JPS6147453A - ビス安息香酸ジエステル誘導体 - Google Patents
ビス安息香酸ジエステル誘導体Info
- Publication number
- JPS6147453A JPS6147453A JP16970284A JP16970284A JPS6147453A JP S6147453 A JPS6147453 A JP S6147453A JP 16970284 A JP16970284 A JP 16970284A JP 16970284 A JP16970284 A JP 16970284A JP S6147453 A JPS6147453 A JP S6147453A
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- Japan
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- compound
- solvent
- mmol
- formula
- acid
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（：：：：：ｌ：ｆｌ：χｔＬ；’ｑｌｉｆ５□＋ｍ’
ｔｔ＜ｘ。、。パ香酸ジエステル誘導体（さらに詳しく
は、２，２′−［（１，３−ジオキソ−２−フェニルメ
チレン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス安息
香酸ジエステル）、その製造法およびそれからなる医薬
に関するものである。
ｔｔ＜ｘ。、。パ香酸ジエステル誘導体（さらに詳しく
は、２，２′−［（１，３−ジオキソ−２−フェニルメ
チレン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス安息
香酸ジエステル）、その製造法およびそれからなる医薬
に関するものである。
ロルフエニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニ
ラスト等は、副作用の発現、経口吸収の悪さ、効力等の
点で問題があった。本発明者は、先に、上記公知の抗ア
レルギー剤よりすぐれたものとして、２．２′−［（１
，３−ジオキン−２−フエ＝ルメチレン−１，３−プロ
パンジイル）ジオミノ〕ビス安息香酸を提出したが（特
願昭５９〜２２３６０′ 号）、今回そのエ
ステルのうち炭素原子数２以上のものがさらに利点を備
えたものであることを見出した。また、上記ビス安息香
酸化合物のメチルエステ／Ｌ／は、Ａｕ５ｔ、 Ｊ、
Ｃｈｅｍ ３６巻１１３３−１１４０頁（１９８３年）
に金属錯体形成用中間体として記載されているが、この
発明者は炭素原子数２以上のエステルは上記公知のメチ
ルエステルより毒性が少なく医薬としてすぐれているこ
とを見出した。
ラスト等は、副作用の発現、経口吸収の悪さ、効力等の
点で問題があった。本発明者は、先に、上記公知の抗ア
レルギー剤よりすぐれたものとして、２．２′−［（１
，３−ジオキン−２−フエ＝ルメチレン−１，３−プロ
パンジイル）ジオミノ〕ビス安息香酸を提出したが（特
願昭５９〜２２３６０′ 号）、今回そのエ
ステルのうち炭素原子数２以上のものがさらに利点を備
えたものであることを見出した。また、上記ビス安息香
酸化合物のメチルエステ／Ｌ／は、Ａｕ５ｔ、 Ｊ、
Ｃｈｅｍ ３６巻１１３３−１１４０頁（１９８３年）
に金属錯体形成用中間体として記載されているが、この
発明者は炭素原子数２以上のエステルは上記公知のメチ
ルエステルより毒性が少なく医薬としてすぐれているこ
とを見出した。
この発明のビス安息香酸ジエステルは、下記一般式で示
される。
される。
（式中、Ｒは２個以上の炭素原子を有するアルコールか
らヒドロキシ基門除いた残基を意味する）上記化合物（
Ｉ）は、一般式 で示されるカルボキシ化合物またはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体に、一般式 ％式％（） （式中、ｋは前記の意味）゛ で示される化合物を反応させることによって製造するこ
とができる。
らヒドロキシ基門除いた残基を意味する）上記化合物（
Ｉ）は、一般式 で示されるカルボキシ化合物またはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体に、一般式 ％式％（） （式中、ｋは前記の意味）゛ で示される化合物を反応させることによって製造するこ
とができる。
上記各化合物およびそ９定義中に用いる用語をさらに詳
細に説明する″と次の通りである。
細に説明する″と次の通りである。
一般式（Ｉ）の化合物において、２個のｋは同一でも異
なってもよい。２個のｋが異なる場合、−ＣＨ−Ｃ（の
２重粘合によって２種の異性体を生ずるが、これらは何
れも一般式（Ｉ）の化合物に含まれるものとする。。
なってもよい。２個のｋが異なる場合、−ＣＨ−Ｃ（の
２重粘合によって２種の異性体を生ずるが、これらは何
れも一般式（Ｉ）の化合物に含まれるものとする。。
Ｒの「２個以上の炭素原子を有するアルコールからヒド
ロキシ基を除いた残基」としては、２個以上の炭素原子
を有するアルキル基、および１個以上の炭素原子を有す
る非アルキル置換基で置換された１個以上の炭素原子を
有するアルキル基が含まれる。２個以上の炭素原子を有
するアルキル基としては、２個以上の炭素原子を有する
低級アルキル基、好ましく′は炭素原子数２−８個、さ
らに好ましくは２−６個、または２−５個、または２−
４個のアルキル基、例えばエチル、プロピル、インプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチ 。
ロキシ基を除いた残基」としては、２個以上の炭素原子
を有するアルキル基、および１個以上の炭素原子を有す
る非アルキル置換基で置換された１個以上の炭素原子を
有するアルキル基が含まれる。２個以上の炭素原子を有
するアルキル基としては、２個以上の炭素原子を有する
低級アルキル基、好ましく′は炭素原子数２−８個、さ
らに好ましくは２−６個、または２−５個、または２−
４個のアルキル基、例えばエチル、プロピル、インプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチ 。
ル、第３Ｒブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、″
を哀チル等が含まれる。１個以上の炭素原子を有する非
アルキル置換基で置換された１個以上の炭素原子を有す
るアルキル基において、非アルキル置換基としては、Ｏ
，Ｎ％Ｓのような異種原子が直接または不飽和基を介し
て結合する基またはアリール基が含まれ、そのうち異種
原子としては、エステル性（例えばカルボン酸エステル
性または炭、酸エステル性）の酸素原子が好ましい。ま
た、上記非アルキル置換基は、アルキル基のα−炭素原
子に結合することが望ましい。非アルキル置換基および
アルキル基の炭素原子数は１−１０’個、特に１−９個
が好ましい。このような１個以れた１個以上の炭素原子
を有するアルキル基の例は、アセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル、３−フタリジル、２−（３−フタリジリデン）
エチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキン
−ルー４−イル）メチル等であり、生理的に加水分解さ
れるエステルを形成する基である。
を哀チル等が含まれる。１個以上の炭素原子を有する非
アルキル置換基で置換された１個以上の炭素原子を有す
るアルキル基において、非アルキル置換基としては、Ｏ
，Ｎ％Ｓのような異種原子が直接または不飽和基を介し
て結合する基またはアリール基が含まれ、そのうち異種
原子としては、エステル性（例えばカルボン酸エステル
性または炭、酸エステル性）の酸素原子が好ましい。ま
た、上記非アルキル置換基は、アルキル基のα−炭素原
子に結合することが望ましい。非アルキル置換基および
アルキル基の炭素原子数は１−１０’個、特に１−９個
が好ましい。このような１個以れた１個以上の炭素原子
を有するアルキル基の例は、アセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル、３−フタリジル、２−（３−フタリジリデン）
エチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキン
−ルー４−イル）メチル等であり、生理的に加水分解さ
れるエステルを形成する基である。
上記式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する
と次の通りである。
と次の通りである。
前述したように、式（Ｉ）の化合物は式（Ｕ）σヒ合物
またはそのカルボキシ基における反応性誘導体に式（Ｉ
）の化合物またはそのヒドロキシ基における反応性誘導
体を反応させることにより製造される。
またはそのカルボキシ基における反応性誘導体に式（Ｉ
）の化合物またはそのヒドロキシ基における反応性誘導
体を反応させることにより製造される。
式（ＩＩ）の化合物のカルボキシ基における反応性誘導
体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステルおよ
び活性アミドが含まれる。そのうち酸ハライドとしては
、酸クロライドが繁用される。
体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステルおよ
び活性アミドが含まれる。そのうち酸ハライドとしては
、酸クロライドが繁用される。
酸無水物としては、対称無水物、アミド部分のイミド化
による分子内環状無水物（すなわち、下式０式％） および混合酸無水物が含まれ、後者には例えばジアルキ
ル燐酸混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、アル
キ）ｖＰ酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバ
リン酸、トリクロロ酢酸）混合無水物等が含まれる。活
性エステルとしては、シアノメチルエステル、Ｐ−ニト
ロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと
のエステル、トリメチルシリルエステル等が用いられる
。活性アミドとしては、イミダゾール、ジメチルイミダ
ゾール、トリアゾールとのアミドが用いられる。
による分子内環状無水物（すなわち、下式０式％） および混合酸無水物が含まれ、後者には例えばジアルキ
ル燐酸混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、アル
キ）ｖＰ酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバ
リン酸、トリクロロ酢酸）混合無水物等が含まれる。活
性エステルとしては、シアノメチルエステル、Ｐ−ニト
ロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと
のエステル、トリメチルシリルエステル等が用いられる
。活性アミドとしては、イミダゾール、ジメチルイミダ
ゾール、トリアゾールとのアミドが用いられる。
式（ＩＩＩ）の化合物のヒドロキシ基における反応性誘
導体としては、ハライド、硫酸エステル等の無機酸エス
テル、メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸
エステル等の有機酸エステル、アルカリ性金属塩、ジア
ゾ化物等が含まれる。これらは、下記一般式 （式中、ｋ□は前記Ｒからα−伏素に結合する１個のＨ
を除いた残基、ｘｉ６よびＹは一方がＨで他方が反応性
基を示すか、または共同して基＝ Ｎ ２を示す） で示すことができる。なり反応性基とは、反応によって
容易に離脱する基を意味する。
導体としては、ハライド、硫酸エステル等の無機酸エス
テル、メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸
エステル等の有機酸エステル、アルカリ性金属塩、ジア
ゾ化物等が含まれる。これらは、下記一般式 （式中、ｋ□は前記Ｒからα−伏素に結合する１個のＨ
を除いた残基、ｘｉ６よびＹは一方がＨで他方が反応性
基を示すか、または共同して基＝ Ｎ ２を示す） で示すことができる。なり反応性基とは、反応によって
容易に離脱する基を意味する。
式（ＩＩ）の化合物をカルボン酸のまま用いる場合には
、反応を縮合剤の存在下に行なうのが有利である。縮合
剤としては、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド
、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−モリホリノエチル力ルポジ
イミド、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチルベンズインキサゾリウム塩、２−クロロ−１−メ
チルピリジニウム塩、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾー
ル、３塩化燐、オキシ塩化燐等が用いられる。
、反応を縮合剤の存在下に行なうのが有利である。縮合
剤としては、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド
、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−モリホリノエチル力ルポジ
イミド、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチルベンズインキサゾリウム塩、２−クロロ−１−メ
チルピリジニウム塩、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾー
ル、３塩化燐、オキシ塩化燐等が用いられる。
またこの反応は、塩基の存在下に行なうのが有利な場合
がある。
がある。
この反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、ジ
オキサン、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、トルエン
、キシレン等が用いラレる。
オキサン、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、トルエン
、キシレン等が用いラレる。
上記化合物（ｎ）のカルボキシ基に２ける反応性誘導体
、化合物（ＩＩＩ）のヒドロキシ基における反応性誘導
体、縮合剤、塩基、溶媒等は、目的とする化合物（Ｉ）
の基Ｒに応じて適宜選択される。例えば基Ｒがエチル、
プロピル、イソプロピル等である場合には、化合物（Ｉ
Ｉ）と化合物Ｒ−Ｘ、 （Ｘ□はハロゲン、好ましくは
よりう素）とを塩基として広酸カリウム（またはナトリ
ウム）の存在下に反応させるのが好適である。基ｋが３
−フタリジル、２−（３−フタリジリデン）エチル、ピ
バロイルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル、（５−メチ／Ｌ／−２−オキソー１．３−
ジオキソ−ルー４−イル）メチル等の場合には、化合物
（ＩＩ）と化合物Ｒ−Ｘ□（Ｘ□はハロゲン）とを塩基
として有機第３級アミン（例えばトリエチルアミン）の
存在下に反応させるのが好適である。これらの場合にお
いて、Ｘ□が塩素の場合には、よう化物（例えばＮａ）
）の存在下に反応を行なうのが好ましい。基ｋがイソプ
ロピル、第３級ブチル等の場合には、化合物（Ｉｆ）の
反応性誘導体として式（Ｉｌａ）の化合物を用い、これ
と化合物ＲＸ２（Ｘ２はアルカリ性金属、好ましくはＬ
ｉ、ＮａまたはＫ）とを反応させるのが好適である。
、化合物（ＩＩＩ）のヒドロキシ基における反応性誘導
体、縮合剤、塩基、溶媒等は、目的とする化合物（Ｉ）
の基Ｒに応じて適宜選択される。例えば基Ｒがエチル、
プロピル、イソプロピル等である場合には、化合物（Ｉ
Ｉ）と化合物Ｒ−Ｘ、 （Ｘ□はハロゲン、好ましくは
よりう素）とを塩基として広酸カリウム（またはナトリ
ウム）の存在下に反応させるのが好適である。基ｋが３
−フタリジル、２−（３−フタリジリデン）エチル、ピ
バロイルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル、（５−メチ／Ｌ／−２−オキソー１．３−
ジオキソ−ルー４−イル）メチル等の場合には、化合物
（ＩＩ）と化合物Ｒ−Ｘ□（Ｘ□はハロゲン）とを塩基
として有機第３級アミン（例えばトリエチルアミン）の
存在下に反応させるのが好適である。これらの場合にお
いて、Ｘ□が塩素の場合には、よう化物（例えばＮａ）
）の存在下に反応を行なうのが好ましい。基ｋがイソプ
ロピル、第３級ブチル等の場合には、化合物（Ｉｆ）の
反応性誘導体として式（Ｉｌａ）の化合物を用い、これ
と化合物ＲＸ２（Ｘ２はアルカリ性金属、好ましくはＬ
ｉ、ＮａまたはＫ）とを反応させるのが好適である。
式（Ｉ）の化合物は抗アレルギー作用を有する。
これらの化合物は、体内で母体化合物（ＩＩ）に変るも
のと考えられるが、母体化合物（ｎ）よりも溶解性、安
定性、吸収性等の点ですぐれており、その結果すぐれた
効果を示す。
のと考えられるが、母体化合物（ｎ）よりも溶解性、安
定性、吸収性等の点ですぐれており、その結果すぐれた
効果を示す。
上記の用途において、投与量は勿論、使用化合物、投与
方法および所望する処置により異なる。
方法および所望する処置により異なる。
８ しかし、一般に１〜６〜／ ｋｙの用量
を、好適には１日２ないし４回の分割用量または持効性
製剤の形で投与すると、満足すべき結果が得られる。
を、好適には１日２ないし４回の分割用量または持効性
製剤の形で投与すると、満足すべき結果が得られる。
予防および／または治療の目的で投与するに際しては、
この発明の化合物を有効成分とし、経口投与、非経口投
与または外用に適した有機または無機の固体または液体
賦形剤のような医薬上許容される担体と混合して常用の
医薬裂創の形で投与することができる。このような製剤
は、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐剤等の固体、ま
たは溶液剤、けんだく剤、乳剤等の液体とすることがで
きる。また必要に応じて、上記製剤には補佐薬、安定剤
、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を加え
ることができる。
この発明の化合物を有効成分とし、経口投与、非経口投
与または外用に適した有機または無機の固体または液体
賦形剤のような医薬上許容される担体と混合して常用の
医薬裂創の形で投与することができる。このような製剤
は、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐剤等の固体、ま
たは溶液剤、けんだく剤、乳剤等の液体とすることがで
きる。また必要に応じて、上記製剤には補佐薬、安定剤
、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を加え
ることができる。
以下、この発明を実施例および試、検測によりさらに詳
細に説明する。なお、以下の実験で用いるＴＬＣ用シク
シリカゲルルク社製Ａｒｔ ５７３５を、またカラム用
シリカゲルはメルク社製Ａｒｔ７７３４を用いた。
細に説明する。なお、以下の実験で用いるＴＬＣ用シク
シリカゲルルク社製Ａｒｔ ５７３５を、またカラム用
シリカゲルはメルク社製Ａｒｔ７７３４を用いた。
実施例１
２．２’−［（１，３−ジオキン−２−フエ＝ルメチレ
ンー１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸
ジエチルエステルの製造。
ンー１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸
ジエチルエステルの製造。
２．２′−［（１，３−ジオキソ−２−フェニルメチレ
ン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸
（以下、化合物（Ｉｆ）という）４３０９（１ミリモル
）に乾燥アセトン１０ｍ１．乾燥ＤＭＦ１ｔｘｌを加え
て溶解する。これにＫ ２ ＣＯａ・２７６９（２ミリ
モル）を加え、ざらにＣ２Ｈｓ Ｉ・０．１９屑１（３
７４〜、２．４ミリモル）を滴下する。 ′乾燥ＤＭＦ
・６ｔｔｌを追加後６０”Ｏで２時間攪拌する。反応液
を７０ｔｘｔの氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する
。抽出液を水洗、乾燥（Ｍｇ ５ｏ４）後、減圧下に溶
媒を留去して、淡黄色固体の目的物４８０〜（粗収率９
８％）を得る。メタノール−水の混合溶媒から再結晶す
ると、白色結晶３３９り・（収率６吐０が得られる。ｍ
Ｐ；１３９−１４０℃。
ン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸
（以下、化合物（Ｉｆ）という）４３０９（１ミリモル
）に乾燥アセトン１０ｍ１．乾燥ＤＭＦ１ｔｘｌを加え
て溶解する。これにＫ ２ ＣＯａ・２７６９（２ミリ
モル）を加え、ざらにＣ２Ｈｓ Ｉ・０．１９屑１（３
７４〜、２．４ミリモル）を滴下する。 ′乾燥ＤＭＦ
・６ｔｔｌを追加後６０”Ｏで２時間攪拌する。反応液
を７０ｔｘｔの氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する
。抽出液を水洗、乾燥（Ｍｇ ５ｏ４）後、減圧下に溶
媒を留去して、淡黄色固体の目的物４８０〜（粗収率９
８％）を得る。メタノール−水の混合溶媒から再結晶す
ると、白色結晶３３９り・（収率６吐０が得られる。ｍ
Ｐ；１３９−１４０℃。
Ｒｆ＝０．３９［ベンゼン；エーテル＝９５：５］ＩＲ
（ＫＢｒ、Ｇ−１）；３２５０，１７００゜ＩＨ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ０３，δ）； １１．９１（Ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮＴ（）１１．３８（Ｓ
、ＩＨ；−ＣＯＮ！！ ）８・９０−６・９０（”・
芳香族水素）ｘ２実実施例シ ２’、２′−〔（１，３−ジオキソ−２−〕〕江ニルメ
チレンー１．３−’プロパンジイルジイミノ〕ビス安息
香酸ジイソプロピルエステルの製造。
（ＫＢｒ、Ｇ−１）；３２５０，１７００゜ＩＨ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ０３，δ）； １１．９１（Ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮＴ（）１１．３８（Ｓ
、ＩＨ；−ＣＯＮ！！ ）８・９０−６・９０（”・
芳香族水素）ｘ２実実施例シ ２’、２′−〔（１，３−ジオキソ−２−〕〕江ニルメ
チレンー１．３−’プロパンジイルジイミノ〕ビス安息
香酸ジイソプロピルエステルの製造。
（イ）化合物（ＩＩ）１．０１ （２，３ミリモル）を
乾燥アセトン２５５ｇ／と乾燥ＤＭＦ５１１１／に溶解
し、これにに２ＣＯ３・６３９ダ（４，６ミリモル）を
加え、さらに、よう化インプロピル・９８０Ｗ（５，８
ミリモＩｖ）を加える二乾燥Ｄ’Ｍ Ｆ １５ ｙｔｔ
ｌを追加して析出固体を溶解後、６０″Ｃで５時間攪拌
する。反応終了後、反応液を５００ｇ／の氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。Ｍｇ５Ｏ乾燥後、溶媒留去し、
残渣をクロロホルムに溶解してシリカゲルに吸着させ；
カラ゛ムクロマト分離を実施し、〔展開溶媒；ベンゼン
：エーテル＝９：１’〕目的物の淡黄色固体を得る。メ
タノール−水の混合溶液から再結晶すると白色結晶７８
８〜（収率６７％）が得られる。
乾燥アセトン２５５ｇ／と乾燥ＤＭＦ５１１１／に溶解
し、これにに２ＣＯ３・６３９ダ（４，６ミリモル）を
加え、さらに、よう化インプロピル・９８０Ｗ（５，８
ミリモＩｖ）を加える二乾燥Ｄ’Ｍ Ｆ １５ ｙｔｔ
ｌを追加して析出固体を溶解後、６０″Ｃで５時間攪拌
する。反応終了後、反応液を５００ｇ／の氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。Ｍｇ５Ｏ乾燥後、溶媒留去し、
残渣をクロロホルムに溶解してシリカゲルに吸着させ；
カラ゛ムクロマト分離を実施し、〔展開溶媒；ベンゼン
：エーテル＝９：１’〕目的物の淡黄色固体を得る。メ
タノール−水の混合溶液から再結晶すると白色結晶７８
８〜（収率６７％）が得られる。
ｍＰ：１３２−１３４℃。 □
１Ｒ（ＫＢｒ、ｃ７ｎ ）；３２５０，３２００゜”Ｔ
−１−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ ３．δ〕；１五〇〇（Ｓ、Ｉ
Ｈ，−ＣＯＮＨ−） １１．４７ （Ｓ 、 ＩＨ、−ＣＯＮＨ−）８．９５
−６．９５（ｍ、−Ｃ７（−Ｃ−芳香族水素）１．３３
（ｄ、６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）１．２３（ｄ 、６
Ｈ，−ＣＩＩ（ＣＨ３）２）（ロ）原料酸４．０９ （
９，３ミリモル〕を乾燥ベンゼン１００肩ｌに懸濁させ
、水冷下（ＣＯＣｌ）２・３．２ｙｒｔｌ（３７，２ミ
リモアＬ／）を滴下する。さらに乾燥ＤＭＦ８滴を加え
、室温で２時間攪拌する。反応終了後、媒留去して、淡
黄色固体を得る。これをベンゼンルに吸着させ、カラム
クロマト分離を実施（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル
−Ｉ＋１）した。
−１−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ ３．δ〕；１五〇〇（Ｓ、Ｉ
Ｈ，−ＣＯＮＨ−） １１．４７ （Ｓ 、 ＩＨ、−ＣＯＮＨ−）８．９５
−６．９５（ｍ、−Ｃ７（−Ｃ−芳香族水素）１．３３
（ｄ、６Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）１．２３（ｄ 、６
Ｈ，−ＣＩＩ（ＣＨ３）２）（ロ）原料酸４．０９ （
９，３ミリモル〕を乾燥ベンゼン１００肩ｌに懸濁させ
、水冷下（ＣＯＣｌ）２・３．２ｙｒｔｌ（３７，２ミ
リモアＬ／）を滴下する。さらに乾燥ＤＭＦ８滴を加え
、室温で２時間攪拌する。反応終了後、媒留去して、淡
黄色固体を得る。これをベンゼンルに吸着させ、カラム
クロマト分離を実施（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル
−Ｉ＋１）した。
２．２−フェニルエテニリデンービス（３，１−ベンズ
オキサジン−４−オン）〔化合物（ＩＩａ）］を含む溶
出液から溶媒留去後イソプロピルエーテルで結晶化し、
化合物（Ｉｌａ）の白色固体３．０ｇ（収率８２％）ヲ
得る。ベンゼン−ｎニヘキサンの混合溶媒から再結晶す
ると白色結晶２．５９Ｃ収率６８％）が得られる。
オキサジン−４−オン）〔化合物（ＩＩａ）］を含む溶
出液から溶媒留去後イソプロピルエーテルで結晶化し、
化合物（Ｉｌａ）の白色固体３．０ｇ（収率８２％）ヲ
得る。ベンゼン−ｎニヘキサンの混合溶媒から再結晶す
ると白色結晶２．５９Ｃ収率６８％）が得られる。
ｍＰｉ ２１４−２１５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ 、ｃｍ ”） ； ３４５０．１７６０
、１６５５１１−１−ＮＭＲ（ＣＤＣ６３，δ）暮８
．３３−７．２０（芳香族水素）次に乾燥インプロパツ
ール０．２９ｔｎｌＣ３，８０ミリモル〕の乾燥ベンゼ
ン１０ｍ１溶液にｎ−ブチルリチウム（１，６７８Ｍ−
ｎ−ヘキサン溶液）−２，１２ｍ？（３，６ミリモル）
を水冷下ゆっくり滴下し、室温で１０分間攪拌後、溶媒
留去してＬｉ０ＣＨ（ＣＨ３）２の白色固体を得る。
、１６５５１１−１−ＮＭＲ（ＣＤＣ６３，δ）暮８
．３３−７．２０（芳香族水素）次に乾燥インプロパツ
ール０．２９ｔｎｌＣ３，８０ミリモル〕の乾燥ベンゼ
ン１０ｍ１溶液にｎ−ブチルリチウム（１，６７８Ｍ−
ｎ−ヘキサン溶液）−２，１２ｍ？（３，６ミリモル）
を水冷下ゆっくり滴下し、室温で１０分間攪拌後、溶媒
留去してＬｉ０ＣＨ（ＣＨ３）２の白色固体を得る。
これを乾燥ベンゼン１５ｇＪに溶解し、上記化合物（Ｉ
ｌａ）・５００〜（１゜３ミリモル）を加え、３０分間
還流する。反応終了後、溶媒留去し、残渣を水に溶解し
て水冷下ＩＮ、Ｈｃｄで微酸性にする。
ｌａ）・５００〜（１゜３ミリモル）を加え、３０分間
還流する。反応終了後、溶媒留去し、残渣を水に溶解し
て水冷下ＩＮ、Ｈｃｄで微酸性にする。
しばらく水冷下撹拌後、析出固体・を沖取、水洗、乾燥
する。この固体をクロロホルムに溶解してカラムに吸着
させ、カラムクロマト分離を実施しく展開溶媒；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１１）、目的物の白色固体を得る。
する。この固体をクロロホルムに溶解してカラムに吸着
させ、カラムクロマト分離を実施しく展開溶媒；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１１）、目的物の白色固体を得る。
メタノール・水の混合溶媒から再結晶すると、白色結晶
（、：３１ ｏｑ（収率４７％）が得られる。
（、：３１ ｏｑ（収率４７％）が得られる。
水晶のｍｐ、ＩＲ′Ｊ６よびＮＭＲスペクトルは（イ）
で得られたものと完全に一致した。
で得られたものと完全に一致した。
実施例３
２．２−［（１，３−ジオキソ−２−フェニルメチレン
−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸ジ
第３級ブチルエステルの製造。
−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸ジ
第３級ブチルエステルの製造。
実施例２（ロ）と同様にして得た化合物（ＩＩａ）１．
０ｇ（２，５ミリモル）を乾燥ベンゼン８０ｍ／に溶解
し、ＫＯＣ（ＣＨ３）３・６８４■（６，１ミリモ／Ｌ
／）を加えて１時間加熱還流する。反応終了後、溶媒留
去し、乾燥後水冷上残渣に少し水を加えて懸濁させ、０
．５Ｎ、Ｈ（Ｊで水層を中性にしたのちクロロホルムを
加えて溶解する。混合層を分液漏斗に移し、固体が完全
に溶解してから水を追加して洗浄し、クロロホルム層が
中性〜微酸性になるようにする。クロロホルム層を分離
し、飽和ＮａＣ４水溶液で洗浄、Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４乾燥
後溶媒留′去して白色固体を得る。これをクロロホルム
に溶解し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマト精製
を実施しく展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝１１）、目
的物の白色固体８０１〜（粗収率５８％）を得る。メタ
ノール・水の混合溶媒から再結晶すると、白色結晶６５
４〜（収率４７ ％ ） カ得られる。ｍｐ； １１７
−１１８°Ｃ０ＩＲ（ＫＢｒ、ｌ ”） ； ３２５
０ 、’１６８０ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３．δ）； １２．０３（Ｓ、ｌｌ−１，＝Ｃ雪但−）１１’、５７
（’Ｓ、ＩＨ，−ＣＯ砥ト）９．０−７．０ （ｍ 、
−ＣＴ−Ｉ＝ Ｃ，芳香族水素）１．４８ （Ｓ、
ｇＨ，−ＱＣ（Ｃ二）１．３８ （Ｓ、ｇＨ，−ＱＣ
（ＣＨ３）３）実施例４ ２．２− ［（１，３−ジオキン−２−フェニルメチレ
ン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸
ジ［２−（３−フタリジリデン）エチル］エステルの製
造。
０ｇ（２，５ミリモル）を乾燥ベンゼン８０ｍ／に溶解
し、ＫＯＣ（ＣＨ３）３・６８４■（６，１ミリモ／Ｌ
／）を加えて１時間加熱還流する。反応終了後、溶媒留
去し、乾燥後水冷上残渣に少し水を加えて懸濁させ、０
．５Ｎ、Ｈ（Ｊで水層を中性にしたのちクロロホルムを
加えて溶解する。混合層を分液漏斗に移し、固体が完全
に溶解してから水を追加して洗浄し、クロロホルム層が
中性〜微酸性になるようにする。クロロホルム層を分離
し、飽和ＮａＣ４水溶液で洗浄、Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４乾燥
後溶媒留′去して白色固体を得る。これをクロロホルム
に溶解し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマト精製
を実施しく展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝１１）、目
的物の白色固体８０１〜（粗収率５８％）を得る。メタ
ノール・水の混合溶媒から再結晶すると、白色結晶６５
４〜（収率４７ ％ ） カ得られる。ｍｐ； １１７
−１１８°Ｃ０ＩＲ（ＫＢｒ、ｌ ”） ； ３２５
０ 、’１６８０ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３．δ）； １２．０３（Ｓ、ｌｌ−１，＝Ｃ雪但−）１１’、５７
（’Ｓ、ＩＨ，−ＣＯ砥ト）９．０−７．０ （ｍ 、
−ＣＴ−Ｉ＝ Ｃ，芳香族水素）１．４８ （Ｓ、
ｇＨ，−ＱＣ（Ｃ二）１．３８ （Ｓ、ｇＨ，−ＱＣ
（ＣＨ３）３）実施例４ ２．２− ［（１，３−ジオキン−２−フェニルメチレ
ン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸
ジ［２−（３−フタリジリデン）エチル］エステルの製
造。
化合物（ＩＩ）１．０９ （２，３ミリモル）と乾燥Ｎ
（Ｃ２Ｈ５）３・０．６４ｍ？（４，６ミリモル）を乾
燥アセトン１５ゴ中、室温で３０分間攪拌する。これに
、（Ｚｌ−３−（２−ブロモエチリデン）フタリド１．
１ｆ（４，６ミリモル）を乾燥アセトン１０＃Ｉｌに溶
解して滴下する。滴下後、室温で７２時間攪拌する。反
応後、沈殿を除去し、沖波からアセトン留去する。残渣
をクロロホルム抽出し、４％ＮａＨＣＯ３水溶液（２回
）、飽和ＮａＣ４水溶液（２回）で洗浄、Ｍｇ Ｓ ０
４乾燥後、溶媒留去して、無色粘状物を得る。これを展
開溶媒に溶解してカラムに零着させ、カラム６
クロマト分離を実施しく展開溶媒；ベンゼン：酢酸
エチル＝４：１）、目的物を単離した。溶出液から溶媒
留去すると粘状物が得られるが、ドライアイス・アセト
ンで冷却すると白色固体となる。
（Ｃ２Ｈ５）３・０．６４ｍ？（４，６ミリモル）を乾
燥アセトン１５ゴ中、室温で３０分間攪拌する。これに
、（Ｚｌ−３−（２−ブロモエチリデン）フタリド１．
１ｆ（４，６ミリモル）を乾燥アセトン１０＃Ｉｌに溶
解して滴下する。滴下後、室温で７２時間攪拌する。反
応後、沈殿を除去し、沖波からアセトン留去する。残渣
をクロロホルム抽出し、４％ＮａＨＣＯ３水溶液（２回
）、飽和ＮａＣ４水溶液（２回）で洗浄、Ｍｇ Ｓ ０
４乾燥後、溶媒留去して、無色粘状物を得る。これを展
開溶媒に溶解してカラムに零着させ、カラム６
クロマト分離を実施しく展開溶媒；ベンゼン：酢酸
エチル＝４：１）、目的物を単離した。溶出液から溶媒
留去すると粘状物が得られるが、ドライアイス・アセト
ンで冷却すると白色固体となる。
メタノール・アセトンの混合溶媒から再結晶すると、白
色結晶１．２１１収率７０％）が得られる。
色結晶１．２１１収率７０％）が得られる。
ｍＰ：１４３−１４６°Ｃ３
ｌＲ（ＫＢｒ、ａ ）ｉ３２５０，１７９０．１６８
５１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）； １１．８３ （Ｓ 、 ＩＨ、−ＣＯＮＨ−）１１．３
０（Ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）４、ｇ ３ （ｄ、２Ｍ
、、 ’−”−ｃａ＝＜’＞−ｏ）実施例５ ２．２− ［（１，３−ジオキン−２−フェニルメチレ
ン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス安息香酸
ジ（３−フタリジル）エステルの製造。
５１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）； １１．８３ （Ｓ 、 ＩＨ、−ＣＯＮＨ−）１１．３
０（Ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）４、ｇ ３ （ｄ、２Ｍ
、、 ’−”−ｃａ＝＜’＞−ｏ）実施例５ ２．２− ［（１，３−ジオキン−２−フェニルメチレ
ン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス安息香酸
ジ（３−フタリジル）エステルの製造。
化合物（ＩＩ）２．Ｏｆ （４，７ミリモ／Ｌ／）と乾
燥Ｎ （Ｃ２Ｈｓ ） ３・８４５■（８，４ミリモル
）を乾燥アセトン２ａｔｇｌ中、室温で３０分間攪拌す
る。これに３−ブＰモフタリド１．７９１１ （８，４
ミリモル）を乾燥アセトン６ｒｔｌに溶解して加え、室
温で１７、時間攪拌する。反応終了後、沈殿を除去し、
ｒ液から溶媒留去する。残渣をクロロホルム抽出し、飽
和Ｎ ａ Ｈ，Ｃｏ ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄、
Ｎａ ２５０４（無水）乾燥後、溶媒留去して、無色粘
状物を得る。これを展開溶媒に溶解してシリカゲルに吸
着、させ、カラムクロマト分離を実ｍｃ展開溶媒；ベン
ゼン：エーテル＝ｃ＋：１．）Ｌ、目的物 の粘状物
を得る。
燥Ｎ （Ｃ２Ｈｓ ） ３・８４５■（８，４ミリモル
）を乾燥アセトン２ａｔｇｌ中、室温で３０分間攪拌す
る。これに３−ブＰモフタリド１．７９１１ （８，４
ミリモル）を乾燥アセトン６ｒｔｌに溶解して加え、室
温で１７、時間攪拌する。反応終了後、沈殿を除去し、
ｒ液から溶媒留去する。残渣をクロロホルム抽出し、飽
和Ｎ ａ Ｈ，Ｃｏ ３水溶液及び飽和食塩水で洗浄、
Ｎａ ２５０４（無水）乾燥後、溶媒留去して、無色粘
状物を得る。これを展開溶媒に溶解してシリカゲルに吸
着、させ、カラムクロマト分離を実ｍｃ展開溶媒；ベン
ゼン：エーテル＝ｃ＋：１．）Ｌ、目的物 の粘状物
を得る。
イソプロピルエーテルで結晶化すると、目的物の白色固
体１．９８９ （収率６１％）が得られる。なお、本物
質は、分離精製の段階で微量が変化し不純物を生ずる傾
向にあるので、純品は得られにくい。
体１．９８９ （収率６１％）が得られる。なお、本物
質は、分離精製の段階で微量が変化し不純物を生ずる傾
向にあるので、純品は得られにくい。
ｍｐ；１３１−１３４℃（ｊ タ／ −７＋／−ＴＨＦ
）。
）。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｚ ） 逼３２９０−１７９０＊１７
１０゜”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）； １１．７３（Ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）１１．１３（Ｓ
、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）９．００−６．８７ （ｍ 、
ＣＨ＝Ｃ−、芳香族水素。
１０゜”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）； １１．７３（Ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）１１．１３（Ｓ
、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）９．００−６．８７ （ｍ 、
ＣＨ＝Ｃ−、芳香族水素。
実施例６
２．２−［・（１，３−ジオキン−２−フェニルメチレ
ン−１，３−プロパンシイ／ｌ／）ジイミノ〕ビス安息
香酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステルの製造。
ン−１，３−プロパンシイ／ｌ／）ジイミノ〕ビス安息
香酸ジ（ピバロイルオキシメチル）エステルの製造。
化合物（ＩＩ）１．０１１ （２，３ミリモル）と乾燥
Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３・４７０〜（４，６ミリモル）を乾燥
アセトン１．７ｇ／中、室温で３０分間攪拌する。これ
にピバリン酸クロロメチル７２１４（４，６ミリモル）
とＮａｌ−６９６１ｑ（４，６ミリモル）を加え、６時
間加熱還流する。
Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３・４７０〜（４，６ミリモル）を乾燥
アセトン１．７ｇ／中、室温で３０分間攪拌する。これ
にピバリン酸クロロメチル７２１４（４，６ミリモル）
とＮａｌ−６９６１ｑ（４，６ミリモル）を加え、６時
間加熱還流する。
反応終了後、沈殿を除去し、炉液から溶媒留去する。残
渣をクロロホルム抽出し、飽和Ｎ ａ ＨＣＯａ水溶液
及び飽和Ｎａ（Ｊ水溶液で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４乾燥
後、溶媒留去して粘状固体を得る。これをベンゼンに溶
解してシリカゲルに吸着させ、カラムクロマト精製を実
施しく展開溶媒；イソプロピルエーテル）、目的物の白
色固体１．２３ｇ（８０饅）を得る。
渣をクロロホルム抽出し、飽和Ｎ ａ ＨＣＯａ水溶液
及び飽和Ｎａ（Ｊ水溶液で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４乾燥
後、溶媒留去して粘状固体を得る。これをベンゼンに溶
解してシリカゲルに吸着させ、カラムクロマト精製を実
施しく展開溶媒；イソプロピルエーテル）、目的物の白
色固体１．２３ｇ（８０饅）を得る。
ベンゼン−ｎ−ヘキサンの混合物溶液から再結晶すると
、白色結晶１．０４１６８％）が得られる。 ｍｐ
ｉ １０３−１０４℃。
、白色結晶１．０４１６８％）が得られる。 ｍｐ
ｉ １０３−１０４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、□−１）ｉ ３２７５．１７５０．１７
０５ 。
０５ 。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ械δ）；
１１．７３ （Ｓ 、 ｌ）Ｉ 、 −ＣＯＮＨ＝）１
１．１０（Ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）８．９７−６．９
２ （ｍ 、 ＣＨ＝Ｃ，芳香族水素）１．１９ （Ｓ
、 ９Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３） ３）１．１５（Ｓ、９Ｈ
，−Ｃ（ＣＨ３）３）実施例７ ２．２−１： （１，３−ジオキソ−２−フェニルメチ
レン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香
酸シＩ：１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル〕エ
ステルの製造。
１．１０（Ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）８．９７−６．９
２ （ｍ 、 ＣＨ＝Ｃ，芳香族水素）１．１９ （Ｓ
、 ９Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３） ３）１．１５（Ｓ、９Ｈ
，−Ｃ（ＣＨ３）３）実施例７ ２．２−１： （１，３−ジオキソ−２−フェニルメチ
レン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香
酸シＩ：１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル〕エ
ステルの製造。
化合物（ＩＩ）２．０９ （４，７ミリモル）と乾燥Ｎ
（Ｃ２Ｈ５）３・１．１３ｇ（１１，２ミリモル）を乾
燥アセトン６０ゴ中室温で３０分間攪拌する。こ紹ど炭
酸エチル・α−クロロエチ）ｖｌ、７０９ （１１，２
ミリモ）ｖ）とＮａＩ １．６７ｇ（１１，２ミリ−Ｅ
：）Ｌ’）ヲ加え、２３時間加熱還流する。反応終了後
、沈殿を洗浄、無水Ｎ ａ ２ Ｓ ０４乾燥後、溶媒
留去して無色粘状物を得る。これを展開溶媒に溶解して
シリカゲルに吸着させ、カラムクロマト精製を実施（展
開溶媒；ベンゼン：エーテル、＝９５：５）Ｌ、目的物
の白色固体ｉ、３４１１粗収率４４％）を得る。
（Ｃ２Ｈ５）３・１．１３ｇ（１１，２ミリモル）を乾
燥アセトン６０ゴ中室温で３０分間攪拌する。こ紹ど炭
酸エチル・α−クロロエチ）ｖｌ、７０９ （１１，２
ミリモ）ｖ）とＮａＩ １．６７ｇ（１１，２ミリ−Ｅ
：）Ｌ’）ヲ加え、２３時間加熱還流する。反応終了後
、沈殿を洗浄、無水Ｎ ａ ２ Ｓ ０４乾燥後、溶媒
留去して無色粘状物を得る。これを展開溶媒に溶解して
シリカゲルに吸着させ、カラムクロマト精製を実施（展
開溶媒；ベンゼン：エーテル、＝９５：５）Ｌ、目的物
の白色固体ｉ、３４１１粗収率４４％）を得る。
この固体をメタノールに室温で溶解し、水を加えた後、
ドライアイスアセトン溶液で冷却し、析出固体を吸引沖
過して、ただちに減圧乾燥を行ない、目的物の白色結晶
９７０〜（収率３２％）を得る。
ドライアイスアセトン溶液で冷却し、析出固体を吸引沖
過して、ただちに減圧乾燥を行ない、目的物の白色結晶
９７０〜（収率３２％）を得る。
ｍｐ；４８−５１−ｃ。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｚ−１） ；３３５０，１７６０．１６
８５ＩＩ−１−ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３ 、δ）；１１．７
３（Ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）８．９０−６．４６ （
ｍ 、芳香族Ｈ，ＣＨ＝Ｃ、０ＣＴ−１０）４．３６−
３．９３（（１，４Ｈ，−Ｃ五ＣＨ３）実施例８ ２．２− ［（１，３−ジオキソ−２−フェニルメチレ
ン−１，３−プロパンシイ／Ｌ／）ジイミノ］ビス安息
香酸ジ〔（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
−ルー４−イル）メチル〕エステルの製造。
８５ＩＩ−１−ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３ 、δ）；１１．７
３（Ｓ、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）８．９０−６．４６ （
ｍ 、芳香族Ｈ，ＣＨ＝Ｃ、０ＣＴ−１０）４．３６−
３．９３（（１，４Ｈ，−Ｃ五ＣＨ３）実施例８ ２．２− ［（１，３−ジオキソ−２−フェニルメチレ
ン−１，３−プロパンシイ／Ｌ／）ジイミノ］ビス安息
香酸ジ〔（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
−ルー４−イル）メチル〕エステルの製造。
（原料の製造）
４．５−ジメチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン２
．０１１ （１７，５ミリモル〕とＮ−ブロモコノ）り
酸イミド３．１２ｇ（１７，５ミリモル）およびα。
．０１１ （１７，５ミリモル〕とＮ−ブロモコノ）り
酸イミド３．１２ｇ（１７，５ミリモル）およびα。
α−アゾビスイソブチロニトリル３０〜を四塩化炭素８
０ｍ１中で３０分間還流を行なった。反応後、反応液を
半量に濃縮し、析出した固体を沖去、した後、ｒ液から
溶媒を留去した。残渣をカラムクロ黄色液体３．７９ｆ
／を得た。これをガスクロマトグラフィーで分析し、４
−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー
２−オン〔以下、化合物（ＩＩＩｂ）と略称〕と推定さ
れるピークの面積を概算したところ、はぼ７０％であっ
た。したがって、上記液体中の化合物（ＩＩＩｂ）含量
は２．６５ｇ（収率７８％）である。氷晶は、精製せず
にそのまま次の反応に使用した。
０ｍ１中で３０分間還流を行なった。反応後、反応液を
半量に濃縮し、析出した固体を沖去、した後、ｒ液から
溶媒を留去した。残渣をカラムクロ黄色液体３．７９ｆ
／を得た。これをガスクロマトグラフィーで分析し、４
−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー
２−オン〔以下、化合物（ＩＩＩｂ）と略称〕と推定さ
れるピークの面積を概算したところ、はぼ７０％であっ
た。したがって、上記液体中の化合物（ＩＩＩｂ）含量
は２．６５ｇ（収率７８％）である。氷晶は、精製せず
にそのまま次の反応に使用した。
〔なお、化合物（ｌｕｌｌ））はＬｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ、 Ｃｈｅｍ。
ｎｎ、 Ｃｈｅｍ。
１９７７．２７−３２頁に記載された公知化合物である
。〕 （目的物の製造） ゛化合物（ｎ） ２．９３１１ （６，８５ミリモル）
と乾燥Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３１．８８ ｍｌ （１３，７ミ
リモル）を、乾燥アセトン６０ｍ１中で３０分間攪拌し
た溶液中に、上記のよう・にして得られた混合物３．７
９ｇ（このうち化合物（Ｉｌｌｂ’） ２．’６’ ５
９ （１３，７ミリモル））を乾燥アセトン１０ｍ１に
溶かして滴下した。１７時間還流を行なった後、反応液
を沖過して沈殿物をで抽出した・０の抽出液を４％Ｎ″
Ｈ００３△（２回）・飽和ＮａＣ４水溶液（２回）で洗
浄、Ｍｇ Ｓ Ｏ４テ乾燥後、溶媒を留去した。得られ
た黄色油状物をカラムクロマト分離し、目的物２．１６
５（収率４８％）を単離した（展開液；ベンゼン：エー
テル＝９＝１）。得られた白色固体をメタノール−ＴＨ
Ｆ−水から再結晶して、白色結晶２．０；ｌ’を得た。
。〕 （目的物の製造） ゛化合物（ｎ） ２．９３１１ （６，８５ミリモル）
と乾燥Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３１．８８ ｍｌ （１３，７ミ
リモル）を、乾燥アセトン６０ｍ１中で３０分間攪拌し
た溶液中に、上記のよう・にして得られた混合物３．７
９ｇ（このうち化合物（Ｉｌｌｂ’） ２．’６’ ５
９ （１３，７ミリモル））を乾燥アセトン１０ｍ１に
溶かして滴下した。１７時間還流を行なった後、反応液
を沖過して沈殿物をで抽出した・０の抽出液を４％Ｎ″
Ｈ００３△（２回）・飽和ＮａＣ４水溶液（２回）で洗
浄、Ｍｇ Ｓ Ｏ４テ乾燥後、溶媒を留去した。得られ
た黄色油状物をカラムクロマト分離し、目的物２．１６
５（収率４８％）を単離した（展開液；ベンゼン：エー
テル＝９＝１）。得られた白色固体をメタノール−ＴＨ
Ｆ−水から再結晶して、白色結晶２．０；ｌ’を得た。
（原料い・ｊからの全収率３５％）
ｍＰｉ １８７−１８９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ 、 α−１） ｉ ３３１０．１８２
５．１７４０１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣａ ３．δ） １１．６７（Ｓ、ＩＨ，Ｃ０ＮＨ） １１．１２（Ｓ、ＩＨ，Ｃ０ＮＨ） ８．９５−７．００（ｍ、芳香族水素）５．０７（Ｓ、
２Ｈ，−ＣＨ２−） ’ ４．８１（Ｓ、２Ｈ，−Ｃ
Ｈ２−）２．１６（Ｓ、３Ｈ，−０Ｈ３） ２．０８（Ｓ、３Ｈ，−Ｃせ３） 試験例１ ラットにおける抗受身皮ふアナフィラキシ−（ＰＣＡ）
作用。
５．１７４０１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣａ ３．δ） １１．６７（Ｓ、ＩＨ，Ｃ０ＮＨ） １１．１２（Ｓ、ＩＨ，Ｃ０ＮＨ） ８．９５−７．００（ｍ、芳香族水素）５．０７（Ｓ、
２Ｈ，−ＣＨ２−） ’ ４．８１（Ｓ、２Ｈ，−Ｃ
Ｈ２−）２．１６（Ｓ、３Ｈ，−０Ｈ３） ２．０８（Ｓ、３Ｈ，−Ｃせ３） 試験例１ ラットにおける抗受身皮ふアナフィラキシ−（ＰＣＡ）
作用。
ウィスター系ラットを用いて、あらかじめ水酸化アルミ
ニウムゲルと百日咳ワクチンをアジュバントとして卵白
アルブミンで感作し、１４日後に採血して得られた抗血
清の希釈液（１２倍および２４倍）を同系ラットの背部
皮肉へ１カ所につきｏ、 １ｓｔ投与し４８時間飼育し
た。試料液を経口投与して１時間後に常法に従って抗原
卵白アルブミンと色素Ｅｖａｎｓ−ｂｌ ｕｅ の混
合液を尾静脈へ投°与し３０分後に動物を放血死さ、せ
、背部抗血清注射部位にあられれる青斑の面積（長径×
短径）をもとめ、対照群動物の示す平均を基準にして抑
制率をもとめた。
ニウムゲルと百日咳ワクチンをアジュバントとして卵白
アルブミンで感作し、１４日後に採血して得られた抗血
清の希釈液（１２倍および２４倍）を同系ラットの背部
皮肉へ１カ所につきｏ、 １ｓｔ投与し４８時間飼育し
た。試料液を経口投与して１時間後に常法に従って抗原
卵白アルブミンと色素Ｅｖａｎｓ−ｂｌ ｕｅ の混
合液を尾静脈へ投°与し３０分後に動物を放血死さ、せ
、背部抗血清注射部位にあられれる青斑の面積（長径×
短径）をもとめ、対照群動物の示す平均を基準にして抑
制率をもとめた。
（結果）
上〜記の結果から、この発明の化合物が、公知の極めて
強い抗ＰＣＡ作用を有し、また化合物（Ｉｌｌと比較し
てもその抗ＰＣＡ作用が強いことがわかった。 、
゛ 試験例２ ラット腹腔内および胸腔内マスト細胞からのヒスタミン
遊離抑制作用。
強い抗ＰＣＡ作用を有し、また化合物（Ｉｌｌと比較し
てもその抗ＰＣＡ作用が強いことがわかった。 、
゛ 試験例２ ラット腹腔内および胸腔内マスト細胞からのヒスタミン
遊離抑制作用。
（腹腔内マスト細胞及び胸腔内マスト細胞の採取と細胞
の感作方法）ヘパリンを含むＰｕｓを放血致死させたラ
ットの腹腔内に注入したあと腹部をよくマツサージした
後、腹腔液を採取した。
の感作方法）ヘパリンを含むＰｕｓを放血致死させたラ
ットの腹腔内に注入したあと腹部をよくマツサージした
後、腹腔液を採取した。
また同波を胸腔内に注入し、胸部を数分振盪させた後胸
腔液を採取した。これを遠心分離によって数回洗浄、精
製した。この液に含まれるマスト細胞数を測定し所定の
濃度（マスト細胞８．０Ｘ１０’個１ ｍｌ ）に調整
した。
腔液を採取した。これを遠心分離によって数回洗浄、精
製した。この液に含まれるマスト細胞数を測定し所定の
濃度（マスト細胞８．０Ｘ１０’個１ ｍｌ ）に調整
した。
（ヒスタミン遊離物質）
Ｃυ ｄｅｘｔｒａｎ （Ｔ −５００）の Ａ試料溶
液と１０５μｇ／ｌｌホスファチジルセリンＰＢＳ溶液
０．５ゴを加えて３７°０３Ｃ１分インキュベーション
した後３５ Ｗ／ｍｌデキストラン（Ｔ−５００）ＰＢ
Ｓ溶液０．５ ｙｘｌを加え更に１５分間インキュベー
ションした。
液と１０５μｇ／ｌｌホスファチジルセリンＰＢＳ溶液
０．５ゴを加えて３７°０３Ｃ１分インキュベーション
した後３５ Ｗ／ｍｌデキストラン（Ｔ−５００）ＰＢ
Ｓ溶液０．５ ｙｘｌを加え更に１５分間インキュベー
ションした。
■ＤＮＰ−アスカリス抗血清の調製
アイゼンの方法によりブタ蛸虫抽出液をＤＮＰ化し、透
析、凍結乾燥したものを抗原として、百日咳ワクチンと
共にラット足踪皮下に投与し８日後に採血して抗血清と
した。
析、凍結乾燥したものを抗原として、百日咳ワクチンと
共にラット足踪皮下に投与し８日後に採血して抗血清と
した。
本抗血清のラットにおけるＰＣＡタイターは３２〜６４
であった。
であった。
■ 細胞の感作法及びヒスタミン遊離
細胞懸濁液４ゴ（９Ｘ１０５個／１ｔｔｌ）に抗ＤＮＰ
−アスカリス・ラット血清（ＰＣＡタイター３２）４ｍ
？を加えてヘパリン共存下で３７°Ｃ２，５時間インキ
ュベーションし、７０μｇ１ｍｌホスファチジルセリン
ＰＢＳ溶液０．５ ｔｔｔｌを加えて３７°Ｃ１２分間
インキュベーションした後１４０μｆ ／ｌ１ｍ Ｎ
Ｄ Ｎ Ｐ−アスカリスＰＢＳ溶液０．５コを加えて更
に２０分間インキュベーションした。
−アスカリス・ラット血清（ＰＣＡタイター３２）４ｍ
？を加えてヘパリン共存下で３７°Ｃ２，５時間インキ
ュベーションし、７０μｇ１ｍｌホスファチジルセリン
ＰＢＳ溶液０．５ ｔｔｔｌを加えて３７°Ｃ１２分間
インキュベーションした後１４０μｆ ／ｌ１ｍ Ｎ
Ｄ Ｎ Ｐ−アスカリスＰＢＳ溶液０．５コを加えて更
に２０分間インキュベーションした。
（ヒスタミン定量法）
（１）と（２）の反応終了後低温下で遠心分離（５００
ＧＩＯ分）して上清を得、上清中のヒスタミンをオルト
フタルアルデヒド法により螢光定量した。
ＧＩＯ分）して上清を得、上清中のヒスタミンをオルト
フタルアルデヒド法により螢光定量した。
対照でのヒスタミン遊離量を１００として示した。
（結果）
※マスト細胞 ８．ＯＸ １０ ／ｒｎｌ上記の結果よ
り（１］実施例１の化合物は１０−４および１’Ｑ−３
Ｍでヒスタミン遊離抑制作用が認められ、その作用はＤ
ＳＣＧとほぼ同等であった。
り（１］実施例１の化合物は１０−４および１’Ｑ−３
Ｍでヒスタミン遊離抑制作用が認められ、その作用はＤ
ＳＣＧとほぼ同等であった。
（２）実施例１の化合物は１０−３Ｍでヒスタミン遊離
抑制作用を示し、ＤＳＣＧより強い抑制作用を示した。
抑制作用を示し、ＤＳＣＧより強い抑制作用を示した。
以上のことからこの発明の化合物が抗アレルギー作用お
よび免疫調節作用を有することが示された。
よび免疫調節作用を有することが示された。
試験例３
急性毒性
（試験方法）
動物として、ＩＣＲ系マウス（雄）を用いた。常法にし
たがい、試料の懸濁液または溶液を動物に投与し、投与
後１週間までの死亡数からプロビット法によりＬ Ｄ
ｓｏ値を求めた。
たがい、試料の懸濁液または溶液を動物に投与し、投与
後１週間までの死亡数からプロビット法によりＬ Ｄ
ｓｏ値を求めた。
（結果）
実施例１ ３４７
実施例３ ３１２
対照化合物 ２３８
（注）対照化合物は一般式（Ｉ） においてｋがメチ
ルの化合物である。
ルの化合物である。
上記の結果から、この発明の化合物は、対照化合物（公
知化合物）に比較して毒性が低いことがわかった。
知化合物）に比較して毒性が低いことがわかった。
Claims (3)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは２個以上の炭素原子を有するアルコールか
らヒドロキシ基を除いた残基を意味する）で示される化
合物。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるカルボキシ化合物またはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体に、一般式 Ｒ−ＯＨ （式中、Ｒは２個以上の炭素原子を有するアルコールか
らヒドロキシ基を除いた残基を意味する）で示されるヒ
ドロキシ化合物またはそのヒドロキシ基における反応性
誘導体を反応させることからなる、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記の意味） で示される化合物の製造法。 - （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは２個以上の炭素原子を有するアルコールか
らヒドロキシ基を除いた残基を意味する）で示される化
合物からなる、抗アレルギー剤。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16970284A JPS6147453A (ja) | 1984-08-13 | 1984-08-13 | ビス安息香酸ジエステル誘導体 |
| DE8585300506T DE3574249D1 (en) | 1984-02-08 | 1985-01-25 | Û(1,3,-dioxo-1,3-propanediyl)diimino¨ bisbenzoic acid derivatives and their use |
| AT85300506T ATE47993T1 (de) | 1984-02-08 | 1985-01-25 | ((1,3-dioxy-1,3-propanediyl)-diimino>bisbenzoes|ure-derivateund ihre verwendung. |
| EP85300506A EP0156456B1 (en) | 1984-02-08 | 1985-01-25 | [(1,3,-dioxo-1,3-propanediyl)diimino] bisbenzoic acid derivatives and their use |
| FI850405A FI850405L (fi) | 1984-02-08 | 1985-01-31 | /(1,3-dioxo-1,3-propandiyl)di-imino/ bisbenzoesyraderivat och deras anvaendning. |
| AU38263/85A AU576215B2 (en) | 1984-02-08 | 1985-02-01 | ((1,3,-dioxo-1,3 propandiyl) diimino) bis-benzoic acid derivatives and their pharmaceutical use |
| US06/697,573 US4634777A (en) | 1984-02-08 | 1985-02-01 | [(1,3-dioxo-1,3-propanediyl)diimino)]bisbenzoic acid derivatives |
| NO850475A NO850475L (no) | 1984-02-08 | 1985-02-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme ((1,3-dioxo-1,3-propandiyl)-diimino)-bisbenzoesyrederivater |
| CA000473813A CA1248530A (en) | 1984-02-08 | 1985-02-07 | [(1,3-dioxo-1,3-propanediyl)diimino]bisbenzoic acid derivatives and their use |
| ES540223A ES8605469A1 (es) | 1984-02-08 | 1985-02-07 | Un procedimiento para la preparacion de derivados del acido (1,3-dioxo-1,3-propanodiil) diimino) benzoico. |
| HU85468A HU196170B (en) | 1984-02-08 | 1985-02-07 | Process for preparing (/1,3-dioxi-1,3-propane-diil/-diimino)-bis-benzoic acid and its derivatives |
| ES549165A ES8701716A1 (es) | 1984-02-08 | 1985-11-21 | Un procedimiento para la preparacion de derivados del acido ((1,3-dioxo-1,3-propanodiil)diimino-benzoico |
| US06/909,468 US4755506A (en) | 1984-02-08 | 1986-09-19 | Pharmaceutical compositions of [(1,3,-dioxo-1,3-propanediyl)diimino]bisbenzoic acid derivatives and their use |
| US07/162,881 US4822791A (en) | 1984-02-08 | 1988-03-02 | Pharmaceutical compositions of-2,2-1,1-[bis-2,2'-(3,1-benzoxazin-4-one)9 ethylenes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16970284A JPS6147453A (ja) | 1984-08-13 | 1984-08-13 | ビス安息香酸ジエステル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6147453A true JPS6147453A (ja) | 1986-03-07 |
Family
ID=15891296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16970284A Pending JPS6147453A (ja) | 1984-02-08 | 1984-08-13 | ビス安息香酸ジエステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6147453A (ja) |
-
1984
- 1984-08-13 JP JP16970284A patent/JPS6147453A/ja active Pending
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