JPH10182583A - 新規ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
新規ヒドロキサム酸誘導体Info
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- JPH10182583A JPH10182583A JP8345797A JP34579796A JPH10182583A JP H10182583 A JPH10182583 A JP H10182583A JP 8345797 A JP8345797 A JP 8345797A JP 34579796 A JP34579796 A JP 34579796A JP H10182583 A JPH10182583 A JP H10182583A
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- compound
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 癌細胞分化誘導作用を有する新規ヒドロキサ
ム酸誘導体を提供すること。 【解決手段】 一般式（１）で示される新規ヒドロキサ
ム酸誘導体。 【効果】 一般式（１）で示される本発明の新規ヒドロ
キサム酸誘導体は強い分化誘導作用を有するため、悪性
腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病の治療・改善剤として有用
性が期待される。
ム酸誘導体を提供すること。 【解決手段】 一般式（１）で示される新規ヒドロキサ
ム酸誘導体。 【効果】 一般式（１）で示される本発明の新規ヒドロ
キサム酸誘導体は強い分化誘導作用を有するため、悪性
腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病の治療・改善剤として有用
性が期待される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】 本発明は新規なヒドロキサム酸
誘導体に関する。さらに詳しくは新規ヒドロキサム酸誘
導体の分化誘導作用に基づく制癌剤および医薬品への利
用に関するものである。
誘導体に関する。さらに詳しくは新規ヒドロキサム酸誘
導体の分化誘導作用に基づく制癌剤および医薬品への利
用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】 現在、癌による死亡は心疾患、脳血管
疾患による死亡を抜いて死亡原因の中で第一位を占める
までになっている。一方、癌の制圧のためにこれまでに
も外科的手術、放射線療法、温熱療法、化学療法など多
岐にわたる治療法の研究が行われてきた。中でも化学療
法は癌治療の大きな柱の一つであり、これまでにも多く
の薬剤が見いだされてきているが、残念ながら今日まで
副作用も含め充分に満足のいく薬剤は見いだされておら
ず、新たな薬剤が待ち望まれているのが現状である。
疾患による死亡を抜いて死亡原因の中で第一位を占める
までになっている。一方、癌の制圧のためにこれまでに
も外科的手術、放射線療法、温熱療法、化学療法など多
岐にわたる治療法の研究が行われてきた。中でも化学療
法は癌治療の大きな柱の一つであり、これまでにも多く
の薬剤が見いだされてきているが、残念ながら今日まで
副作用も含め充分に満足のいく薬剤は見いだされておら
ず、新たな薬剤が待ち望まれているのが現状である。
【０００３】これまでに見いだされてきた多くの制癌剤
は、癌細胞そのものをターゲットとし、癌になった細胞
全てを殺すことを目標に選ばれてきた。その機構として
は、癌細胞中のＤＮＡに直接作用し、殺細胞効果を発現
させることで制癌効果を発揮するものであった。しかし
ながら、これらの制癌剤は癌細胞と正常細胞の選択性に
乏しく、結果的に正常細胞において発現する副作用が治
療上の限界になることが多かった。
は、癌細胞そのものをターゲットとし、癌になった細胞
全てを殺すことを目標に選ばれてきた。その機構として
は、癌細胞中のＤＮＡに直接作用し、殺細胞効果を発現
させることで制癌効果を発揮するものであった。しかし
ながら、これらの制癌剤は癌細胞と正常細胞の選択性に
乏しく、結果的に正常細胞において発現する副作用が治
療上の限界になることが多かった。
【０００４】一方、制癌剤の中でも分化誘導剤は、直接
の殺細胞効果ではなく癌細胞のもつ性質（無限増殖能）
を抑制して癌細胞に分化を促すことを目的としている。
分化した細胞には様々なチェック機構が作用し細胞の自
然死へと導かれるため、最終的には癌細胞の増殖抑制、
そして癌の退縮まで起こり得る。分化誘導作用というメ
カニズムのため、癌の退縮という点では殺細胞効果を有
する制癌剤ほどではないが、一方で正常細胞との選択
性、低毒性などが期待できる。実際、分化誘導剤である
レチノイン酸が治療に用いられ急性前骨髄性白血病で高
い効果を示すことはよく知られている［Ｈｕａｎｇら；
Ｂｌｏｏｄ、７２、５６７−５７２（１９８８）、Ｃａ
ｓｔａｉｇｎら；Ｂｌｏｏｄ、７６、１７０４−１７０
９（１９９０）あるいはＷａｒｒｅｌｌら；Ｎｅｗ Ｅ
ｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２４、１３８５−１３９３
（１９９１）他］。
の殺細胞効果ではなく癌細胞のもつ性質（無限増殖能）
を抑制して癌細胞に分化を促すことを目的としている。
分化した細胞には様々なチェック機構が作用し細胞の自
然死へと導かれるため、最終的には癌細胞の増殖抑制、
そして癌の退縮まで起こり得る。分化誘導作用というメ
カニズムのため、癌の退縮という点では殺細胞効果を有
する制癌剤ほどではないが、一方で正常細胞との選択
性、低毒性などが期待できる。実際、分化誘導剤である
レチノイン酸が治療に用いられ急性前骨髄性白血病で高
い効果を示すことはよく知られている［Ｈｕａｎｇら；
Ｂｌｏｏｄ、７２、５６７−５７２（１９８８）、Ｃａ
ｓｔａｉｇｎら；Ｂｌｏｏｄ、７６、１７０４−１７０
９（１９９０）あるいはＷａｒｒｅｌｌら；Ｎｅｗ Ｅ
ｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３２４、１３８５−１３９３
（１９９１）他］。
【０００５】また、ビタミンＤ誘導体が分化誘導作用を
示すことから制癌剤への応用も多く研究されている［Ｏ
ｌｓｓｏｎら；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４３、５８６
２−５８６７（１９８３）他］。これらの研究を受け
て、分化誘導剤であるビタミンＤ誘導体（特開平６−１
７９６２２号公報）、イソプレン誘導体（特開平６−１
９２０７３号公報）、トコフェロール（特開平６−２５
６１８１号公報）、キノン誘導体（特開平６−３０５９
５５号公報）、非環状ポリイソプレノイド（特開平６−
３１６５２０号公報）、安息香酸誘導体（特開平７−２
０６７６５号公報）、糖脂質（特開平７−２５８１００
号公報）等の制癌剤への応用が報告されている。しかし
ながら、これらの研究によっても癌治療上十分なレベル
に達した薬剤はなく、各種の癌に対し有効で安全性の高
い薬剤が強く望まれている。
示すことから制癌剤への応用も多く研究されている［Ｏ
ｌｓｓｏｎら；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４３、５８６
２−５８６７（１９８３）他］。これらの研究を受け
て、分化誘導剤であるビタミンＤ誘導体（特開平６−１
７９６２２号公報）、イソプレン誘導体（特開平６−１
９２０７３号公報）、トコフェロール（特開平６−２５
６１８１号公報）、キノン誘導体（特開平６−３０５９
５５号公報）、非環状ポリイソプレノイド（特開平６−
３１６５２０号公報）、安息香酸誘導体（特開平７−２
０６７６５号公報）、糖脂質（特開平７−２５８１００
号公報）等の制癌剤への応用が報告されている。しかし
ながら、これらの研究によっても癌治療上十分なレベル
に達した薬剤はなく、各種の癌に対し有効で安全性の高
い薬剤が強く望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】 本発明の課題は、癌
細胞の分化誘導作用を有し、悪性腫瘍、自己免疫疾患、
皮膚病の治療・改善薬などの医薬品として有用な化合物
を提供することにある。
細胞の分化誘導作用を有し、悪性腫瘍、自己免疫疾患、
皮膚病の治療・改善薬などの医薬品として有用な化合物
を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】 本発明者らは上記課題
を解決すべく鋭意検討した結果、新規ヒドロキサム酸誘
導体が分化誘導作用を有することを見いだし、本発明を
完成させた。すなわち本発明は、
を解決すべく鋭意検討した結果、新規ヒドロキサム酸誘
導体が分化誘導作用を有することを見いだし、本発明を
完成させた。すなわち本発明は、
【０００８】［１］ 一般式（１）［化５］
【０００９】
【化５】 ［式中、Ａは−ＣＨ2−ＣＨ2−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、
−Ｃ≡Ｃ−基のいずれかを表す。Ｂは次記構造［化６］
のいずれかを表す。
−Ｃ≡Ｃ−基のいずれかを表す。Ｂは次記構造［化６］
のいずれかを表す。
【００１０】
【化６】 （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素原子、ア
ミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基を
表す。）ただし、ＢはＡに対してメタ位もしくはパラ位
に結合する。］で表されるヒドロキサム酸誘導体および
その薬理学的に許容される塩であり、また、
ミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基、炭素数１〜４のアルキルチオ基を
表す。）ただし、ＢはＡに対してメタ位もしくはパラ位
に結合する。］で表されるヒドロキサム酸誘導体および
その薬理学的に許容される塩であり、また、
【００１１】［２］ 式２［化７］
【００１２】
【化７】 ［式中、Ｒ3は水素原子、あるいはジメチルアミノ基を
表し、置換ベンゾイル基は−ＣＨ＝ＣＨ−基に対してメ
タ位またはパラ位に結合する。］で表される［１］記載
のヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学的に許容され
る塩であり、また、
表し、置換ベンゾイル基は−ＣＨ＝ＣＨ−基に対してメ
タ位またはパラ位に結合する。］で表される［１］記載
のヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学的に許容され
る塩であり、また、
【００１３】［３］ 式３［化８］
【００１４】
【化８】 ［式中、置換ベンゾイル基は−ＣＨ＝ＣＨ−基に対して
メタ位またはパラ位に結合する。］で表される［１］記
載のヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学的に許容さ
れる塩であり、また、
メタ位またはパラ位に結合する。］で表される［１］記
載のヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学的に許容さ
れる塩であり、また、
【００１５】［４］ ［１］〜［３］のいずれかに記載
の化合物を有効成分として含有する医薬品であり、ま
た、
の化合物を有効成分として含有する医薬品であり、ま
た、
【００１６】［５］ ［１］〜［３］のいずれかに記載
の化合物を有効成分として含有する制癌剤である。
の化合物を有効成分として含有する制癌剤である。
【００１７】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】本発明でいう炭素数１〜４とは、単位置換
基あたりの炭素数を表す。すなわち、ジアルキル置換の
場合は炭素数２〜８を意味する。ハロゲン原子とは、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げるこ
とができる。
基あたりの炭素数を表す。すなわち、ジアルキル置換の
場合は炭素数２〜８を意味する。ハロゲン原子とは、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げるこ
とができる。
【００１９】炭素数１〜４のアルキル基とは、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【００２０】炭素数１〜４のアルコキシ基とは、例えば
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−
プロポキシ基、アリルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓ
ｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基
などを挙げることができる。炭素数１〜４のアルキルア
ミノ基とは、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルア
ミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロ
ピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルアミノ基などを挙げるこ
とができる。
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−
プロポキシ基、アリルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓ
ｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基
などを挙げることができる。炭素数１〜４のアルキルア
ミノ基とは、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルア
ミノ基、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロ
ピルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチルアミノ基などを挙げるこ
とができる。
【００２１】炭素数１〜４のジアルキルアミノ基とは、
アルキル基が同一の場合も、異なる場合も含まれ、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ
−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピ
ルアミノ基などを挙げることができる炭素数１〜４のア
ルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−
プロピルチオ基などを挙げることができる。
アルキル基が同一の場合も、異なる場合も含まれ、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ
−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピ
ルアミノ基などを挙げることができる炭素数１〜４のア
ルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−
プロピルチオ基などを挙げることができる。
【００２２】薬学的に許容される化合物の塩とは、リチ
ウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグ
ネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、メチル
アミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ベンジルアミンなどの有機塩
基、アンモニアなどの無機塩基との塩を挙げることがで
きる。
ウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグ
ネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、メチル
アミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ベンジルアミンなどの有機塩
基、アンモニアなどの無機塩基との塩を挙げることがで
きる。
【００２３】式（１）の化合物がアミノ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基など塩基性を有する場合
は、この分野で常用される塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸などの無機酸の他、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイ
ン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸との塩も化合物の塩とし
て挙げることができる。医薬品とは、制癌剤または自己
免疫疾患、皮膚病などの治療・改善薬を挙げることがで
きる。
ミノ基、ジアルキルアミノ基など塩基性を有する場合
は、この分野で常用される塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸などの無機酸の他、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイ
ン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸との塩も化合物の塩とし
て挙げることができる。医薬品とは、制癌剤または自己
免疫疾患、皮膚病などの治療・改善薬を挙げることがで
きる。
【００２４】有効成分として含有するとは、製剤中に一
般式（１）で表される化合物を一つまたは複数含有する
ことである。
般式（１）で表される化合物を一つまたは複数含有する
ことである。
【００２５】一般式（１）の化合物が不斉炭素をもつ場
合、これらはそのラセミ体、それぞれの光学活性体全て
を含む。
合、これらはそのラセミ体、それぞれの光学活性体全て
を含む。
【００２６】以下、本発明の一般式（１）で表される代
表化合物を表−１［表１−表９］に具体的に例示する。
なお、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
表化合物を表−１［表１−表９］に具体的に例示する。
なお、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００２７】
【表１】表−１
【００２８】
【表２】表−１続きの１
【００２９】
【表３】表−１続きの２
【００３０】
【表４】表−１続きの３
【００３１】
【表５】表−１続きの４
【００３２】
【表６】表−１続きの５
【００３３】
【表７】表−１続きの６
【００３４】
【表８】表−１続きの７
【００３５】
【表９】表−１続きの８ 本発明の化合物は、例えば下記のような方法により製造
することができる。 （ａ）一般式（４）［化９］
することができる。 （ａ）一般式（４）［化９］
【００３６】
【化９】 ［式中、Ａ、Ｂは上記と同義。］で表される化合物と式
（５）［化１０］で表される化合物を縮合反応に付す
か、
（５）［化１０］で表される化合物を縮合反応に付す
か、
【００３７】
【化１０】 （ｂ）一般式（６）［化１１］
【００３８】
【化１１】 ［式中、Ａ、Ｂは上記と同義。Ｒ4はメチル基、エチル
基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチ
ル基、ベンジル基などを表す。］で表される化合物に対
して、式（５）で表される化合物を置換反応に付すこと
により得られる。一般式（４）および一般式（６）に示
される化合物は市販されているか、既知の化合物であり
容易に合成されるか、または後記実施例記載の方法によ
って得ることができる。
基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチ
ル基、ベンジル基などを表す。］で表される化合物に対
して、式（５）で表される化合物を置換反応に付すこと
により得られる。一般式（４）および一般式（６）に示
される化合物は市販されているか、既知の化合物であり
容易に合成されるか、または後記実施例記載の方法によ
って得ることができる。
【００３９】（ａ）の縮合反応は、通常のペプチドにお
けるアミド結合形成反応、例えば活性エステルまたは混
合酸無水物または酸塩化物の方法によって実施すること
ができる。例えば一般式（４）で表される化合物と、
２、４、５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェ
ノールまたは４−ニトロフェノールなどのフェノール類
またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドキシベ
ンズトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物を、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下に縮合させ、活性
エステル体に変換した後、式（５）で表される化合物と
反応させることにより得られる。
けるアミド結合形成反応、例えば活性エステルまたは混
合酸無水物または酸塩化物の方法によって実施すること
ができる。例えば一般式（４）で表される化合物と、
２、４、５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェ
ノールまたは４−ニトロフェノールなどのフェノール類
またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドキシベ
ンズトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物を、ジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下に縮合させ、活性
エステル体に変換した後、式（５）で表される化合物と
反応させることにより得られる。
【００４０】また、一般式（４）で表される化合物を塩
化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどと反
応させ、酸塩化物に変換した後、式（５）で表される化
合物と縮合させることによって行うことができる。
化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどと反
応させ、酸塩化物に変換した後、式（５）で表される化
合物と縮合させることによって行うことができる。
【００４１】また、一般式（４）で表される化合物と、
クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベン
ジル、クロロ炭酸イソブチルまたはメタンスルホニルク
ロライド、無水トリフルオロ酢酸などと反応させること
によって混合酸無水物を得た後、式（５）で表される化
合物と縮合することによっても得られる。
クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベン
ジル、クロロ炭酸イソブチルまたはメタンスルホニルク
ロライド、無水トリフルオロ酢酸などと反応させること
によって混合酸無水物を得た後、式（５）で表される化
合物と縮合することによっても得られる。
【００４２】さらにまた当該縮合反応は、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール、ジフェニルリン酸アジド、シアノリン酸ジエチル
などのペプチド縮合試薬を単独で用いて行うこともでき
る。
シルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール、ジフェニルリン酸アジド、シアノリン酸ジエチル
などのペプチド縮合試薬を単独で用いて行うこともでき
る。
【００４３】反応は、通常−２０〜＋５０℃で０．５〜
４８時間反応させる。用いられる溶媒としては例えば、
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチルエーテルなどのエーテ
ル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや、メタノ
ール、エタノールなどのアルコール類またはこれらの混
合物が挙げられる。有機塩基例えば、トリエチルアミン
またはピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリ
ジンなどを加えることにより、反応速度を増大すること
もできる。
４８時間反応させる。用いられる溶媒としては例えば、
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチルエーテルなどのエーテ
ル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや、メタノ
ール、エタノールなどのアルコール類またはこれらの混
合物が挙げられる。有機塩基例えば、トリエチルアミン
またはピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリ
ジンなどを加えることにより、反応速度を増大すること
もできる。
【００４４】（ｂ）の置換反応は、一般式（６）で表さ
れる化合物に式（５）で表される化合物を反応させるこ
とにより行うことができる。反応は通常−２０℃〜溶媒
の還流温度の範囲で、０．５〜１００時間反応させる。
用いられる溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタンや
クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドや、メタノール、エタノール、ｉｓ
ｏ−プロパノールなどのアルコール類またはこれらの混
合物が挙げられる。
れる化合物に式（５）で表される化合物を反応させるこ
とにより行うことができる。反応は通常−２０℃〜溶媒
の還流温度の範囲で、０．５〜１００時間反応させる。
用いられる溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタンや
クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドや、メタノール、エタノール、ｉｓ
ｏ−プロパノールなどのアルコール類またはこれらの混
合物が挙げられる。
【００４５】この反応は塩基の存在により反応が加速さ
れる。用いる塩基としては式（５）で示される化合物の
過剰量、トリエチルアミンやピリジンなどの有機塩基、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのア
ルコキシド塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
リチウムなどの無機塩基が挙げられる。
れる。用いる塩基としては式（５）で示される化合物の
過剰量、トリエチルアミンやピリジンなどの有機塩基、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのア
ルコキシド塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
リチウムなどの無機塩基が挙げられる。
【００４６】一般式（１）で表される化合物は、薬理的
に許容される塩基と容易に塩を形成しうる。その塩基と
しては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム、アンモニウムなどの無機塩基や、メチ
ルアミン、エチルアミン、ベンジルアミンなどの有機塩
基を挙げることができる。これらの塩もまた分子体の一
般式（１）の化合物と同様に本発明の有効成分化合物と
して用いることができる。一般式（１）で表される化合
物は、反応混合物から通常の分離手段、例えば抽出法、
再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの方法により
単離精製することができる。
に許容される塩基と容易に塩を形成しうる。その塩基と
しては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム、アンモニウムなどの無機塩基や、メチ
ルアミン、エチルアミン、ベンジルアミンなどの有機塩
基を挙げることができる。これらの塩もまた分子体の一
般式（１）の化合物と同様に本発明の有効成分化合物と
して用いることができる。一般式（１）で表される化合
物は、反応混合物から通常の分離手段、例えば抽出法、
再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの方法により
単離精製することができる。
【００４７】本発明の新規ヒドロキサム酸誘導体は細胞
の分化誘導作用を有しており、悪性腫瘍、自己免疫疾
患、皮膚病などの治療・改善剤として有用である。ここ
で悪性腫瘍としては急性白血病、慢性白血病、悪性リン
パ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症などの造血
器腫瘍や大腸癌、直腸癌、結腸癌、脳腫瘍、頭頚部癌、
乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵
癌、膵島細胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立
腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、
悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、
軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、網膜芽
細胞腫などの固形腫瘍が挙げられ、自己免疫疾患とはリ
ウマチ、腎炎、糖尿病などが挙げられ、皮膚病としては
乾せん、アクネ、湿疹、アトピー性皮膚炎などが挙げら
れる。なお本発明の対象疾患はこれらに限定されること
はない。
の分化誘導作用を有しており、悪性腫瘍、自己免疫疾
患、皮膚病などの治療・改善剤として有用である。ここ
で悪性腫瘍としては急性白血病、慢性白血病、悪性リン
パ腫、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症などの造血
器腫瘍や大腸癌、直腸癌、結腸癌、脳腫瘍、頭頚部癌、
乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵
癌、膵島細胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立
腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、
悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、
軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、網膜芽
細胞腫などの固形腫瘍が挙げられ、自己免疫疾患とはリ
ウマチ、腎炎、糖尿病などが挙げられ、皮膚病としては
乾せん、アクネ、湿疹、アトピー性皮膚炎などが挙げら
れる。なお本発明の対象疾患はこれらに限定されること
はない。
【００４８】本発明の有効成分化合物は、医薬品として
有用であり、これらは一般的な医療製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤および注射剤（液剤、懸濁剤等）
が挙げられる。
有用であり、これらは一般的な医療製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤および注射剤（液剤、懸濁剤等）
が挙げられる。
【００４９】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルメロース
液、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、カルメ
ロースカルシウム、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水
素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デ
ンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベント
ナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステア
リン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠と
することができる。
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルメロース
液、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、カルメ
ロースカルシウム、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水
素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デ
ンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベント
ナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステア
リン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠と
することができる。
【００５０】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメ
ロースカルシウム、カンテン等の各種添加物を使用し、
常法により製剤化することができる。
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、カルメ
ロースカルシウム、カンテン等の各種添加物を使用し、
常法により製剤化することができる。
【００５１】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用することができる。その
例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
して従来公知のものを広く使用することができる。その
例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【００５２】カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化
合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００５３】注射剤として調製する場合、液剤、乳剤お
よび懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であることが好
ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているもの、例えば水、
エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等を使用することができる。この場合
等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、
また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加して
もよい。
よび懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であることが好
ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているもの、例えば水、
エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等を使用することができる。この場合
等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、
また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加して
もよい。
【００５４】さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有
させることもできる。
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有
させることもできる。
【００５５】本発明のこれらの医薬製剤中に含有される
べき有効成分化合物の量は、特に限定されずに広範囲か
ら適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重
量％、好ましくは約５〜５０重量％である。
べき有効成分化合物の量は、特に限定されずに広範囲か
ら適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重
量％、好ましくは約５〜５０重量％である。
【００５６】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の
程度およびその他の条件に応じた方法で投与される。例
えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカ
プセル剤の場合には、経口投与され、注射剤の場合は、
単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合
して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直腸
内投与される。
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の
程度およびその他の条件に応じた方法で投与される。例
えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカ
プセル剤の場合には、経口投与され、注射剤の場合は、
単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合
して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直腸
内投与される。
【００５７】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別、疾患の程度およびその他の条件
により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が一
日当たり体重１ｋｇ当たり、約0.0001〜100ｍｇ程度と
するのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分
化合物が約0.001〜1,000ｍｇの範囲で含有されることが
望ましい。本発明の一般式（１）で表される化合物また
はその塩は、薬理学的に効果を示す投与量において毒性
を示さない。
法、患者の年齢、性別、疾患の程度およびその他の条件
により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が一
日当たり体重１ｋｇ当たり、約0.0001〜100ｍｇ程度と
するのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分
化合物が約0.001〜1,000ｍｇの範囲で含有されることが
望ましい。本発明の一般式（１）で表される化合物また
はその塩は、薬理学的に効果を示す投与量において毒性
を示さない。
【００５８】
【実施例】以下に本発明を実施例および薬理試験例によ
って詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、表題の括弧内の番号は詳細な説明に
例示した化合物の番号である。
って詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、表題の括弧内の番号は詳細な説明に
例示した化合物の番号である。
【００５９】実施例１ ３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル）アミノ］ベンゾイルシンナモヒドロキサム酸（表−
１：化合物番号５）の合成 （１−１） ３−ブロモベンズアルデヒド３５．３ｇ
（１９０ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液にエ
チレングリコール１３．６ｇ（２１９ｍｍｏｌ）および
ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート２．５ｇ（１
０ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスタークを用いて生成す
る水分を除きながら５時間加熱還流した。放冷後、析出
した固体分を濾取し溶媒を留去して得た残渣を減圧下蒸
留することにより、２−（３−ブロモフェニル）−１，
３−ジオキソラン３５．０２ｇ（収率８０．１％）を無
色油状液体として得た。 bp. 107-109℃/ 2mmHg1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:4.00-4.16(4H,m), 5.79(1
H,s), 7.25(1H,dd,J=8,8Hz), 7.40(1H,d,J=8Hz), 7.49
(1H,d,J=8Hz), 7.64(1H,s).
ル）アミノ］ベンゾイルシンナモヒドロキサム酸（表−
１：化合物番号５）の合成 （１−１） ３−ブロモベンズアルデヒド３５．３ｇ
（１９０ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液にエ
チレングリコール１３．６ｇ（２１９ｍｍｏｌ）および
ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート２．５ｇ（１
０ｍｍｏｌ）を加え、ディーンスタークを用いて生成す
る水分を除きながら５時間加熱還流した。放冷後、析出
した固体分を濾取し溶媒を留去して得た残渣を減圧下蒸
留することにより、２−（３−ブロモフェニル）−１，
３−ジオキソラン３５．０２ｇ（収率８０．１％）を無
色油状液体として得た。 bp. 107-109℃/ 2mmHg1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:4.00-4.16(4H,m), 5.79(1
H,s), 7.25(1H,dd,J=8,8Hz), 7.40(1H,d,J=8Hz), 7.49
(1H,d,J=8Hz), 7.64(1H,s).
【００６０】（１−２） ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ア
ミノ安息香酸１６．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）のトルエン
（３００ｍｌ）懸濁液にチオニルクロライド１７．８５
ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した後、８０℃で２
時間加熱攪拌した。溶媒および過剰のチオニルクロライ
ドを留去した後、トルエン（３００ｍｌ）−ＴＨＦ（１
００ｍｌ）に懸濁し、酸クロライド懸濁液を調製した。
この懸濁液を窒素気流下−７０〜−７８℃に冷却した。
一方、マグネシウム２．９４ｇ（１２１ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に加温しながら工程（１−
１）で得た化合物２４．２ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（４０ｍｌ）溶液を滴下し、暗茶色のグリニャール試
薬を調製した。酸クロライドの懸濁液に窒素気流下、先
に調製したグリニャール試薬を−７０〜−７８℃を保ち
ながら滴下した。
ミノ安息香酸１６．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）のトルエン
（３００ｍｌ）懸濁液にチオニルクロライド１７．８５
ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した後、８０℃で２
時間加熱攪拌した。溶媒および過剰のチオニルクロライ
ドを留去した後、トルエン（３００ｍｌ）−ＴＨＦ（１
００ｍｌ）に懸濁し、酸クロライド懸濁液を調製した。
この懸濁液を窒素気流下−７０〜−７８℃に冷却した。
一方、マグネシウム２．９４ｇ（１２１ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に加温しながら工程（１−
１）で得た化合物２４．２ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（４０ｍｌ）溶液を滴下し、暗茶色のグリニャール試
薬を調製した。酸クロライドの懸濁液に窒素気流下、先
に調製したグリニャール試薬を−７０〜−７８℃を保ち
ながら滴下した。
【００６１】滴下後、−７０〜−７８℃で２時間、さら
に氷冷下で１時間攪拌した。この黄橙色の溶液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え１時間攪拌した。さらに５
％硫酸水溶液を加えｐＨ１程度にした後、１時間攪拌し
た。水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後乾燥
した。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールで洗浄
して未反応の原料を除いた後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）
で精製して３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ］ベ
ンゾイルベンズアルデヒド１３．５ｇ（収率５３％）を
黄色油状物として得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:3.10(6H,s), 6.70(2H,d,J=
8.8Hz), 7.64(1H,dd,H=7.3,8.1Hz), 7.78(2H,d,J=8.8H
z), 7.99(1H,d,J=8.1Hz), 8.06(1H,d,J=7.3Hz), 8.20(1
H,s), 10.08(1H,s).
に氷冷下で１時間攪拌した。この黄橙色の溶液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え１時間攪拌した。さらに５
％硫酸水溶液を加えｐＨ１程度にした後、１時間攪拌し
た。水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後乾燥
した。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールで洗浄
して未反応の原料を除いた後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）
で精製して３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ］ベ
ンゾイルベンズアルデヒド１３．５ｇ（収率５３％）を
黄色油状物として得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:3.10(6H,s), 6.70(2H,d,J=
8.8Hz), 7.64(1H,dd,H=7.3,8.1Hz), 7.78(2H,d,J=8.8H
z), 7.99(1H,d,J=8.1Hz), 8.06(1H,d,J=7.3Hz), 8.20(1
H,s), 10.08(1H,s).
【００６２】（１−３） 工程（１−２）で得た化合物
１２．８１ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３００
ｍｌ）懸濁液に窒素気流下エトキシカルボニルメチル
（トリフェニル）ホスフィンイリド２２．７４ｇ（６
５．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下９０〜１００℃で
９時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、
水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、
エチル ３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ］ベン
ゾイルシンナメート１３．３８ｇ（収率８２．４％）を
黄色ワックス状固体として得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.34(3H,t,J=7.3Hz), 3.10
(6H,s), 4.27(2H,q,J=7.3Hz), 6.48(1H,d,J=16.1Hz),
6.69(2H,d,J=8.8Hz), 7.48(1H,m), 7.68(1H,d,J=8.8H
z), 7.74(1H,d,J=8.8Hz), 7.82(2H,d,J=8.8Hz), 7.83(1
H,d,J=15.4Hz).
１２．８１ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３００
ｍｌ）懸濁液に窒素気流下エトキシカルボニルメチル
（トリフェニル）ホスフィンイリド２２．７４ｇ（６
５．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下９０〜１００℃で
９時間加熱攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、
水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、
エチル ３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ］ベン
ゾイルシンナメート１３．３８ｇ（収率８２．４％）を
黄色ワックス状固体として得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.34(3H,t,J=7.3Hz), 3.10
(6H,s), 4.27(2H,q,J=7.3Hz), 6.48(1H,d,J=16.1Hz),
6.69(2H,d,J=8.8Hz), 7.48(1H,m), 7.68(1H,d,J=8.8H
z), 7.74(1H,d,J=8.8Hz), 7.82(2H,d,J=8.8Hz), 7.83(1
H,d,J=15.4Hz).
【００６３】（１−４） 工程（１−３）で得られた化
合物０．３３ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（１
０ｍｌ）溶液に０．５Ｎ水酸化リチウム水溶液２．７ｍ
ｌ（１．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃で１０時
間加温しながら攪拌した。放冷後、１Ｎ塩酸水溶液を加
え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去することにより、３−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ］ベンゾイル桂皮酸
０．１８ｇ（収率５９．９％）を黄色固体として得た。 mp. 153-160℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:3.05(6H,s), 6.59(1H,d,
J=16.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.8Hz), 7.56-7.70(6H,m), 7.
86(1H,s), 7.92(1H,d,J=8.1Hz), 12.46(1H,br.s).
合物０．３３ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（１
０ｍｌ）溶液に０．５Ｎ水酸化リチウム水溶液２．７ｍ
ｌ（１．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃で１０時
間加温しながら攪拌した。放冷後、１Ｎ塩酸水溶液を加
え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去することにより、３−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ］ベンゾイル桂皮酸
０．１８ｇ（収率５９．９％）を黄色固体として得た。 mp. 153-160℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:3.05(6H,s), 6.59(1H,d,
J=16.1Hz), 6.78(1H,d,J=8.8Hz), 7.56-7.70(6H,m), 7.
86(1H,s), 7.92(1H,d,J=8.1Hz), 12.46(1H,br.s).
【００６４】（１−５） 工程（１−４）で得た化合物
１２５ｍｇ（０．４２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）
溶液にトリエチルアミン０．０７ｍｌ（０．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、さらに氷冷下クロロ炭酸イソブチル０．０
７ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え氷冷下攪拌
した。２時間攪拌後、得られた懸濁液にトリエチルアミ
ン０．２ｍｌ（１．４３ｍｍｏｌ）を加え、さらに塩酸
ヒドロキシルアミン０．１０ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を
加え、氷冷下２．５時間攪拌した。飽和重曹水を加え酢
酸エチルで抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄し、さらに乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ
タノール＝８：１）で精製して３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチル）アミノ］ベンゾイルシンナモヒドロキサム酸１
９ｍｇ（収率１４％）を茶褐色固体として得た。 mp. 174-177℃(dec.)1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:3.05(6H,s), 6.53(1H,d,
J=16.1Hz), 6.78(2H,d,J=8.8Hz), 7.5-7.9(7H,m), 9.09
(1H,s), 10.76(1H,s).
１２５ｍｇ（０．４２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）
溶液にトリエチルアミン０．０７ｍｌ（０．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、さらに氷冷下クロロ炭酸イソブチル０．０
７ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え氷冷下攪拌
した。２時間攪拌後、得られた懸濁液にトリエチルアミ
ン０．２ｍｌ（１．４３ｍｍｏｌ）を加え、さらに塩酸
ヒドロキシルアミン０．１０ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を
加え、氷冷下２．５時間攪拌した。飽和重曹水を加え酢
酸エチルで抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で
洗浄し、さらに乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ
タノール＝８：１）で精製して３−［４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチル）アミノ］ベンゾイルシンナモヒドロキサム酸１
９ｍｇ（収率１４％）を茶褐色固体として得た。 mp. 174-177℃(dec.)1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:3.05(6H,s), 6.53(1H,d,
J=16.1Hz), 6.78(2H,d,J=8.8Hz), 7.5-7.9(7H,m), 9.09
(1H,s), 10.76(1H,s).
【００６５】実施例２ ３−ベンゾイルシンナモヒドロ
キサム酸（表１：化合物１）の合成 （２−１） マグネシウム０．５９ｇ（２４．２ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、工程（１−１）で得
た化合物５．０４ｇ（２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液を徐々に滴下しグリニャール試薬を調製した。
ベンゾイルクロライド２．８１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２０ｍｌ）溶液を窒素気流下−７０〜−７８℃に
冷却し、−７０〜−７８℃を保ちながら先に調製したグ
リニャール試薬を３０分かけて滴下した。そのまま１時
間攪拌した後、氷冷下２時間攪拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え反応停止後、５％硫酸水溶液を加え
ｐＨ１程度にした後、室温で一晩放置した。酢酸エチル
で抽出した後、全有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：
１）で精製し、３−ベンゾイルベンズアルデヒド１．７
０ｇ（収率４０．４％）を淡黄色油状物質として得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:7.45-7.55(2H,m), 7.61-7.
71(2H,m), 7.82(2H,dd,J=1.5,7.3Hz), 8.08-8.14(2H,
m), 8.29(1H,d,J=1.5Hz), 10.10(1H,s).
キサム酸（表１：化合物１）の合成 （２−１） マグネシウム０．５９ｇ（２４．２ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、工程（１−１）で得
た化合物５．０４ｇ（２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液を徐々に滴下しグリニャール試薬を調製した。
ベンゾイルクロライド２．８１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２０ｍｌ）溶液を窒素気流下−７０〜−７８℃に
冷却し、−７０〜−７８℃を保ちながら先に調製したグ
リニャール試薬を３０分かけて滴下した。そのまま１時
間攪拌した後、氷冷下２時間攪拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え反応停止後、５％硫酸水溶液を加え
ｐＨ１程度にした後、室温で一晩放置した。酢酸エチル
で抽出した後、全有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄し、乾燥、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：
１）で精製し、３−ベンゾイルベンズアルデヒド１．７
０ｇ（収率４０．４％）を淡黄色油状物質として得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:7.45-7.55(2H,m), 7.61-7.
71(2H,m), 7.82(2H,dd,J=1.5,7.3Hz), 8.08-8.14(2H,
m), 8.29(1H,d,J=1.5Hz), 10.10(1H,s).
【００６６】（２−２） 工程（２−１）で得た化合物
１．５５ｇ（７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３７ｍｌ）
溶液に、エトキシカルボニルメチル（トリフェニル）ホ
スフィンイリド３．３５ｇ（９．５８ｍｍｏｌ）を加え
１００℃で４時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、エチル ３−
ベンゾイルシンナメート２．０５ｇ（収率９９％）を淡
黄色油状物質として得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.34(3H,t,J=7.3Hz), 4.27
(2H,q,J=7.3Hz), 6.48(1H,d,J=15.1Hz), 7.4-8.0(10H,
m).
１．５５ｇ（７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３７ｍｌ）
溶液に、エトキシカルボニルメチル（トリフェニル）ホ
スフィンイリド３．３５ｇ（９．５８ｍｍｏｌ）を加え
１００℃で４時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、エチル ３−
ベンゾイルシンナメート２．０５ｇ（収率９９％）を淡
黄色油状物質として得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.34(3H,t,J=7.3Hz), 4.27
(2H,q,J=7.3Hz), 6.48(1H,d,J=15.1Hz), 7.4-8.0(10H,
m).
【００６７】（２−３） 工程（２−２）で得た化合物
１．７５ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍ
ｌ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物０．３９ｇ
（９．３６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を加え４０
℃で３時間攪拌した。１０％塩酸水溶液で酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した。全有機層を水、飽和食塩水
で洗浄した後、乾燥、溶媒留去して得られた残渣をエチ
ルエーテルで洗浄することにより、３−ベンゾイル桂皮
酸１．０３ｇ（収率６５．４％）を白色固体として得
た。 mp. 157-159℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:6.57(1H,d,J=16.1Hz),
7.54-7.79(8H,m), 7.96-7.99(2H,m), 12.41(1H,br.s).
１．７５ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍ
ｌ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物０．３９ｇ
（９．３６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を加え４０
℃で３時間攪拌した。１０％塩酸水溶液で酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した。全有機層を水、飽和食塩水
で洗浄した後、乾燥、溶媒留去して得られた残渣をエチ
ルエーテルで洗浄することにより、３−ベンゾイル桂皮
酸１．０３ｇ（収率６５．４％）を白色固体として得
た。 mp. 157-159℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:6.57(1H,d,J=16.1Hz),
7.54-7.79(8H,m), 7.96-7.99(2H,m), 12.41(1H,br.s).
【００６８】（２−４） 工程（２−３）で得られた化
合物０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）
溶液に、トリエチルアミン０．１９ｍｌ（１．３ｍｍｏ
ｌ）を加え、−１０〜−２０℃を保ちながらクロロ炭酸
イソブチル０．１７ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、３
０分間攪拌した。白濁した反応液に氷冷下塩酸ヒドロキ
シルアミン０．３５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン０．７０ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加え室温で
２日間攪拌した。１Ｎ塩酸で酸性にした後、クロロホル
ムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、乾
燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
５：１：０．１）で精製し、さらに酢酸エチル−エチル
エーテルで結晶化することにより、３−ベンゾイルシン
ナモヒドロキサム酸０．１０ｇ（収率３７．４％）を白
色結晶として得た。 mp. 157-159℃(dec.)1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:6.55(1H,d,J=15.4Hz),
7.51-7.93(10H,m), 9.26(1H,br.s), 10.71(1H,br.s). IR(KBr)cm-1:3459,3298,1670,1648,1625,1521,1431,129
6,1058,978.
合物０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）
溶液に、トリエチルアミン０．１９ｍｌ（１．３ｍｍｏ
ｌ）を加え、−１０〜−２０℃を保ちながらクロロ炭酸
イソブチル０．１７ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、３
０分間攪拌した。白濁した反応液に氷冷下塩酸ヒドロキ
シルアミン０．３５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン０．７０ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）を加え室温で
２日間攪拌した。１Ｎ塩酸で酸性にした後、クロロホル
ムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、乾
燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１
５：１：０．１）で精製し、さらに酢酸エチル−エチル
エーテルで結晶化することにより、３−ベンゾイルシン
ナモヒドロキサム酸０．１０ｇ（収率３７．４％）を白
色結晶として得た。 mp. 157-159℃(dec.)1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:6.55(1H,d,J=15.4Hz),
7.51-7.93(10H,m), 9.26(1H,br.s), 10.71(1H,br.s). IR(KBr)cm-1:3459,3298,1670,1648,1625,1521,1431,129
6,1058,978.
【００６９】実施例３ ４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル）アミノ］ベンゾイルシンナモヒドロキサム酸（表−
１：化合物番号１０）の合成 （３−１） ４−ブロモベンズアルデヒド２５．０ｇ
（１３５．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液
にピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート２．５ｇ
（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらにエチレングリコール１
０．０６ｇ（１６２．１ｍｍｏｌ）を加え、ディーンス
タークで生成する水を除きながら４時間加熱還流した。
放冷後、析出した固体を濾取して除き溶媒を留去した
後、減圧下蒸留することにより、２−（４−ブロモフェ
ニル）−１，３−ジオキソラン２５．８３ｇ（収率８
３．４％）を無色油状液体として得た。 bp. 135-138℃/1mmHg1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:3.97-4.16(4H,m), 5.77(1
H,s), 7.35(2H,d,J=8.1Hz), 7.51(2H,d,J=8.1Hz).
ル）アミノ］ベンゾイルシンナモヒドロキサム酸（表−
１：化合物番号１０）の合成 （３−１） ４−ブロモベンズアルデヒド２５．０ｇ
（１３５．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液
にピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート２．５ｇ
（１０ｍｍｏｌ）を加え、さらにエチレングリコール１
０．０６ｇ（１６２．１ｍｍｏｌ）を加え、ディーンス
タークで生成する水を除きながら４時間加熱還流した。
放冷後、析出した固体を濾取して除き溶媒を留去した
後、減圧下蒸留することにより、２−（４−ブロモフェ
ニル）−１，３−ジオキソラン２５．８３ｇ（収率８
３．４％）を無色油状液体として得た。 bp. 135-138℃/1mmHg1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:3.97-4.16(4H,m), 5.77(1
H,s), 7.35(2H,d,J=8.1Hz), 7.51(2H,d,J=8.1Hz).
【００７０】（３−２） マグネシウム０．９５ｇ（３
９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に活性化剤と
してヨウ素をミクロスパーテル一杯加えた。マグネシウ
ム懸濁液を加温しながら、工程（３−１）で得た化合物
７．０２ｇ（３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液
を注意深く加えた。途中で発泡が始まったら加熱を止め
て更に残りを加えた後、室温で２時間攪拌し、黒褐色の
グリニャール溶液を調製した。
９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に活性化剤と
してヨウ素をミクロスパーテル一杯加えた。マグネシウ
ム懸濁液を加温しながら、工程（３−１）で得た化合物
７．０２ｇ（３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液
を注意深く加えた。途中で発泡が始まったら加熱を止め
て更に残りを加えた後、室温で２時間攪拌し、黒褐色の
グリニャール溶液を調製した。
【００７１】４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ安息香酸
４．９５ｇ（３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）
懸濁液にチオニルクロライド５．３５ｇ（４５ｍｍｏ
ｌ）を加え、１００℃で２時間加熱攪拌した。溶媒を留
去した後、過剰のチオニルクロライドをトルエンで２回
共沸で除いた残渣にＴＨＦ（１００ｍｌ）およびトルエ
ン（１５０ｍｌ）を加えた。この反応液を−７０〜−７
８℃になるように冷却した後、内温が−６５〜−７８℃
になるように調整しながら先に調製したグリニャール試
薬を滴下した。滴下後、−７０〜−７５℃で１時間攪拌
した後に氷冷し、氷冷下から室温まで２時間かけて昇温
した。
４．９５ｇ（３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）
懸濁液にチオニルクロライド５．３５ｇ（４５ｍｍｏ
ｌ）を加え、１００℃で２時間加熱攪拌した。溶媒を留
去した後、過剰のチオニルクロライドをトルエンで２回
共沸で除いた残渣にＴＨＦ（１００ｍｌ）およびトルエ
ン（１５０ｍｌ）を加えた。この反応液を−７０〜−７
８℃になるように冷却した後、内温が−６５〜−７８℃
になるように調整しながら先に調製したグリニャール試
薬を滴下した。滴下後、−７０〜−７５℃で１時間攪拌
した後に氷冷し、氷冷下から室温まで２時間かけて昇温
した。
【００７２】飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止
した後、５％硫酸水溶液でｐＨ１程度にして、室温で１
時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、飽和
食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢
酸エチル＝１０：１）で精製し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル）アミノベンゾイルベンズアルデヒド２．８２ｇ（収
率３７．１％）を黄色ワックス状固体として得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:3.09(6H,s), 6.68(2H,d,J=
8.8Hz), 7.77(2H,d,J=9Hz), 7.83(2H,d,J=8.1Hz), 7.97
(2H,d,J=8.1Hz), 10.11(1H,s).
した後、５％硫酸水溶液でｐＨ１程度にして、室温で１
時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、飽和
食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢
酸エチル＝１０：１）で精製し、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル）アミノベンゾイルベンズアルデヒド２．８２ｇ（収
率３７．１％）を黄色ワックス状固体として得た。1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:3.09(6H,s), 6.68(2H,d,J=
8.8Hz), 7.77(2H,d,J=9Hz), 7.83(2H,d,J=8.1Hz), 7.97
(2H,d,J=8.1Hz), 10.11(1H,s).
【００７３】（３−３） 工程（３−２）で得た化合物
１．０１ｇ（４．００ｍｍｏｌ）およびエトキシカルボ
ニルメチル（トリフェニル）ホスフィンイリド１．８１
ｇ（５．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に懸濁さ
せ、窒素気流下８０℃で５時間加熱攪拌した。放冷後、
酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、乾
燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：
１）で精製して、エチル ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ア
ミノベンゾイルシンナメート１．０３ｇ（収率７９．６
％）を黄色固体として得た。 mp. 130-131℃1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.35(3H,t,J=7.3Hz), 3.08
(6H,s), 4.28(2H,q,J=7.3Hz), 6.52(1H,d,J=15.1Hz),
6.68(2H,d,J=8.8Hz), 7.60(2H,d,J=8.1Hz), 7.70-7.80
(5H,m).
１．０１ｇ（４．００ｍｍｏｌ）およびエトキシカルボ
ニルメチル（トリフェニル）ホスフィンイリド１．８１
ｇ（５．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に懸濁さ
せ、窒素気流下８０℃で５時間加熱攪拌した。放冷後、
酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、乾
燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：
１）で精製して、エチル ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）ア
ミノベンゾイルシンナメート１．０３ｇ（収率７９．６
％）を黄色固体として得た。 mp. 130-131℃1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.35(3H,t,J=7.3Hz), 3.08
(6H,s), 4.28(2H,q,J=7.3Hz), 6.52(1H,d,J=15.1Hz),
6.68(2H,d,J=8.8Hz), 7.60(2H,d,J=8.1Hz), 7.70-7.80
(5H,m).
【００７４】（３−４） 工程（３−３）で得た化合物
０．９７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍ
ｌ）−水（２０ｍｌ）懸濁液に水酸化リチウム・１水和
物０．１９ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で９時
間加温攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした後、メチ
ルエチルケトンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、乾燥、溶媒留去して得られた固体をメタノール−ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し乾燥することにより、４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイル桂皮酸０．６
２ｇ（収率７０％）を茶色固体として得た。 mp. 211-215℃(dec.)1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:3.05(6H,s), 6.66(1H,d,
J=15Hz), 6.79(2H,d,J=8Hz), 7.63-7.69(5H,m), 7.83(2
H,d,J=8Hz). IR(KBr)cm-1:3420,2582(br),1697,1648,1605,1282,986,
933,773
０．９７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍ
ｌ）−水（２０ｍｌ）懸濁液に水酸化リチウム・１水和
物０．１９ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で９時
間加温攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした後、メチ
ルエチルケトンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、乾燥、溶媒留去して得られた固体をメタノール−ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し乾燥することにより、４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゾイル桂皮酸０．６
２ｇ（収率７０％）を茶色固体として得た。 mp. 211-215℃(dec.)1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:3.05(6H,s), 6.66(1H,d,
J=15Hz), 6.79(2H,d,J=8Hz), 7.63-7.69(5H,m), 7.83(2
H,d,J=8Hz). IR(KBr)cm-1:3420,2582(br),1697,1648,1605,1282,986,
933,773
【００７５】（３−５） 工程（３−４）で得た化合物
０．１９ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）懸
濁液にトリエチルアミン０．０９３ｍｌ（０．６６ｍｍ
ｏｌ）を加え、更に塩氷で冷却しながらクロロ炭酸イソ
ブチル０．０８６ｍｌ（０．６６ｍｍｏｌ）を加え氷冷
下１５分攪拌した。氷冷下塩酸ヒドロキシルアミン０．
２３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、さらにトリエチルア
ミン０．４６ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、４℃以下
で一晩冷蔵庫に放置した後、室温で二日間攪拌した。水
を加えて反応を停止させた後、メチルエチルケトンで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し
て、４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ］ベンゾイ
ルシンナモヒドロキサム酸０．１０ｇ（４８．８％）を
淡褐色固体として得た。 mp. amorphous solid.1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:3.05(6H,s), 6.58(1H,d,
J=15Hz), 6.78(2H,d,J=8.8Hz), 7.54(1H,d,J=15Hz), 7.
64-7.68(6H,m), 9.11(1H,br.s), 10.85(1H,br.s). IR(KBr)cm-1:3258(br),1636,1593,1541,1374,1322,128
9,1200,1178,1147,929.
０．１９ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）懸
濁液にトリエチルアミン０．０９３ｍｌ（０．６６ｍｍ
ｏｌ）を加え、更に塩氷で冷却しながらクロロ炭酸イソ
ブチル０．０８６ｍｌ（０．６６ｍｍｏｌ）を加え氷冷
下１５分攪拌した。氷冷下塩酸ヒドロキシルアミン０．
２３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、さらにトリエチルア
ミン０．４６ｍｌ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、４℃以下
で一晩冷蔵庫に放置した後、室温で二日間攪拌した。水
を加えて反応を停止させた後、メチルエチルケトンで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し
て、４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ］ベンゾイ
ルシンナモヒドロキサム酸０．１０ｇ（４８．８％）を
淡褐色固体として得た。 mp. amorphous solid.1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:3.05(6H,s), 6.58(1H,d,
J=15Hz), 6.78(2H,d,J=8.8Hz), 7.54(1H,d,J=15Hz), 7.
64-7.68(6H,m), 9.11(1H,br.s), 10.85(1H,br.s). IR(KBr)cm-1:3258(br),1636,1593,1541,1374,1322,128
9,1200,1178,1147,929.
【００７６】実施例４ ４−フェニルシンナモヒドロキ
サム酸（表１：化合物番号１９）の合成 ４−フェニル桂皮酸０．７０ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にオキザリルクロライ
ド０．７ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を加え、さらにＤＭＦ
を１滴滴下した。発泡が止まった後、４０℃で１．５時
間攪拌した。溶媒を減圧留去した後トルエンで共沸し過
剰のオキザリルクロライドを除いた後、再度ジクロロメ
タン（１０ｍｌ）に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン
１．０ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁
液に飽和重曹水（２ｍｌ）を加え、１０分間放置した。
このＴＨＦ層を先のジクロロメタン溶液に一気に加えた
後に１．５時間激しく攪拌した。
サム酸（表１：化合物番号１９）の合成 ４−フェニル桂皮酸０．７０ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にオキザリルクロライ
ド０．７ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を加え、さらにＤＭＦ
を１滴滴下した。発泡が止まった後、４０℃で１．５時
間攪拌した。溶媒を減圧留去した後トルエンで共沸し過
剰のオキザリルクロライドを除いた後、再度ジクロロメ
タン（１０ｍｌ）に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン
１．０ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁
液に飽和重曹水（２ｍｌ）を加え、１０分間放置した。
このＴＨＦ層を先のジクロロメタン溶液に一気に加えた
後に１．５時間激しく攪拌した。
【００７７】１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチ
ル（２回）及びメチルエチルケトン（１回）で抽出し
た。全有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、溶
媒留去して得た残渣をクロロホルムより結晶化すること
により、４−フェニルシンナモヒドロキサム酸０．５７
ｇ（収率７６．３％）を淡褐色結晶として得た。 mp. 171-173℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:6.52(1H,d,15.1Hz), 7.3
-7.8(10H,m), 9.07(1H,br.s), 10.79(1H,br.s). Anal. Calcd. C15H13NO2 0.1H2O C:74.18, H:5.56, N:5.77. Found C:74.22, H:5.50, N:5.68.
ル（２回）及びメチルエチルケトン（１回）で抽出し
た。全有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、溶
媒留去して得た残渣をクロロホルムより結晶化すること
により、４−フェニルシンナモヒドロキサム酸０．５７
ｇ（収率７６．３％）を淡褐色結晶として得た。 mp. 171-173℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:6.52(1H,d,15.1Hz), 7.3
-7.8(10H,m), 9.07(1H,br.s), 10.79(1H,br.s). Anal. Calcd. C15H13NO2 0.1H2O C:74.18, H:5.56, N:5.77. Found C:74.22, H:5.50, N:5.68.
【００７８】実施例５ ３−｛４−［Ｎ−（２−アミノ
フェニル）アミノ］カルボニル｝フェニルプロピオヒド
ロキサム酸（表１：化合物番号４８）の合成 （５−１） テレフタルアルデヒド酸１５．０ｇ（１０
０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）懸濁液に、チオ
ニルクロライド１２．０ｍｌ（１６４ｍｍｏｌ）を加
え、９０℃で１．５時間加熱攪拌した。放冷後、溶媒お
よび過剰のチオニルクロライドを減圧留去して得られた
残渣に、ジオキサン（２０ｍｌ）を加え懸濁させた後、
２−ニトロアニリン１３．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加
え６時間加熱還流した。放冷後、析出した固体を濾取し
た後溶媒を留去し、得られた残渣にメタノールとアセト
ンを加えることにより析出した固体を濾取、乾燥して、
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−ホルミルベンズアミ
ド１５．４１ｇ（収率５７．０％）を黄色固体として得
た。1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:7.43-7.49(1H,m), 7.77-
7.79(2H,m), 8.03(1H,d,J=8.8Hz), 8.10(2H,d,J=8.8H
z), 8.15(2H,d,J=8.8Hz), 10.13(1H,s), 10.96(1H,br.
s). IR(KBr)cm-1:3357,1706,1672,1607,1588,1508,1341,127
7,1147,855.
フェニル）アミノ］カルボニル｝フェニルプロピオヒド
ロキサム酸（表１：化合物番号４８）の合成 （５−１） テレフタルアルデヒド酸１５．０ｇ（１０
０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）懸濁液に、チオ
ニルクロライド１２．０ｍｌ（１６４ｍｍｏｌ）を加
え、９０℃で１．５時間加熱攪拌した。放冷後、溶媒お
よび過剰のチオニルクロライドを減圧留去して得られた
残渣に、ジオキサン（２０ｍｌ）を加え懸濁させた後、
２−ニトロアニリン１３．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加
え６時間加熱還流した。放冷後、析出した固体を濾取し
た後溶媒を留去し、得られた残渣にメタノールとアセト
ンを加えることにより析出した固体を濾取、乾燥して、
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−ホルミルベンズアミ
ド１５．４１ｇ（収率５７．０％）を黄色固体として得
た。1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:7.43-7.49(1H,m), 7.77-
7.79(2H,m), 8.03(1H,d,J=8.8Hz), 8.10(2H,d,J=8.8H
z), 8.15(2H,d,J=8.8Hz), 10.13(1H,s), 10.96(1H,br.
s). IR(KBr)cm-1:3357,1706,1672,1607,1588,1508,1341,127
7,1147,855.
【００７９】（５−２） 工程（５−１）で得た化合物
１．５０ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍ
ｌ）懸濁液にエトキシカルボニルメチル（トリフェニ
ル）ホスフィンイリド２．５１ｇ（７．２１ｍｍｏｌ）
を加え、窒素気流下８０℃で９時間加熱攪拌をした。放
冷後、酢酸エチルで反応液を希釈し水、飽和食塩水で洗
浄後乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチ
ル＝１０：１）で精製し、エチル ３−｛４−［Ｎ−
（２−ニトロフェニル）アミノ］カルボニルフェニル｝
プロペノエート１．７０ｇ（収率９０．０％）を黄色固
体（シス−トランス１：１混合物）として得た。 1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.26(3H,t,J=3Hz), 1.36(3
H,t,J=7.3Hz), 4.19(2H,q,J=7.3Hz), 4.30(2H,q,J=7.3H
z), 6.08(1H,d,J=12.5Hz), 6.55(1H,d,J=15.4Hz), 7.01
(1H,d,J=12.5Hz), 7.2-7.3(3H,m), 7.67-7.76(6H,m),
7.97-8.04(4H,m),8.30(2H,dd,J=6.7,1.5Hz), 9.01(2H,d
d,J=7.3,1.5Hz). IR(KBr)cm-1:3374,1716,1684,1640,1606,1583,1498,143
2,1337,1254,1177,1041,849.
１．５０ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍ
ｌ）懸濁液にエトキシカルボニルメチル（トリフェニ
ル）ホスフィンイリド２．５１ｇ（７．２１ｍｍｏｌ）
を加え、窒素気流下８０℃で９時間加熱攪拌をした。放
冷後、酢酸エチルで反応液を希釈し水、飽和食塩水で洗
浄後乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチ
ル＝１０：１）で精製し、エチル ３−｛４−［Ｎ−
（２−ニトロフェニル）アミノ］カルボニルフェニル｝
プロペノエート１．７０ｇ（収率９０．０％）を黄色固
体（シス−トランス１：１混合物）として得た。 1 H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.26(3H,t,J=3Hz), 1.36(3
H,t,J=7.3Hz), 4.19(2H,q,J=7.3Hz), 4.30(2H,q,J=7.3H
z), 6.08(1H,d,J=12.5Hz), 6.55(1H,d,J=15.4Hz), 7.01
(1H,d,J=12.5Hz), 7.2-7.3(3H,m), 7.67-7.76(6H,m),
7.97-8.04(4H,m),8.30(2H,dd,J=6.7,1.5Hz), 9.01(2H,d
d,J=7.3,1.5Hz). IR(KBr)cm-1:3374,1716,1684,1640,1606,1583,1498,143
2,1337,1254,1177,1041,849.
【００８０】（５−３） 工程（５−２）で得た化合物
０．７０ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍ
ｌ）−メタノール（２５ｍｌ）に懸濁した後、１０％パ
ラジウム炭素（０．１ｇ）を触媒として水素添加を行っ
た。反応終了後、触媒をろ過し溶媒を留去して得られた
残渣をメタノールで洗浄することにより、エチル ３−
｛４−［Ｎ−（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニ
ルフェニル｝プロパノエート０．４６ｇ（収率７１．５
％）を白色固体として得た。 mp. 94-96℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.17(3H,t,J=7.3Hz), 2.
66(2H,t,J=7.3Hz), 2.93(2H,t,J=7.3Hz), 4.05(2H,q,J=
7.3Hz), 4.87(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.
79(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.17(1
H,d,J=8.1Hz), 7.35(2H,d,J=8.1Hz), 7.91(2H,d,J=8.1H
z), 9.62(1H,s). IR(KBr)cm-1:3394,3345,1723,1638,1606,1524,1490,145
7,1299,1185,746. Anal. Calcd. C18H20N2O3.0.1H2O C:68.81, H:6.48, N:8.91. Found C:69.21, H:6.45, N:8.97.
０．７０ｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍ
ｌ）−メタノール（２５ｍｌ）に懸濁した後、１０％パ
ラジウム炭素（０．１ｇ）を触媒として水素添加を行っ
た。反応終了後、触媒をろ過し溶媒を留去して得られた
残渣をメタノールで洗浄することにより、エチル ３−
｛４−［Ｎ−（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニ
ルフェニル｝プロパノエート０．４６ｇ（収率７１．５
％）を白色固体として得た。 mp. 94-96℃1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:1.17(3H,t,J=7.3Hz), 2.
66(2H,t,J=7.3Hz), 2.93(2H,t,J=7.3Hz), 4.05(2H,q,J=
7.3Hz), 4.87(2H,br.s), 6.60(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 6.
79(1H,d,J=8.1Hz), 6.97(1H,dd,J=7.3,8.1Hz), 7.17(1
H,d,J=8.1Hz), 7.35(2H,d,J=8.1Hz), 7.91(2H,d,J=8.1H
z), 9.62(1H,s). IR(KBr)cm-1:3394,3345,1723,1638,1606,1524,1490,145
7,1299,1185,746. Anal. Calcd. C18H20N2O3.0.1H2O C:68.81, H:6.48, N:8.91. Found C:69.21, H:6.45, N:8.97.
【００８１】（５−４） 工程（５−３）で得た化合物
０．２０ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍ
ｌ）懸濁液に塩酸ヒドロキシルアミン０．４ｇ（５．７
５ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド０．４ｇ（５．
８８ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。水を加え
溶解した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルおよびメチ
ルエチルケトンで抽出した。有機層を乾燥後溶媒留去す
ることにより、３−｛４−［Ｎ−（２−アミノフェニ
ル）アミノカルボニル］フェニル｝プロピオンヒドロキ
サム酸０．１１ｇ（収率５４％）を淡褐色固体として得
た。 mp. amorphous solid1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:2.32(2H,t,J=7.3Hz), 2.
89(2H,t,J=7.3Hz), 4.90(2H,s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3
Hz), 6.78(1H,d,J=6.6Hz), 6.96(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),
7.16(1H,d,J=8.1), 7.33(2H,d,J=8.1Hz), 7.91(2H,d,J=
8.1Hz), 9.66(1H,s), 10.23(1H,s), 10.47(1H,br.s).
０．２０ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍ
ｌ）懸濁液に塩酸ヒドロキシルアミン０．４ｇ（５．７
５ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド０．４ｇ（５．
８８ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。水を加え
溶解した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルおよびメチ
ルエチルケトンで抽出した。有機層を乾燥後溶媒留去す
ることにより、３−｛４−［Ｎ−（２−アミノフェニ
ル）アミノカルボニル］フェニル｝プロピオンヒドロキ
サム酸０．１１ｇ（収率５４％）を淡褐色固体として得
た。 mp. amorphous solid1 H-NMR(270MHz,DMSO-d6)δppm:2.32(2H,t,J=7.3Hz), 2.
89(2H,t,J=7.3Hz), 4.90(2H,s), 6.60(1H,dd,J=7.3,7.3
Hz), 6.78(1H,d,J=6.6Hz), 6.96(1H,dd,J=7.3,7.3Hz),
7.16(1H,d,J=8.1), 7.33(2H,d,J=8.1Hz), 7.91(2H,d,J=
8.1Hz), 9.66(1H,s), 10.23(1H,s), 10.47(1H,br.s).
【００８２】薬理試験例１ ヒト卵巣癌由来Ａ２７８０
細胞に対する分化誘導作用試験 アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）活性の上昇は、ヒ
ト大腸癌細胞の分化の指標として知られており、例えば
酪酸ナトリウムがＡＬＰ活性を上昇させることが知られ
ている［Ｙｏｕｎｇら；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４
５、２９７６（１９８５）、Ｍｏｒｉｔａら；Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓ．、４２、４５４０（１９８２）］。そこ
でＡＬＰ活性を指標に分化誘導作用の評価を行った。
細胞に対する分化誘導作用試験 アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）活性の上昇は、ヒ
ト大腸癌細胞の分化の指標として知られており、例えば
酪酸ナトリウムがＡＬＰ活性を上昇させることが知られ
ている［Ｙｏｕｎｇら；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４
５、２９７６（１９８５）、Ｍｏｒｉｔａら；Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓ．、４２、４５４０（１９８２）］。そこ
でＡＬＰ活性を指標に分化誘導作用の評価を行った。
【００８３】（実験方法） ９６穴プレートに１５００
０ヶ／ｗｅｌｌとなるようにＡ２７８０細胞を０．１ｍ
ｌずつまき、翌日培地にて段階希釈した被験薬の溶液を
０．１ｍｌずつ添加した。３日間培養後、プレート上の
細胞をＴＢＳ緩衝液（２０ｍＭＴｒｉｓ，１３７ｍＭ
ＮａＣｌ、ｐＨ７．６）で２回洗浄した。ついで、０．
６ｍｇ／ｍｌ ｐ−ニトロフェニルフォスフェイト
（９．６％ ジエタノールアミン、０．５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2（ｐＨ９．６））を０．０５ｍｌずつ添加し、室温
で３０分インキュベートした。３Ｎ ＮａＯＨ溶液０．
０５ｍｌで反応を停止した後、４０５ｎｍの吸光度を測
定し、ＡＬＰ活性の上昇を惹起する薬物の最小濃度（AL
Pmin）を求めた。 （実験結果） 実験結果の代表例を、表−２［表１０］
に示した。
０ヶ／ｗｅｌｌとなるようにＡ２７８０細胞を０．１ｍ
ｌずつまき、翌日培地にて段階希釈した被験薬の溶液を
０．１ｍｌずつ添加した。３日間培養後、プレート上の
細胞をＴＢＳ緩衝液（２０ｍＭＴｒｉｓ，１３７ｍＭ
ＮａＣｌ、ｐＨ７．６）で２回洗浄した。ついで、０．
６ｍｇ／ｍｌ ｐ−ニトロフェニルフォスフェイト
（９．６％ ジエタノールアミン、０．５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2（ｐＨ９．６））を０．０５ｍｌずつ添加し、室温
で３０分インキュベートした。３Ｎ ＮａＯＨ溶液０．
０５ｍｌで反応を停止した後、４０５ｎｍの吸光度を測
定し、ＡＬＰ活性の上昇を惹起する薬物の最小濃度（AL
Pmin）を求めた。 （実験結果） 実験結果の代表例を、表−２［表１０］
に示した。
【００８４】
【表１０】 表−２：Ａ２７８０細胞に対する分化誘導作用 供試化合物 ALPmin（μＭ） ──────────────────────── 実施例１の化合物 1 実施例２の化合物 3 実施例３の化合物 1 実施例４の化合物 30 実施例５の化合物 10 酪酸ナトリウム 10,000
【００８５】
【発明の効果】本発明の新規ヒドロキサム酸誘導体は強
い分化誘導作用を有する。従って造血器腫瘍、固形癌、
自己免疫疾患および皮膚病の治療・改善薬として有用性
が期待される。
い分化誘導作用を有する。従って造血器腫瘍、固形癌、
自己免疫疾患および皮膚病の治療・改善薬として有用性
が期待される。
フロントページの続き (72)発明者 山下 俊 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東圧 化学株式会社内
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 ［式中、Ａは−ＣＨ2−ＣＨ2−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基ま
たは−Ｃ≡Ｃ−基を表す。Ｂは次記構造［化２］のいず
れかを表す。 【化２】 （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素原子、ア
ミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、炭素数１〜４の
ジアルキルアミノ基または炭素数１〜４のアルキルチオ
基を表す。）ただし、ＢはＡに対してメタ位またはパラ
位に結合する。］で表されるヒドロキサム酸誘導体およ
びその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項２】 式２［化３］ 【化３】 ［式中、Ｒ3は水素原子またはジメチルアミノ基を表
し、置換ベンゾイル基は−ＣＨ＝ＣＨ−基に対してメタ
位またはパラ位に結合する。］で表される請求項１記載
のヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学的に許容され
る塩。 - 【請求項３】 式３［化４］ 【化４】 ［式中、置換ベンゾイル基は−ＣＨ＝ＣＨ−基に対して
メタ位またはパラ位に結合する。］で表される請求項１
記載のヒドロキサム酸誘導体およびその薬理学的に許容
される塩。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
を有効成分として含有する医薬品。 - 【請求項５】 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
を有効成分として含有する制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8345797A JPH10182583A (ja) | 1996-12-25 | 1996-12-25 | 新規ヒドロキサム酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8345797A JPH10182583A (ja) | 1996-12-25 | 1996-12-25 | 新規ヒドロキサム酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10182583A true JPH10182583A (ja) | 1998-07-07 |
Family
ID=18379050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8345797A Pending JPH10182583A (ja) | 1996-12-25 | 1996-12-25 | 新規ヒドロキサム酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10182583A (ja) |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2164564A1 (es) * | 1999-10-18 | 2002-02-16 | Menarini Lab | Bencenos trisustituidos unidos a amidas, esteres y acidos carboxilicos como nuevos inhibidores de la ciclooxigenasa ii. |
| WO2002074298A1 (fr) * | 2001-03-21 | 2002-09-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs de production d'il-6 |
| WO2002074296A1 (fr) * | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments contre le cancer solide contenant des derives de l'acide hydroxamique comme ingredient actif |
| US6552065B2 (en) | 2000-09-01 | 2003-04-22 | Novartis Ag | Deacetylase inhibitors |
| JP2003514904A (ja) * | 1999-11-23 | 2003-04-22 | メチルジーン インコーポレイテッド | ヒストン脱アセチル酵素の抑制剤 |
| WO2004094376A1 (en) * | 2003-04-17 | 2004-11-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Hydroxamic acids useful in the treatment of hyper-proliferative disorders |
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