxy, halogen-lavere-alkyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di-lavere-alkylamino og acylamino, som ovenfor angitt. Den frie binding i den heterocycliske gruppe kan befinne seg i en hvilken som helst av de mulige stillinger.
o o 4 5
Nar bade R og R er hydrogen, representerer formel (I) forbindelsene med den generelle formel (le), og når R^ og R^ sammen representerer en enkeltbinding, representerer formel (I) forbindelsene med formelen (Id).
2 2'
Betegnelsen "halogen" for R og R innbefatter fluor, klor, brom og jod.
2 21
Betegnelsen "lavere alkyl" for R og R innbefatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, osv. 2 2 1 Betegnelsen "lavere alkoxy" for R og R innbefatter grupper dannet ved binding av lavere alkylgrupper som ovenfor angitt til oxygen.
Betegnelsen "funksjonelt derivat" av carboxyl for
3 3' 3a 3a<1>
R , R , R og R kan innbefatte estere og amider som benyttes for beskyttelse av carboxygruppen, og likeledes en forbindelse med den generelle formel:
2 21
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger. Eksempler på esterne er alifatiske estere, såsom f.eks. lavere alkylestere, f.eks. methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, tert-butylester, pentylester,
1-cyclopropylethylester osv., lavere alkenylestere som f.eks. vinylester, allylester, osv., lavere alkynylestere, såsom ethynylester, propynylester, osv., lavere-alkoxy-lavere-alkylestere, såsom methyoxymethylester, 1-methyoxyethylester, osv., lavere-alkylthio-lavere-alkylestere, som e.eks. methyl-thiomethylester, ethylthiomethylester, osv., halogen-lavere-alkylestere som f.eks. 2-iodoethylester, 2,2,2-triklorethyl-ester, lavere-alkansulfonyl-lavere-alkylestere som f.eks. mesylmethylester, mesylethylester, osv., og aromatiske estere, såsom f.eks. eventuelt substituerte arylestere som fenylester, tolylester, tert-butylfenylester, salicylester, 3,4-dimetho-xyfenylester, osv., aryl-lavere-alkylestere som f.eks. benzyl-ester, tritylester, benzhydrylester, osv., og estere med si-lylforbindelser, som f.eks. tri-lavere-alkylsilylestere, såsom trimethylsilylester, triethylsilylester, osv., og di-(lavere)-alkyl-(lavere)alkoxysilylester, som f.eks. dimethyl-methoxysilylester og diethylmethoxysilylester, osv..
Betegnelsen "forestret carboxy" inkluderer carboxy
som er overført til estere som ovenfor angitt.
3 31 3a 3a' 3b 3b1
Gruppene R, R', R, R, R og R er fortrinnsvis bundet i ortho-stilling til carbamoylgruppen.
Betegnelsen "radikal avledet fra en alkohol med to eller flere carbonatomer ved fjerning av en hydroxygruppe" innbefatter alkylgrupper med to eller flere carbonatomer og alkylgrupper med ett eller flere carbonatomer som er substituert med én eller flere ikke-alkylsubstituenter med ett eller flere carbonatomer. De nevnte "alkylgrupper med to eller flere carbonatomer" innbefatter lavere alkylgrupper med to eller flere carbonatomer, fortrinnsvis med fra 2 til 8 carbonatomer og aller helfet med fra 2 til 6 eller fra 2 til 5 eller fra 2
til 4 carbonatomer, såsom ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, osv. I de nevnte "lavere alkylgrupper med ett eller flere carbonatomer som er substituert med én eller flere ikke-alkylsubstituenter med ett eller flere carbonatomer" innbefatter betegnelsen "ikke-alkylsubstituenter" grupper som inneholder heteroatomer, såsom oxygen, nitrogen, svovel,
osv., som er bundet direkte eller via en umettet gruppe til nevnte alkylgruppe med ett eller flere carbonatomer, og den innbefatter også arylgrupper. Et eksempel på et foretrukket heteroatom er esteroxygen (f.eks. i en carboxylsyreester eller carbonsyreester). Ikke-alkylsubstituenten(e) er fortrinnsvis bundet til carbonatomet i alfa-stilling til alkylgruppen. Disse alkylgrupper og ikke-alkylgrupper inneholder fortrinnsvis fra 1 til 10, spesielt fra 1 til 9, carbonatomer. Egnede eksempler på lavere alkylgrupper med ett eller flere carbonatomer som er substituert med én eller flere ikke-alkylsubstituenter med ett eller flere carbonatomer, er acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-(ethoxycarbonyloxy)-ethyl, 3-fthalidyl, 2-(3-fthalidyliden)-ethyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl, osv. og grupper som danner fysiologisk hydrolyserbare estere.
Det vil forstås at når forbindelsen (I) eller (I') oppviser chiralitet, omfatter formel (I) eller (I1) alle isomerer og blandinger av isomerer. Det vil også forstås at i formelen (Ik) kan to grupper R være like eller ulike, og at når de er ulike, omfattes begge de to isomerer som dannes
som følge av geometrien av dobbeltbindingen
av formelen (Ik). Når disse forbindelser oppviser krystallinsk polymorfisme eller inneholder krystallisasjonsvann eller -oppløsningsmidler, innbefattes alle krystallformer og krystaller inneholdende slikt vann eller oppløsningsmiddel innenfor rammen av oppfinnelsen.
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene (I) beskrives nærmere i det følgende.
Forbindelsene (Ib) kan fremstilles ved overføring av 3a 3a'
gruppene R og R i forbindelsene (Ia) til carboxygrupper i henhold til den konvensjonelle metode. En hvilken som helst metode som det er vanlig å benytte for å fjerne en carboxy-beskyttende gruppe, såsom hydrolyse, reduksjon, osv. kan benyttes for overføringen.
Hydrolysen innbefatter sur hydrolyse og basishydrolyse.
Eksempler på syrer som benyttes for sur hydrolyse, er uorganiske og organiske syrer, såsom saltsyre, maursyre, tri-fluoreddiksyre, benzensulfonsyre, kationvekslerharpiks, osv. Eksempler på baser som anvendes for basisk hydrolyse, er uorganiske og organiske baser, såsom alkalimetallhydroxyder, f.eks. natr-iumhydroxyd, kaliumhydroxyd, osv., alkalimetall-carbonater, f.eks. hatriumcarbonat, kaliumcarbonat, osv., picolin, 1,5-diazabicyclo-[4,3,0^-5-nonen, anionvekslerhar-piks, osv. Hydrolysen kan utføres i et oppløsningsmidel, f.eks. vann eller en blanding av vann og et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, tetrahydrofuran, osv. Hydrolysen kan også utføres ved solvolyse.
Forbindelsene (Id) kan fåes ved omsetning av forbindelsene (Ic) eller deres metallsalter med forbindelsene (II). Metallsaltet av forbindelsen (Ic) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (Ic) med et alkalimetallalkoxyd. Når forbindelsen (Ic) anvendes uten overføring av denne til dens metallsalt, utføres reaksjonen i nærvær av en base eller en Lewis-syre. Vanlige organiske eller uorganiske baser, såsom pyridin, picolin, piperidin, morfolin, osv., kan benyttes. Som Lewis-syre benyttes bortrifluorid (etherat), titantetraklorid, zirconiumtetraklorid, aluminiumtriklorid, tinntetraklorid, zinkdiklorid, osv. Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Eksempler på dette oppløsningsmiddel er xylen, toluen, dioxan,- dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, osv., og en hvilken som helst væskeformig base kan tjene som oppløsningsmiddel..Reaksjonen utføres normalt under oppvarmning.
Et foretrukket utførelseseksempel er som følger: Forbindelsen (Ic) og en 1,5 ganger så stor mengde på molbasis av forbindelsen (II) omsettes med hverandre under kokning med tilbakeløpskjøling i pyridin i 16-63 timer. Etter fjerning av pyridinet blir residuet behandlet med vann, gjort alkalisk ved tilsetning av 10% vandig ammoniakk under kjøling med is og ekstrahert med ether for å fjerne forbindelsen (II). Den vandige fase surgjøres, og krystaller som dannes, renses ved søylekromatografering omkrystallisering, osv., hvorved
man får forbindelsen (Id).
Forbindelsene (Ic) kan fremstilles etter fremgangs-måten (d) beskrevet nedenfor (hvor A og B betegner hyrdogen).
Forbindelsene (II) er enten kjente forbindelser som er kommersielt tilgjengelige, eller forbindelser som lar seg fremstille ved tilsvarende fremgangsmåte som de kjente forbindelser .
Forbindelsene (le) kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsene (Id) på vanlig måte.
Reaksjonen kan enten utføres ved katalytisk reduksjon eller ved kjemisk reduksjon. Den katalytiske reduksjon ut-føres ved omsetning med hydrogen i et oppløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, dioxan, osv., i nærvær av en metall-katalysator for katalytisk reduksjon, såsom f.eks. platina-oxyd, palladium på carbon, rhodium på aluminiumoxyd, osv. Den kjemiske reduksjon kan utføres under anvendelse av et reduksjonsmiddel, såsom natriumborhydrid-nikkelklorid-systemet i et oppløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, osv.
Forbindelsene (Id) fremstilles etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte (b).
EE§<m>2522§måt§_1^!
Forbindelsene (Ia) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsene (III) eller tilsvarende forbindelser hvor carboxygruppene er erstattet med reaktive derivater derav, i ett eller flere trinn, med forbindelsene (IV) og (IV) eller tilsvarende forbindelser hvor aminogruppen er erstattet med et reaktivt derivat derav.
Når R 2 og R 3 i forbindelsene (IV) er identiske med
2 ' 3 1
R og R i forbindelsene (IV) betegner formlene (IV) og (IV) de samme forbindelser.
De reaktive derivater av carboxygruppene i forbindelsene (III) innbefatter halogenider, syreanhydrider, aktiverte estere og aktiverte amider. Blant syrehalogenidene anvendes som oftest syrekloridet. Eksempler på syreanhydridene er blandet anhydrid av dialkylfosforsyre, blandet anhydrid av dialkylfosforsyrling, blandet anhydrid av alkylcarbonsyre, blandet anhydrid av alifatisk carboxylsyre (f.eks. pivalin syre, trikloreddiksyre), osv. Eksempler på aktiverte estere er methylester, ethylester, cyanomethylester, p-nitrofenylester, en ester med N-hydroxysuccinimid, osv. Eksempler på aktiverte amider er et amid med imidazol, dimethylimidazol eller triazol. Når denne reaksjon utføres trinnvis, er de to grupper valgt blant carboxy og dens reaktive derivater fortrinnsvis ulike.
Det reaktive derivat av aminogruppen i forbindelsen (IV) eller (IV) innbefatter en Schiffs base med et aldehyd (f.eks. acetaldehyd, isopentanal, benzaldehyd), et reaksjonsprodukt med en silylforbindelse (f.eks. trimethylsilylklorid, trimethylsilylacetamid), et reaksjonsprodukt med en fosforfor-bindelse, (f.eks. fosfortriklorid og fosforoxyklorid).
Når forbindelsen (III) benyttes i carboxylsyreformen, er det fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær av et kondenseringsmiddel. Eksempler på kondenseringsmidlet er N-N'-dicyclohexyl-carbodiimid, N-cyclohexyl-N'-morfolinoethyl-carbodiimid, N,N'-diisopropyl-carbodiimid, N-ethylbenzisoxa-zoliumsalter, 2-klor-l-methylpyridiniumsalt, N,N<1->carbonyl-diimidazol, fosfortriklorid, fosforoxyklorid, osv.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidlet er dioxan, methylenklorid, tetrahydrofuran, dimethylformamid, pyridin, benzen, toluen, xylen osv.
Et foretrukket utførelseseksempel er som følger: Diethylesteren av forbindelsen (III) og den dobbelte mengde, regnet på molbasis, av forbindelsen (IV=IV) kokes i tørt xylen med tilbakeløpskjøling i 20-48 timer. Dersom krystaller dannes (når R 3 =R 3'=COOH) frafiltreres disse, og dersom det ikke finner sted noen krystalldannelse, avdestilleres oppløsningsmidlet. Alternativt oppløses forbindelsen (IV=IV) i tørt dioxan, og en 1/2,6 6 ganger så stor mengde, regnet på molbasis, av kloridet av forbindelsen (III) tildryppes. Blandingen omrøres natten over.
Forbindelsen (III) og forbindelsen (IV) eller (IV)
er enten kjente, kommersielt tilgjengelige forbindelser, eller de kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter tilsvarende
den som benyttes ved fremstilling av de kjente forbindelser.
Forbindelsene (If) fremstilles ved forestring av forbindelsene (Ib) .
Forestringen utføres ved at forbindelsen (Ib) eller
en tilsvarende forbindelse hvor carboxygruppene er erstattet med et reaktivt derivat derav, omsettes med en egnet alkohol eller et reaktivt derivat derav. Eksempler på reaktive derivater av carboxygruppeneii forbindelsen (Ib) kan være derivater av samme type som den eksemplifisert for de reaktive derivater av forbindelsene (III) og intramolekylære cycliske anhydrider dannet ved imidering av amidogruppen, det vil si forbindelser med formelen:
Eksempler på reaktive derivater av nevnte alkohol er aktive estere av alkoholen, såsom alkylhalogenider, alkylsulfater,
osv. Denne reaksjon utføres på -tilsvarende måte som ved fremgangsmåte (d). En særlig fordelaktig fremgangsmåte er en reaksjon hvor det gjøres bruk av et alkylhalogenid i nærvær av en base,- såsom kaliumcarbonat, og et oppløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dioxan, hexamethylfosforamid osv.
I et spesifikt eksempel blir en forbindelse av formelen:
hvor R er et radikal avledet fra en alkohol med to eller flere carbonatomer ved fjerning av en hydroxygruppe, fremstilt ved omsetning av en forbindelse av formelen: eller en tilsvarende forbindelse hvor caroboxygruppene er erstattet med reaktive derivater derav, med en hydroxyforbindelse av formelen:
hvor R er som ovenfor angitt, eller en tilsvarende forbindelse hvor hydroxygruppen er erstattet med et reaktivt derivat derav.
Eksempler på de reaktive derivater av carboxygruppene
i forbindelsene (II) er syrehaJogenider, syreanhydrider, aktiverte estere og aktiverte amider. Blant syrehalogenidene er syrekloridet det mest anvendte. Eksempler på syreanhydridene er symmetriske anhydrider og intramolekylære cycliske anhydrider dannet ved imidering av amidogruppen, nemlig forbindelser med formelen:
og blandede anhydrider, f.eks. blandede anhydrider av dialkylfosforsyrer, blandede anhydrider av dialkylfosforsyrlinger, blandede anhydrider av alkylcarbonsyrer, blandede anhydrider av alifatiske carboxylsyrer (f.eks. pivalinsyre, trikloreddik-
syre), osv. Eksempler på de aktiverte estere er cyanomethyl-esteren, p_-nitrofenylesteren, en ester med N-hydroxysuccinimid, osv. Eksempler på de aktiverte amider er amider med imidazol, dimethylimidazol og triazol.
Eksempler på de reaktive derivater av hydroxygruppen
i hydroxyforbindelsen er halogenider, estere av uorganiske syrer, såsom sulfatet, osv., estere av organiske syrer, såsom methansulfonsyreester, toluensulfonsyreester, osv., alkalimetallsalter og diazo-forbindelser. De kan representeres ved formelen:
hvor Ra er et radikal avledet fra R ved fjerning av et hydrogenatom bundet til alfa-carbonatomet, og den ene av X og Y er hydrogen, mens den andre er en reaktiv gruppe, eller X og Y sammen danner en gruppe =^. Med den reaktive gruppe menes en gruppe som lett lar seg fjerne ved denne reaksjon.
Når forbindelsen (11) anvendes i carboxylsyreformen, er det fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær av et kondenseringsmiddel. Eksempler på kondenseringsmidlet er N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid, N-cyclohexyl-N'-morfolinoethyl-carbodiimid, N,N'-diisopropyl-carbodiimid, N-ethylbenzisoxa-zoliumsalter, 2-klor-1-methylpyridiniumsalt, N-N'-carbonyl-diimidazol, fosfortriklorid, fosforoxyklorid, osv.
I enkelte tilfeller er det fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær av en base.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel.
Eksempler på oppløsningsmidlet er dioxan, methylenklorid, tetrahydrofuran, dimethylformamid, pyridin, benzen, toluen,
xylen, osv.
Egnede reaktive derivater av carboxygruppene i for bindelsen (11), reaktive derivater av hydroxygruppen i hydroxyforbindelsen R-OH, kondenseringsmidler, baser, oppløsningsmid-ler, osv. kan velges i avhengighet av R i den ønskede forbindelse (Ik) . Når f.eks. gruppen R er ethyl, propyl, isopropyl, osv., omsettes forbindelsen (11) fortrinnsvis med en forbindelse R-X.J hvor X1er halogen, fortrinnsvis jod, i nærvær av kaliumcarbonat (eller natriumcarbonat) som base. Når gruppen R er 3-fthalidyl, 2-(3-fthalidyliden)-ethyl, pivaloyloxymethyl, 1-(2-ethoxy-carbonyloxy)-ethyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl, osv., omsettes.forbindelsen (11) fortrinnsvis med en forbindelse R-X1hvor X1er halogen, i nærvær av et organisk tertiært amin (f.eks. triethylamin) som base. I disse tilfeller foretrekkes det å utføre reaksjonen i nærvær av jodid (f.eks. natriumjodid), når X^er klor. Når gruppen R er isopropyl, tert-butyl, osv., foretrekkes det å benytte forbindelsen (Va) i form av det reaktive derivat av forbindelsen (11), som fortrinnsvis omsettes med en forbindelse R-X,, hvor er et alkalimetall, fortrinnsvis lithium, natrium eller kalium.
Forbindelsen (Ih) kan fremstilles ved lavere-alkylering av forbindelsene (lg).
Lavere-alkyleringen utføres i henhold til konvensjonelle metoder under anvendelse av et lavere-alkyleringsmiddel, såsom methylklorid, methyljodid, ethylbromid, osv. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av en base.
Når forbindelsen (lg) har en gruppe.som lett lar seg alkylere, såsom carboxy, blir denne gruppe leilighetsvis lavere-alkylert under reaksjonen. Også slike tilfeller innbefattes innenfor rammen av oppfinnelsen.
Forbindelsene (lg) fremstilles ved hjelp av fremgangsmåtene (a)-(e) som er beskrevet ovenfor (hvor R er aryl substituert med hydroxy).
F£§5}2§Q<s>.2!2åt<e>._i2l
Forbindelsene (Ij) kan fremstilles ved lavere-alkylering av forbindelsene (li).
Denne fremgangsmåte utføres på tilsvarende måte som fremgangsmåte (f). Eksempler på foretrukne baser er sterke baser såsom natriumhydrid, natriumamid, natriumalkoxyd, osv.
Forbindelsene (li) fremstilles ved hjelp av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter (a)-(e) (hvor R<1>er pyrrolyl eller indolyl).
Forbindelsene (im) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsene (11) eller en tilsvarende forbindelse hvor carboxygruppen er erstattet med reaktive derivater derav, med et methyleringsmiddel.
Denne reaksjon utføres på tilsvarende måte som ved fremgangsmåte (e) .
Eksempler på de reaktive carboxyderivater av forbindelsene (11) er syrehalogenider, syreanhydrider, aktiverte estere og aktiverte amider. Blant syrehalogenidene er syrekloridet det mest anvendte. Eksempler på syreanhydridene er symmetrisk anhydrid, et intramolekylært cyclisk anhydrid, dannet ved imidering av amidogruppen, nemlig forbindelsen med formelen:
og blandede anhydrider, som f.eks. blandede anhydrider av dialkylfosforsyrer, blandede anhydrider av dialkylfosforsyrlinger, blandede anhydrider av alkylcarbonsyrer, blandede anhydrider av alifatiske carboxylsyrer (f.eks. pivalinsyre og trikloreddiksyre), osv. Eksempler på de aktiverte estere er cyanomethylester, p-nitrofenylester, en ester med N-hydroxysuccinimid, trimethylsilylester. Eksempler på de aktiverte amider er amider med imidazol, dimethylimidazol og triazol.
Som methyleringsmiddel kan det benyttes methanol og derivater derav hvor hydroxygruppen er erstattet med et reaktivt derivat derav. Eksempler på reaktive derivater av methanol er halogenider, estere av uorganiske syrer, såsom sulfatet, estere av organiske syrer, såsom methanolsulfonsyreester, toluensulfonsyreester, osv., alkalimetallsalter og diazo-forbindelser. De kan representeres ved formelen:
hvor den ene av X og Y er hydrogen, mens den annen er en reaktiv gruppe, eller X og Y sammen danner en gruppe . Med den reaktive gruppe menes en gruppe som lett lar seg fjerne ved reaksjonen.
Når forbindelsen (11) omsettes med methanol i carboxy1-syreformen, er det fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær av et kondenseringsmiddel. Eksempler på kondenseringsmidlet er N-N 1-dicyclohexyl-carbodiimid, N-cyclohexyl-N<1->morfolinoethyl-carbodiimid, N,N'-diisopropyl-carbodiimid, N-ethylbenzisoxa-zoliumsalter, 2-klor-1-methylpyridiniumsalt, N,N'-carbonyl-diimidazol, fosfortriklorid, fosforoxyklorid, osv.
Når det benyttes en forbindelse X-CH2~Y, hvor X eller
Y er en reaktiv gruppe valgt blant syreradikaler, kan det være å foretrekke å utføre reaksjonen i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk base såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat, osv., eller en organisk base, såsom triethylamin, pyridin, osv.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel.
Ekempler på anvendelige oppløsningsmidler er dioxan, methylen, klorid, tetrahydrofuran, dimethylformamid, pyridin, benzen, toluen, xylen.
Ved denne reaksjon kan den egnede forbindelse (11) eller det egnede derivat derav hvor carboxylgruppene er erstattet med reaktive carboxygruppederivater, egnet methyleringsmiddel og egnede reaksjonsbetingelser velges i avhengig het av reaktanten. Når f.eks. forbindelsen (11) anvendes i carboxylsyreformen, foretrekkes det å velge en forbindelse
CH^-X^hvor X.jer halogen, fortrinnsvis jod, som reaktanten.
I dette tilfelle utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær
^ aV en base (f.eks. alkalimetallcarbonat). Det foretrekkes også å utføre reaksjonen i nærvær av jodid (f.eks. natriumjodid) når X^ er klor. Når forbindelsen (Va) anvendes som det reaktive derivat av forbindelsen (11) foretrekkes det å velge en forbindelse CH3-OX2hvor X2er alkalimetall, fortrinnsvis lithium, natrium eller kalium, som methyleringsmiddel.
Fremgangsmåte^ i i)_
Forbindelsene (Im) kan fremstilles ved omsetning av
forbindelse (In) eller metallsaltene derav med benzaldehyd.
Denne reaksjon utføres på tilsvarende måte som ved
fremgangsmåte (b).
Metallsaltene av forbindelsene (In) kan fåes f.eks. ved å omsette forbindelsene (In) med alkalimetallalkoxyd. Når forbindelsen (In) anvendes uten at den overføres til et metallsalt, utføres reaksjonen i nærvær av en base eller en Lewis-syre. Vanlige organiske og uorganiske baser, såsom pyridin, picolin, piperidin, morfolin, osv., kan benyttes. Som Lewis-syre benyttes bortrifluorid (etherat), titantetraklorid, zirconiumtetraklorid, aluminiumtriklorid, tinntetraklorid, sinkdiklorid, osv. Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløs-ningsmiddel. Eksempler på anvendelige oppløsningsmidler er xylen, toluen, dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, osv. En hvilken som helst væskeformig base kan tjene som oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres normalt under oppvarmning.
Forbindelsene (V) kan fremstilles ved at forbindelsene
(lp) underkastes en dehydratiseringsreaksjon.
Dehydratiseringsreaksjonen kan utføres under oppvarmning i et ikke-vandig oppløsningsmiddel, fortrinnsvis under avdestillering av vann, eller ved behandling med et dehydrati-seringsmiddel. Eksempler på anvendelige dehydratiseringsmid-ler er organiske og uorganiske syrehalogenider, såsom oxalyl klorid, benzoylklorid, fosfortriklorid, fosforoxyklorid, thionylklorid, osv., organiske og uorganiske syreanhydrider, såsom trifluoreddiksyreanhydrid, fosforpentoxyd, polyfosfor-syre, osv.,dehydratiserende kondenseringsmidler, såsom N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, N-cyclohexyl-N'-morfolinoethylcar-bodiimid, N,N'-diisopropylcarbodiimid, N-ethylbenzoisoxazo-liumsalt, 2-klor-1-methylpyridimiumsalt, N,N'-carbonyldiimi-dazol, N,N<1->thionyldiimidazol, osv. og tørkemidler, såsom molekylsiler. Reaksjonen utføres normalt i et oppløsningsmid-del, såsom benzen, toluen, dimethylformamid, methylenklorid, osv. Reaksjonstemperaturen varierer med dehydratiseringsmid-let, og den har vanligvis en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt.
Forbindelsene (V) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsene (VI) med en forbindelse R -CHO.
Denne reaksjon utføres på tilsvarende måte som ved fremgangsmåte (b).
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en Lewis-syre. Som Lewis-syre kan det benyttes bortrifluorid (etherat), titantetraklorid, zirconiumtetraklorid, aluminiumtriklorid, tinntetraklorid, sinkdiklorid, osv. Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. Eksempler på egnede oppløsningsmidler er xylen, toluen, dioxan, dimethylsulfoxyd, osv. Reaksjonen utføres normalt under oppvarmning. Utgangsmaterialet (VI) fremstilles etter en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåte (A) ut fra 2,2'- jj1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diiminoj-bis-benzoesyre.
Det har vist seg at enkelte av forbindelsene (I) og (I<1>) nemlig forbindelsene (Io):
hvor R<1>er fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl eller 1-methyl-2-pyrrolyl, oppviser en kraftig variasjon i smeltepunktet, selv om de foreligger som krystaller oppnådd etter tilstrekkelig rensning. Da denne variasjon ikke skyldes en tilsvarende variasjon i renheten, er det klart at smeltepunktvariasjonen ikke er forårsaket av en nedbrytning av de angjeldende forbindelser. Disse variasjoner i smeltepunktet medfører meget store ulemper da den har uheldig innvirkning på stabiliteten og en-hetligheten av preparatene som fåes når forbindelsene blandes ut til faste preparater, såsom tabletter, pulvere, granuler, osv.
Etter omfattende undersøkelser med sikte på å forklare variasjonen i smeltepunktet og å finne metoder for å forhindre denne fant oppfinnerne ut at de forbindelser som oppviser en slik variasjon i smeltepunktet, kan foreligge i en form med lavere smeltepunkt (ustabil form) og i en form med høyere smeltepunkt (stabil form), og at formen med lavere smeltepunkt kan overføres til formen med høyere smeltepunkt ved en behandling ved hvilken friksjonskrefter tillates å virke på formen med lavere smeltepunkt. Denne behandling innbefatter maling i en porselensmorter eller på en leirplate, pressing gjennom en sikt eller et filter, pressing til tabletter, rysting i en blander og maling. Den erholdte form med høyere smeltepunkt går ikke over i formen med lavere smeltepunkt. Formen med høyere smeltepunkt gir ikke opphav til noe problem ved fremstilling av faste preparater, såsom pulvere, granuler, tab-
letter, osv., og den kan gi stabile preparater.
Den form av forbindelsene (Io) som har lavt smeltepunkt, kan spesifiseres som følger.
Forbindelsen (Io) hvor R' er fenyl [ i det nedenstående betegnet som forbindelse (I^ )j, kan i sin form med lavere smeltepunkt fåes ved omkrystallisering av en hvilken som helst form av forbindelsen (IQ) fra et methanol-vann-system, og den har de følgende fysikalsk-kjemiske egenskaper:
smeltepunkt: 195 - 196°C (monohydrat)
IR(KBr, cm<-1>): 3500, 2300 - 3300, 1680
NMR(DMSO-dg, delta) : 12,00 (1H, s, -CONH 11,7
(1H, s, -CONH-), 8,7 - 7,1 (m, aromatisk H) Forbindelsen (Io) hvor R' er b 2 ~I-thienyl [i det nedenstående betegnet som forbindelse (I0)Jikan i formen med lavere smeltepunkt fåes ved omkrystallisering av en hvilken som helst form av forbindelsen (Iq) fra et methanol-vann-system, og oppviser de følgende fysikalsk-kjemiske egenskaper:
smeltepunkt: 213 - 209°C (monohydrat)
IR(KBr, cm"<1>) 3450, 2300 - 3300, 1680
NMR(DMSO-dg, delta) : 12,0 (2H, s, -CONH-),
8,7 - 7,0 (m, aromatisk H)
Forbindelsen (Io) hvor R<1>ér 3-thienyl £i det nedenstående betegnet som forbindelse (1^)] kan i formen med lavere smeltepunkt fåes ved omkrystallisering av en hvilken som helst form av forbindelsen (1^) fra et methanol-vann-system, og den har de følgende fysikalsk-kjemiske egenskaper:
smeltepunkt: 210 - 212°C (monohydrat)
IR(KBr, cm"<1>) : 3450, 2300 - 3300, 1680
NMR(DMSO-dg, delta) : 12,0 (1H, s, -CONH-),
11,8(1H, s, -CONH), 8,7 - 7,1 (m, aromatisk H)
Forbindelsen (Io) hvor R' er l-methyl-2-pyrrolyl [i
det nedenstående betegnet som forbindelsen (I^)J / kan i formen med lavere smeltepunkt fåes ved omkrystallisering av forbin-deisen (IQ) fra et methanol-vann-system, og den har de følgende fysikalsk-kjemiske egenskaper:
smeltepunkt: 206 - 209°C (monohydrat)
IR(KBr, cm"<1>) : 2300 - 3300, 1680
NMR (DMSO- dgin, delta) : 11,9 (1H, s, -CONH-), 11,-8 (1H, s, -CONH-) , 8,8 - 6,0 (m, aromatisk H) , 3,8 (1H, s,~NCH3)
Forbindelsene (Io) kan fremstilles etter den følgende fremgangsmåte.
Når gruppene RJ T og/eller R 31 i forbindelsen (I) eller (I<1>) er carboxy, omfattes også salter av forbindelsen innenfor rammen av oppfinnelsen. Eksempler på saltene er salter med alkalimetaller, såsom natrium, kalium, osv., med jord-alkalimetaller, såsom kalsium, magnesium, osv., med andre metaller, såsom aluminium, med organiske aminer, såsom ethanolamin, diethanolamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, N-methylpiperazin, N-hydroxyethylpiperazin, og med aminosyrer, såsom lysin, arginin, ornitin, histidin, osv. Disse salter kan fremstilles ved omsetning av den ønskede frie carboxylsyre med den ønskede base.
Når en forbindelse (I) eller (I') hvor R og/eller
R 3 ' er en carboxygruppe, ikke har tilfredsstillende egenskaper med hensyn til f.eks. oppløselighet, stabilitet, evne til å absorberes, osv., kan det fremstilles en modifisert forbindelse med forbedrede egenskaper ved at carboxygruppene i den opprinnelige forbindelse overføres til et farmasøytisk godtag-bart derivat. Når en slik forbedret forbindelse administreres, overføres den til den opprinnelige carboxyforbindelse i legemet. Eksempler på slike forbindelser er de hvor R 3 og R 31 er godtagbare, fysiologisk hydrolyserbare estere. Disse estere .innbefatter methylester, ethylester, isopropylester, tert-butylester, acetoxymethylester, 1-(ethoxycarbonyloxy)-ethylester, pivaloyloxymethylester, fthalidylester, 5-indanyles-ter, 2-(3-fthalidyliden)-ethylester, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylester, osv.
Forbindelsene med formelen (I') har vist seg å oppvise anti-hyaluronidase-aktivitet, antiallergisk aktivitet og anti-ulcerøs aktivitet og de er følgelig anvendelige for medisinske formål. Foretrukne forbindelser er de i hvilke både A og B har andre betydninger enn hydrogen. Foretrukne forbindelser er likeledes slike hvor gruppene R 3 og R 3' er bundet i ortho-stilling til carbamoylgruppene (-CONH-). Dessuten oppviser forbindelsene (I) den fordel at de er mindre toksiske.
Eksempelvis oppviser forbindelsene (Ik), (Im) og (V) antiallergisk aktivitet. Det formodes at disse forbindelser i legemet overføres til de tilsvarende forbindelser med frie carboxylsyrer, men i enkelte tilfeller er forbindelsene (Ik) , (Im)-og (V) fordelaktige fremfor de tilsvarende forbindelser med frie carboxylsyrer med hensyn til oppløselighet, stabilitet, evne til å absorberes, osv., og de er derved meget fordelaktige.
For de ovenfor angitte anvendelser vil den nødvendige dose selvfølgelig variere med forbindelsen som benyttes, ad-ministreringsmetoden og den ønskede behandling. Vanligvis oppnås imidlertid tilfredsstillende resultater når administreringen foretas med doseringsmengder fra 1 til 6 mg/kg, hen-siktsmessig fordelt på 2-4 doser pr. dag eller i en form hvor avgivelsen av virkestoffet skjer gjennom lengre tid.
For profylaktisk og/eller terapeutisk administrering kan de nye forbindelser anvendes i konvensjonelle farmasøy-tiske preparatformer som inneholder forbindelsen, som aktiv bestanddel, sammen med farmasøytisk godtagbare bærere, såsom organiske eller uorganiske, faste eller væskeformige eksipien-ter som egner seg for oral, parenteral eller ekstern administrering. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. i form av kapsler, tabletter, sukkerovertrukkede tabletter, salver, stikkpiller, osv., eller i væskeform, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, osv. Preparatene kan også inneholde hjelpestoffer, stabiliseringsmid-ler, fuktemidler, emulgeringsmidler, buffere og andre konvensjonelle additiver.
Fremstillingen av de nye forbindelser illustreres i
de nedenstående fremstillingseksempler. I de etterfølgende for-søk ble det som silicagel ved tynnskiktskromatografering
(TLC) benyttet "Art 5735" fremstilt av Merck, mens det som silicagel for anvendelse ved søylekromatografering ble benyttet "Art 7734", likeledes fremstilt av Merck.
Eksempel 1
Fremstilling av 2, 2'- [( 1, 3- dioxo- 1, 3- propandiyl)- diimino] - bis- benzoesyre ( forbindelse 01) ( Fremgangsmåte d)
3,48 g (-21,7 mmol) diethylmalonat og 6,0 g (43,7 mmol) anthranilsyre ble kokt med tilbakeløpskjøling i 120 ml tørt
xylen i 40 timer. De utfelte krystaller ble frafiltrert varmt og vasket med aceton, hvorved det ble erholdt 6,19 g hvite krystaller av den ønskede forbindelse. Utbytte 83,2%. Smeltepunkt 254 - 258°C.
Eksempel 2
Fremstilling av 4, 4'- dinitro- 2, 2'- £( 1, 3- dioxo- 1, 3- propandiyl)-diimino. - bis- benzoesyre ( forbindelse 06) ( Fremgangsmåte d)
5,0 g (26,6 mmol) 4-nitroanthranilsyre ble oppløst i
130 ml tørt dioxan. Til denne oppløsning ble det ved romtemperatur dryppet en oppløsning av 1,45 g malonyldiklorid i 5 ml tørt dioxan. Etter omrøring av blandingen natten over ble de utfelte krystaller frafiltrert og vasket med vann og ether. Det ble erholdt 2,58 g blekgule krystaller av den ønskede forbindelse. Utbytte 89,8%. Smeltepunkt 269 - 270,5°C.
Eksempel 3
4- klor- 2, 2'- [( 1, 3- dioxo- 1, 3- propandiyl)- diimino] - bis- benzoesyre ( forbindelse 09) ( Fremgangsmåte d)
Til en oppløsning av 1,824 g (13,3 mmol) anthranilsyre
i 65 ml tørt dioxan ble det ved romtemperatur tilsatt dråpevis 1,001 g (0,851 ml; 6,65 mmol) ethylmalonylklorid i 2,5 ml dioxan, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter ved 50°C i 1 time. Etter reaksjonen ble det utfelte faste stoff frafiltrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet under redusert trykk. Residuet ble oppløst ved tilsetningen av ethylacetat, og det ble vasket med 1N HCL for å fjerne anthranilsyre. Deretter ble det organiske skikt vasket med vann og tørret. Ethylacetat ble avdrevet under redusert trykk, hvorved man fikk en gul olje. Den erholdte olje ble renset i en søyle av silicagel ([elueringsmiddel: ethylacetat: benzen i forholdet 1:1 (inneholdende 1% eddiksyref], fra hvilken den tredje fargeløse fraksjon ble oppsamlet, hvorved man fikk 0-ethyl-malonyl-aminobenzoesyre som en blekgul olje.
Oljen ble behandlet med ethylacetat, vasket og tørret. Opp-løsningsmidlet ble avdrevet, hvorved man fikk 721 mg av et mellomprodukt bestående av O-ethyl-malonyl-aminobenzoesyre som et blekgult fast stoff. Utbytte 43%. Smeltepunkt 103-104°C.
500 mg (1,99 mmol) av det således erholdte mellomprodukt og 341 mg (1,99 mmol) 4-klor-anthranilsyre ble kokt med tilbakeløpskjøling i 13 ml tørt xylen i 14 timer. De utfelte krystaller ble frafiltrert varmt og vasket med aceton, hvorved man fikk 483 mg av denønskede forbindelse i form av hvite krystaller. Utbytte 64,5%. Smeltepunkt 259 - 261°C.
Eksempel 4
Fremstilling av 2, 2'- [( 1, 3- dioxo- 2- fenylmethylen- 1, 3- propandiyl) - diimino ]- bis- benzoesyre ( Forbindelse 11) ( Fremgangsmåte d) -i:,0 g 2, 2'-I (1 , 3-dioxo-1 , 3-propandiyl)-diimino]-bis-behzoesyre og 0,46 g (1,5 molekvivalenter) benzaldehyd ble kokt med tilbakeløpskjøling i 8 ml tørt pyridin i 16 timer. Etter fjerning av pyridinet blé blandingen behandlet med vann og gjort alkalisk med 10%ig vandig ammoniakk under kjøling med is, og det vandige skikt ble vasket med ether. Det vandige skikt ble surgjort til pH=2 med 1N HCL og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Etter vaskning med vann ble det resulterende faste stoff renset ved oppløsning i tetrahydrofuran og absorpsjon på en søyle av silicagel. Den ønskede forbindelse ble fraskilt ved anvendelse av et elueringsmiddel bestående av ethylacetat: benzen i forholdet 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre). Etter fraskillelse av de først eluerte forurensninger ble oppløsningsmidlet fjernet fra avløpsvæsken inneholdende den ønskede forbindelse. Residuet ble krystallisert ved tilsetning av vann, oppsamlet på et filter, vasket med vann og tørret, hvorved man fikk 0,686 g av den ønskede forbindelse (Utbytte 51%) som ble omkrystallisert fra oppløsnings-middelsystemet CH3OH-H20. Det ble erholdt 0,507 g blekgule krystaller av monohydrat (krystall a). Tørring ble foretatt ved 100°C ved 1 mm Hg i 15 timer. Smeltepunkt 19 5-196°C. Elementaranalyse:
Beregnet for<C>24<H>1gN206.H20: C64r28, H4.50, N6,25
Funnet: C64,23, H4,50, N6,25
Rf = 0,53 [Ethylacetat:benzen i forholdet 1:1 (inneholdende
1% eddiksyre).
IR(KBr, cm~<1>):3500(-CONH-), 2300-3300(-COOH), 1680(-CONH-)
(Fig. 1)
<1>H-NMR(DMSO-d6, S): 12.00 (s,lH, -CONH-), 11,7 (s, 1H, -CONH-), 8,7 - 7,1 -(m, aromatisk hydrogen) (Fig. 2; oppløsningsmidlet er CDCl3:DMSO-d6 = 3:1)
MS (m/e):412 (M<+->18)
Ved omkrystallisasjon under anvendelse av CH^OH istedenfor systemet CH3OH-H20fikk man krystaller av 1/2 hydrat (krystall b). Smeltepunkt 195-196°C.
Elementaranalyse:
Beregnet for C^I^ 8N2Og. iH20 :C65,60, H4,32, N6,38
Funnet: C65,44, H4f47, N6,39
I et annet forsøk ga elueringsmidlet fra søylen - etter fjerning av oppløsningsmiddel og tilsetning av vann - krystaller som ble omkrystallisert fra CH30H. Etter ny omkrystallisering fra CH3OH-H20 ble det erholdt krystaller med smeltepunkt 247-249°c (krystall c).
Elementaranalyse:
Beregnet for c24<H>is<N>2°6"<H>2° : c64»28'H4,50, N6,25
Funnet: C64,28, H4,36, N6f45
IR (KBr, cm"1 ): 3500 (-CONH-) , 2300-3300 (COOH) , 1680 (-CONH-) (Fig. 3) 1H-NMR(DMSO-d6, 8) : 12,00 (s, 1H, CONH-), 11,7 (s, 1H, -CONH-) 8,7 - 7,1 (m, aromatisk hydrogen) (Fig. 4; oppl.m. CDC13: DMSO-d6=3:1)
Eksempel 5
Fremstilling av diethyl- 2, 2'-[( 1, 3- dioxo- 2- fenylmethylen- 1, 3-propandiyl)- diimino]- bis- benzoat ( Forbindelse 14)( Fremgangsmåte b)
1,0 g (2,51 mmol) diethyl-2,2<1->[(1,3-dioxo-1,3-propandiyl) -diimino] -bisbenzoat og 400 mg (3,76 mmol) benzaldehyd ble kokt med tilbakeløpskjøling i 8 ml tørt pyridin i 24 timer. Etter fjerning av pyridinet ble residuet behandlet med 20 ml vann, som ble surgjort med 10% HCL under kjøling med is. Den resulterende sure oppløsning ble ekstrahert med kloroform. Det organiske skikt ble vasket med vann, tørret og inndampet til en brun olje (1,332 g) som ble renset ved søylekromatogra-fering på silicagel (først benzen og deretter benzen:ether i mengdeforholdet 97:3). Etter fjerning av oppløsningsmidlet fra eluseringsmidlet for den ønskede forbindelse ble residuet
krystallisert under anvendelse av n-hexan, hvorved man fikk 384 mg (utbytte 31%) av den ønskede forbindelse i form av et hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra oppløsningsmiddelsys-temet CH3OH-H20 ga 280 mg fast stoff. Smeltepunkt 139-140°C. Rf = 0.39 [ benzen:ether]= 95:5 IR(KBr, cm-1 ): 3250
(-CONH-), 1700 (-COOEt), 1680 (-CONH-),
<1>H-NMR (DMSO-dg, <f ) : 11,91 (s, 1H, CONH), 11,38 (s, 1H,
CONH) 3,94 - 4,54 (qq, 4H, CH2CH3), 1,13 - 1,48 (tt, 6H,
-CH2CH3), 6,90 - 8,90 (m.aromatisk hydrogen)
MS (m/e): 486 (M<+>)
Eksempel 6
Fremstilling av 2, 2'-[[ 2-( 3, 4- dimethoxy)- fenyl- methylen- 1, 3-dioxo- l , 3- propandiyll - diimino] - bis- benzoesyre ( Forbindelse 20)
( Fremgangsmåte b)
1,0 g (2,92 mmol) 2,2'-[(1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diimino ]-bis-benzoesyre og 0,73 g (4,38 mmol) 3,4-dimethoxy-benzaldehyd ble kokt med tilbakeløpskjøling i 8 ml tørt pyridin i 16 timer. Etter fjerning av pyridinet ble blandingen behandlet med vann, gjort alkalisk med 10% vandig ammoniakk under kjøling med is og ekstrahert med ether. Det vandige skikt ble surgjort med 1N HCL under kjøling med is, hvorved det dannet seg et fast stoff som ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Det resulterende råprodukt ble oppløst i THFog renset ved søylekromatografering på silicagel Qelue-ringsmiddel: benzen: ethylacetat i mengdeforholdet 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre)] . Etter fjerning av de eluerte forurensninger ble avløpet inneholdende den ønskede forbindelse oppsamlet. Oppløsningsmidlet ble avdrevet, og residuet ble behandlet med vann for dannelse av krystaller, som ble frafiltrert og vasket med vann. Det ble erholdt 0,614 g (utbytte 43%) av et blekgult fast stoff bestående av den ønskede forbindelse. Omkrystallisering fra oppløsningsmiddelsystemet MeOH-H20 ga 0,462 g fast stoff med smeltepunkt 213-214°C.
Rf = 0,19 ethylacetat:benzen = 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre) .
IR (KBr, cm ~<1>): 3500 (-CONH-), 2300 - 3200 (-COOH), 1680 (-CONH-)
-""H-NMR (DMSO-dg, ^ ) : 12,0 (s, 1H, CONH), 11,80 (s, 1H,
CONH) 8,7-6,9 (m, aromatisk hydrogen)
MS (m/e): 472 (M<+->18)
Eksempel 7
Fremstilling av 2, 2'-[[ i, 3- dioxo- 2-( 4- methyl)- fenylmethylen-1, 3- propandiyl] - diimino]- bis- benzoesyre
( Forbindelse 26) ( Fremgangsmåte b)
1,0 g (2,92 mmol) 2,2'-[(1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diimino]-bis-benzoesyre og 0,54 g (4,38 mmol) 4-methylbenzal-dehyd ble kokt med tilbakeløpskjøling i 12 ml tørt pyridin i 16 timer. Etter fjerning av pyridinet ble blandingen behandlet med 30 ml vann og gjort alkalisk med 10% vandig ammoniakk under kjøling med is. Etter vaskning med ether ble det vandige skikt surgjort med 1N HCL under kjøling med is, og det utfelte faste stoff ble frafiltrert og vasket med vann. Omkrystallisering av dette faste stoff fra oppløsningsmiddelsystemet MeOH-H20 ga 539 mg (Utbytte 42%) av den ønskede forbindelse
i form av et hvitt, fast stoff. Smeltepunkt 230-233°C.
Rf = 0,2 5 [ethylacetat:benzen = 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre)1
IR: (KBr, cm<-1>): 3450 (CONH), 3300 - 2200 (COOH), 1680
(CONH)
<1>H-NMR (DMSO-dg,/): 12,0 (s, 1H, CONH), 11,7 (s, 1H, CONH), 2,3 (s, 3H, CH.j) , 8,7 - 7,0 (m, aromatisk hydrogen). MS
(m/e): 426 (M<+->18).
Eksempel 8
2 , 2 '-[[' i , 3- dioxo- 2- ( 4- nitro) - f enyl- methylen- 1 , 3- propandiyl] - diimino]- bis- benzoesyre ( Forbindelse 36) ( Fremgangsmåte b)
1,0 g (2,92 mmol) 2,2'-[(1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diimino]-bis-benzoesyre og 0,66 g (4,38 mmol) 4-nitrobenzalde-hyd ble kokt med tilbakeløpskjøling i 12 ml tørt pyridin i 16 timer. Etter avethylering av pyridinet ble blandingen behandlet med 30 ml vann og med 10% vandig ammoniakk under kjøling med is for å gjøre blandingen alkalisk, hvoretter den ble vasket med ether. Det vandige skikt ble surgjort med
1N HCL, og de utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med vann. Da det resulterende faste stoff bare var delvis opp-løselig i THF, ble det først foretatt separasjon av stoffet i en oppløselig del og en uoppløselig del. Da det uoppløselige faste stoff ga en flekk ved tynnskiktskromatografering (TLC) ble den oppløselige andel underkastet rensning i en søyle elueringsmiddel: ethylacetat:benzen i mengdeforholdet 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre) . Etter fjerning av de først eluerte forurensninger ble avløpet inneholdende den ønskede forbindelse oppsamlet og oppløsningsmidlet avdrevet. Residuet ble behandlet med vann, hvorved det dannet seg krystaller som ble frafiltrert og vasket med vann. Det ovennevnte uoppløselige faste stoff og krystallene ble slått sammen, hvorved man fikk 884 mg (Utbytte 64%) av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff. Det resulterende produkt ble.omkrystallisert fra oppløsningsmiddelsystemet CH-jOH - THF - H20, hvorved man fikk 642 mg fast stoff med smeltepunkt 275-276°C.
Rf = 0,2 3 [ethylacetat:benzen = 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre)]
IR (KBr, cm<-1>): 3540 (-C0NH-), 3300 - 2200 (COOH), 1680
(-CQNH-)
1H-NMR(DMSO-d6, £ ): 12,1 (s, 1H, CONH), 11,6 (s, 1H, CONH), 8,8 - 7,1 (m, aromatisk hydrogen). MS(m/e): 457 (M<+->18).
Eksempel 9
Fremstilling av 2, 2'- [[ i, 3- dioxo- 2-( 2- thienyl)- methylen- 1, 3-propandiyl]- diiminol- bis- benzoesyre ( Forbindelse 40)
( Fremgangsmåte b)
1,0 g (2,92 mmol) 2 ,2 1-[(1 , 3-dioxo-1 , 3-propandiyl) - diimino]-bis-benzoesyre og 0,49 g (4,38 mmol) 2-thiofenealde-hyd ble kokt med tilbakeløpskjøling.i 8 ml tørt pyridin i 16 timer. Etter fjerning av pyridinet ble blandingen behandlet med vann, gjort alkalisk med 10% vandig ammoniakk under kjø-ling med is og vasket med ether. Det vandige skikt ble surgjort med 1N HCL under kjøling med is, og de utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med vann. Det resulterende faste stoff ble renset ved søylekromatografering på silicagel, og
avløpet inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble residuet krystallisert ved behandling med vann, frafiltrert, vasket med vann og tørret. Man fikk 0,730 g (Utbytte 57%) av den ønskede forbindelse, som ble omkrystallisert fra oppløsningsmiddelsys-temet CH3OH - H20. Det ble erholdt 0,602 g blekgule krystaller med smeltepunkt 213-215°C.
Rf = 0,3 5 [ethylacetat:benzen = 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre)] .
IR (KBr, cm~<1>): 3450 (-CONH-), 3300 - 2300 (COOH),
1680 (-C0NH-)
<1>H-NMR (DMSO-dg, $ ): 12,0 (s, 2H, CONH), 8,7 - 7,0 (m, aromatisk hydrogen). MS (m/e): 418 (M -18)
Eksempel 10
Fremstilling av 4- klor- 2, 2'-[( 1, 3- dioxo- 2- fenyl- methylen- 1, 3-propandiyl)- diimino]- bis- benzoesyre ( Forbindelse 47)
( Fremgangsmåte b)
168,7 mg (0,162 ml;1,59 mmol) benzaldehyd og 400 mg (1,06 mmol) av forbindelse 09 fremstilt i eksempel 3 ble kokt med tilbakeløpskjøling i 4 ml tørt pyridin i 17,5 timer. Etter fjerning av pyridinet under redusert trykk ble det tilsatt vann, og blandingen ble gjort alkalisk med 10% vandig ammoniakk under kjøling med is. Blandingen ble så behandlet med NaCl og vasket med ether (30 ml x 5).
Det vandige skikt ble surgjort med 1N HCl (pH = 2) under kjøling med is, og det utfelte faste stoff ble frafiltrert og vasket med vann. Det resulterende faste stoff ble opp-løst i THF og renset under anvendelse av en søyle med silicagel [oppløsningsmiddel, ethylacetat:benzen i forholdet 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre)]. Etter fjerning av oppløsnings-midlet fra den fargeløse tredje avløpsoppløsning ble det resulterende faste stoff vasket tilstrekkelig med vann til at man fikk 226,7 mg (Utbytte 46%) av den ønskede forbindelse. Det erholdte produkt ble omkrystallisert fua systemet CH3OH-H20, slik at man fikk et renset produkt. Forbindelsen viste seg å være en blanding av E-formen og Z-formen i mengdeforholdet 1:1, hvilket ble sluttet ut fra de nedenstående tall.
Hvite krystaller med smeltepunkt 153-156°C.
Rf = 0,27 og 0,23 [ethylacetat:benzen = 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre)]
_i
IR (KBr, cm ). 3700 - 2200 (-CONH, -COOH), 1685 (CONH)<1>H-NMR (DMSO-d6,./ ): 12,08 og 11,80 (CONH i E- eller Z-form, 11,98 og 11,68 (CONH i E- eller Z-form), 8,86 - 7,00 (m, aromatisk hydrogen).
MS (m/e):446 (M<+->18)
Eksempel 11
Fremstilling av dinatrium- 2, 2'- £( 1, 3- dioxo- 2- fenylmethylen- 1, 3-propandiyl)- diimino]- bisbenzoat ( Forbindelse 49)
Til 2 ml methanol ble det satt 500 mg 2,2'-[(1,3-dioxo-2-fenylmethylen-1,3-propandiyl)-diimino] -bis-benzoesyre og 2,32 ml 1N NaOH, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen og residuet ble behandlet med aceton og krystallisert, hvorved man fikk 478 mg (Utbytte 87%) av den ønskede forbindelse i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 283°C (spalt-ning) .
Rf = 0,26 [ethylacetat:benzen = 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre)].
Eksempel 12
Fremstilling av 2, 2'- f( 1, 3- dioxo- 2- fenylmethyl- 1, 3- propandiyl) - diimino]- bis- benzoesyre ( Forbindelse 50)
( Fremgangsmåte c)
(a) 0,5 g )1,16 mmol) av forbindelse 11 fremstilt i eksempel 4 ble underkastet katalytisk hydrogenering med hyd-rogengass over 0,1 g 10% Pd/C i 24 timer ved romtemperatur. Etter frafiltrering av det benyttede Pd/C og vaskning av kata-lysatoren med THF ble oppløsningsmidlet avdrevet. Den ønskede forbindelse ble erholdt i form av lysebrune krystaller. Produktet ble omkrystallisert fra oppløsningsmiddelsystemet CH3OH-H20. Det ble erholdt 0,384 g forbindelse (Utbytte 76%). Smeltepunkt 234-236°C.
Rf = 0,12 [ethylacetat:benzen = 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre)] •
IR(KBr, cm"<1>): 3300 - 2300 (-CONH, COOH), 1680 (-CONH-) 1H-NMR(DMSO-d,, <J ) : 11,6 (s, 2H, -CONH-), 8,5 - 7,0
(m, aromatisk hydrogen), 3,9 (t, 1H,
) 3,3 (d, 2H, -CH2-)
MS (m/e): 414 (M -18)
(b) 500 mg (1,16 mmol) av forbindelse 11 og 551 mg
(2,32 mmol) NiCl2.6H20 ble oppløst i 25 ml methanol. Ved tilsetning av 438,8 mg (11,6 mmol) NaBH^i små porsjoner til opp-løsningen, under regulering av hydrogengassutviklingen ved kjøling med is, ble reaksjonsblandingen sort. Etter tilsetningen av NaBH^(ca. 1 time) ble oppløsningen omrørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Det sorte, faste stoff ble frafiltrert og vasket i tilstrekkelig grad med methanol. Filtratene ble slått sammen, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med vann og surgjort til pH 2 med 10% HC1, og det utfelte faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørret, hvorved det ble erholdt et hvitt, fast stoff. Dette faste stoff ble oppløst i THF og renset ved søylekromatograf ering på silicagel [_ oppløsningsmid-del, ethylenacetat:benzen i forholdet 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre)] . Etter rensningen ble det faste stoff vasket i tilstrekkelig grad med vann og tørret, hvorved man fikk 280
mg (Utbytte 56%) av denønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff.
Den erholdte forbindelse var med hensyn tLl TLC og spektraldata i full overensstemmelse med den reduserte forbindelse . erholdt under punkt (a) ovenfor.
Eksempel 13
Fremstilling av 2, 2'- f( 1, 3- dioxo- 2- fenylmethylen- 1, 3- propandiyl) - diiminoj- bis- benzoesyre ( Forbindelse 11)
Fremgangsmåte a)
100 mg (0,205 mmol) av forbindelse 14 og 0,61 ml
(0,61 mmol) 1N NaOH ble kokt med tilbakeløpskjøling i 0,61 ml methanol i 45 minutter. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble blandingen behandlet med 10% saltsyre under kjøling med is for å surgjrøre blandingen til pH 2 og felle ut et fast stoff, som ble frafiltrert. Det resulterende
stoff ble vasket med vann og tørret, hvorved man fikk 81,5
mg av et hvitt fast stoff som ble oppløst i THF og renset ved søylekromatografering på silicagel [oppløsningsmiddel, ethylacetat :benzen i forholdet 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre)]. Etter fjerning av oppløsningsmidlet fra det første elueringsmiddel ble det erholdte faste stoff vasket i tilstrekkelig grrad med vann, hvorved man fikk 37,1 mg (Utbytte 42%) av den ønskede forbindelse.
Den erholdte forbindelse var med hensyn til TLC, smeltepunkt og spektraldata i full overensstemmelse med forbindelsen erholdt i eksempel 4.
Eksempel 14
Fremstilling av diethyl- 2, 2'-[( 1, 3- dioxo- 2- fenylmethylen- 1, 3-propandiyl)- diimino]- bis- benzoat ( Forbindelse 14)
( Fremgangsmåte e)
430 mg (1 mmol) av forbindelse 11 fremstilt i eksempel 4 ble oppløst i 10 ml tørt aceton og 1 ml tørt DMF. Til opp-løsningen ble det satt 276 mg (2 mmol) K2C03, hvoretter det til blandingen ble tilsatt dråpevis 0,191 ml (374 mg;2,4 mmol) C2H[_I. Etter tilsetning av 6 ml DMF ble blandingen omrørt ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble hellet over i 70 ml isvann og ekstrahert 3 ganger med ethylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørret. Oppløsningsmidlet ble avdrevet under redusert trykk, hvorved man fikk 480 mg (Utbytte 98%) av den ønskede forbindelse i form av et blekgult,fast stoff med smeltepunkt 139-141°C.
Den erholdte forbindelse var med hensyn til IR-spektrum og NMR-spektrum i full overensstemmelse med forbindelse 14 fremstilt i eksempel 5.
Eksempel 15
Fremstilling av 2, 2'- £( 1, 3- dioxo- 2- fenylmethyl- 1, 3- propandiyl) - diimino] - bis- benzoesyre ( Forbindelse 50) ( Fremgangsmåte d)
2,0 g (1,85 ml; 7,99 mmol) diethylbenzylmalonat og
2,19 g (15,98 mmol) anthranilsyre ble kokt med tilbakeløps-kjøling i 44 ml tørt xylen i 22,5 timer. Etter fjerning av
oppløsningsmidlet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk ble residuet oppløst i THF og oppløsningen underkastet rensning i en søyle [oppløsningsmiddel, ethylacetat:benzen = 1:1 (inneholdende 1 % eddiksyre)] . Den første strøm av flere typer forurensninger ble hevet, og den ønskede forbindelse ble eluert i en fargeløs oppløsning. Etter fjerning av oppløsnings-midlet ble det resulterende faste stoff vasket i tilstrekkelig grad med vann, hvorved man fikk 2 50 mg (Utbytte 7%) av den ønskede forbindelse, som ble omkrystallisert fra oppløsnings-middelsystemet CH3OH-H20. Utbytte 190 mg.
Rf = 0,12 ethylacetat:benzen = 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre)
Den erholdte forbindelse var med hensyn til IR-spektrum og NMR-spektrum i full overensstemmelse med forbindelsen fremstilt ved hydrogenering i eksempel 12.
Eksempel A 6.
Fremstilling av dimethyl- 2, 2'-[[ 2-( 3, 4- dimethoxy)- fenylmethylen-1, 3- dioxo- 1, 3- propandiyl]- diimino] - bis- benzoat ( Forbindelse 47)
( Fremgangsmåte f)
0,5 g (1,05 mmol) av forbindelse 24 ble oppløst i 13
ml tørt aceton, hvoretter 0,435 g (3,15 mmol) I^CO^ og 0,52 g (0,229 ml; 3,68 mmol) methyljodid ble tilsatt i denne rekke-følge. Blandingen ble oppvarmet til 60°C, og det utfelte kaliumsalt ble oppløst ved tilsetning av 5 ml DMF, hvorved det ble dannet en gulbrun oppløsning. Denne ble så omrørt ved 60°C i 30 minutter, hvoretter reaksjonsoppløsningens farge skiftet til grønt. Reaksjonsblandingen ble hellet over i vann, ble gjort svakt sur med en 1N HCL og ble ekstrahert 3 ganger med ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og deretter med mettet saltoppløsning, hvoretter den ble tørret og inndampet; Den gjenblivende gule olje ble krystallisert fra isopropylether, hvorved man fikk 0,458 g (Utbytte 84%) av den ønskede forbindelse i form av blekgule krystaller, som ble omkrystallisert fra oppløsningsmiddelsystemet THF-CH3OH-H20. Utbytte 0,391 g. Smeltepunkt 157-158°C.
Rf = 0,44 (ethylacetat:benzen =4:1)
IR (KBr, cm"<1>), 3250 (CONH), 1700 (COOCH3), 1680
(CONH)
^"H-NMR (DMSO-dg,£): 11,4 (s, 1H, CONH), 11,1 (s, 1H, CONH), 8,7 - 7,0 (m, aromatisk hydrogen), 3,85 (s, 3H, COOCH3), 3,80 (s, 3H, 4-CH30-), 3,65 (s, 3H, COOCH3), 3,55
(s, 3H, 3-CH30-)
MS (m/e): 587 (M<+>)
Ekesmpel 17
Fremstilling av dimethyl- 2, 2'-[[ 1, 3- dioxo- 2-( 1- methyl- lH-pyrrol- 2- yl) - methylen- 1 , 3- propandiyl. - diimincj - bisbenzoat ( Forbindelse 48) ( Fremgangsmåte g)
Til en blanding av 57,1 mg (1,43 mmol) NaH og 0,5 ml tørt DMF ble det dråpevis satt en oppløsning av 200 mg (0,48 mmol) av forbindelse 42 i 1,5 ml DMF, og blandingen ble omrørt i romtemperatur i 10 minutter. Blandingen ble så behandlet med 222, 9 mg (0,097 ml; 1,5 7 mmol) methyljodid og omrørt ved romtemperatur i 5,5 timer. Réaksjonsblandingen ble hellet over i 50 ml isvann og ekstrahert med ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og tørret. Oppløsningsmidlet ble avdrevet under redusert trykk, hvorved man fikk 359,8 mg av en gul olje. Den erholdte olje ble renset ved søylekromatografe-ring [oppløsningsmiddel, ethylacetat:benzen = 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre)] .Oppløsningsmidlet ble fjernet fra den første utstrømmende gule oppløsning, og den erholdte gule olje ble krystallisert fra isopropylether, hvorved man fikk 50 mg (Utbytte 23%) av den ønskede forbindelse i form av et gult, fast stoff som ble omkrystallisert fra oppløsningsmid-delsystemet CH3OH - H20. Smeltepunkt 157-158°C.
Rf = 0,6 6 [ethylacetat:benzen = 1:1 (inneholdende 1% eddiksyre) ]
IR (KBr, cm"<1>): 3270 (CONH), 1698 (-COOCH3), 1670
(-CONH-)
•"■H-NMR (DMSO-d6, /): 11,30 (s, 1H, CONH), 11,23 (s, 1H, CONH), 8,50 - 6,00 (m, aromatisk hydrogen), 3,78 (s, 3H, N-CH3), 3,70 (s, 3H, -COOCH3) MS (m/e): 461 (M<+>)
Den erholdte forbindelse var med hensyn til TLC, IR-spektret og NMR-spektret i full overensstemmelse med forbindelsen fremstilt ved forestring av forbindelsen 43 ifølge eksempel 16 under anvendelse av systemet CH^I-I^CO^.
På tilsvarende måte som i de ovenstående eksempler
ble forbindelsene oppført i den nedenstående tabell fremstilt. I tabellen er posisjonene for tilbindingen av gruppene R 2, R 21 , R 3 og R 3'gitt ved posisjonstall basert på et system med binding av gruppen -CONH- i 1-stilling, som vist i formelen over tabellen. (Følgelig avviker posisjonstallene i tabellen ofte fra de tall som benyttes i den vanlige nomenklatur). Videre er fremgangsmåtene etter hvilke forbindelsen er fremstilt, gitt ved numrene på de eksempler i henhold til hvilke forbindelsene ble fremstilt, eller hvor tilsvarende reaksjons-systemer ble benyttet.
Eksempel 18
Fremstilling av dimethylesteren ( Forbindelse 51) av 2, 2'-[( 1, 3- dioxo- 2- fenylmethylen- 1, 3- propandiyl)- diimino] - bjs-benzoesyre ( Forbindelse 11)
Til en oppløsning av 3,0 g (6,97 mmol) av forbindelse
11 fremstilt ut fra benzaldehyd og 2,2 ' - [ (1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diimino]-bis-benzoesyre i et utbytte på 72% ble det satt 1,92 g (13,9 mmol) kaliumcarbonat og deretter 9 ml tørt dimethylformamid (DMF). Ved behandling av den resulterende oppløsning med 2,37 g (1,04 ml; 16,7 mmol) methyljodid ble det utfelt et hvitt, fast stoff som ble oppløst ved ytterligere tilsetning av 2 0 ml tørt DMF. Etter omrøring ved 60°C i 50 minutter ble reaksjonsoppløsningen hellet over i 300 ml isvann, og oppløsningen ble ekstrahert 3 ganger med ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket med vann og tørret over Na2SO^. Oppløsningsmidlet ble avdrevet, og> :.det gule, viskøse residuum ble krystallisert fra isopropylether, hvorved man fikk 2,9 g (Utbytte 90%) av den ønskede forbindelse i form av et blekgult fast stoff. Smeltepunkt 110-111°C.
Rf = 0,62 (benzenrether = 9:1, silicagel
IR (KBr, cm"<1>): 3300, 1700, 1605
1H-NMR(CDC13, <f ) : 11,9 (S, 1H, -CONH-) 11,3 (S, 1H, -CONH-), 6,9-9,0 (m, 14H, aromatisk hydrogen, vinylhydrogen), 3,9 (S, 3H, -COOCH3), 3,6 (S, 3H, -COOCH_3) .
Eksempel 19
Fremstilling av forbindelse 51 ut fra 2, 2'- fenyl- ethenyli-den- bis-( 3, 1- benzoxazin- 4- on) [. Forbindelse 52l
(a) Fremstillin2_av_forbindelse_52:
2,0 g (4,65 mmol) av forbindelse 11 ble oppslemmet i 200 ml tørt benzen, og 2,59 ml (18,60 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid ble tilsatt. Den resulterende oppslemning gikk i lø-pet av ca. 10 minutters omrøring ved romtemperatur over til å bli en blekt gulbrun oppløsning. Etter 1 time ble oppløs-ningsmidlet avdestillert og residuet ekstrahert med ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket suksessivt med 1N HCl, vann, 4% NaHC03og vann og så tørret over magnesiumsulfat.
Oppløsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble krystallisert ved tilsetning av isopropylether, hvorved man fikk 1,67
g (Utbytte 91%) av forbindelsen 52 i form av et hvitt, fast stoff. Smeltepunkt 214-215°C.
IR (KBr, cm~<1>): 1760 (C = 0)
<1>H-NMR (CDC13, 6) : 8,33 - 7,20 (m, aromatisk hydrogen, vinyl-hydrogen)
Også ved anvendelse av oxalylklorid-DMF, DCC DMAP
og 2-klor-N-methylpyridiniumjodid -ISUC^Hi-).^ i stedet for tri-^ fluoreddiksyreanhydrid forbindelsen 52 ved denne reaksjon.
(b) F£emstillin2_av_forbindelse_5_2
Til en oppløsning av 0,15 ml (3,81 mmol) tørr CH-jOH
i 15 ml tørt benzen ble det langsomt og under kjøling med is tildryppet 1,66 ml av en 1,678M oppløsning i n-hexan av 2,79 mmol n-butyl-lithium. Etter tilsetningen ble oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Til den resulterende oppløsning av LIOCH^ ble 500 mg (1,27 mmol) av forbindelse 52 (fremstilt som ovenfor angitt) tilsatt, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Etter fullført reaksjon ble oppløsningsmidlet fjernet, og residuet ble oppløst i kloroform. Oppløsningen ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av 1N HCl under kjøling med is. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med.1N HCl og mettet saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdrevet. Det viskøse residuum ble oppløst i kloroform, og det ble foretatt rensning ved søylekromatografering på silicagel (oppløsnings-middel, benzen:ether i forholdet 9:1). Det tredje avløp ble oppsamlet. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og residuet ble krystallisert fra isopropylether, hvorved man fikk 411 g (Utbytte 70%) av den ønskede forbindelse som et blekgult fast stoff. Smeltepunkt 110-111°C.
IR- og NMR-spektrene for det faste stoff var i full overensstemmelse med spektrene for forbindelsen ifølge eksempel 18.
Også ved bruk av NaOCH3(28% methanoloppløsning) istedenfor; LiOCH-j i denne reaksjon ga den ønskede forbindelse.
Eksempel 20
Fremstilling av forbindelse 51 ut fra dimethyl- 2, 2'- [ ( 1, 3-dioxo- 1, 3- propandiyl)- diimino]- bis- benzoat
430 mg (4,05 mmol) benzaldehyd og 1,0 g (2,70 mmol) dimethyl-2,2'- [(1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diimino]-bis-benzoat ble kokt med tilbakeløpskjøling i 8 ml tørt pyridin i 24 timer. Etter reaksjonen ble pyridinet fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk, og residuet ble behandlet med 20 ml vann og blandingen surgjort med 10% HCl under kjø-ling med is. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med kloroform, og det organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdrevet under redusert trykk, hvorved man fikk en gulbrun olje. Oljen ble oppløst i elueringsoppløsningsmidlet og renset ved søylekromatografering på silicagel (elueringsoppløs-ningsmiddel, benzen:ether = 97:3), hvorved man fikk en olje som ble krystallisert fra n-hexan. Derved fikk man 657 mg (Utbytte 53%) av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff. Smeltepunkt 110-111°C.
IR- "<*>"H-NMR-spektrene for forbindelsen var i full overensstemmelse med spektrene for dimethylesteren fremstilt 1 eksempel 18.
Eksempel 21
Fremstilling av diisopropyl- 2, 2'-[( 1, 3- dioxo- 2- fenylmethylen-1, 3- propandiyl)- diimino]- bis- benzoat ( Forbindelse 53)
(a) 1,0 g (2,3 mmol) av forbindelse 11 ble oppløst i
2 5 ml tørt aceton og 5 ml tørt DMF, hvoretter det ble tilsatt 639 mg (4,6 mmol) K2C03 og deretter 980 mg (5,8 mmol) isopropyljodid. Ved tilsetning av 15 ml DMF ble det utfelte faste stoff oppløst, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 5 timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen hellet over i 500 ml isvann og ekstrahert med ethylacetat. Etter tør-ring over magnesiumsulfat og fjerning av oppløsningsmidlet ble residuet oppløst i kloroform og renset ved søylekromato-graf ering på silicagel [oppløsningsmiddel, benzen:ether = 9:lJ hvorved man fikk den ønskede forbindelse som et blekgult, fast stoff. Omkrystalliséringen fira oppløsningsmiddelblan- dingen methanol-vann ga 788 mg (Utbytte 67%) hvite krystaller med smeltepunkt 132-134°C.
IR (KBr, cm ~<1>): 3250, 3200, 1680
•"■H-NMR (CDCl3,<f): 12,00 (S, 1H, -CONH-), 11,47 (S,
1H, -CONH-), 8,95 - 6,95 (m, -CH=C-, aromatisk hydrogen),
5,18 (septett x 2, 2H, -CH(CH3)2x 2), 1,33 (d, 6H, -CH(CH3)2), 1,23 (d, 6H, -CH(CH3)2)
(b) 4,0 g (9,3 mmol) av forbindelse 11 ble omslemmet
i 100 ml tørt benzen, og 3,2 ml (37,2 mmol) (C0C1)2ble tilsatt dråpevis under kjøling med is. Til blandingen ble det så tilsatt 8 dråper tørt DMF og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Etter fullført reaksjon ble oppløsnings-midlet fjernet og residuet ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med 1N HCl, mettet vandig NaCl-oppløsning, 4% vandig NaHC03~oppløsning og mettet vandig NaCl-oppløning og tørret over MgSO^. Oppløsningsmidlet ble avdrevet, hvorved det ble tilbake et blekgult fast stoff. Det erholdte produkt ble oppløst i en blandingen av benzen og ethylacetat i blan-dingsforholdet 1:1 og tilført en silicagelsøyle for kromatografering (elueringsmiddel, benzen:ethylacetat - 1:1). Etter fjerning av oppløsningsmidlet fra eluatet inneholdende 2,2'-fenylethenyliden-bis-(3,1-benzoxazin-4-on) (Forbindelse 52)
ble residuet krystallisert fra isopropylether, hvorved man fikk 3,0 g (Utbytte 82%) av forbindelse 52 i form av et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og n-hexan. Det ble erholdt 2,5 g (Utbytte 68%) hvite krystaller med smeltepunkt 214-215°C.
IR (KBr, cm"<1>), 3450, 1760, 1655
-<1>H-NMR (CDC13&); 8,33 - 7,20 (aromatisk hydrogen)
Til en oppløsning av 0,29 ml (3,80 mmol) tørr isopro-panol i 10 ml tørt benzen ble det så satt 2,12 ml (3,6 mmol) av en 1,678 M oppløsning av n-butyllithium i n-hexan under kjøling med is. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 10 minutter ble oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk LiOCH(CH3)2som et fast, hvitt stoff, som ble oppløst i 15
ml tørt benzen. 500 mg (1,3 mmol) av ovennevnte forbindelse 52 ble tilsatt til den ovennevnte oppløsning, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Etter fullført
reaksjon ble oppløsningsmidlet fjernet, og residuet ble opp-løst i vann og gjort svakt surt med 1N HCl under kjøling med is. Etter omrøring av blandingen en stund under kjøling med is ble det utfelte faste stoff frafiltrert, vasket med vann og tørret. Det faste stoff ble oppløst i kloroform og tilført en søyle for kromatografering (elueringsmiddel, benzen:ethylacetat i forholdet 4:1), hvorved man fikk den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff.
Omkrystallisering av produktet fra en blanding av methanol og vann ga 310 mg (Utbytte 4 7%) hvite krystaller.
Smeltepunktet og IR- og NMR-spektrene for produktet var i full overensstemmelse med de data som ble oppnådd under punkt (a) ovenfor.
Eksempel 22
Fremstilling av di- tert- butyl- 2, 2'- £( 1, 3- dioxo- 2- fenylmethylen- 1 , 3- propandiyl)- diimino]- bis- benzoat ( Forbindelse 54)
1,0 g (2,5 mmol) av forbindelse 52, fremstilt på samme måte som i eksempel 21 (b) ble oppløst i 80 ml tørt benzen og behandlet med 684 mg (6,1 mmol) KOC(CH3)3, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i én time. Etter fullført reaksjon ble oppløsningsmidlet avdrevet, og residuet ble tør-ret og oppslemmet ved tilsetning av en liten mengde vann under kjøling med is. Det vandige skikt ble gjort nøytralt med 0,5
N HCl, og residuet ble oppløst ved tilsetning av kloroform. Det blandede skikt ble overført til én skilletrakt. Etter at det faste stoff var blitt fullstendig oppløst ble det tilsatt vann for å vaske oppløsningen, slik at kloroformskiktet ble nøytralt eller bare svakt surt. Kloroformskiktet ble fraskilt, vasket med mettet vandig NaCl-oppløsning og tørret over mag-nesiumsulf at . Oppløsningsmidlet ble inndampet, hvorved det ble erholdt et hvitt, fast stoff. Produktet ble oppløst i kloroform og renset ved søylekromatografering på silicagel (elueringsmiddel, benzen:ethylacetat i forholdet 4:1), hvorved man fikk 801 mg (Utbytte av råprodukt 58%) av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra
en blanding av methanol og vann fra 654 mg (Utbytte 47%)
hvite krys.taller med smeltepunkt 117-118°C.
IR (KBr, cm"<1>): 3250, 1680
<1>H-NMR (CDC13, <$ ) : 12,03 (S, 1H, -CONH-), 11,57,
(S, 1H, -CONH-), 9,0 - 7,0 (m, -CH = C- aromatisk hydrogen), 1,48 (S, 9H, -OC(CH3)3), 1,38 (S, 9H, -OC(CH3)3)
Eksempel 2 3
Fremstilling av di- fe-( 3- fthalidyliden)- ethyl] - 2, 2'- [( 1, 3-dioxo- 2- fenylmethylen- 1, 3- propandiyl)- diimino^- bis- benzoat
( Forbindelse 55)
1,0 g (2,3 mmol) av forbindelse 11 og 0,64 ml (4,6 mmol) tørt N(C2H,-)3 ble omrørt i 15 ml tørt aceton i 30 minutter ved romtemperatur. Til blandingen ble det dryppet 1,1 g (4,6 mmol) (Z)-3-(2-bromethyliden)-fthalid i 10 ml tørt aceton. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Etter reaksjonen ble utfeiningen fjernet, og acetonet ble fjernet fra filtratet. Residuet ble ekstrahert med kloroform, vasket 2_ganger med vandig 4% NaHC03~oppløsning og 2 ganger med mettet vandig NaCl-oppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdrevet, hvorved det ble erholdt et fargeløst, viskøst produkt. Det erholdet produkt ble oppløst i elueringsmidlet og tilført en søyle for kromatografering (elueringsmiddel, benzen:ethylacetat i forholdet 4:1) for å skille ut det ønskede produkt. Etter fjerning av oppløsningsmidlet fra eluatet fikk man en viskøs substans, men etter kjøling av denne med tørris og aceton fikk man et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra en blanding av methanol og aceton ga 1,21 g (Utbytte 70%) hvite krystaller med smeltepunkt 14 3-146°C.
IR (KBr, cm"<1>): 3250, 1790, 1685
<1>H-NMR (CDC13,/): 11,83 (S, 1H, -CONH-), 11,30 (S,
1H, -CONH-), 8,90 - 6,92 (m, CH=C-, aromatisk hydrogen), 5,83 (tt, 2H, -CH2CH = fthalidyliden x 2), 5,20 (d, 2H,
-CH2CH = fthalidyliden), 4,93 (d, 2H, -CH2CH - fthalidyliden)
Eksempel 2 4
Fremstilling av di-( 3- fthalidyl)- 2, 2'- ( 1, 3- dioxo- 2- fenylmethylen- 1 , 3- propandiyl)- diimino - bis- benzoat ( Forbindelse 56)
2,0 g (4,7 mmol) av forbindelse 11 og 845 mg (8,4 mmol) tørt triethylamin ble omrørt i 23 ml aceton i 30 minutter ved romtemperatur. Til blandingen ble det satt 1,79 g (8,4' mmol) 3-bromfthaiid oppløst i 6 ml tørt aceton, og blandingen ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Etter fullført reaksjon ble utfeiningen fraskilt, og oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet. Residuet ble ekstrahert med kloroform, vasket med mettet vandig NaCHO^-oppløsning og mettet saltoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, hvorved man fikk et fargeløst, viskøst produkt. Produktet ble oppløst i elueringsmidlet og tilført en silicagelsøyle for kromatografering (elueringsmiddel, benzen: ether i forholdet 9:1), hvorved man fikk detønskede produkt som en viskøs substans.
Krystallisasjon fra isopropylether ga 1,98 g (Utbytte 61%) hvitt, fast stoff. Da denne substans har en svak tendens til å spaltes under separasjons- og rensetrinnet, slik at det dannes forurensninger, er det vanskelig å oppnå et rent pro--dukt. Smeltepunkt 131-134°C (methanol-THF).
IR (KBr, cm~<1>); 3290, 1790, 1710, 1690
<1>H-NMR (CDC13, ): 11,73 (S, 1H, -CONH-), 11,13 (S,
,1H, -CONH-), 9,00 - 6,87 (m, CH = C-, aromatisk hydrogen, fthalidyl)
Eksempel 25
Fremstilling av di-( pivaloyloxymethyl)- 2, 2'- ( 1, 3- dioxo-2- fenylmethylen- 1, 3- propandiyl)- diimino - bis- benzoat
( Forbindelse 57)
1,0 g (2,3 mmol) av forbindelse 11 og 470 mg (4,6 mmol) tørt N(C2H5)3ble omrørt i 17 ml tørt aceton i 30 minutter ved romtemperatur. Til blandingen ble det tilsatt 721 mg (4,6 mmol) klormethylpivalat og 696 mg (4,6 mmol) Na, og blandingen ble
kokt med tilbakeløpskjøling i 6 timer.
Etter reaksjonen ble utfelningen fraskilt og filtratet inndampet. Residuet ble ekstrahert med kloroform, vasket med mettet, vandig NaHCO^-oppløsning og mettet vandig NaCl-opp-løsning og tørret over vannfritt Na2S04, og oppløsningsmidlet ble fjernet. Det ble erholdt et viskøst, fast stoff, som ble oppløst i benzen og renset ved søylekromatografering på silicagel (elueringsmiddel: isopropylether), hvorved man fikk 1,23 g (Utbytte 80%) av denønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff.
Omkrystallisering fra en blanding av benzen og n-hexan ga 1,04 g (Utbytte 68%) hvite krystaller med smeltepunkt 103-104°C.
IR (KBr, cm~<1>): 3275, 1750, 1705, 1685
<1>H-NMR (CDCl^/ /): 11,73 (S, 1H, -CONH-), 11,10 (S,
1H, -CONH-), 8,97 - 6,92 (m, CH = C, aromatisk hydrogen),
5,95 (S, 2H, -OCH2OCO-), 5,68 (S, 2H, -OCH2OCO-), 1,19 (S,
9H, -C(CH3)3), 1,15 (S, 9H, -C(CH3)3)
Eksempel 2 6
Fremstilling av di-[l - (ethoxycarbonyloxy) -ethyl] -2 ,2 ' - {[( 1 ,3-dioxo-2-fenylmethylen-1,3-propandiyl)-diimino]-bis-benzoat
( Forbindelse 58)
2,0 g (4,7 mmol) av forbindelse 11 og 1,13 g (11,2 mmol) tørt N(C2H,-)3 ble omrørt i 60 ml tørt aceton i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble behandlet med 1,70 g (11,2 mmol) ethyl-1-klorethyl-carbonat og 1,67 g (11,2 mmol) NaJ,
og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 23 timer.
Etter fullført reaksjon ble utfelningen fraskilt og oppløsnings-midlet fjernet fra filtratet. Residuet ble ekstrahert med benzen, vasket med mettet vandig NaHC03-oppløsning og mettet NaCl-oppløsning og tørret over vannfritt Na-jSO^. Oppløsnings-midlet ble inndampet, hvorved det ble erholdt et fargeløst, viskøst produkt. Det erholdte produkt ble oppløst i elueringsmidlet og renset ved søylekromatografering på silicagel (elueringsmiddel, benzen:ether i forholdet 95:5), hvorved man fikk 1,34 g (Utbytte av råprodukt 44%) av den ønskede forbindelse som et hvitt, fast stoff. Det faste stoff ble oppløst i methanol ved romtemperatur, behandlet med vann og kjølt med en opp- løsning av tørris i aceton. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert ved sugning og umiddelbart deretter tørret under redusert trykk, hvorved man fikk 9 70 mg (Utbytte 3 2%) av den ønskede forbindelse i form av hvite kryrstaller. Smeltepunkt 48-51°C.
IR (KBr, cm<-1>): 3350, 1760, 1685
<1>H-NMR (CDC13,£): 11,73 (S, 1H, -CONH-), 11,13 (S, 1H, -CONH-), 8,90 - 6,46 (m, aromatisk hydrogen, CH = C, -OCH(CH3)0, 4,36 - 3,93 (q, 4H, -CH2CH3x 2), 1,70 - 1,10 (m, 12H, -CH(CH3) x 2, - CH2CH3x 2)
Eksempel 2 7
Fremstilling av di-[( 5- methyl- 2- oxo- 1 , 3- dioxol- 4- yl)- methyl] - 2, 2' - C( 1, 3- dioxo- 2- fenylmethylen- 1, 3- propan- diyl)- diimino! - bis- benzoat ( Forbindelse 59)
(Fremstilling av utgangsmateriale)
2,0 g (17,5 mmol) 4,5-dimethyl-1,3-dioxol-2-on, 3,12 g (17,5 mmol) N-bromsuccinimid og 30 mg 2,2'-azobis-isobutylo-nitril ble kokt med tilbakeløpskjøling i 30 minutter i 80 ml carbontetraklorid. Etter reaksjonen ble reaksjonsoppløsningen inndampet til det halve voluum, hvoretter det utfelte faste stoff ble frafiltrert og oppløsningsmidlet fjernet fra filtratet. Residuet ble renset ved søylekromatografering (elueringsmiddel, benzen: ethylacetat i forholdet 8:2), hvorved det ble erholdt 3,79 g gul væske. Det resulterende produkt ble analysert ved gasskromatografi, og arealet under den topp som ble an-tatt å representere 4-brommethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-on (i det nedenstående betegnet som forbindelse 59a) ble grovt anslått til å være ca. 70%. Følgelig var innholdet av forbindelse 59a i den ovennevnte væske 2,65 g. Utbytte 78%. Produktet ble benyttet som sådant, uten rensning.
Forbindelsen 59a er en kjent forbindelse som er omtalt
i Liebigs Ann. Chem. 1977, sider 27-32 .
(Fremstilling av denønskede forbindelse)
2,93 g (6,85 mmol) av forbindelse 11 og 1,88 ml (13,7 mmol) tørt fthalidyliden ble omrørt i 60 ml tørt aceton i 30
minutter for å danne en oppløsning. Til denne ble det så tildryppet 3,79 g av den ovenfor erholdte blanding, som inneholdt 2,65 g (13,7 mmol) av forbindelse 59a oppløst i 10 ml tørt aceton. Etter kokning med tilbakeløpskjøling i 17 timer ble reaksjonsblandingen filtrert for å fraskille en utfeining, filtratet inndampet og residuet ekstrahert med 200 ml kloroform. Ekstraktoppløsningen ble.vasket 2 ganger med en vandig oppløsning av NaHCO^ og 2 ganger med mettet, vandig NaCl-oppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdrevet. Det resulterende gule, oljeaktige produkt ble separert ved søylekromatografering, hvorved man fikk 2,165 g (Utbytte 48%) av den ønskede forbindelse (elueringsmiddel, benzen:ether i forholdet 9:1). Det resulterende hvite, faste stoff ble omkrystallisert fra methanol-THF-vann, hvorved man fikk 2,02 g hvite krystaller. Totalutbyttet fra 4,5-dimethyl-1,3-dioxol-2-on var 30%. Smeltepunkt 187-189°C.
IR (KBr, cm"<1>): 3310, 1825, 1740, 1690
<1>H-NMR (CDC13,£): 11,67 (S, 1H, CONH), 11,12 (S, 1H, CONH), 8,95 - 7,00 (m, aromatisk hydrogen), 5,07 (S, 2H, -CH2-), 4,81 (S, 2H, -CH2-), 2,16 (S, 3H, -CH3), 2,08 (S,
3H,~CH3)
Eksempel 28
Fremstilling av den høytsmeltende form av 2, 2'- f( 1, 3- dioxo-2-( 2- thienyl)- methylen- 1, 3- propandiyl)- diimino]- bis benzoesyre ( Forbindelse 11)
0,1 g av den lavtsmeltende form av forbindelse 11 ble anbragt i en morter og malt med en pistill. Ved denne behandling ble den lavtsmeltende form overført til den høytsmeltende form med de følgende egenskaper:
Smeltepunkt 2 47 - 249°C
IR og NMR: Samme som for den lavtsmeltende form.
Kurvene for differensiell termisk analyse for formen med lavt smeltepunkt og formen med høyt smeltepunkt er vist på figurene 5 og 6.
Eksempel 2 9
Fremstilling av den høytsmeltende form av 2, 2 '-[( 1, 3- dioxo-2-( 2- thienyl)- methylen- 1, 3- propandiyl)- diimino]- bisbenzoe-syre ( Forbindelse 49),
Den lavtsmeltende form av forbindelse 40 ble behandlet på samme måte som i eksempel 28, hvorved man fikk den høytsmeltende form med de følgende egenskaper:
Smeltepunkt: 243 - 245°C.
IR og NMR: Samme som for den lavtsmeltende form.
Kurvene for differensiell termisk analyse for den lavtsmeltende form og den høytsmeltende form er vist på figurene 7 og 8.
Eksempel 30
Fremstilling av den høytsmeltende form av 2 , 2'- £( 1, 3- dioxo-2-( 3- thienyl)- methylen- 1, 3- propandiyl)- diimino] - bisbenzoesyre
( Forbindelse 41)
Den lavtsmeltende form av forbindelse 41 ble behandlet på samme måte som i eksempel 28, hvorved man fikk den høytsmeltende form med de følgende egenskaper:
Smeltepunkt: 2 45 - 251°C.
IR og NMR: Samme som for den lavtsmeltende form.
Kurvene for differensiell termisk analyse for den lavtsmeltende form og den høytsmeltende form er vist på figurene 9 og 10.
Eksempel 31
Fremstilling av den høytsmeltende form av 2, 2'- fenylethenilidenbis-( 3, 1- benzoxazin- 4- on) ( Forbindelse 43)
Den lavtsmeltende form av forbindelse 43 ble behandlet på samme måte som i eksempel 28, hvorved man fikk den høytsmeltende form med de følgende egenskaper:
Smeltepunkt: 236 - 241°C.
IR og NMR: Samme som for den lavtsmeltende form.
Kurvene for differensiell termisk analyse for den lavtsmeltende form og den høytsmeltende form av forbindelsen er
vist på figurene 11 og 12.
Eksempel 32
Fremstilling av 2, 2'- fenylethenilidenbis-( 3, 1- benoxazin- 4-
on) ( Forbindelse 52)
4 g (9,28 mmol) av forbindelse 11 ble oppslemmet i
100 ml tørt benzen, og 3,2 ml (37,18 mmol) oxalylklorid ble tildryppet under kjøling med is. Med tilsetning av 8 dråper tørt DMF ble så blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter reaksjonen ble oppløsningsmidlet fjernet og residuet ekstrahert med kloroform. Det organiske skikt ble vasket med 1N HCl, mettet saltoppløsning, 4%ig vandig NaHCO-j-oppløsning og mettet saltoppløsning og så tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdrevet. Residuet ble oppløst i kloroform og tilført en silicagelkolonne for kromatografering (benzen :ethylacetat = 4:1). Omkrystallisering fra isopropylether ga 3,26 g (Utbyttte 89%) av forbindelse 52 i krystallinsk form. Smeltepunkt, IR- og NMR-spektrene for forbindelsen var i full overensstemmelse med dem som ble oppnådd i eksempel 19.
Eksempel 3 3
Fremstilling av 2, 2'- fenylethenilidenbis-( 3, 1- benzoxazin- 4- on
( Forbindelse 52)
Under en nitrogengasstrøm ble 691 mg (2,78 mmol) 2-klor-N-methyl-pyridiniumjodid oppslemmet i 5 ml tørt methylenklorid, og en oppløsning av 500 mg (1,16 mmol) av forbindelse 11 og 0,76 ml (5,57 mmol) tørt triethylamin i 5 ml tørt methylenklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 3,5 timer. Etter reaksjonen ble methylenklorid tilsatt og blandingen ble vasket med 1N HCl vann, 4%ig vandig NaHCO^-oppløsning og vann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble avdrevet. Residuet ble krystallisert fra isopropylether, hvorved man fikk 410 mg (Utbytte 90%) av forbindelse 52 i krystallinsk form. Smeltepunkt og IR- og NMR-spektrene for forbindelsen var i full overensstemmelse med dem som ble oppnådd i eksempel 19.
Eksempel 34
Fremstilling av 2, 2'- fenylethenilidenbis-( 3, 1- benzoxazin- 4-on) ( Forbindelse 52)
500 mg (1,16 mmol) av forbindelse 11 og 28 mg (0,23 mmol) 4-dimethylaminopyridin ble oppslemmet i 10 ml tørt methylenklorid, og 605 mg (2,78 mmol) dicyclohexylcarbodiimid ble tilsatt under kjøling med is. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 3,5 timer. Etter reaksjonen ble det uoppløselige stoff frafiltrert, og methylenklorid ble tilsatt til filtratet, som ble vasket med 1N HCL, vann, 4%ig vandig NaHCC^-oppløs-ning og vann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmid-let ble avdrevet. Residuet ble krystallisert fra isopropylether, hvorved man fikk 415 mg (Utbytte 91%) av den ønskede forbindelse 52 i krystallinsk form. Smeltepunkt og IR- og NMR-spektrene for forbindelsen var i full overensstemmelse med dem som ble oppnådd i eksempel 19.
Alternativt kan man også fremstille den ønskede forbindelse 52 i godt utbytte etter den reaksjon som er beskrevet i eksempel 32, under anvendelse av thionylklorid i stedet for oxalylklorid i benzen ved romtemperatur i 2 timer eller under anvendelse av fosforoxyklorid i benzen ved 80°C i 2 timer, eller som beskrevet i eksempel 36, idet N,N'-carbonyldi-imidazol benyttes i stedet for dicyclohexylcarbodiimid i tetrahydrofuran ved romtemperatur i 2 timer.
Eksempel 35
Fremstilling av 2, 2'- fenylethenilidenbis-( 3, 1- benozazin- 4-
on) ( Forbindelse 52)
259 mg (2,45 mmol) benzaldehyd, 500 mg (1,63 mmol) av forbindelsen 2,2'-methylenbis-(3,1-benzoxazin-4-on) og 0,045 ml (0,163 mmol) BF.(C2H5)20 ble kokt med tilbakeløpskjøling i 20 ml tørt toluen i 20 timer. Etter reaksjonen ble oppløs-ningsmidlet fjernet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med benzen, og det organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdrevet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i elueringsoppløs-ningsmidlet og adsorbert på silicagel, og det ble renset
ved søylekromatografering til denønskede forbindelse 52.
Det erholdte produkt ble krystallisert fra isopropylether, hvorved man i godt utbytte fikk den ønskede forbindelse 52 som et hvitt, fast stoff. Smeltepunkt og IR- og NMR-spektrene for forbindelsen var i full overensstemmelse med dem som ble oppnådd i eksempel 19.
Eksempel 36
Fremstilling av kaliumsaltet av 2, 2'- [ i, 3- dioxo- 2- fenylmethylen- 1, 3- propandiyl] - diimino]- bisbenzoesyre
321 mg (2,32 mmol) kaliumcarbonat ble oppløst i 5 ml vann. Oppløsningen ble oppvarmet til 80°C, behandlet med 1,0g (2,32 mmol) av forbindelse 11 og omrørt i 3 timer. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen suget gjennom et filter, og
oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet. Residuet ble behandlet med aceton og krystallisert, hvorved man fikk 1,165 g (Utbytte 99,1%) av det ønskede kaliumsalt i form av et hvitt, fast stoff. Smeltepunkt 240-245°C.
IR (KBr, cm<-1>): 3400 (bred), 1685, 1490
<1>H-MNR (DMSO-dg,£): 6,92 - 8,73 (m, 14H, aromatisk hydrogen, vinylhydrogen), 14,77 (brs, 1H, -CONH-), 15,22
(brs, 1H, -CONH-)
Eksempel 37 Fremstilling av kalsiumsaltet av 2, 2'-[[ i, 3- dioxo- 2- fenylmethylen- 1, 3- propandiyl]- diimino]- bisbenzoesyre
430 mg (1 mmol) av forbindelse 11 ble behandlet med
20 ml THF og 10 ml vann og videre med 100 mg (1 mmol) kal-siumcarbonat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert ved sugning, og oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet. Residuet ble vasket med aceton, hvorved man fikk 420 mg (Utbytte 89,6%)
av det ønskede kalsiumsalt i form av et blekgult, fast stoff med smeltepunkt 300°C eller høyere.
IR (KBr, cm -1 3400 (bred), 1650, 1585, 1490
<1>H-NMR (DMSO-dg, <f): 6,80 - 8,78 (m, 14H, aromatisk hydrogen, vinylhydrogen), 13,72 (brs, 1H, -CONH-), 14,37
(brs, 1H, -CONH)
Eksempel 38
Fremstilling av di-( L- lysin)- saltet av 2, 2 '-[[ i , 3- dioxo- 2-fenylmethylen- 1, 3- propandiyl]- diimino]- bisbenzoesyre
500 mg (1,20 mmol) av forbindelse 11 ble oppløst i
5 ml THF, og 351 mg (2,40 mmol) L-lysin oppløst i 3 ml vann ble tilsatt.
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med THF og omrørt i 1 time for å krystal-lisere. Krystallene ble frafiltrert og tørret, hvorved man fikk 780 mg av et blekgult fast stoff. Det resulterende faste stoff ble oppløst i vann, og etter frafiltrering av uoppløse-lig stoff ble vannet fjernet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra ether, hvorved man fikk 630 mg (Utbytte 74%) av den ønskede forbindelse som et gult, fast stoff. Smeltepunkt 176-181°C.
IR (KBr, cm 3700 - 2200, 1580
<1>H-NMR (DMS0-d6, J): 14,45 (s, 1H, -CONH-), 14,05 (s, 1H, -CONH-), 8,03 - 6,87 (m, aromatisk hydrogen, vinylhydrogen), 3,35 (br), 2,67 (br), 1,47 (br)
Eksempel 39
Fremstilling av di-( L- arginin)- saltet av 2, 2'- f£l, 3- dioxo-2- fenylmethylen- T, 3- propandiyl]- diimino]- bisbenzoesyre
500 mg (1,20 mmol) av forbindelse 11 ble oppløst I 5 ml THF, og 418 mg (2,40 mmol) L-arginin oppløst i 3 ml vann ble tilsatt. Etter omrøring av blandingen ved romtemperatur i 1 time ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med THF og omrørt i 1 time for å kry-stalliseres .
Krystallene ble frafiltrert og tørret, hvorved man fikk 828 mg av et blekgult, fast stoff. Det resulterende faste stoff ble oppløst i vann, og etter frafiltrering av det uopp-løselige stoff ble vannet fjernet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra ether, hvorved man fikk 650 mg (Utbytte 71%) av den ønskede forbindelse som et blekgult, fast stoff. Smeltepunkt 191-195°C.
IR (KBr, cm"<1>): 3700 - 2200, 1580, 1620 (br)
^-UMR (DMSO-d6, £) : 14,38 (s, 1H, -CONH-), 13,93 (s, 1H, -CONH-), 8,67 - 6,87 (m, aromatisk hydrogen, vinylhydrogen), 3,35 (br), 3,07 (br), 1,68 (br)
Eksempel 40
(1) + (2) ble knadd med en 5%ig vandig oppløsning av (3) og blandingen tørret og granulert. Deretter ble (4), (5) og (6) tilsatt, og det hele blandet sammen. Blandingen ble presset til tabletter av diameter 7 mm og vekt 120 mg.
Eksempel 41
(1) + (2) + (3) ble knadd med en 5%ig vandig oppløs-ning av (4) og blandingen tørret og granulert. Deretter ble (5) og (6) tilsatt og det hele blandet sammen. Blandingen ble fylt på hårde kapsler nr. 3 i en mengde av 200 mg pr. kap-
sel.
(I -de ovenstående eksempler 40 og 41 menes med betegnelsen "aktiv bestanddel" en hvilken som helst av forbindelsene med formel (I<1>).
. Forsøkseksempel 1
Anti- hyaluronidase- aktivitet
Det er kjent, ut fra den kjensgjerning at dinatrium-cromoglicat (DSCG), tranilast, osv. (som er antiallergiske midler) hemmer hyaluronidase-aktivitet og at forbindelsene 48/80 og polymixin B (som frigjør histamin fra mastceller) aktiverer hyaluronidase, at den hyaluronidase-hemmende aktivitet kari gjøres til indeks for antiallergisk virkning. [The 5th Medicinal Chemistry Symposium (Dec. 9&10, 1983, i Kyoto) Synopsis of Lectures, side 68^. Forsøk for bestemmelse av anti-hyaluronidase-aktiviteten av de nye forbindelser har vist at disse oppviser en utmerket slik aktivitet.
^2£søksmetode
En bufferoppløsning inneholdende 0,1 ml hyaluronidase ble anbragt i et prøverør, og 0,2 ml av én av flere buffer-oppløsninger inneholdende forskjellige forbindelser i forskjellige konsentrasjoner ble tilsatt. Blandingen ble så preinku-bert ved 37°C i 20 minutter. Deretter ble 0,2 ml av en akti-veringsforbindelse (forbindelse 48/80 eller CaCl2) tilsatt, slik at totalvolumet ble 0,5 ml og det hele ble inkubert ved 37°C i 20 minutter. Det ble så tilsatt 0,5 ml kaliumhyaluro-nat-bufferoppløsning og blandingen ble inkubert ved 37°C i 40 minutter.. Etter avkjøling ble blandingen behandlet med
0,2 ml av en 0,4N oppløsning av NaOH og nøytralisert for å stoppe reaksjonen. Det resulterende produkt ble.underkastet bestemmelse av OD,-g5etter den modifiserte metode ifølge Mor-gan-Elson. Kontrollprøven, bestående av bufferoppløsning eller 0,2 ml vann istedenfor de forskjellige forbindelser, ble underkastet tilsvarende operasjoner, og også i dette tilfelle ble 0°5g5-bestemt. (Sluttkonsentrasjonen av hyaluronidase var 340NF-enheter pr. ml).
Resultatene er gitt i den nedenstående tabell.
Som det fremgår av tabellen viste alle de testede forbindelser -seg å oppvise sterkt hyalufonidase-hemmende aktivitet .
Forsøkseksempel 2
Aktivitet mot passiv cutan anafylaksia ( PCA) hos rotter<E2£>§£ksmetode
Rotter av Wistar-stammen ble sensitivert med ovalbumin under anvendelse av aluminiumhydroxydgel og Bordetella Pertussis vaksine som hjelpesubstanser. Fortynninger av antiserum (16 ganger og 32 ganger) erholdt ved oppsamling av blodprøver dager senere ble administrert subcutant i ryggskinnet hos rotter av den samme stamme i en mengde av 0,1 ml pr. injeksjon, og man lot det gå 48 timer. En time etter peroral administrering av prøveoppløsningen ble en blanding av antigent ovalbumin og Evans-blått fargestoff administrert i rottenes hale-vene i henhold til den vanlige metode. 30 minutter etter ble dyrene avlivet ved årelating, og arealene av de blå flekker (lang diameter x kort diameter) oppstått i området ved anti-seruminjeksjonen i ryggskinnet ble målt for bestemmelse av hemningen, beregnet på basis av middelverdien for kontrolldyrene.
Resultatene er oppført i den nedenstående tabell.
Anti- PCA- aktivitet
Som det fremgår av den ovenstående tabell oppviste alle de undersøkte forbindelser anti-PCA-aktivitet ved peroral administrering. Det til kontroll benyttede dinatrium-cromoglicat oppviste ingen aktivitet ved peroral administrering.
Forsøkseksempel 3
Virkningen på passive, sensitiverte marsvins reaksjon på inhalert antigen
Forsøksmetode
Forbindelse 11 ble sammenlignet med tranilast og dinatrium-cromoglicat i de eksprimentelle astmamodeller. (1) Fremstilling av prøveoppløsning: Forsøksforbindelsen og tranilast ble hver for seg oppslemmet, på tidspunktet for anvendelsen, i en 5%ig oppløsning av gummi arabicum inneholdende 0,1% Tween 80 i en mengde 0,1% (É) i av 40 mg/ml og ble administrert peroralt i en mengde av 0,5 ml pr. 100 g av dyrets kroppsvekt.
DSCG ble på tidspunktet for anvendelsen oppløst i fysiologisk saltoppløsning for injeksjon i en mengde av 5,0 mg/ml og ble injisert intravenøst i en dose av 0,1 ml pr. 100 g kroppsvekt. (2) Forsøk med passive, sensitiverte marsvins inhalering av antigen: Anti-ovalbumin-kaninserum fortynnet med fysiologisk saltoppløsning for injeksjon, slik at det fikk et innhold av anti-ovalbumin-kaninserum på 0,187 mg N/ml ble administrert intravenøst på marsvin i en dose av 0,1 ml pr. 100 ml kroppsvekt, hvorved de ble passivt sensitivert. 24 timer senere ble suspensjonen av forbindelsen til-beredt under punkt (1) ovenfor administrert peroralt eller intravenøst på dyret. Dyret ble anbragt i inhalasjonskammeret en time etter administreringen i det tilfelle hvor det var foretatt peroral administrering, og 5 minutter etter administreringen i det tilfelle hvor det var foretatt intravenøs administrering, og 2% fysiologisk saltoppløsning av antigent ovalbumin ble inhalert ved innsprøytning. Over et tidsrom av 10 minutter regnet fra tidspunktet umiddelbart etter den tvungne inhalering ble tiden inntil fall tilskrevet anafylaksia-reaksjon notert, og antallet av levende og døde dyr etter forløpte 10 minutter ble likeledes notert. Resultatene er oppført i den nedenstående tabell.
Som det fremgår av tabellen oppviste forbindelse 11 en sterkt preventiv virkning på anafylaksia-reakjson på de eksprimentelle astmamodeller, hvilken virkning langt overgikk virkningen av 5 mg/kg natrium-cromoglicat for venøs injeksjon, mens tranilast ikke oppviste noen aktivitet ved denne forsøks-metode.
Forsøkseksmpel 4
Undersøkelse av den anti- ulcerøse aktivitet ved den eksprimentelle ulcus- modell ( Shay)
Det ble foretatt en undersøkelse av forsøksforbindel-senes antiulcerøse aktivitet.
§§.DYttede_dyr
Det ble benyttet 5 åtte uker gamle hannrotter av Wistar-stammen i en gruppe, og rottene ble på forhånd tvunget til å faste i 4,8 timer. Forbindelsen ble administrert intraduodenalt eller intraperitonealt i en mengde som var avpasset etter kroppsvekten etter fasting.
<?ii>^§E§^<§>iS§_<§>Y_rjrøveo<g>pløsn<ing>
Hver forsøksforbindelse ble jevnt oppslemmet eller oppløst i en vandig oppløsning av 0,5% CMC inneholdende 0,1%
Tween og administrert i én mengde av 0,5 ml pr. 100 g kroppsvekt. Kontrolldyrene ble bare administrert oppløs-ningsmidlet.
<E2E§>03£smetode
Forsøket ble utført i henhold til Shay's metode. Etter 48 timers fasting ble 5 dyr pr. gruppe underkastet laparotomi under bedøvelse med ether. Kanalen mellom mågens pylorus og tolvfingertarmen ble sammenbundet, og oppløsningen av forbindelsen ble administrert intraduodenalt, hvoretter det ble foretatt sutur av laparotomi-delen. 8 timer etter administreringen av væsken inneholdende forbindelsen ble dyrene avlivet ved bedøvelse med ether og magen fjernet. Det ble så foretatt bedømmelse av ulcus-tilstanden på den innvendige overflate av magesekken, og det ble foretatt bestemmelse av mengden av magesaft, av surheten ved titrering med alkali og av pepsin-titeren på basis av hemoglovin-substrat. Med hensyn til sur-hetsgraden, mengden av magesaft og pepsin-titeren ble resultatene uttrykt som hemning (i prosent, beregnet på middelver-diene for kontrollgruppene. Resultatene er oppført i den nedenstående tabell.
Anti- ulcerøs aktivitet ved eksperimentell ulcus- modell ( Shay)
(n=5)
Som det fremgår av tabellen ble det for de undersøkte forbindelser oppnådd utmerkede resultater med hensyn til ulcus-index og hemning av magesyreutvikling, av den utsondrede mengde magesaft og av den totale pepsin-titer.
Forsøkseksempel 5
Anti- SRS- S- aktivitet
2EEi022iD2
Et stykke av lungene av marsvin sensitivert med ovalbumin ble inkubert med antigent ovalbumin ved 37°C i 20 minutter for dannelse av en toppoppløsning, som ble benyttet som en urenset SRS-A-oppløsning.
<B§§t2>™<B§i§2>_<5Y>_<§Stiz§5§>I<§zE2>^<3S>§i2<S>
Et stykke av ileum fra et normalt marsvin ble oppslemmet i et Magnus-rør fylt med Tyrode's oppløsning, og det ble foretatt inkubering i en viss tid med oppløsningen av forbindelsen som skulle undersøkes, og den kontraksjon av stykket av ileum som ble fremkalt ved tilsetning av den ovennevnte urensede SRS-A-oppløsning, ble bestemt på basis a/ den grad av kontraksjon som tilskrives 10 — 6M hystamin-dihydroklorid. Graden av hemning av kontraksjonen ble regnet som anti-SRS-A-aktivitet. Resultatene var som følger:
Anti- SRS- S- aktivitet
Den undersøkte forbindelse 11 oppviste en moderat anti-SRS-A-aktivitet i en konsentrasjon av 10 _3M. I motsetning hertil oppviste tranilast, som ble benyttet som en kontroll, ingen aktivitet.
Forsøkseksempel 6
Aktivitet med hensyn til hemning av histaminfrigjørin-gen fra mastceller i bukhulen hos rotter
Det ble foretatt en undersøkelse av aktiviteten med hensyn til hemning av histaminfrigjøringen fra mastceller ved antigen-antistoff-reaksjon.
E£§m§£iliiD2_§Y_5NP-Ascaris-anti-serum
En oppløsning av ekstrakt fra svine-ascaris ble di-nitrofenylert i henhold til Aisen's metode, dialysert og lyo-filisert. Produktet ble administrert som antigen, sammen med Bordetella Pertussis vaksine, idet administreringen ble foretatt subcutant i rottens labb. 8 dager senere ble det tappet blod for å fremstille antiserum. PCA-titeren for dette antiserum i rotter var fra 32 til 64.
Metode_for_å_op_gsamle_mastceller_i_bukhulen og_ for
Heparin-holdig PBS ble injisert intraperitonealt i rotter som ble avlivet ved årelating. Buken ble så massert for å oppsamle det injiserte PBS, som ble renset ved vaskning og sentrifugering flere ganger. Antallet mastceller inneholdt i oppløsningen ble bestemt og justert til den ønskede konsentrasjon. Med hensyn til metoden for å sensitivere cellene ble den ovenfor omtalte celleoppslemning (6ml, 2x10 celler /ml) behandlet med 6 ml anti-DNP-Ascaris-rotteserum og blandingen inkubert i nærvær av heparin ved 37°C i 2 timer.
5Y§2£it§£iY_^2§£§5^Él§§_§Y_f Ei2j2E£_l}i§t5mil}
Til oppslemningen av sensitiverte mastceller ble opp-løsningen av forsøksforbindelsen tilsatt, og blandingen ble inkubert preliminært ved 37°C i 12 minutter. Etter tilsetning av oppløsningen av antigen-DNP-Ascaris (sluttkonsentrasjon 20 mikrogram/ml) ble blandingen inkubert i ytterligere 20 minutter. Etter fullført reaksjon ble oppløsningen sentrifugert (500 G, 10 minutter) ved lav temperatur, slik at det ble erholdt en overstående oppløsning. Histaminet som var inneholdt i den overstående oppløsning, ble underkastet fluorometri etter ortho-fthalaldehyd-metoden. Resultatene var som følger.
Mengde histamin frigjort fra peritoneale mastceller (Kontroll =100):
Sluttkonsentrasjon av DNP-Ascaris (antigen): 20 mikrogram/ml)
Forbindelsene 11 og 52 virket hemmende på frigjøringen av histamin fra mastceller selv i så liten konsentrasjon som 10 ^. De oppviste sterkere hemningsaktivitet enn kontrollfor-— 6 — 3
bindelsen tranilast i området fra 10 M til 10 M.
Forsøkseksempel 7
Preventiv aktivitet overfor passiv systemisk anafylaksia ( PSA) hos marsvin..
Virkningen av forbindelsen med hensyn til å hindre dødsfall ved passis systemisk anafylaksia ble undersøkt på marsvin.
Metode
Normale hunnmasvin av Hartly-stammen med kroppsvekt 240-260 g ble sensitivert ved intravenøs administrering av anti-ovalbumin-kaninserum. Det ble foretatt peroral administrering med forbindelse 11 i en mengde av 200 mg/kg. En time senere ble det foretatt intravenøs administrering med 2% fysiologisk saltoppløsning av antigent ovalbumin i en mengde av 0,05 ml. Deretter ble tilstanden vurdert, og tiden i sekunder inntil døden inntrådte ble målt. Kontrollgruppen av dyr ble underkastet tilsvarende behandlinger. Disse ble etter den samme metode gitt fysiologisk saltoppløsning peroralt istedenfor forbindelse 11.
R§§ultater
Som vist i tabellen var den midlere levetid for den gruppe dyr som var blitt adminstrert med forbindelse 11
441,7 sekunder, mens den for kontrollgruppen var 294,9 sekunder. Forbindelse 11 viste seg således å oppvise statistisk signifikant anti-PSA-aktivitet.
Forsøksekesmpel 8
Akutt toksisitet
Hannmus av ddy-stammen og rotter av Wistar-stammen ble benyttet for bestemmelse av LD50-verdier.
Testmetode
En oppslemning eller oppløsning av forsøksprøven ble administrert til dyrene etter den vanlige metode. Ut fra antallet dyr som døde innen én uke etter administreringen ble det beregnet LD5Q-verdier ved hjelp av Probit-metoden. De føl-gende resultater ble oppnådd.
Som det fremgår av tabellen var LD,-Q-verdiene for forbindelsene høyere enn 10000 mg/kg ved peroral administrering og høyere enn 200 mg/kg ved intravenøs administrering til mus. Følgelig ble disse forbindelser funnet å være substanser med ekstremt lav toksisitet.
Forsøkseksempel 9
Aktivitet mot passiv cutan anafylaksia ( PCA) hos rotter Denne test ble utført på tilsvarende måte som testen beskrevet i forsøkseksempel 2, bortsett fra at fortynningene av antiserum var på 12 ganger og 2 4 ganger. De følgende resultater ble oppnådd:
Det fremgår av de ovenstående resultater at de nye forbindelser oppviser en langt sterkere anti-PCA-aktivitet og at deres anti-PCA-aktivitet var sterkere enn for forbindelse 11.
Forsøkseksempel 10
Aktivitet med hensyn til hemning av frigjøringen av histamin fra mastceller i bukhulen hos rotter
Det ble foretatt en undersøkelse av aktiviteten med hensyn til å hemme histaminfrigjøringen fra mastceller ved antigen-anti-legeme-reaksjon.
Fremstillingen av DNP-Ascaris-antiserum ble utført på tilsvarende måte som i forsøkseksempel 6.
!™Ie.Q_22_f 2£_§§2§i£iY§Ei22_§Y_2§iie.£
Heparin-holdig PBS ble injisert i bukhulen på rotter som var blitt avlivet ved årelating, hvoretter maven ble godt massert og den peritoneale utsondring oppsamlet. Den samme væske ble likeledes injisert i brysthulen, og etter rysting av brystet i flere minutter ble brysthulevæsken oppsamlet og renset flere ganger ved vaskning og sentrifugering. Antallet mastceller inneholdt i denne væske ble målt og justert til en bestemt konsentrasjon. (Mastceller, 8,0 x 10 4 celler/ml).
Til 4 ml av celleoppslemningen (9 x 10 5 celler/ml) ble det tilsatt 4 ml anti-DNP-Ascaris-rotteserum (PCA titer. 32)
og blandingen ble inkubert i nærvær av heparin ved 37°C i 2,5 timer. Til oppløsningen ble det tilsatt 0,5 ml av en 70 mikrogram/ml oppløsning av fosfatidylserin PBS, og blandingen ble inkubert ved 37°C i 12 minutter, hvoretter 0,5 ml 140 mikrogram/ml antigen-DNP-Ascaris-PBS-oppløsning ble tilsatt og blandingen inkubert i ytterligere 20 minutter.
M§£2Sif 2£_l2i§£aminbestemmelse
Etter fullført reaksjon ble reaksjonsvæsken sentrifugert (500 G, 10 minutter) for dannelse av en overstående opp-løsning, og histaminet i den overstående oppløsning ble underkastet fluorometri ved orthofthalalaldehyd-metoden. Den fri-gjorte mengde histamin i kontrollprøven var 100. De følgende resultater ble oppnådd:
Det fremgår av de ovenstående resultater at forbindelse 51 hemmet frigjøringen av histamin fra mastcellene i
_o
bukhulen og brysthulen i en konsentrasjon av 10 M og at denne aktivitet var sterkere enn for DSCG.
Forsøkseksempel 11
Toksisitet
E°£søJcsmetode
Som forsøksdyr ble det benyttet hannmus av ICR-stammen. En oppslemning eller oppløsning av forsøksprøven ble administrert til dyrene etter den konvensjonelle metode. Ut fra antallet av dyr som døde innen det var gått en uke etter administreringen, ble LD5Q-verdier bestemt etter Provit-metoden.
Av de ovenstående resultater fremgår det at de andre estere enn methylesteren oppviste lavere toksisitet enn methylesteren (kjent forbindelse).
Forsøkseksempel 12
Aktivitet med hensyn til å hemme frigjøringen av histamin fra mastcellene i bukhulen og brysthulen hos rotter Oppsamlingen av mastceller i hukulen og brysthulen og sensitiveringen av celler ble utført på tilsvarende måte som i forsøkseksempel 10.
Histaminfrigjørende middel
( 1) Med dextran ( T- 5 00)
Forsøksoppløsningen ble behandlet med 0,5 ml 105 mikro-: gram/ml fosfatidylserin - PBS-oppløsning og inkubert ved 37°C i 30 minutter, hvoretter det ble tilsatt 0,5 ml 25 mg/ml dextran-(T-500)-PBS-oppløsning og foretatt ytterligere inkubering i 15 minutter.
( 2) Med antigen- DNP- Ascaris
(1) Fremstillingen av DNP-Ascaris-antiserum ble foretatt på tilsvarende måte som i forsøkseksempel 6. (2) Fremgangsmåte for sensitivering av celler og fri-gjøring av histamin: Denne utføres på tilsvarende måte som i forsøkseksempel 10.
5Yå2£i£&tiY J22tode_f 2r._2§stemmelse_aY_h^stamin
Bestemmelsen foretas på tilsvarende måte som i forsøks-eksempel 10.
De følgende resultater ble oppnådd:
( 1) Virkning på frigjøringen av histamin med dextran'
( T- 500)
Det fremgår av de ovenstående resultater (1) at forbindelse 14 oppviste hemmende aktivitet på frigjøringen av
-4 -3
histamin ved 10 og 10 M og at dens aktivitet var nesten den samme som for DSCG, og (2) at forbindelse 21 oppviste hemmende aktivitet på histaminfrigjøringen ved 10 _ 3M og oppviste sterkere inhiberende aktivitet enn DSCG.
Av det ovenstående fremgår det at de nye forbindelser oppviser antiallergisk virkning og immunomodulernede virkning.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme £(1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diimino] -bisbenzoesyrederivater med den generelle formel:
hvor
A og B begge er hydrogen, eller
den ene av A og B er en gruppe (G) med formelen
og den andre er en gruppe R , hvor R1 er en arylgruppe eller en heterocyclisk gruppe, som begge eventuelt kan være substituert, og R <4> og R 5begge er hydrogen eller sammen danner en enkeltbinding,
R 2 og R 2 ' uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoxy, og
R og R uavhengig av hverandre er carboxy eller et funksjonelt derivat derav,
med de forbehold at
a) når A og B begge er hydrogen, kan ikke både R 2 og R 2 ' være hydrogen, og
b) når den ene av A og B er gruppen G og den andre er gruppen R 5 ; og R 4 og R 5 sammen danner en enkeltbinding, R 1 er usubsti-2 2' 33' tuert aryl og R og R begge er hydrogen, er R og R uavhengig av hverandre carboxy eller et funksjonelt derivat derav som ikke er methylesteren,
samt, når -dette er mulig, farmasøytisk godtagbare salter derav,
karakterisert ved at enten:
3a 3a1(a) gruppene R og R i en forbindelse med den generelle formel:
3a 3a1
hvor R og R uavhengig av hverandre betegner et funk-2 2 1 sjonelt derivat av carboxy og A, B, R og R har de ovenfor angitte betydninger, overføres til carboxygruppen, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel:
2 2 1
hvor A, B, R og R har de ovenfor angitte betydninger,
eller(b) en forbindelse med den generelle formel:
o 21 3 31
hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger,
eller et metallsalt av denne forbindelse, omsettes med en forbindelse av den generelle formel:
hvor R 1 er som ovenfor angitt, hvorved det fåes en forbindelse med den generelle formel:
1 2 2' 3 31
hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller(c) en forbindelse med den generelle formel:
1 2 2 1 3 3'
hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, reduseres til en forbindelse med den generelle formel :
1 2 21 3 31
hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller(d) en forbindelse med den generelle formel
hvor A og B har de ovenfor angitte betydninger, eller en tilsvarende forbindelse som istedenfor carboxygruppene har reaktive derivater av carboxygruppen, omsettes med en forbindelse av den generelle formel:
2 3
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og en forbindelse med den generelle formel:
2 1 3 1
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller med tilsvarende forbindelser som har reaktive derivater av aminofdrbindelsene, til en forbindelse med den generelle formel:
2 2 1 3 3'
hvor A, B, R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger eller
(e) en forbindelse med den generelle formel:
hvor A, B, R 2 og R 2 1har de ovenfor angitte betydninger, forestres for dannelse av en forbindelse med den generelle formel:
3b 3b'
hvor R og R uavhengig av hverandre betegner forestret 2 2'
carboxy, og A, B,R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller(f) en forbindelse med den generelle formel:
1a 2 2' 3 hvor R er aryl substituert med hydroxy, og R , R , R ,
3' 4 5
R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, lavere-alkyleres til en forbindelse med den generelle formel:
hvor R 1b er aryl substituert med lavere alkoxy, og R 9 , R 2 1, 3 3' 4 5
R , R , R- og R har de ovenfor angitte betydninger, eller (g) en forbindelse med den generelle formel:
2 1
1c 9 3 1 4 hvor R er pyrrolyl eller indolyl og R , R , R , R , R
og R~* har de ovenfor angitte betydninger, lavere-alkyleres til en forbindelse med den generelle formel: ;1 cl
hvor R er N-lavere-alkyl-pyrrolyl eller N-lavere-alkyl-2 21 3 31 4 5
indolyl, og R , R , R , R , R og R har de ovenfor anitte betydninger.;2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelser hvor den ene av A og B er gruppen G og den andre er gruppen R^.;3. - Analogifremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av forbindelser hvor R 4 og R 5sammen danner en enkeltbinding.;4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av forbindelser-med den generelle formel: ;hvor R er en gruppe avledet fra en alkohol med 2 eller flere carbonatomer ved fjerning av hydroxygruppen.;5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av den høyeresmeltende form av forbindelsen med den generelle formel:
COOH
CONH^^)
R-CH=C^ (lo)
CONH-^jJ)
COOH
hvor R er fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl eller 1-methyl-2-pyrrolyl.;6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, alternativ (e), karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: ;eller en tilsvarende forbindelse med reaktive derivater av carboxygruppene, omsettes med en hydroxyforbindelse av den generelle formel: ;hvor R er en gruppe avledet fra en alkohol med 2 eller flere carbonatomer ved fjerning av hydroxygruppen, eller en tilsvarende forbindelse hvor hydroxygruppen er erstattet med et reaktivt derivat derav, for dannelse av en forbindelse med den generelle formel: ;hvor R er som ovenfor angitt.;7. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel: ;karakterisert ved at:(i) en forbindelse med den generelle formel: ;eller en tilsvarende forbindelse med reaktive derivater av carboxygruppene, omsettes med et methyleringsmiddel, eller (ii) en forbindelse med den generelle formel: ;eller et metallsalt derav omsettes med benzaldehyd.;8. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den høyere-smeltende form av forbindelsen med den generelle formel: ;hvor R' er fenyl, 2-thienyl, 3-thienyl eller 1-methyl-2-pyrrolyl,
karakterisert ved at den laveresmeltende form av forbindelsen underkastes en behandling hvor forbindelsen utsettes for friksjonskrefter.;9. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel: ;hvor R 1 er en arylgruppe eller en heterocyclisk gruppe, som begge eventuelt kan være substituert, og R 2 og R 21 uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, nitro, lavere alkyl eller lavere alkoxy,
karakterisert ved at(A) en forbindelse med den generelle formel: ;12 2 '
hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, underkastes en dehydratiseringsreaksjon, eller(B) en forbindelse med den generelle formel: ;, 2 2 *
<n> vor R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse av den generelle formel:
hvor R er som ovenfor angitt.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59022360A JPS60166651A (ja) | 1984-02-08 | 1984-02-08 | 新規ジアミド化合物 |
JP16970284A JPS6147453A (ja) | 1984-08-13 | 1984-08-13 | ビス安息香酸ジエステル誘導体 |
JP17906484A JPS6156126A (ja) | 1984-08-27 | 1984-08-27 | ビス安息香酸ジメチルエステル誘導体 |
JP19521984A JPS6172770A (ja) | 1984-09-17 | 1984-09-17 | ビスベンズオキサジン誘導体 |
JP19783684A JPS6176448A (ja) | 1984-09-20 | 1984-09-20 | ジアミド化合物の高融点型の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO850475L true NO850475L (no) | 1985-08-09 |
Family
ID=27520450
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO850475A NO850475L (no) | 1984-02-08 | 1985-02-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme ((1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diimino)-bisbenzoesyrederivater |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4634777A (no) |
EP (1) | EP0156456B1 (no) |
AU (1) | AU576215B2 (no) |
CA (1) | CA1248530A (no) |
DE (1) | DE3574249D1 (no) |
FI (1) | FI850405L (no) |
HU (1) | HU196170B (no) |
NO (1) | NO850475L (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005005389A2 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-20 | Merck Patent Gmbh | Malonamide derivatives |
WO2005037196A2 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-28 | Cytovia, Inc. | Substituted 2-arylmethylene-n-aryl-n'-aryl-malonamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis |
CN109988107B (zh) * | 2017-12-29 | 2022-01-14 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 卡博替尼的制备方法 |
CN114478354B (zh) * | 2022-02-11 | 2022-09-23 | 北京青颜博识健康管理有限公司 | 作为透明质酸酶抑制剂的1,3-双取代吲哚类衍生物及其在美容产品中的应用 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB977044A (en) * | 1961-06-16 | 1964-12-02 | Pavelle Ltd | New compounds and process for preparing them |
JPS589942B2 (ja) * | 1975-12-29 | 1983-02-23 | 富士写真フイルム株式会社 | ゲンゾウヨクセイザイホウシユツガタカプラ− |
JPS6014715B2 (ja) * | 1977-12-15 | 1985-04-15 | 株式会社リコー | 湿式直接記録方法 |
JPS567716A (en) | 1979-07-03 | 1981-01-27 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Preventive and remedy for cerebral angiospasm |
JPS56110081A (en) * | 1980-02-05 | 1981-09-01 | Seiko Epson Corp | Electronic wrist watch with alarm |
JPS57151944A (en) * | 1981-03-16 | 1982-09-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | Color photosensitive silver halide material |
JPS5929623B2 (ja) | 1981-07-16 | 1984-07-21 | 大日精化工業株式会社 | アゾ顔料の製造方法 |
-
1985
- 1985-01-25 DE DE8585300506T patent/DE3574249D1/de not_active Expired
- 1985-01-25 EP EP85300506A patent/EP0156456B1/en not_active Expired
- 1985-01-31 FI FI850405A patent/FI850405L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-02-01 AU AU38263/85A patent/AU576215B2/en not_active Ceased
- 1985-02-01 US US06/697,573 patent/US4634777A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-07 CA CA000473813A patent/CA1248530A/en not_active Expired
- 1985-02-07 HU HU85468A patent/HU196170B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 NO NO850475A patent/NO850475L/no unknown
-
1986
- 1986-09-19 US US06/909,468 patent/US4755506A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-03-02 US US07/162,881 patent/US4822791A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI850405A0 (fi) | 1985-01-31 |
US4822791A (en) | 1989-04-18 |
DE3574249D1 (en) | 1989-12-21 |
EP0156456A1 (en) | 1985-10-02 |
CA1248530A (en) | 1989-01-10 |
HU196170B (en) | 1988-10-28 |
US4755506A (en) | 1988-07-05 |
AU576215B2 (en) | 1988-08-18 |
US4634777A (en) | 1987-01-06 |
HUT37591A (en) | 1986-01-23 |
FI850405L (fi) | 1985-08-09 |
AU3826385A (en) | 1985-08-15 |
EP0156456B1 (en) | 1989-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2104269C1 (ru) | Производные изоиндолона или их соли с кислотами в качестве промежуточных соенинений для синтеза биологически активных соединений - пергидроизоиндолонов | |
DK169890B1 (da) | 3-Substitueret 2-carboxy-indolderivater, farmaceutisk præparat indeholdende forbindelserne, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel | |
CZ327692A3 (en) | Aromatic amidine derivatives and salts thereof | |
JP6581745B2 (ja) | 抗b型肝炎ウイルスのピラゾール−オキサゾリジノン系化合物 | |
KR100886854B1 (ko) | N-페닐아릴설폰아미드 화합물, 이 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제, 이 화합물의 합성 중간체 및이의 제조 방법 | |
NZ260816A (en) | N-substituted,2-substituted-2-propen(thio)amide; 4-pyrazolyl-, 4-imidazolyl-propenoic acid intermediates | |
EP0262873B1 (en) | N-tetrazolyl thiazolecarboxamide derivatives and their use | |
PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
US5500427A (en) | Cyclic compounds and their use | |
KR19990063850A (ko) | Nmda 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 | |
KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
JPH01211582A (ja) | ベンゾジオキソール誘導体 | |
NO850475L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme ((1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diimino)-bisbenzoesyrederivater | |
JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
US5006548A (en) | Acrylamidobenzoic acid derivatives and their use | |
CN113557236B (zh) | 一种双功能免疫调节剂及其在药学上可接受的盐、药物组合物 | |
US4298742A (en) | Esters of benzoxa(thia)zole-2-carboxylic acids | |
US3072650A (en) | Amides of 2-(aminomethyl)-oxacycloalkanes | |
US5232922A (en) | Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates | |
JPH0422901B2 (no) | ||
JPS6024100B2 (ja) | アミノプロパノ−ル−誘導体の製法 | |
JP7265681B2 (ja) | Acc1及びacc2阻害剤としての結晶形及びその製造方法並びに使用 | |
JPS63130570A (ja) | 3,5−ジ第3級ブチル−4−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体 | |
JPH0576471B2 (no) | ||
CN118026948A (zh) | 三联芳环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 |