JP2003514904A - ヒストン脱アセチル酵素の抑制剤 - Google Patents
ヒストン脱アセチル酵素の抑制剤Info
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- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
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- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
この発明は、ヒストン脱アセチル酵素の抑制に関するものである。この発明は、ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性を抑制する化合物と方法を提供する。この発明はまた、細胞増殖性疾患および病態を治療するための化合物および方法を提供する。
Description
【０００１】
この出願は、1999年11月23日出願の米国仮出願第60/167,035号からの優先権を
主張する。
主張する。
【０００２】
【発明の背景】発明の分野
この発明は、ヒストン脱アセチル酵素の抑制に関するものである。さらに詳し
くは、この発明は、ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性を抑制するための化合物
および方法に関するものである。関連技術の要約 真核細胞においては、核DNAはヒストンと結合して、クロマチンと呼ばれるコ
ンパクトな複合体を形成している。ヒストンは、真核生物種において一般的に高
度に保存されている基本的なタンパク質ファミリーを形成している。H2A、H2B、
H3およびH4と呼ばれるコアヒストンは、タンパク質コアの形成に関連している。
DNAの負に電荷したリン酸基に結合するヒストンの塩基性アミノ酸によって、DNA
はこのタンパク質コアに巻き付いている。DNAの約146塩基対がヒストンコアの周
りを包み、クロマチンの反復的構造モチーフであるヌクレオソーム粒子を形成し
ている。
くは、この発明は、ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性を抑制するための化合物
および方法に関するものである。関連技術の要約 真核細胞においては、核DNAはヒストンと結合して、クロマチンと呼ばれるコ
ンパクトな複合体を形成している。ヒストンは、真核生物種において一般的に高
度に保存されている基本的なタンパク質ファミリーを形成している。H2A、H2B、
H3およびH4と呼ばれるコアヒストンは、タンパク質コアの形成に関連している。
DNAの負に電荷したリン酸基に結合するヒストンの塩基性アミノ酸によって、DNA
はこのタンパク質コアに巻き付いている。DNAの約146塩基対がヒストンコアの周
りを包み、クロマチンの反復的構造モチーフであるヌクレオソーム粒子を形成し
ている。
【０００３】
Csordas（Biochem. J., 286: 23-38, 1990）は、ヒストンがN-末端リジン残基
のε-アミノ基の翻訳後アセチル化に従属しており、この反応はヒストンアセチ
ル転移酵素（HAT1）によって触媒されることを教示している。アセチル化は、リ
ジン側鎖の正の電荷を中和し、クロマチン構造に影響を及ぼすと考えられている
。事実、Taunton等（Science, 272: 408-411, 1996）は、ヒストンの過剰アセチ
ル化によって、クロマチン鋳型への転写因子の接近が促進されることを教示して
いる。Tauntonらはさらに、ゲノムの非転写領域において、低アセチル化ヒスト
ンH4の増大が見出されていることを教示している。
のε-アミノ基の翻訳後アセチル化に従属しており、この反応はヒストンアセチ
ル転移酵素（HAT1）によって触媒されることを教示している。アセチル化は、リ
ジン側鎖の正の電荷を中和し、クロマチン構造に影響を及ぼすと考えられている
。事実、Taunton等（Science, 272: 408-411, 1996）は、ヒストンの過剰アセチ
ル化によって、クロマチン鋳型への転写因子の接近が促進されることを教示して
いる。Tauntonらはさらに、ゲノムの非転写領域において、低アセチル化ヒスト
ンH4の増大が見出されていることを教示している。
【０００４】
ヒストンアセチル化は、ヒストン脱アセチル酵素（HDACs）と呼ばれる一群の
酵素によって触媒される脱アセチル化を伴う可逆的な修飾である。Grozingerら
（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 4868-4873, 1999）は、HDACsが２つのクラ
スに分類され、その第１は酵母Rpd3様タンパク質で代表され、第２は酵母Hda1様
タンパク質で代表されることを教示している。Grozinger等はまた、ヒトHDAC1、
HDAC2およびHDAC3タンパク質がHDACsの第１クラスのメンバーであることを教示
し、そしてHDACs第２クラスのメンバーである新しいタンパク質HDAC4、HDAC5お
よびHDAC6を開示している。Kao等（Genes & Dev., 14: 55-66, 2000）は、HDACs
第２クラスの新しいメンバーであるHDAC7を開示している。Van den Wyngaert（F
EBS, 478: 77-83, 2000）は、HDACs第１クラスの新メンバーであるHDAC8を開示
している。
酵素によって触媒される脱アセチル化を伴う可逆的な修飾である。Grozingerら
（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96: 4868-4873, 1999）は、HDACsが２つのクラ
スに分類され、その第１は酵母Rpd3様タンパク質で代表され、第２は酵母Hda1様
タンパク質で代表されることを教示している。Grozinger等はまた、ヒトHDAC1、
HDAC2およびHDAC3タンパク質がHDACsの第１クラスのメンバーであることを教示
し、そしてHDACs第２クラスのメンバーである新しいタンパク質HDAC4、HDAC5お
よびHDAC6を開示している。Kao等（Genes & Dev., 14: 55-66, 2000）は、HDACs
第２クラスの新しいメンバーであるHDAC7を開示している。Van den Wyngaert（F
EBS, 478: 77-83, 2000）は、HDACs第１クラスの新メンバーであるHDAC8を開示
している。
【０００５】
Richon等（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 3003-3007, 1998）は、Strepto
myces hygroscopicusから単離された天然物であるトリコスタチンA（TSA）、お
よび合成化合物であるsuberoylanilide hydroxamic acid（SAHA）によってHDAC
活性が抑制されることを開示している。Yoshida and Beppu（Exper. Cell Res.,
177: 122-131, 1988）は、TSAがラット線維芽細胞を細胞周期のG1およびG2期で
静止させることを教示しており、このことはHDACを細胞周期調節に関連づける。
実際に、Finnin等（Nature, 401: 188-193, 1999）は、TSAおよびSAHAが細胞増
殖を抑制し、末端分化を誘導し、そしてマウスにおける腫瘍形成を防止すること
を教示している。
myces hygroscopicusから単離された天然物であるトリコスタチンA（TSA）、お
よび合成化合物であるsuberoylanilide hydroxamic acid（SAHA）によってHDAC
活性が抑制されることを開示している。Yoshida and Beppu（Exper. Cell Res.,
177: 122-131, 1988）は、TSAがラット線維芽細胞を細胞周期のG1およびG2期で
静止させることを教示しており、このことはHDACを細胞周期調節に関連づける。
実際に、Finnin等（Nature, 401: 188-193, 1999）は、TSAおよびSAHAが細胞増
殖を抑制し、末端分化を誘導し、そしてマウスにおける腫瘍形成を防止すること
を教示している。
【０００６】
これらの知見は、These findings suggest that inhibition of HDAC活性の抑
制が細胞周期に介在するための新たなアプローチとなり、HDAC抑制剤が、細胞増
殖性疾患や病態の治療における多大な治療的可能性を有することを示唆する。今
日まで、この技術分野ではほんの僅かなヒストン脱アセチル酵素抑制剤が知られ
ているのみである。従って、更なるHDAC抑制剤を同定し、強力なHDAC抑制活性に
求められる構造的特徴を同定する必要が存在する。
制が細胞周期に介在するための新たなアプローチとなり、HDAC抑制剤が、細胞増
殖性疾患や病態の治療における多大な治療的可能性を有することを示唆する。今
日まで、この技術分野ではほんの僅かなヒストン脱アセチル酵素抑制剤が知られ
ているのみである。従って、更なるHDAC抑制剤を同定し、強力なHDAC抑制活性に
求められる構造的特徴を同定する必要が存在する。
【０００７】
この発明は、細胞増殖性疾患を治療するための化合物と方法を提供する。特に
、この発明は、ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性の新しい抑制剤を提供する。
、この発明は、ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性の新しい抑制剤を提供する。
【０００８】
第１の形態において、この発明は、ヒストン脱アセチル酵素の新規抑制剤を提
供する。一つの態様において、ヒストン脱アセチル酵素の新規抑制剤は、式 (1)
: Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1) によって表され、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであ
り、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L1は-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-N
HC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに、任意のアリールまたはヘテ
ロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素
環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と任意に置換および融合され
てもよく； Y1は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および-O-M（MはHまたは薬剤的
に許容される陽イオン）からなる群より選択され； L1が-C(O)NH-であり、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mであ
る場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニルまたはヒドロキシフ
ェニルではなく、さらにL1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cy
は置換されたインドリニルではない。
供する。一つの態様において、ヒストン脱アセチル酵素の新規抑制剤は、式 (1)
: Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1) によって表され、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであ
り、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L1は-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-N
HC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに、任意のアリールまたはヘテ
ロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素
環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と任意に置換および融合され
てもよく； Y1は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および-O-M（MはHまたは薬剤的
に許容される陽イオン）からなる群より選択され； L1が-C(O)NH-であり、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mであ
る場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニルまたはヒドロキシフ
ェニルではなく、さらにL1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cy
は置換されたインドリニルではない。
【０００９】
第２の態様において、ヒストン脱アセチル酵素の新規浴せ剤は、式(2)：
Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z (2)
で表され、前記式において、
Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L2はC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、前記のアルキレン
またはアルケニレンは任意に置換されてもよいが、ただしL2 は-C(O)-ではなく
、前記アルキレンの炭素原子の１は、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素
）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任
意に置き換えられてもよく； Arはアリレーンであり、このアリレーンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y2は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよいが、ただし前記アルキレンは式-C(O)R（Rは
α-アミノアシル部分 を含む）の置換基で置換されておらず；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが結合されている炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZは
双方ともピリジルではない。
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L2はC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、前記のアルキレン
またはアルケニレンは任意に置換されてもよいが、ただしL2 は-C(O)-ではなく
、前記アルキレンの炭素原子の１は、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素
）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任
意に置き換えられてもよく； Arはアリレーンであり、このアリレーンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y2は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよいが、ただし前記アルキレンは式-C(O)R（Rは
α-アミノアシル部分 を含む）の置換基で置換されておらず；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが結合されている炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZは
双方ともピリジルではない。
【００１０】
第３の態様において、ヒストン脱アセチル酵素の新規抑制剤は式(3)：
Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z (3)
によって表され、前記式において、
Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L3は、次の(a)および(b)： (a) -(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-
、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；お
よび (b) C1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、L3が-C(O)-でない場
合にはアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されてもよく、そしてアルキ
レンの炭素原始の１は、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)
、またはS(O)2によって任意に置き換えられている、 からなる群より選択され； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１または両
方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアルアルキルで任意に置
換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが非置換フェニルである場合には、Arはフェニルではなく、L3およびY3は互
いにオルトまたはメタ配向している。
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L3は、次の(a)および(b)： (a) -(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-
、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；お
よび (b) C1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、L3が-C(O)-でない場
合にはアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されてもよく、そしてアルキ
レンの炭素原始の１は、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)
、またはS(O)2によって任意に置き換えられている、 からなる群より選択され； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１または両
方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアルアルキルで任意に置
換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが非置換フェニルである場合には、Arはフェニルではなく、L3およびY3は互
いにオルトまたはメタ配向している。
【００１１】
第４の態様において、新規ヒストン脱アセチル酵素抑制剤は、式(4)-(6)：
【００１２】
【化１０】
【００１３】
によって表される群より選択される。
【００１４】
第２の形態において、この発明は、式(1)-(6)のいずれかによって表されるヒ
ストン脱アセチル酵素の抑制剤と、薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希
釈剤を含む薬剤的組成物を提供する。
ストン脱アセチル酵素の抑制剤と、薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希
釈剤を含む薬剤的組成物を提供する。
【００１５】
第３の形態において、この発明は、細胞におけるヒストン脱アセチル酵素を抑
制する方法であって、ヒストン脱アセチル酵素の抑制が望まれる細胞にヒストン
脱アセチル酵素の抑制剤を接触させることを含む方法を提供する。この第３の形
態に係る第１の態様においては、ヒストン脱アセチル酵素の抑制剤は式(1)： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1) によって表され、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L3は-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、
-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり
； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく； Y1は化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このアル
キレンは任意に置換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-
O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択され；そし
て L1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合
には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニ
ルではない。
制する方法であって、ヒストン脱アセチル酵素の抑制が望まれる細胞にヒストン
脱アセチル酵素の抑制剤を接触させることを含む方法を提供する。この第３の形
態に係る第１の態様においては、ヒストン脱アセチル酵素の抑制剤は式(1)： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1) によって表され、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L3は-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、
-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり
； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく； Y1は化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このアル
キレンは任意に置換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-
O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択され；そし
て L1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合
には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニ
ルではない。
【００１６】
この第３の形態に係る第２の態様においては、ヒストン脱アセチル酵素の抑制
剤は式(2)： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z (2) で表され、前記式において、 で表され、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L2はC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、これらのいずれか
は置換されてもよく； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y2は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよいが、ただし前記アルキレンは式-C(O)R（Rは
α-アミノアシル部分を含む）の置換基で置換されておらず；そして Zはアニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-
O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される。
剤は式(2)： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z (2) で表され、前記式において、 で表され、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L2はC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、これらのいずれか
は置換されてもよく； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y2は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよいが、ただし前記アルキレンは式-C(O)R（Rは
α-アミノアシル部分を含む）の置換基で置換されておらず；そして Zはアニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-
O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される。
【００１７】
この第３の形態に係る第３の態様いおいては、ヒストン脱アセチル酵素の抑制
剤は式(3)： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z (3) によって表され、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L3は、次の(a)および(b)： (a) -(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-
、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；お
よび (b) C1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、L3が-C(O)-でない場
合にはアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されてもよく、そしてアルキ
レンの炭素原始の１は、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)
、またはS(O)2によって任意に置き換えられている、 からなる群より選択され； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１または両
方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアルアルキルで任意に置
換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが非置換フェニルである場合には、Arはフェニルではなく、L3およびY3は互
いにオルトまたはメタ配向している。
剤は式(3)： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z (3) によって表され、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L3は、次の(a)および(b)： (a) -(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-
、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；お
よび (b) C1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、L3が-C(O)-でない場
合にはアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されてもよく、そしてアルキ
レンの炭素原始の１は、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)
、またはS(O)2によって任意に置き換えられている、 からなる群より選択され； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１または両
方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアルアルキルで任意に置
換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが非置換フェニルである場合には、Arはフェニルではなく、L3およびY3は互
いにオルトまたはメタ配向している。
【００１８】
第３の形態に係る第４の態様においては、式(4)-(6)：
【００１９】
【化１１】
【００２０】
によって表される群より選択される。
【００２１】
この発明は、ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性を抑制するための化合物およ
び方法を提供する。この発明はまた、細胞増殖性疾患および病態を治療するため
の化合物および方法を提供する。この発明およびここで引用する化学文献は、当
業者に利用可能な知識を確立する。ここで引用する特許、出願および参考文献は
、各々が参考として収録されることが明確かつ個別に指定されているのと同程度
に参考としてここに収録される。不一致がある場合には、この発明の開示が優先
する。
び方法を提供する。この発明はまた、細胞増殖性疾患および病態を治療するため
の化合物および方法を提供する。この発明およびここで引用する化学文献は、当
業者に利用可能な知識を確立する。ここで引用する特許、出願および参考文献は
、各々が参考として収録されることが明確かつ個別に指定されているのと同程度
に参考としてここに収録される。不一致がある場合には、この発明の開示が優先
する。
【００２２】
この発明の目的のために、以下の定義が使用される。
【００２３】
ここで使用されるように、「ヒストン脱アセチル酵素」および「HDAC」は、ヒ
ストンのN-末端にあるリジン残基のε-アミノ基からアセチル期を除去する酵素
ファミリーのいずれか１を言う。別の意味が示されていない限りにおいては、「
ヒストン」という用語は、何らかのヒストンタンパク質を意味し、これにはあら
ゆる生物種由来のH1、H2A、H2B、H3、H4、およびH5を含む。好ましいヒストン脱
アセチル酵素は、クラスIおよびクラスII酵素を含む。好ましくは、ヒストン脱
アセチル酵素は、HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7お
よびHDAC-8を含むヒトHDACであるが、これに限定されることはない。幾つかの別
の好ましい態様において、ヒストン脱アセチル酵素は原生動物または新菌由来で
ある。
ストンのN-末端にあるリジン残基のε-アミノ基からアセチル期を除去する酵素
ファミリーのいずれか１を言う。別の意味が示されていない限りにおいては、「
ヒストン」という用語は、何らかのヒストンタンパク質を意味し、これにはあら
ゆる生物種由来のH1、H2A、H2B、H3、H4、およびH5を含む。好ましいヒストン脱
アセチル酵素は、クラスIおよびクラスII酵素を含む。好ましくは、ヒストン脱
アセチル酵素は、HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7お
よびHDAC-8を含むヒトHDACであるが、これに限定されることはない。幾つかの別
の好ましい態様において、ヒストン脱アセチル酵素は原生動物または新菌由来で
ある。
【００２４】
「ヒストン脱アセチル酵素抑制剤」または「ヒストン脱アセチル酵素の抑制剤
」という用語は、ここで規定されるような構造を有する化合物であって、ヒスト
ン脱アセチル酵素と相互作用し、その酵素活性を抑制することのできる化合物を
特定するために使用される。ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性の抑制とは、ヒ
ストンからアセチル期を除去するというヒストン脱アセチル酵素の能力を低減す
ることを意味する。幾つかの好ましい態様において、ヒストン脱アセチル酵素活
性の低減は少なくとも約50%であり、より好ましくは少なくとも約75%であり、さ
らに好ましくは少なくとも約90%である。別の好ましい態様において、ヒストン
脱アセチル酵素活性は、少なくとも95%まで、さらに好ましくは少なくとも99%ま
で低減される。
」という用語は、ここで規定されるような構造を有する化合物であって、ヒスト
ン脱アセチル酵素と相互作用し、その酵素活性を抑制することのできる化合物を
特定するために使用される。ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性の抑制とは、ヒ
ストンからアセチル期を除去するというヒストン脱アセチル酵素の能力を低減す
ることを意味する。幾つかの好ましい態様において、ヒストン脱アセチル酵素活
性の低減は少なくとも約50%であり、より好ましくは少なくとも約75%であり、さ
らに好ましくは少なくとも約90%である。別の好ましい態様において、ヒストン
脱アセチル酵素活性は、少なくとも95%まで、さらに好ましくは少なくとも99%ま
で低減される。
【００２５】
好ましくは、そのような抑制は特異的である。すなわち、ヒストン脱アセチル
酵素抑制剤は、別の非生物学的効果を生じさせるのに必要な濃度より低い濃度に
おいて、ヒストンからアセチル期を除去するというヒストン脱アセチル酵素の能
力を低減する。好ましくは、ヒストン脱アセチル酵素抑制活性として要求される
抑制剤の濃度は、非生物学的効果を生じさせるのに必要な濃度よりも、少なくと
も２倍低く、より好ましくは少なくとも５倍低く、さらに好ましくは10倍低く、
最も好ましくは、20倍低い。
酵素抑制剤は、別の非生物学的効果を生じさせるのに必要な濃度より低い濃度に
おいて、ヒストンからアセチル期を除去するというヒストン脱アセチル酵素の能
力を低減する。好ましくは、ヒストン脱アセチル酵素抑制活性として要求される
抑制剤の濃度は、非生物学的効果を生じさせるのに必要な濃度よりも、少なくと
も２倍低く、より好ましくは少なくとも５倍低く、さらに好ましくは10倍低く、
最も好ましくは、20倍低い。
【００２６】
ここで採用する「アルキル」という用語は、1から12の炭素原子、好ましくは1
-8の炭素原子、より好ましくは1-6の炭素原子（これらは1、2または3の置換基に
よって任意に置換されてもよい）を有する、直鎖および分枝鎖の脂肪属を言う。
文脈から明らかに別のことを意味しない限り、「アルキル」という用語は、飽和
、不飽和、および部分的に不飽和の脂肪属を意味する。特に不飽和基を意図する
際には、「アルケニル」または「アルキニル」という用語が使用される。飽和基
のみを意図する場合には、「飽和アルキル」という用語が使用される。好ましい
飽和アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含むがこれらに限
定されない。
-8の炭素原子、より好ましくは1-6の炭素原子（これらは1、2または3の置換基に
よって任意に置換されてもよい）を有する、直鎖および分枝鎖の脂肪属を言う。
文脈から明らかに別のことを意味しない限り、「アルキル」という用語は、飽和
、不飽和、および部分的に不飽和の脂肪属を意味する。特に不飽和基を意図する
際には、「アルケニル」または「アルキニル」という用語が使用される。飽和基
のみを意図する場合には、「飽和アルキル」という用語が使用される。好ましい
飽和アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含むがこれらに限
定されない。
【００２７】
「アルキレン」基は、前記のとおり、アルキル基であり、他の２つの化学基間
に位置し、それらを結合するために働く。好ましいアルキレン基は、メチレン、
エチレン、プロピレン、およびブチレンを含むが、これらに限定されない。
に位置し、それらを結合するために働く。好ましいアルキレン基は、メチレン、
エチレン、プロピレン、およびブチレンを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
ここで採用される「シクロアルキル」という用語は、3から12の炭素、好まし
くは3から8の炭素、より好ましくは3から6の炭素を有する、飽和および部分的に
不飽和の環状炭化水素基を包含し、さらにシクロアルキル基は、任意に置換され
てもよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘ
プチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。
くは3から8の炭素、より好ましくは3から6の炭素を有する、飽和および部分的に
不飽和の環状炭化水素基を包含し、さらにシクロアルキル基は、任意に置換され
てもよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘ
プチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
「アリール」基は、１から３の芳香属環（これらは任意に置換されてもよい）
を含むC6-C14芳香族部分である。好ましくは、アリール基はC6-C10アリール基で
ある。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフ
ルオレニルを含むが、これらに限定されない。「アルアルキル」または「アリー
ルアルキル」基は、アルキル基と共有結合し、これらのいずれかは独立的に任意
置換されてもよく、置換されなくてもよい。好ましくは、アルアルキル基は (C1 -C6)alk(C6-C10)アリールであり、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチル
を含むが、これらに限定されない。「アルカリル」または「アルキラリル」基は
、１以上のアルキル置換基を有するアリール基である。アルカリル基の例は、ト
リル、キシリル、メシチル、エチルフェニル、tert-ブチルフェニルおよびメチ
ルナフチルを含むが、これらに限定されない。
を含むC6-C14芳香族部分である。好ましくは、アリール基はC6-C10アリール基で
ある。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフ
ルオレニルを含むが、これらに限定されない。「アルアルキル」または「アリー
ルアルキル」基は、アルキル基と共有結合し、これらのいずれかは独立的に任意
置換されてもよく、置換されなくてもよい。好ましくは、アルアルキル基は (C1 -C6)alk(C6-C10)アリールであり、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチル
を含むが、これらに限定されない。「アルカリル」または「アルキラリル」基は
、１以上のアルキル置換基を有するアリール基である。アルカリル基の例は、ト
リル、キシリル、メシチル、エチルフェニル、tert-ブチルフェニルおよびメチ
ルナフチルを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
「アリーレン」基は、前記のとおりアリール基であり、他の２つの化学基間に
位置し、それらを結合する働きをする。好ましいアリーレン基は、フェニレンお
よびナフチレンを含むが、これらに限定されない。「アリーレン」という用語は
また、ヘテロアリール架橋基をも包含し、ベンゾチエニニル、ベンゾフリル、キ
ノリル、イソキノリルおよびインドリルを含むが、これらに限定されない。
位置し、それらを結合する働きをする。好ましいアリーレン基は、フェニレンお
よびナフチレンを含むが、これらに限定されない。「アリーレン」という用語は
また、ヘテロアリール架橋基をも包含し、ベンゾチエニニル、ベンゾフリル、キ
ノリル、イソキノリルおよびインドリルを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリック」基は、約３から約８個の原子
を有する環構造であり、１以上の原子はN、O、およびSからなる群より選択され
る。ヘテロシクリック基は、１以上の位置において炭素が任意に置換されてもよ
い。ヘテロシクリック基はまた、窒素がアルキル、アリール、アルアルキル、ア
ルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アルコキシカル
ボニルで独立的に置換されてもよく、または硫黄がオキソまたは低級アルキルで
置換されてもよい。好ましいヘテロシクリック基は、エポキシ、アジリジニル、
テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリ
ジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、およびモルホリノを含むが、
これらの限定されない。特定の好ましい態様において、ヘテロシクリック基は何
らかのアリールまたはヘテロアリール基と融合される。そのような融合ヘテロシ
クリルの例は、テトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランを含むが、こ
れらに限定されない。
を有する環構造であり、１以上の原子はN、O、およびSからなる群より選択され
る。ヘテロシクリック基は、１以上の位置において炭素が任意に置換されてもよ
い。ヘテロシクリック基はまた、窒素がアルキル、アリール、アルアルキル、ア
ルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アルコキシカル
ボニルで独立的に置換されてもよく、または硫黄がオキソまたは低級アルキルで
置換されてもよい。好ましいヘテロシクリック基は、エポキシ、アジリジニル、
テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリ
ジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、およびモルホリノを含むが、
これらの限定されない。特定の好ましい態様において、ヘテロシクリック基は何
らかのアリールまたはヘテロアリール基と融合される。そのような融合ヘテロシ
クリルの例は、テトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランを含むが、こ
れらに限定されない。
【００３２】
ここで用いられているように、「ヘテロアリール」という用語は、5から14の
環原子、好ましくは5、6、9、または10の環原子を有し；環状配列中に6、10、ま
たは14のπ電子を共有し；炭素原子に加え、N、O、およびSからなる群より選択
される1から約3のヘテロ原子を有する基を言う。好ましいヘテロアリール基は、
チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル
、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、キノリル、イソキノリル、キノサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、およびイソサゾリルを含むが、これらに限定されない。
環原子、好ましくは5、6、9、または10の環原子を有し；環状配列中に6、10、ま
たは14のπ電子を共有し；炭素原子に加え、N、O、およびSからなる群より選択
される1から約3のヘテロ原子を有する基を言う。好ましいヘテロアリール基は、
チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル
、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、キノリル、イソキノリル、キノサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、およびイソサゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
ここで採用するように、「置換された」アルキル、シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、またはヘテロシクリック基は、1から約4、好ましくは1から
約3、より好ましくは1または2の非水素置換基を有するものである。好ましい置
換基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリル、ア
リール、アルアルキル、アルコキシ、アリーロキシ、アミノ、アシルアミノ、ア
ルキルカルボモイル、アリールカルボモイル、アミノアルキル、アルコキシカル
ボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスル
ホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホ
ンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイド基を含
むが、これらに限定されない。
、ヘテロアリール、またはヘテロシクリック基は、1から約4、好ましくは1から
約3、より好ましくは1または2の非水素置換基を有するものである。好ましい置
換基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリル、ア
リール、アルアルキル、アルコキシ、アリーロキシ、アミノ、アシルアミノ、ア
ルキルカルボモイル、アリールカルボモイル、アミノアルキル、アルコキシカル
ボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスル
ホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホ
ンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイド基を含
むが、これらに限定されない。
【００３４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、ここで採用されているように、ク
ロリン、ブロミン、フルオリン、またはイオジンを言う。
ロリン、ブロミン、フルオリン、またはイオジンを言う。
【００３５】
ここで採用されているように、「アシル」という用語は、アルキルカルボニル
またはアリールカルボニル置換基を言う。
またはアリールカルボニル置換基を言う。
【００３６】
「アシルアミノ」という用語は、窒素原子に結合したアミド基を言う。「カル
ボモイル」という用語は、カルボニル炭素原子に結合したアミド基を言う。アシ
ル網野またはカルボモイル置換基の窒素原子は、さらに置換されてもよい。「ス
ルホンアミド」という用語は、硫黄または窒素原子のどちらかが結合されたスル
ホンアミド置換基を言う。「アミノ」という用語は、NH2、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、および環状アミノ基を含むことを意味する。
ボモイル」という用語は、カルボニル炭素原子に結合したアミド基を言う。アシ
ル網野またはカルボモイル置換基の窒素原子は、さらに置換されてもよい。「ス
ルホンアミド」という用語は、硫黄または窒素原子のどちらかが結合されたスル
ホンアミド置換基を言う。「アミノ」という用語は、NH2、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、および環状アミノ基を含むことを意味する。
【００３７】
「ウレイド」おいう用語は、ここで採用されているように、置換または非置換
の尿素部分を言う。化合物 第１の形態において、この発明は、ヒストン脱アセチル酵素の新規抑制剤を提
供する。第１の態様において、ヒストン脱アセチル酵素の新規抑制剤は式(1)： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1) によって表され、この式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであ
り、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L1は-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-N
HC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに、任意のアリールまたはヘテ
ロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素
環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と任意に置換および融合され
てもよく； Y1は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および-O-M（MはHまたは薬剤的
に許容される陽イオン）からなる群より選択され； L1が-C(O)NH-であり、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mであ
る場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニルまたはヒドロキシフ
ェニルではなく、さらにL1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cy
は置換されたインドリニルではない。
の尿素部分を言う。化合物 第１の形態において、この発明は、ヒストン脱アセチル酵素の新規抑制剤を提
供する。第１の態様において、ヒストン脱アセチル酵素の新規抑制剤は式(1)： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1) によって表され、この式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであ
り、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L1は-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-N
HC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに、任意のアリールまたはヘテ
ロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素
環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と任意に置換および融合され
てもよく； Y1は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および-O-M（MはHまたは薬剤的
に許容される陽イオン）からなる群より選択され； L1が-C(O)NH-であり、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mであ
る場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニルまたはヒドロキシフ
ェニルではなく、さらにL1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cy
は置換されたインドリニルではない。
【００３８】
特定の好ましい態様において、CyはC6-C14アリール、より好ましくはC6-C10ア
リール、最も好ましくはフェニルまたはナフチルであって、これらのいずれかは
任意に置換されてもよい。特定の別の好ましい態様において、Cyはヘテロアリー
ルである。幾つかの好ましい態様において、ヘテロアリール基は、チエニル、ベ
ンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、およびチアゾ
リル（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）からなる群より選択される
。特別に好ましい態様において、Cyは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾ
チエニル、およびキノリル（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）から
なる群より選択される。
リール、最も好ましくはフェニルまたはナフチルであって、これらのいずれかは
任意に置換されてもよい。特定の別の好ましい態様において、Cyはヘテロアリー
ルである。幾つかの好ましい態様において、ヘテロアリール基は、チエニル、ベ
ンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、およびチアゾ
リル（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）からなる群より選択される
。特別に好ましい態様において、Cyは、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾ
チエニル、およびキノリル（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）から
なる群より選択される。
【００３９】
L1は-(CH2)m-W-であり、ここでmは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-
、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択さ
れる。好ましくは、mは0、1、または2であり、より好ましくは0または1である。
、-S(O)2NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択さ
れる。好ましくは、mは0、1、または2であり、より好ましくは0または1である。
【００４０】
好ましくは、ArはC6-C14アリーレンであり、より好ましくはC6-C10アリーレン
であり、これらのいずれかは任意に置換されてもよい。特定の好まし態様におい
て、Arはフェニレン、好ましくは4-フェニレンである。幾つかの好ましい態様に
おいて、フェニレンは任意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和ま
たは部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に
置換されてもよい）と融合されている。
であり、これらのいずれかは任意に置換されてもよい。特定の好まし態様におい
て、Arはフェニレン、好ましくは4-フェニレンである。幾つかの好ましい態様に
おいて、フェニレンは任意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和ま
たは部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に
置換されてもよい）と融合されている。
【００４１】
Y1は化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり、これらは任意
に置換されてもよい。幾つかの好ましい態様において、Y1は化学結合であり、基
-C(O)NH-Zは直接Arに結合されている。幾つかの好ましい態様において、Y1はア
ルキレンであり、好ましくは飽和アルキレンである。好ましくは、飽和アルキレ
ンは、C1-C8アルキレンであり、より好ましくはC1-C6アルキレンであり、さらに
好ましくはC1-C3アルキレンであり、よりさらに好ましくはC1-C2アルキレンであ
り、これらのいずれかは任意に置換されてもよい。幾つかの好ましい態様におい
ては、Y1はメチレンである。
に置換されてもよい。幾つかの好ましい態様において、Y1は化学結合であり、基
-C(O)NH-Zは直接Arに結合されている。幾つかの好ましい態様において、Y1はア
ルキレンであり、好ましくは飽和アルキレンである。好ましくは、飽和アルキレ
ンは、C1-C8アルキレンであり、より好ましくはC1-C6アルキレンであり、さらに
好ましくはC1-C3アルキレンであり、よりさらに好ましくはC1-C2アルキレンであ
り、これらのいずれかは任意に置換されてもよい。幾つかの好ましい態様におい
ては、Y1はメチレンである。
【００４２】
置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は
、１以上、好ましくは1から約3、より好ましくは1または2の置換基を有しており
、これらは好ましくは、C1-C6アルキル（好ましくはC1-C4アルキル）、halo（好
ましくはCl、BrまたはF）、ハロアルキル（好ましくは(halo)1-5(C1-C6)アルキ
ル、より好ましくは(halo)1-5(C1-C3)アルキル、最も好ましくはCF3）、C1-C6ア
ルコキシ（好ましくはメソキシ、エソキシまたはベンジルオキシ）、C6-C10アリ
ールオキ死（好ましくはフェノキシ）、C1-C6アルコキシカルボニル（好ましく
はC1-C3 アルコキシカルボニル、最も好ましくはカルボメソキシまたはカルボエ
ソキシ）、C6-C10アリール（好ましくはフェニル）、(C6-C10)ar(C1-C6)アルキ
ル（好ましくは(C6-C10)ar(C1-C3)アルキル、より好ましくはベンジル、ナフチ
ルメチルまたはフェネチル）、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル（好ましくはヒドロ
キシ(C1-C3)アルキル、より好ましくはヒドロキシメチル）、アミノ(C1-C6)アル
キル（好ましくはアミノ(C1-C3)アルキル、より好ましくはアミノメチル）、(C1 -C6)アルキルアミノ（好ましくはメチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルア
ミノ）、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ（好ましくはジメチルアミノまたはジエチル
アミノ）、(C1-C6)アルキルカルバモイル（好ましくはメチルカルバモイル、ジ
メチルカルバモイルまたはベンジルカルバモイル）、(C6-C10)アリールカルバモ
イル（好ましくはフェニルカルバモイル）、(C1-C6)アルカンアシルアミノ（好
ましくはアセチルアミノ）、(C6-C10)アレーンアシルアミノ（好ましくはベンゾ
イルアミノ）、(C1-C6)アルカンスルホニル（好ましくはメタンスルホニル）、(
C1-C6)アルカンスルホンアミド（好ましくはメタンスルホンアミド）、(C6-C10)
アレーンスルホニル（好ましくはベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニル
）、(C6-C10)アレーンスルホンアミド（好ましくはベンゼンスルホニルまたはト
ルエンスルホニル）、(C6-C10)ar(C1-C6)アルキルスルホンアミド（好ましくは
ベンジルスルホンアミド）、C1-C6アルキルカルボニル（好ましくはC1-C3 アル
キルカルボニル、より好ましくはアセチル）、(C1-C6)アシルオキシ（好ましく
はアセトオキシ）、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド、およ
びニトロからなる群より選択される。アルキル、シクロアルキル、またはヘテロ
シクリル基の１以上の炭素基は、オキソ基によって任意に置換されてもよい。
、１以上、好ましくは1から約3、より好ましくは1または2の置換基を有しており
、これらは好ましくは、C1-C6アルキル（好ましくはC1-C4アルキル）、halo（好
ましくはCl、BrまたはF）、ハロアルキル（好ましくは(halo)1-5(C1-C6)アルキ
ル、より好ましくは(halo)1-5(C1-C3)アルキル、最も好ましくはCF3）、C1-C6ア
ルコキシ（好ましくはメソキシ、エソキシまたはベンジルオキシ）、C6-C10アリ
ールオキ死（好ましくはフェノキシ）、C1-C6アルコキシカルボニル（好ましく
はC1-C3 アルコキシカルボニル、最も好ましくはカルボメソキシまたはカルボエ
ソキシ）、C6-C10アリール（好ましくはフェニル）、(C6-C10)ar(C1-C6)アルキ
ル（好ましくは(C6-C10)ar(C1-C3)アルキル、より好ましくはベンジル、ナフチ
ルメチルまたはフェネチル）、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル（好ましくはヒドロ
キシ(C1-C3)アルキル、より好ましくはヒドロキシメチル）、アミノ(C1-C6)アル
キル（好ましくはアミノ(C1-C3)アルキル、より好ましくはアミノメチル）、(C1 -C6)アルキルアミノ（好ましくはメチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルア
ミノ）、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ（好ましくはジメチルアミノまたはジエチル
アミノ）、(C1-C6)アルキルカルバモイル（好ましくはメチルカルバモイル、ジ
メチルカルバモイルまたはベンジルカルバモイル）、(C6-C10)アリールカルバモ
イル（好ましくはフェニルカルバモイル）、(C1-C6)アルカンアシルアミノ（好
ましくはアセチルアミノ）、(C6-C10)アレーンアシルアミノ（好ましくはベンゾ
イルアミノ）、(C1-C6)アルカンスルホニル（好ましくはメタンスルホニル）、(
C1-C6)アルカンスルホンアミド（好ましくはメタンスルホンアミド）、(C6-C10)
アレーンスルホニル（好ましくはベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニル
）、(C6-C10)アレーンスルホンアミド（好ましくはベンゼンスルホニルまたはト
ルエンスルホニル）、(C6-C10)ar(C1-C6)アルキルスルホンアミド（好ましくは
ベンジルスルホンアミド）、C1-C6アルキルカルボニル（好ましくはC1-C3 アル
キルカルボニル、より好ましくはアセチル）、(C1-C6)アシルオキシ（好ましく
はアセトオキシ）、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイド、およ
びニトロからなる群より選択される。アルキル、シクロアルキル、またはヘテロ
シクリル基の１以上の炭素基は、オキソ基によって任意に置換されてもよい。
【００４３】
幾つかの特別に好ましい態様においては、Cyはフェニル、ナフチル、チエニル
、ベンゾチエニル、またはキノリル部分であり、これは置換されていないか、ま
たはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6-C10アリール、(C6-C10)ar(C1-C6)
アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカル
ボニル、カルボキシ、およびアミノからなる群より独立的に選択された１または
２の置換基によって置換されている。
、ベンゾチエニル、またはキノリル部分であり、これは置換されていないか、ま
たはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6-C10アリール、(C6-C10)ar(C1-C6)
アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルコキシカル
ボニル、カルボキシ、およびアミノからなる群より独立的に選択された１または
２の置換基によって置換されている。
【００４４】
幾つかの好ましい態様においては、Zはアニリニルまたはピリジル、好ましく
は2-アニリニルまたは2-ピリジルである。幾つかの他の好ましい態様においては
、Zはチアジアゾール、好ましくは1,3,4-チアジアゾール-2-イル、より好ましく
は第5位置換-1,3,4-チアジアゾール-2-イルである。チアジアゾールは、好まし
くは、チオール、トリフルオロメチル、アミノ、およびスルホンアミドからなる
群より選択される何らかの置換基で置換されている。
は2-アニリニルまたは2-ピリジルである。幾つかの他の好ましい態様においては
、Zはチアジアゾール、好ましくは1,3,4-チアジアゾール-2-イル、より好ましく
は第5位置換-1,3,4-チアジアゾール-2-イルである。チアジアゾールは、好まし
くは、チオール、トリフルオロメチル、アミノ、およびスルホンアミドからなる
群より選択される何らかの置換基で置換されている。
【００４５】
さらに別の好ましい態様においては、Zは-O-Mであり、ここでMは水素またはい
ずれかの薬剤的に許容される陽イオンである。薬剤的に許容される陽イオンの例
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムを含むが、これら
に限定されない。
ずれかの薬剤的に許容される陽イオンである。薬剤的に許容される陽イオンの例
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムを含むが、これら
に限定されない。
【００４６】
第２の態様において、この発明は、式(2)：
Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z (2)
で表されるヒストン脱アセチル酵素の新規抑制剤を提供する。この式において、
Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L2はC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、前記のアルキレン
またはアルケニレンは任意に置換されてもよいが、ただしL2 は-C(O)-ではなく
、前記アルキレンの炭素原子の１は、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素
）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任
意に置き換えられてもよく； Arはアリレーンであり、このアリレーンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y2は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよいが、ただし前記アルキレンは式-C(O)R（Rは
α-アミノアシル部分 を含む）の置換基で置換されておらず；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが結合されている炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZは
双方ともピリジルではない。
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L2はC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、前記のアルキレン
またはアルケニレンは任意に置換されてもよいが、ただしL2 は-C(O)-ではなく
、前記アルキレンの炭素原子の１は、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素
）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任
意に置き換えられてもよく； Arはアリレーンであり、このアリレーンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y2は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよいが、ただし前記アルキレンは式-C(O)R（Rは
α-アミノアシル部分 を含む）の置換基で置換されておらず；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが結合されている炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZは
双方ともピリジルではない。
【００４７】
この発明のこの態様に係る好ましい置換基Cy、Ar、およびZは第１の態様につ
いて前記に規定したのと同様のものである。好ましい置換基Y2は、Y1について前
記で規定したものと同様である。幾つかの好ましい態様においては、L2は興和し
たC1-C8アルキレン、より好ましくはアルキレン、より好ましくはC1-C6アルキレ
ン、さらに好ましくはC1-C4アルキレンであり、これらのいずれかは任意に置換
されてもよい。幾つかの別の好ましい態様においては、L2はC2-C8アルケニレン
、より好ましくはC2-C6アルケニレン、さらに好ましくはC2-C4アルケニレンであ
り、これらのいずれかは任意に置換されてもよい。アルキレンまたはアルケニレ
ン基は、１以上の炭素位置において、前記に引用した好ましい置換基のリストか
ら好ましく選択される置換基によって置換されてもよい。より好ましくは、L2は
１または２の位置において、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、アミノ、オキソ
、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、およびC6-C10アリールオキシからなる群より
独立的に選択される置換基によって置換される。幾つかの特別に好ましい態様に
おいて、アルキレンまたはアルケニレン基は、１または２のオキソまたはヒドロ
キシ基で置換される。しかしながら、L2は好ましくは-C(O)-ではなく、Cyが結合
している炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZは好ましくは双
方ともピリジルではない。
いて前記に規定したのと同様のものである。好ましい置換基Y2は、Y1について前
記で規定したものと同様である。幾つかの好ましい態様においては、L2は興和し
たC1-C8アルキレン、より好ましくはアルキレン、より好ましくはC1-C6アルキレ
ン、さらに好ましくはC1-C4アルキレンであり、これらのいずれかは任意に置換
されてもよい。幾つかの別の好ましい態様においては、L2はC2-C8アルケニレン
、より好ましくはC2-C6アルケニレン、さらに好ましくはC2-C4アルケニレンであ
り、これらのいずれかは任意に置換されてもよい。アルキレンまたはアルケニレ
ン基は、１以上の炭素位置において、前記に引用した好ましい置換基のリストか
ら好ましく選択される置換基によって置換されてもよい。より好ましくは、L2は
１または２の位置において、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、アミノ、オキソ
、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、およびC6-C10アリールオキシからなる群より
独立的に選択される置換基によって置換される。幾つかの特別に好ましい態様に
おいて、アルキレンまたはアルケニレン基は、１または２のオキソまたはヒドロ
キシ基で置換される。しかしながら、L2は好ましくは-C(O)-ではなく、Cyが結合
している炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZは好ましくは双
方ともピリジルではない。
【００４８】
幾つかの好ましい態様においては、L1はC1-C6飽和アルキレンであり、ここで
飽和アルキレンの炭素基は、O、NR'（Rはアルキル、アシル、または水素）、S、
S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部分によって置き換え
られている。好ましくは、Cyに隣接する炭素原子がヘテロ原子部分によってori
変えられている。幾つかの特別に好ましい態様においては、L1は-S-(CH2)2-、-S
(O)-(CH2)2-、-S(O)2-(CH2)2-、-S-(CH2)3-、-S(O)-(CH2)3-、および-S(O)2-(CH 2 )3-からなる群より選択される。
飽和アルキレンの炭素基は、O、NR'（Rはアルキル、アシル、または水素）、S、
S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部分によって置き換え
られている。好ましくは、Cyに隣接する炭素原子がヘテロ原子部分によってori
変えられている。幾つかの特別に好ましい態様においては、L1は-S-(CH2)2-、-S
(O)-(CH2)2-、-S(O)2-(CH2)2-、-S-(CH2)3-、-S(O)-(CH2)3-、および-S(O)2-(CH 2 )3-からなる群より選択される。
【００４９】
第３の態様において、この発明は、式(3)：
Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z (3)
で表されるヒストン脱アセチル酵素の新規抑制剤を提供する。この式において、
Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L3は、次の(a)および(b)： (a) -(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-
、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；お
よび (b) C1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、L3が-C(O)-でない場
合にはアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されてもよく、そしてアルキ
レンの炭素原始の１は、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)
、またはS(O)2によって任意に置き換えられている、 からなる群より選択され； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１または両
方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアルアルキルで任意に置
換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが非置換フェニルである場合には、Arはフェニルではなく、L3およびY3は互
いにオルトまたはメタ配向している。
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L3は、次の(a)および(b)： (a) -(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-
、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；お
よび (b) C1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、L3が-C(O)-でない場
合にはアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されてもよく、そしてアルキ
レンの炭素原始の１は、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)
、またはS(O)2によって任意に置き換えられている、 からなる群より選択され； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１または両
方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアルアルキルで任意に置
換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが非置換フェニルである場合には、Arはフェニルではなく、L3およびY3は互
いにオルトまたはメタ配向している。
【００５０】
この発明のこの態様に係る好ましい置換基Cy、Ar、およびZは第１の態様につ
いて前記に規定したのと同様のものである。好ましい置換基L3はL1またはL2につ
いて前記で規定したものと同様である。
いて前記に規定したのと同様のものである。好ましい置換基L3はL1またはL2につ
いて前記で規定したものと同様である。
【００５１】
好ましくは、Y3はC2アルケニレンまたはC2 アルキニレンであり、ここで、ア
ルケニレンの１または両方の炭素原子は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、(C1 -C6)アルク(C6-C10)アリール、または(C6-C10)アル(C1-C6)アルキルによって任
意に置換されてもよい。より好ましくは、Y3はC2アルケニレンまたはC2 アルキ
ニレンであり、ここで、アルケニレンの１または両方の炭素原子は、C1-C4アル
キル、C6-C10アリール、(C1-C4)アルク(C6-C10)アリール、または(C6-C10)アル(
C1-C4)アルキルによって任意に置換されてもよい。さらに好ましくは、Y3は、-C
(C-、-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、および-CH=C(CH3)-からなる群より選択される。 合成 L1が-S(O)2NH-である式Cy-L1-Ar-Y1C(O)-NH-O-Mで表される化合物は、好まし
くは、Scheme1〜3に表される合成ルートに従い調製されるものである。したがっ
て、ある種の好適な態様において、化合物Iは、好ましくはScheme１に表される
一般的な合成ルートにより調製される。すなわち、スルホニルクロライド（II）
は、塩化メチレン等の溶媒中で、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下にアミ
ン（III）で処理される。粗生成物をメタノール等のアルコール溶媒中、ナトリ
ウムメトキシド等の塩基で処理することにより、あらゆるジアルキル化物質の開
裂が起こり、スルホンアミド（IV）が得られる。IVのエステル部位の加水分解は
、テトラヒドロフランとメタノール等の混合溶媒中、リチウムヒドロキシド等の
ヒドロキシド塩基で処理することにより行われ、対応する酸（V）が得られる。
ルケニレンの１または両方の炭素原子は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、(C1 -C6)アルク(C6-C10)アリール、または(C6-C10)アル(C1-C6)アルキルによって任
意に置換されてもよい。より好ましくは、Y3はC2アルケニレンまたはC2 アルキ
ニレンであり、ここで、アルケニレンの１または両方の炭素原子は、C1-C4アル
キル、C6-C10アリール、(C1-C4)アルク(C6-C10)アリール、または(C6-C10)アル(
C1-C4)アルキルによって任意に置換されてもよい。さらに好ましくは、Y3は、-C
(C-、-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、および-CH=C(CH3)-からなる群より選択される。 合成 L1が-S(O)2NH-である式Cy-L1-Ar-Y1C(O)-NH-O-Mで表される化合物は、好まし
くは、Scheme1〜3に表される合成ルートに従い調製されるものである。したがっ
て、ある種の好適な態様において、化合物Iは、好ましくはScheme１に表される
一般的な合成ルートにより調製される。すなわち、スルホニルクロライド（II）
は、塩化メチレン等の溶媒中で、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下にアミ
ン（III）で処理される。粗生成物をメタノール等のアルコール溶媒中、ナトリ
ウムメトキシド等の塩基で処理することにより、あらゆるジアルキル化物質の開
裂が起こり、スルホンアミド（IV）が得られる。IVのエステル部位の加水分解は
、テトラヒドロフランとメタノール等の混合溶媒中、リチウムヒドロキシド等の
ヒドロキシド塩基で処理することにより行われ、対応する酸（V）が得られる。
【００５２】
【化１２】
【００５３】
また、いくつかの態様においては、酸Vからのヒドロキサム酸Iへの変換は、V
をテトラヒドロピラニルヒドロキシアミン（NH2OTHP）のような保護されたヒド
ロキシアミンとカップリングし、保護されたヒドロキサム酸エステルVIを得、次
いでVIを酸加水分解することにより行われ、ヒドロキサム酸Iが得られる。カッ
プリング反応は、好ましくは、塩化メチレン等の溶媒中、カップリング試薬ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用いて（方法Ａ）、または、カップリン
グ試薬1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドをN-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール存在下、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中
で用いて（方法Ｄ）行われる。同技術分野では他のカップリング試薬も知られて
おり、これらもこの反応において使用できる。VIの加水分解は、好ましくは、メ
タノールのような非プロトン性溶媒中でショウノウスルホン酸などの有機酸で処
理することにより行われる。
をテトラヒドロピラニルヒドロキシアミン（NH2OTHP）のような保護されたヒド
ロキシアミンとカップリングし、保護されたヒドロキサム酸エステルVIを得、次
いでVIを酸加水分解することにより行われ、ヒドロキサム酸Iが得られる。カッ
プリング反応は、好ましくは、塩化メチレン等の溶媒中、カップリング試薬ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）を用いて（方法Ａ）、または、カップリン
グ試薬1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドをN-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール存在下、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中
で用いて（方法Ｄ）行われる。同技術分野では他のカップリング試薬も知られて
おり、これらもこの反応において使用できる。VIの加水分解は、好ましくは、メ
タノールのような非プロトン性溶媒中でショウノウスルホン酸などの有機酸で処
理することにより行われる。
【００５４】
さらに別の方法として、その他の態様では、酸Vは、好ましくは、シュウ酸ク
ロライド処理により対応する酸塩化物に変換され、次いで塩化メチレン等の溶媒
中でO-トリメチルシリル-ヒドロキシアミンのような保護されたヒドロキシアミ
ンを加えることにより、ヒドロキシルアミンIを得る（方法Ｃ）。
ロライド処理により対応する酸塩化物に変換され、次いで塩化メチレン等の溶媒
中でO-トリメチルシリル-ヒドロキシアミンのような保護されたヒドロキシアミ
ンを加えることにより、ヒドロキシルアミンIを得る（方法Ｃ）。
【００５５】
さらにまた、他の態様では、エステルIVを、好ましくはメタノール等の溶媒中
、ナトリウムメトキシド等の塩基存在下でヒドロキシルアミンにより処理するこ
とにより、ヒドロキシルアミンIが直接得られる（方法Ｂ）。
、ナトリウムメトキシド等の塩基存在下でヒドロキシルアミンにより処理するこ
とにより、ヒドロキシルアミンIが直接得られる（方法Ｂ）。
【００５６】
【化１３】
【００５７】
式XおよびXIVの化合物は、好ましくは、Scheme2に表される一般的方法により
調製される。すなわち、アミノアリールハライド（VII）をトリエチルアミンな
どの塩基存在下でスルホニルクロライドで処理し、さらにアルコキシド塩基で処
理することによりスルホンアミドVIIIが得られる。当業者であれば、逆スルホン
アミド類似体も同様の方法によりハロアレーンスルホニルハライドをアリルアミ
ンで処理することにより得られることが理解できるだろう。
調製される。すなわち、アミノアリールハライド（VII）をトリエチルアミンな
どの塩基存在下でスルホニルクロライドで処理し、さらにアルコキシド塩基で処
理することによりスルホンアミドVIIIが得られる。当業者であれば、逆スルホン
アミド類似体も同様の方法によりハロアレーンスルホニルハライドをアリルアミ
ンで処理することにより得られることが理解できるだろう。
【００５８】
化合物VIIIを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)のよう
なパラジウム触媒存在下、ピロリジン等の溶媒中で末端アセチレンまたはオレフ
ィン化合物とカップリングすることによりIXが得られる。
なパラジウム触媒存在下、ピロリジン等の溶媒中で末端アセチレンまたはオレフ
ィン化合物とカップリングすることによりIXが得られる。
【００５９】
式IX（X=CH2OH）の化合物を酸化し、得られるアルデヒドをカルベトキシメチ
レントリフェニルホスホランなどのWittig試薬を用いてアセトニトリル等の溶媒
中、ホモログ化することにより、式XIの化合物が得られる。XIの塩基性加水分解
、例えばリチウムヒドロキシドのTHFおよび水混合溶液による処理により、酸XII
が得られる。XIIの水素化は、好ましくは、メタノール等の非プロトン性溶媒中
、PD/Cのようなパラジウム触媒上で行うことができ、これにより飽和酸XIIIが得
られる。酸XIIIのO-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン等のO-保護ヒドロ
キシアミンとのカップリングは、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HBOT）また
はN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）の存在下、DMFなどの溶媒中で1-
(3-ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミドのようなカップリング試薬で
処理して行われ、次いで脱保護することにより一般式XIVの化合物が得られる。
レントリフェニルホスホランなどのWittig試薬を用いてアセトニトリル等の溶媒
中、ホモログ化することにより、式XIの化合物が得られる。XIの塩基性加水分解
、例えばリチウムヒドロキシドのTHFおよび水混合溶液による処理により、酸XII
が得られる。XIIの水素化は、好ましくは、メタノール等の非プロトン性溶媒中
、PD/Cのようなパラジウム触媒上で行うことができ、これにより飽和酸XIIIが得
られる。酸XIIIのO-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン等のO-保護ヒドロ
キシアミンとのカップリングは、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HBOT）また
はN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）の存在下、DMFなどの溶媒中で1-
(3-ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミドのようなカップリング試薬で
処理して行われ、次いで脱保護することにより一般式XIVの化合物が得られる。
【００６０】
X=COOHである酸IXは、O-テトラヒドロピラニルヒドロキシアミンのようなO-保
護ヒドロキシアミンと直接カップリングし、次いでヒドロキシル基の保護基を脱
保護することにより得られ、ヒドロキサム酸Xが得られる。
護ヒドロキシアミンと直接カップリングし、次いでヒドロキシル基の保護基を脱
保護することにより得られ、ヒドロキサム酸Xが得られる。
【００６１】
L1が-C(O)NH-である式Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-O-Mで表される化合物は、好まし
くは、Scheme1〜2に記載される合成法と類似の方法において、Scheme記載のスル
ホニルクロライドの代わりに、酸クロライドを出発物質として、調製できる。
くは、Scheme1〜2に記載される合成法と類似の方法において、Scheme記載のスル
ホニルクロライドの代わりに、酸クロライドを出発物質として、調製できる。
【００６２】
【化１４】
【００６３】
式Cy-L2-Ar-Y2-C(O)-NH-O-Mで表される化合物は、好ましくは、Scheme3〜5に
表された合成ルートに従って調製される。すなわち、ある種の好適な態様では、
式XIXおよびXXI（L2 = -C(O)-CH=CH-又は-C(O)-CH2CH2-）の化合物は、Scheme 3
記載の方法により合成される。したがって、置換アリールアセトフェノン（XV）
をメタノール等のプロトン性溶媒中、ナトリウムメトキシド等の塩基の存在下に
アリールアルデヒド（XVI）で処理し、エノンXVIIが得られる。
表された合成ルートに従って調製される。すなわち、ある種の好適な態様では、
式XIXおよびXXI（L2 = -C(O)-CH=CH-又は-C(O)-CH2CH2-）の化合物は、Scheme 3
記載の方法により合成される。したがって、置換アリールアセトフェノン（XV）
をメタノール等のプロトン性溶媒中、ナトリウムメトキシド等の塩基の存在下に
アリールアルデヒド（XVI）で処理し、エノンXVIIが得られる。
【００６４】
XVII（R=H）の酸誘導体をO-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン（R1=テ
トラヒドロピラニル）のようなO-保護ヒドロキシアミンとカップリングすること
により、O-保護-N-ヒドロキシベンズアミドXVIIIが得られる。カップリング反応
は、好ましくは、酸およびヒドロキシルアミンを塩化メチレンなどの溶媒中でジ
シクロヘキシルカルボジイミドと処理し、または、N-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールの存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で1-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-3-エチルカルボジイミドと処理して行われる。同技術においては、他のカッ
プリング試薬も知られており、この反応において適用されてもよい。O-脱保護は
、XVIIIをメタノール等の溶媒中、ショウノウスルホン酸などの酸で処理するこ
とにより行われ、ヒドロキサム酸XIX（L2 = -C(O)-CH=CH-）が得られる。
トラヒドロピラニル）のようなO-保護ヒドロキシアミンとカップリングすること
により、O-保護-N-ヒドロキシベンズアミドXVIIIが得られる。カップリング反応
は、好ましくは、酸およびヒドロキシルアミンを塩化メチレンなどの溶媒中でジ
シクロヘキシルカルボジイミドと処理し、または、N-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールの存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で1-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-3-エチルカルボジイミドと処理して行われる。同技術においては、他のカッ
プリング試薬も知られており、この反応において適用されてもよい。O-脱保護は
、XVIIIをメタノール等の溶媒中、ショウノウスルホン酸などの酸で処理するこ
とにより行われ、ヒドロキサム酸XIX（L2 = -C(O)-CH=CH-）が得られる。
【００６５】
式XXI（L2 = -C(O)-CH2CH2-）で表される飽和化合物は、好ましくは、XVII（R
=Me）をメタノール−テトラヒドロフランなどの溶媒中、10% Pd/Cなどの触媒上
で水素化して得られる。得られた生成物XIXのリチウムヒドロキシドを用いた塩
基加水分解を行い、次いでN-ヒドロキシアミドを生成し、上記のとおり酸加水分
解することによりヒドロキサム酸XXIが得られる。
=Me）をメタノール−テトラヒドロフランなどの溶媒中、10% Pd/Cなどの触媒上
で水素化して得られる。得られた生成物XIXのリチウムヒドロキシドを用いた塩
基加水分解を行い、次いでN-ヒドロキシアミドを生成し、上記のとおり酸加水分
解することによりヒドロキサム酸XXIが得られる。
【００６６】
【化１５】
【００６７】
式XXVI（L2=-(CH2)o+2-）の化合物は、好ましくは、Scheme 4および5に記載の
一般的方法により合成される。したがって、いくつかの態様では、末端オレフィ
ン（XXII）は、酢酸パラジウムやトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム
(0)等の触媒量のパラジウム原、トリフェニルホスフィン等のホスフィン、およ
びトリエチルアミン等の塩基の存在下、アセトニトリル等の溶媒中でアリールハ
ライド（XXIII）とカップリングし、カップリング生成物XXIVを得る。上記のと
おり、水素化、次いでN-ヒドロキシアミド形成および酸加水分解を行い、ヒドロ
キサム酸XXVIが得られる。
一般的方法により合成される。したがって、いくつかの態様では、末端オレフィ
ン（XXII）は、酢酸パラジウムやトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム
(0)等の触媒量のパラジウム原、トリフェニルホスフィン等のホスフィン、およ
びトリエチルアミン等の塩基の存在下、アセトニトリル等の溶媒中でアリールハ
ライド（XXIII）とカップリングし、カップリング生成物XXIVを得る。上記のと
おり、水素化、次いでN-ヒドロキシアミド形成および酸加水分解を行い、ヒドロ
キサム酸XXVIが得られる。
【００６８】
【化１６】
【００６９】
他の方法として、その他の態様では、式XXVIIで表されるホスホニウム塩を、
リチウムヘキサメチルジシラジド等の塩基存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒
中で式XXVIIIで表されるアリールアルデヒドで処理し、化合物XXIVが得られる。
水素化、次いでN-ヒドロキシアミド形成、そして酸加水分解によりXXVIが得られ
る。
リチウムヘキサメチルジシラジド等の塩基存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒
中で式XXVIIIで表されるアリールアルデヒドで処理し、化合物XXIVが得られる。
水素化、次いでN-ヒドロキシアミド形成、そして酸加水分解によりXXVIが得られ
る。
【００７０】
【化１７】
【００７１】
LがL1またはL2、YがY1またはY2、Zがアニリニルまたはピリジルである式Cy-L-
Ar-Y-C(O)-NH-Zの化合物は、好ましくは、Scheme 6で表される合成ルートにより
調製される。Scheme 1〜5のいずれかの方法により調製されるCy-L-Ar-Y-C(O)-OH
（XXIX）で表される酸は、定法、例えば、水素化ナトリウムおよびオキサリルク
ロライドにより処理することにより酸クロライドXXXに転換される。XXXを2-アミ
ノピリジンおよびN-メチルモルホリンのような３級塩基で、好ましくはジクロロ
メタン中低温下に、処理することにより、ピリジルアミンXXXIが得られる。同様
に、酸クロライドXXXは1,2-フェニレンジアミンで処理することによりアニリニ
ルアミドXXXIIとなる。
Ar-Y-C(O)-NH-Zの化合物は、好ましくは、Scheme 6で表される合成ルートにより
調製される。Scheme 1〜5のいずれかの方法により調製されるCy-L-Ar-Y-C(O)-OH
（XXIX）で表される酸は、定法、例えば、水素化ナトリウムおよびオキサリルク
ロライドにより処理することにより酸クロライドXXXに転換される。XXXを2-アミ
ノピリジンおよびN-メチルモルホリンのような３級塩基で、好ましくはジクロロ
メタン中低温下に、処理することにより、ピリジルアミンXXXIが得られる。同様
に、酸クロライドXXXは1,2-フェニレンジアミンで処理することによりアニリニ
ルアミドXXXIIとなる。
【００７２】
また、さらに異なる方法では、酸XXIXをカルボニルジイミダゾール（CDI）に
より処理し、次いで1,2-フェニレンジアミンおよびトリフルオロ酢酸で処理する
ことにより、アニリニルアミドXXXIIが得られる。
より処理し、次いで1,2-フェニレンジアミンおよびトリフルオロ酢酸で処理する
ことにより、アニリニルアミドXXXIIが得られる。
【００７３】
【化１８】
【００７４】
式XXXVIII（L2 = -C(O)-アルキレン-）で表される化合物は、好ましくは、Sch
eme 7に示される一般的方法により調製される。すなわち、ケトンXXXIII（R1=H
またはアルキル）とアルデヒドXXXIVの縮合によりXXXVが得られる。XXXVは対応
するヒドロキサム酸XXXVIに直接転換されてもよいし、最初に水素化し、飽和化
合物XXVIIを得た後にヒドロキサム酸XXXVIIIに転換されてもよい。
eme 7に示される一般的方法により調製される。すなわち、ケトンXXXIII（R1=H
またはアルキル）とアルデヒドXXXIVの縮合によりXXXVが得られる。XXXVは対応
するヒドロキサム酸XXXVIに直接転換されてもよいし、最初に水素化し、飽和化
合物XXVIIを得た後にヒドロキサム酸XXXVIIIに転換されてもよい。
【００７５】
【化１９】
【００７６】
L2において１つの炭素原子がS、S(O)、またはS(O)2で置換された式(2)の化合
物は、好ましくは、Scheme 8に示される一般的方法により調製される。すなわち
、チオールXXXIXをオレフィンXLに加え、XLIを生成する。反応は、好ましくは、
2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）または1,1'-アゾビス(シクロヘキサ
ンカルボニトリル)（VAZOTM）のようなラジカル開始剤の存在下に行われる。ス
ルフィド酸化（好ましくはm-クロロ過安息香酸（mCPBA）による）により対応す
るスルホンが得られ、これは、ジアゾメタンで処理することによりメチルエステ
ルに転換され、簡便に単離することができる。さらに、エステル加水分解により
、酸XLIIが得られ、これを前記いずれかの方法によりヒドロキサム酸XLIIIに変
換できる。スルフィドXLIは対応するヒドロキサム酸XLIVに直接変換することも
でき、これは、例えば過酸化水素およびテルリウムジオキシドで処理することに
より、スルホキシドXLVに選択的に酸化される。薬剤的組成物 第２の形態において、この発明は、式(1)-(6)のいずれか１で表されるヒスト
ン脱アセチル酵素の抑制剤と、薬剤的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を
含有する薬剤的組成物を提供する。この発明の化合物は、その技術分野において
よく知られたいずれかの方法によって剤形化されることができ、いずれかの経路
で投与するために調製することができる。そのような経路は、非経口、経口、舌
下、経皮、局所、鼻孔内、気管内、または直腸内を含むが、これらに限定されな
い。特定の好ましい態様において、この発明の化合物は、臨床場面において静脈
内に投与される。特定の別の好ましい態様においては、経口的な投与が好ましい
。
物は、好ましくは、Scheme 8に示される一般的方法により調製される。すなわち
、チオールXXXIXをオレフィンXLに加え、XLIを生成する。反応は、好ましくは、
2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）または1,1'-アゾビス(シクロヘキサ
ンカルボニトリル)（VAZOTM）のようなラジカル開始剤の存在下に行われる。ス
ルフィド酸化（好ましくはm-クロロ過安息香酸（mCPBA）による）により対応す
るスルホンが得られ、これは、ジアゾメタンで処理することによりメチルエステ
ルに転換され、簡便に単離することができる。さらに、エステル加水分解により
、酸XLIIが得られ、これを前記いずれかの方法によりヒドロキサム酸XLIIIに変
換できる。スルフィドXLIは対応するヒドロキサム酸XLIVに直接変換することも
でき、これは、例えば過酸化水素およびテルリウムジオキシドで処理することに
より、スルホキシドXLVに選択的に酸化される。薬剤的組成物 第２の形態において、この発明は、式(1)-(6)のいずれか１で表されるヒスト
ン脱アセチル酵素の抑制剤と、薬剤的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を
含有する薬剤的組成物を提供する。この発明の化合物は、その技術分野において
よく知られたいずれかの方法によって剤形化されることができ、いずれかの経路
で投与するために調製することができる。そのような経路は、非経口、経口、舌
下、経皮、局所、鼻孔内、気管内、または直腸内を含むが、これらに限定されな
い。特定の好ましい態様において、この発明の化合物は、臨床場面において静脈
内に投与される。特定の別の好ましい態様においては、経口的な投与が好ましい
。
【００７７】
担体の特性は、投与経路に依存する。ここで用いられているように、「薬剤的
に許容される」という用語は、細胞、細胞培養、組織、または生体のような生物
学的システムに適合し、活性成分の生物学的活性の有効性を妨害しないような非
毒性材料を意味する。このように、この発明に係る組成物は、前記の抑制剤に加
え、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、およびこの技術分野で良く知られて
いるその他の材料を含む。薬剤的に許容される製剤化の調製は、例えば、Reming
ton's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publis
hing Co., Easton, PA, 1990に記載されている。ヒストン脱アセチル酵素の抑制 第３の形態において、この発明は、細胞におけるヒストン脱アセチル酵素を抑
制する方法であって、ヒストン脱アセチル酵素の抑制が望まれる細胞にこの発明
のヒストン脱アセチル酵素抑制剤を接触させることを含む方法を提供する。この
発明のこの形態に係る第１の態様においては、ヒストン脱アセチル酵素の抑制剤
は、式(1)： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1) で表され、この式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L3は-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、
-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり
； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく； Y1は化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このアル
キレンは任意に置換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-
O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択され；そし
て L1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合
には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニ
ルではない。
に許容される」という用語は、細胞、細胞培養、組織、または生体のような生物
学的システムに適合し、活性成分の生物学的活性の有効性を妨害しないような非
毒性材料を意味する。このように、この発明に係る組成物は、前記の抑制剤に加
え、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、およびこの技術分野で良く知られて
いるその他の材料を含む。薬剤的に許容される製剤化の調製は、例えば、Reming
ton's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publis
hing Co., Easton, PA, 1990に記載されている。ヒストン脱アセチル酵素の抑制 第３の形態において、この発明は、細胞におけるヒストン脱アセチル酵素を抑
制する方法であって、ヒストン脱アセチル酵素の抑制が望まれる細胞にこの発明
のヒストン脱アセチル酵素抑制剤を接触させることを含む方法を提供する。この
発明のこの形態に係る第１の態様においては、ヒストン脱アセチル酵素の抑制剤
は、式(1)： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z (1) で表され、この式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L3は-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、
-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり
； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく； Y1は化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このアル
キレンは任意に置換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-
O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択され；そし
て L1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合
には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニ
ルではない。
【００７８】
この形態に係る第２の態様においては、ヒストン脱アセチル酵素の抑制剤は式
(2)： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z (2) で表され、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L2はC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、これらのいずれか
は置換されてもよく； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y2は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよいが、ただし前記アルキレンは式-C(O)R（Rは
α-アミノアシル部分を含む）の置換基で置換されておらず；そして Zはアニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-
O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される。
(2)： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z (2) で表され、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L2はC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、これらのいずれか
は置換されてもよく； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y2は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよいが、ただし前記アルキレンは式-C(O)R（Rは
α-アミノアシル部分を含む）の置換基で置換されておらず；そして Zはアニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-
O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される。
【００７９】
この形態に係る第３の態様いおいては、ヒストン脱アセチル酵素の抑制剤は式
(3)： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z (3) によって表され、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L3は、次の(a)および(b)： (a) -(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-
、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；お
よび (b) C1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、L3が-C(O)-でない場
合にはアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されてもよく、そしてアルキ
レンの炭素原始の１は、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)
、またはS(O)2によって任意に置き換えられている、 からなる群より選択され； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１または両
方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアルアルキルで任意に置
換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが非置換フェニルである場合には、Arはフェニルではなく、L3およびY3は互
いにオルトまたはメタ配向している。
(3)： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z (3) によって表され、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L3は、次の(a)および(b)： (a) -(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-
、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；お
よび (b) C1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、L3が-C(O)-でない場
合にはアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されてもよく、そしてアルキ
レンの炭素原始の１は、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)
、またはS(O)2によって任意に置き換えられている、 からなる群より選択され； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１または両
方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアルアルキルで任意に置
換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが非置換フェニルである場合には、Arはフェニルではなく、L3およびY3は互
いにオルトまたはメタ配向している。
【００８０】
この形態に係る第４の態様においては、式(4)-(6)：
【００８１】
【化２０】
【００８２】
によって表される群より選択される。
【００８３】
ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性の測定は、公知の方法論を用いて行うこと
ができる。例えば、Yoshida等（J. Biol. Chem., 265: 17174-17179, 1990）は
、トリコスタチンAで処理した細胞中のアセチル化ヒストンの検出によってヒス
トン脱アセチル酵素の酵素活性を査定することを記載している。Taunton等（Sci
ence, 272: 408-411, 1996）は同様に、内在性および組換えHDAC-1を用いてヒス
トン脱アセチル酵素の酵素活性を測定する方法を記載している。こららの参考文
献の両方が、その全体において引用文献としてここに組み込まれる。
ができる。例えば、Yoshida等（J. Biol. Chem., 265: 17174-17179, 1990）は
、トリコスタチンAで処理した細胞中のアセチル化ヒストンの検出によってヒス
トン脱アセチル酵素の酵素活性を査定することを記載している。Taunton等（Sci
ence, 272: 408-411, 1996）は同様に、内在性および組換えHDAC-1を用いてヒス
トン脱アセチル酵素の酵素活性を測定する方法を記載している。こららの参考文
献の両方が、その全体において引用文献としてここに組み込まれる。
【００８４】
幾つかの好ましい態様において、ヒストン脱アセチル酵素抑制剤は、細胞中の
全てのヒストン脱アセチル酵素活性と相互作用し、その活性を低減する。この発
明のこの形態に係る幾つかの別の好ましい態様において、ヒストン脱アセチル酵
素抑制剤は、細胞中の全てのヒストン脱アセチル酵素よりも少ない活性と相互作
用し、その活性を低減する。特定の好ましい態様においては、抑制剤は、一つの
ヒストン脱アセチル酵素 (例えば、HDAC-1)の活性と相互作用し、それを低減す
るが、他のヒストン脱アセチル酵素(例えば、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5
、HDAC-6、HDAC-7、およびHDAC-8)の活性とは相互作用せず、または活性を低減
することもない。以下で論じるように、特別に好ましいヒストン脱アセチル酵素
抑制剤は、腫瘍形成に関与するヒストン脱アセチル酵素の酵素活性と相互作用し
、その活性を低減するようなものである。特定の他の好ましいヒストン脱アセチ
ル酵素抑制剤抑制剤は、新菌性ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性と相互作用し
、それを低減する。
全てのヒストン脱アセチル酵素活性と相互作用し、その活性を低減する。この発
明のこの形態に係る幾つかの別の好ましい態様において、ヒストン脱アセチル酵
素抑制剤は、細胞中の全てのヒストン脱アセチル酵素よりも少ない活性と相互作
用し、その活性を低減する。特定の好ましい態様においては、抑制剤は、一つの
ヒストン脱アセチル酵素 (例えば、HDAC-1)の活性と相互作用し、それを低減す
るが、他のヒストン脱アセチル酵素(例えば、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5
、HDAC-6、HDAC-7、およびHDAC-8)の活性とは相互作用せず、または活性を低減
することもない。以下で論じるように、特別に好ましいヒストン脱アセチル酵素
抑制剤は、腫瘍形成に関与するヒストン脱アセチル酵素の酵素活性と相互作用し
、その活性を低減するようなものである。特定の他の好ましいヒストン脱アセチ
ル酵素抑制剤抑制剤は、新菌性ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性と相互作用し
、それを低減する。
【００８５】
好ましくは、この発明の第３の形態に係る方法は、接触細胞の細胞増殖の抑制
を生じさせる。「細胞増殖を抑制する」という表現は、抑制剤に接触していない
細胞に比較して、接触した細胞の生長を阻害するようなヒストン脱アセチル酵素
抑制剤の効能を示すために使用される。細胞増殖の査定は、Coulter Cell Count
er (Coulter, Miami, FL)または血液細胞測定計（hemacytometer）を用いて接触
細胞および非接触細胞を計測することによって行うことができる。細胞が固形成
長にある場合（例えば、固形癌または器官）には、カリパスで大きさを計測し、
接触細胞と非接触細胞の大きさを比較することによって細胞増殖の査定を行うこ
とができる。
を生じさせる。「細胞増殖を抑制する」という表現は、抑制剤に接触していない
細胞に比較して、接触した細胞の生長を阻害するようなヒストン脱アセチル酵素
抑制剤の効能を示すために使用される。細胞増殖の査定は、Coulter Cell Count
er (Coulter, Miami, FL)または血液細胞測定計（hemacytometer）を用いて接触
細胞および非接触細胞を計測することによって行うことができる。細胞が固形成
長にある場合（例えば、固形癌または器官）には、カリパスで大きさを計測し、
接触細胞と非接触細胞の大きさを比較することによって細胞増殖の査定を行うこ
とができる。
【００８６】
好ましくは、抑制剤に接触した細胞成長は、非接触細胞の成長と比較して少な
くとも50％阻害される。より好ましくは、細胞増殖は100％まで抑制される（す
なわち、接触細胞の数が増加しない）。最も好ましくは、「細胞増殖を抑制する
」という表現は、非接触細胞と比較して、接触細胞の数またはサイズが低減する
ことを包含する。このように、この発明に係るヒストン脱アセチル酵素の抑制剤
は、接触細胞の細胞増殖を抑制するものであるが、また、接触細胞の増殖阻害、
成長停止、プログラム化された細胞死（すなわち、アポトーシス）、または壊死
性細胞死を生じさせるものである。
くとも50％阻害される。より好ましくは、細胞増殖は100％まで抑制される（す
なわち、接触細胞の数が増加しない）。最も好ましくは、「細胞増殖を抑制する
」という表現は、非接触細胞と比較して、接触細胞の数またはサイズが低減する
ことを包含する。このように、この発明に係るヒストン脱アセチル酵素の抑制剤
は、接触細胞の細胞増殖を抑制するものであるが、また、接触細胞の増殖阻害、
成長停止、プログラム化された細胞死（すなわち、アポトーシス）、または壊死
性細胞死を生じさせるものである。
【００８７】
この発明に係るヒストン脱アセチル酵素抑制剤の細胞増殖抑制能は、非同調的
に増殖する細胞集団を同調させる。例えば、この発明のヒストン脱アセチル酵素
抑制剤は、in vitroにおいて増殖する非腫瘍細胞の集団を、細胞周期G1またはG2
期で停止させるために使用することができる。そのような同調化は、例えば、細
胞周期のG1またはG2期で発現する遺伝子および／または遺伝子産物を同定するこ
とを可能とする。培養細胞のそのような同調化はまた、トランスフェクション効
率が変化する場合や、トランスフェクション効率がその細胞の特定の細胞周期に
依存するような場合において、新しいトランスフェクション手順の効率をテスト
するためにも有効である。この発明のヒストン脱アセチル酵素抑制剤の使用は、
細胞集団の同調化をもたらすことによって、トランスフェクション効率の増加を
検出する助けとなる。
に増殖する細胞集団を同調させる。例えば、この発明のヒストン脱アセチル酵素
抑制剤は、in vitroにおいて増殖する非腫瘍細胞の集団を、細胞周期G1またはG2
期で停止させるために使用することができる。そのような同調化は、例えば、細
胞周期のG1またはG2期で発現する遺伝子および／または遺伝子産物を同定するこ
とを可能とする。培養細胞のそのような同調化はまた、トランスフェクション効
率が変化する場合や、トランスフェクション効率がその細胞の特定の細胞周期に
依存するような場合において、新しいトランスフェクション手順の効率をテスト
するためにも有効である。この発明のヒストン脱アセチル酵素抑制剤の使用は、
細胞集団の同調化をもたらすことによって、トランスフェクション効率の増加を
検出する助けとなる。
【００８８】
幾つかの好ましい態様においては、接触細胞は腫瘍細胞である。「腫瘍細胞（
neoplastic cell）」という用語は、異常な細胞増殖を示す細胞を示すために使
用される。好ましくは、腫瘍細胞の異常細胞増殖は増加した細胞増殖である。腫
瘍細胞は、過形成細胞、in vitro増殖の接触抑制の欠如を示す細胞、in vivoに
おいて転移が不可能な陽性の腫瘍細胞、またはin vivoにおいて転移が可能であ
り、切除後も再発の恐れがある癌細胞である。「腫瘍形成」という用語は、腫瘍
成長の発展につながる細胞増殖の誘導を示すために用いられる。幾つかの態様い
おいて、ヒストン脱アセチル酵素抑制剤は接触細胞における細胞分化を誘導する
。従って、腫瘍細胞は、ヒストン脱アセチル酵素抑制剤と接触した場合に分化誘
導され、接触細胞よりも系統発生的により進化した娘細胞を生じさせるかもしれ
ない。
neoplastic cell）」という用語は、異常な細胞増殖を示す細胞を示すために使
用される。好ましくは、腫瘍細胞の異常細胞増殖は増加した細胞増殖である。腫
瘍細胞は、過形成細胞、in vitro増殖の接触抑制の欠如を示す細胞、in vivoに
おいて転移が不可能な陽性の腫瘍細胞、またはin vivoにおいて転移が可能であ
り、切除後も再発の恐れがある癌細胞である。「腫瘍形成」という用語は、腫瘍
成長の発展につながる細胞増殖の誘導を示すために用いられる。幾つかの態様い
おいて、ヒストン脱アセチル酵素抑制剤は接触細胞における細胞分化を誘導する
。従って、腫瘍細胞は、ヒストン脱アセチル酵素抑制剤と接触した場合に分化誘
導され、接触細胞よりも系統発生的により進化した娘細胞を生じさせるかもしれ
ない。
【００８９】
幾つかの好ましい態様においては、接触細胞は動物中にある。従って、この発
明は、動物における細胞増殖疾患または病態を治療する方法であって、この発明
のヒストン脱アセチル酵素抑制剤の治療的有効量を、そのような治療を必要とす
る動物に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物であ
り、より好ましくは、動物は家畜動物である。最も好ましくは、動物はヒトであ
る。
明は、動物における細胞増殖疾患または病態を治療する方法であって、この発明
のヒストン脱アセチル酵素抑制剤の治療的有効量を、そのような治療を必要とす
る動物に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物であ
り、より好ましくは、動物は家畜動物である。最も好ましくは、動物はヒトであ
る。
【００９０】
「細胞増殖性疾患または病態」という用語は、異常な細胞増殖、好ましくは異
常に増加した細胞集団によって特徴付けられるいずれかの状態をいう。そのよう
な細胞増殖性疾患または病態の例は、癌、レステノシス（restenosis）および乾
癬（psoriasis）を含むが、これらに限定されない。特別に好ましい態様におい
て、この発明は、動物における腫瘍細胞増殖を抑制する方法であって、その体内
に少なくとも一つの腫瘍細胞を有する動物に、この発明のヒストン脱アセチル酵
素抑制剤の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
常に増加した細胞集団によって特徴付けられるいずれかの状態をいう。そのよう
な細胞増殖性疾患または病態の例は、癌、レステノシス（restenosis）および乾
癬（psoriasis）を含むが、これらに限定されない。特別に好ましい態様におい
て、この発明は、動物における腫瘍細胞増殖を抑制する方法であって、その体内
に少なくとも一つの腫瘍細胞を有する動物に、この発明のヒストン脱アセチル酵
素抑制剤の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
この発明の幾つかの化合物は、原生動物由来のヒストン脱アセチル酵素に対し
て抑制活性を有することが考えられる。従って、この発明はまた、原性動物性疾
患または感染を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする
動物に、この発明のヒストン脱アセチル酵素抑制剤の治療的有効量を投与するこ
とを含む方法を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物であり、より好ましくは
ヒトである。好ましくは、この発明のこの態様に使用されるヒストン脱アセチル
酵素抑制剤は、哺乳動物のヒストン脱アセチル酵素、特にヒトヒストン脱アセチ
ル酵素を抑制するよりも、原性動物のヒストン脱アセチル酵素をはるかに強く抑
制する。
て抑制活性を有することが考えられる。従って、この発明はまた、原性動物性疾
患または感染を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする
動物に、この発明のヒストン脱アセチル酵素抑制剤の治療的有効量を投与するこ
とを含む方法を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物であり、より好ましくは
ヒトである。好ましくは、この発明のこの態様に使用されるヒストン脱アセチル
酵素抑制剤は、哺乳動物のヒストン脱アセチル酵素、特にヒトヒストン脱アセチ
ル酵素を抑制するよりも、原性動物のヒストン脱アセチル酵素をはるかに強く抑
制する。
【００９２】
この発明は、新菌性疾患または感染を治療する方法であって、そのような治療
を必要とする動物に、この発明のヒストン脱アセチル酵素抑制剤の治療的有効量
を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物であり、よ
り好ましくはヒトである。好ましくは、この発明のこの態様に使用されるヒスト
ン脱アセチル酵素抑制剤は、哺乳動物のヒストン脱アセチル酵素、特にヒトヒス
トン脱アセチル酵素を抑制するよりも、新菌のヒストン脱アセチル酵素をはるか
に強く抑制する。
を必要とする動物に、この発明のヒストン脱アセチル酵素抑制剤の治療的有効量
を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、動物は哺乳動物であり、よ
り好ましくはヒトである。好ましくは、この発明のこの態様に使用されるヒスト
ン脱アセチル酵素抑制剤は、哺乳動物のヒストン脱アセチル酵素、特にヒトヒス
トン脱アセチル酵素を抑制するよりも、新菌のヒストン脱アセチル酵素をはるか
に強く抑制する。
【００９３】
「治療的有効量」という用語は、被験体細胞のヒストン脱アセチル酵素活性を
抑制するのに十分な投与量、または被験体における細胞増殖の抑制あるいは細胞
分化の誘導に十分な投与量を示す。投与は、非経口、経口、舌下、経皮、局所、
鼻孔内、気管内、または直腸内を含むいずれかの経路によって行うことができる
が、これらに限定されない。特別に好ましい態様において、この発明お化合物は
、臨床場面で静脈内に投与される。特定の別の好ましい態様においては、経口的
な投与が好ましい。
抑制するのに十分な投与量、または被験体における細胞増殖の抑制あるいは細胞
分化の誘導に十分な投与量を示す。投与は、非経口、経口、舌下、経皮、局所、
鼻孔内、気管内、または直腸内を含むいずれかの経路によって行うことができる
が、これらに限定されない。特別に好ましい態様において、この発明お化合物は
、臨床場面で静脈内に投与される。特定の別の好ましい態様においては、経口的
な投与が好ましい。
【００９４】
全身性投与の場合、ヒストン脱アセチル酵素抑制剤は、抑制剤の血中レベルが
約0.01 Mから約100 M、より好ましくは約0.05 Mから約50 M、さらに好ましくは
約0.1 Mから約25 M、またさらに好ましくは約0.5 M から約25 Mになるのに十分
な投与量を投与することが好ましい。局在的な投与の場合には、これよりもずっ
と低い濃度が有効かもしれないし、さらに高い濃度が許容されるかもしれない。
当業者は、治療的効果を生じさせるのに必要なヒストン脱アセチル酵素抑制剤の
投与量は、組織、器官、または治療対象の特別な動物や患者にかなり依存して、
可変とすることができることを認めている。
約0.01 Mから約100 M、より好ましくは約0.05 Mから約50 M、さらに好ましくは
約0.1 Mから約25 M、またさらに好ましくは約0.5 M から約25 Mになるのに十分
な投与量を投与することが好ましい。局在的な投与の場合には、これよりもずっ
と低い濃度が有効かもしれないし、さらに高い濃度が許容されるかもしれない。
当業者は、治療的効果を生じさせるのに必要なヒストン脱アセチル酵素抑制剤の
投与量は、組織、器官、または治療対象の特別な動物や患者にかなり依存して、
可変とすることができることを認めている。
【００９５】
この発明の第５および第６の形態における好ましい態様では、ヒストン脱アセ
チル酵素の発現を抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチドを細胞に接触させる
。核酸レベルの抑制剤（すなわち、アンチセンスオリゴヌクレオチド）とタンパ
ク質レベルの抑制剤（すなわち、ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性の抑制剤）
との併用は、抑制効果を向上させ、それによっていずれか一方を独立的に使用す
る場合に必要な量に比べ、所定の抑制効果を得るのに必要な抑制剤の量を低減す
ることができる。この発明のこの形態に係るアンチセンスオリゴヌクレオチドは
、HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC7、および／またはH
DAC-8をコードするRNAまたは２本鎖DNAの領域に対して相補的である。
チル酵素の発現を抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチドを細胞に接触させる
。核酸レベルの抑制剤（すなわち、アンチセンスオリゴヌクレオチド）とタンパ
ク質レベルの抑制剤（すなわち、ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性の抑制剤）
との併用は、抑制効果を向上させ、それによっていずれか一方を独立的に使用す
る場合に必要な量に比べ、所定の抑制効果を得るのに必要な抑制剤の量を低減す
ることができる。この発明のこの形態に係るアンチセンスオリゴヌクレオチドは
、HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC7、および／またはH
DAC-8をコードするRNAまたは２本鎖DNAの領域に対して相補的である。
【００９６】
この発明の目的では、「オリゴヌクレオチド」という語は、2以上のデオキシ
リボヌクレオシド、リボヌクレオシド、または2'-O-置換リボヌクレオシド残基
、またはその任意の組合せのポリマーを含む。このようなオリゴヌクレオチドは
、好ましくは約6から約100のヌクレオチド残基、より好ましくは約8から約50の
ヌクレオチド残基、最も好ましくは約12から約30のヌクレオチド残基を有する。
ヌクレオシド残基は、多く知られた任意のインターヌクレオシド結合によって、
相互に結合する。このようなインターヌクレオシド結合としては、これに限定さ
れるわけではないが、ホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、アルキルホ
スホネート、アルキルホスホノチオアート、ホスホトリエステル、ホスホラミデ
ート、シロキサン、炭酸塩、カルボキシメチルエステル、アセトアミデート、カ
ルバメート、チオエーテル、架橋ホスホラミデート、架橋メチレンホスホネート
、架橋ホスホロチオアート、スルホンインターヌクレオチド結合が挙げられる。
ある好ましい実施形態において、これらのインターヌクレオシド結合は、ホスホ
ジエステル、ホスホトリエステル、ホスホロチオアートまたはホスホラミデート
結合、またはその組合せでもよい。オリゴヌクレオチドという語は、化学修飾さ
れた塩基または糖を有し、および/または、これに限定されるわけではないが親
油基、挿入剤、ジアミンおよびアダマンタンを含む追加の置換基を有するポリマ
ーを含む。この発明の目的では、「2-O-置換」という語は、ペントース部分の2'
位置を、1-6飽和または不飽和炭素原子を含む-O-低級アルキル基、あるいは2-6
炭素原子を有する-O-アリールまたはアリル基によって置換することを意味し、
ここでこのようなアルキル、アリールまたはアリル基は、置換されないか、また
はハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシロキ
シ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシまたはアミノ基と置換され；ある
いはこのような2'置換は、（リボヌクレオシドを生成する）水酸基、アミノまた
はハロ基を有するが、2'-H基は有していない。「オリゴヌクレオチド」という用
語はまた、転結した核酸およびペプチド核酸を包含する。
リボヌクレオシド、リボヌクレオシド、または2'-O-置換リボヌクレオシド残基
、またはその任意の組合せのポリマーを含む。このようなオリゴヌクレオチドは
、好ましくは約6から約100のヌクレオチド残基、より好ましくは約8から約50の
ヌクレオチド残基、最も好ましくは約12から約30のヌクレオチド残基を有する。
ヌクレオシド残基は、多く知られた任意のインターヌクレオシド結合によって、
相互に結合する。このようなインターヌクレオシド結合としては、これに限定さ
れるわけではないが、ホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、アルキルホ
スホネート、アルキルホスホノチオアート、ホスホトリエステル、ホスホラミデ
ート、シロキサン、炭酸塩、カルボキシメチルエステル、アセトアミデート、カ
ルバメート、チオエーテル、架橋ホスホラミデート、架橋メチレンホスホネート
、架橋ホスホロチオアート、スルホンインターヌクレオチド結合が挙げられる。
ある好ましい実施形態において、これらのインターヌクレオシド結合は、ホスホ
ジエステル、ホスホトリエステル、ホスホロチオアートまたはホスホラミデート
結合、またはその組合せでもよい。オリゴヌクレオチドという語は、化学修飾さ
れた塩基または糖を有し、および/または、これに限定されるわけではないが親
油基、挿入剤、ジアミンおよびアダマンタンを含む追加の置換基を有するポリマ
ーを含む。この発明の目的では、「2-O-置換」という語は、ペントース部分の2'
位置を、1-6飽和または不飽和炭素原子を含む-O-低級アルキル基、あるいは2-6
炭素原子を有する-O-アリールまたはアリル基によって置換することを意味し、
ここでこのようなアルキル、アリールまたはアリル基は、置換されないか、また
はハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシロキ
シ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシまたはアミノ基と置換され；ある
いはこのような2'置換は、（リボヌクレオシドを生成する）水酸基、アミノまた
はハロ基を有するが、2'-H基は有していない。「オリゴヌクレオチド」という用
語はまた、転結した核酸およびペプチド核酸を包含する。
【００９７】
この発明のこの態様で利用される、特に好ましいアンチセンスオリゴヌクレオ
チドには、キメラオリゴヌクレオチドとハイブリッドオリゴヌクレオチドが含ま
れる。
チドには、キメラオリゴヌクレオチドとハイブリッドオリゴヌクレオチドが含ま
れる。
【００９８】
この発明の目的では、「キメラオリゴヌクレオチド」は、1種類以上のインタ
ーヌクレオシド結合を有するオリゴヌクレオチドを指す。このようなキメラオリ
ゴヌクレオチドの好ましい実施例の1つは、好ましくは約2から約12のヌクレオチ
ドを含む、ホスホロチオアート、ホスホジエステルまたはホスホロジチオアート
領域と、アルキルホスホネートまたはアルキルホスホノチオアート領域からなる
キメラオリゴヌクレオチドである（Pedersonら、米国特許第5,635,377号および
第5,366,878号を参照）。このようなキメラオリゴヌクレオチドは、ホスホジエ
ステル、ホスホロチオアートまたはその組合せより選択された、少なくとも3の
連続したインターヌクレオシド結合を含むことが好ましい。
ーヌクレオシド結合を有するオリゴヌクレオチドを指す。このようなキメラオリ
ゴヌクレオチドの好ましい実施例の1つは、好ましくは約2から約12のヌクレオチ
ドを含む、ホスホロチオアート、ホスホジエステルまたはホスホロジチオアート
領域と、アルキルホスホネートまたはアルキルホスホノチオアート領域からなる
キメラオリゴヌクレオチドである（Pedersonら、米国特許第5,635,377号および
第5,366,878号を参照）。このようなキメラオリゴヌクレオチドは、ホスホジエ
ステル、ホスホロチオアートまたはその組合せより選択された、少なくとも3の
連続したインターヌクレオシド結合を含むことが好ましい。
【００９９】
この発明の目的では、「ハイブリッドオリゴヌクレオチド」という語は、1種
類以上のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを指す。そのようなハイブリ
ッドオリゴヌクレオチドの好ましい実施例の1つは、リボヌクレオチドまたは、
好ましくは約2から約12の2'-O-置換リボヌクレオチド領域よりなる、2'-O-置換
リボヌクレオチド領域およびデオキシリボヌクレオチド領域を含む。このような
ハイブリッドオリゴヌクレオチドは、少なくとも3の連続するデオキシリボヌク
レオシドを含み、リボヌクレオシド、2'-O-置換リボヌクレオシド、またはその
組合せも含むことが好ましい（MetelevおよびAgrawal, 米国特許第5,652,355号
を参照）。
類以上のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを指す。そのようなハイブリ
ッドオリゴヌクレオチドの好ましい実施例の1つは、リボヌクレオチドまたは、
好ましくは約2から約12の2'-O-置換リボヌクレオチド領域よりなる、2'-O-置換
リボヌクレオチド領域およびデオキシリボヌクレオチド領域を含む。このような
ハイブリッドオリゴヌクレオチドは、少なくとも3の連続するデオキシリボヌク
レオシドを含み、リボヌクレオシド、2'-O-置換リボヌクレオシド、またはその
組合せも含むことが好ましい（MetelevおよびAgrawal, 米国特許第5,652,355号
を参照）。
【０１００】
この発明で利用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの正確なヌクレオチド
配列および化学構造は、オリゴヌクレオチドが標的遺伝子の発現を抑制する能力
を保持している限り、変化することがある。これは、遺伝子産物をコードするmR
NA量の定量化、遺伝子産物に対するウエスタンブロッティング分析アッセイ、酵
素的に活性な遺伝子産物に対する活性アッセイ、軟寒天増殖アッセイ、レポータ
ー遺伝子コンストラクトアッセイ、またはin vivo腫瘍成長アッセイによって特
定のアンチセンスオリゴヌクレオチドが活性であるかどうかを試験することによ
ってただちに決定される。これらの全てはこの明細書、またはRamchandani等（P
roc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 684-689, 1997）に詳細に記述されている。
配列および化学構造は、オリゴヌクレオチドが標的遺伝子の発現を抑制する能力
を保持している限り、変化することがある。これは、遺伝子産物をコードするmR
NA量の定量化、遺伝子産物に対するウエスタンブロッティング分析アッセイ、酵
素的に活性な遺伝子産物に対する活性アッセイ、軟寒天増殖アッセイ、レポータ
ー遺伝子コンストラクトアッセイ、またはin vivo腫瘍成長アッセイによって特
定のアンチセンスオリゴヌクレオチドが活性であるかどうかを試験することによ
ってただちに決定される。これらの全てはこの明細書、またはRamchandani等（P
roc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 684-689, 1997）に詳細に記述されている。
【０１０１】
この発明で利用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは従来、H-ホスホネー
ト化学反応、ホスホラミデート化学反応、またはH-ホスホネート化学反応および
ホスホラミデート化学反応の組合せ（すなわち、一部のサイクルにはH-ホスホネ
ート反応を、その他のサイクルにはホスホラミデート化学反応）を含む周知の化
学的手法を用いて、適切な固体支持体上で合成される。適切な固体支持体は、制
御孔ガラス（CGP）等の、固相体オリゴヌクレオチド合成に使用されるいずれの
標準固体支持体でもよい（例えば、Pon, R.T. Methods in Molec. Biol. 20: 46
5-496, 1993）。
ト化学反応、ホスホラミデート化学反応、またはH-ホスホネート化学反応および
ホスホラミデート化学反応の組合せ（すなわち、一部のサイクルにはH-ホスホネ
ート反応を、その他のサイクルにはホスホラミデート化学反応）を含む周知の化
学的手法を用いて、適切な固体支持体上で合成される。適切な固体支持体は、制
御孔ガラス（CGP）等の、固相体オリゴヌクレオチド合成に使用されるいずれの
標準固体支持体でもよい（例えば、Pon, R.T. Methods in Molec. Biol. 20: 46
5-496, 1993）。
【０１０２】
特に、好ましいオリゴヌクレオチドは、表1-3に示したヌクレオチド配列を含
む、約13から約35のヌクレオチド配列を有している。さらに特別に好ましいオリ
ゴヌクレオチドは、表1-3に示したヌクレオチド配列の約15から26のヌクレオチ
ドの配列を有している。
む、約13から約35のヌクレオチド配列を有している。さらに特別に好ましいオリ
ゴヌクレオチドは、表1-3に示したヌクレオチド配列の約15から26のヌクレオチ
ドの配列を有している。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
(**)標的参照番号は、HDAC-1（GenBank Accession Number U50079）に従った
。
。
【０１０５】
【表２】
【０１０６】
(**)標的参照番号は、HDAC-2（GenBank Accession Number U31814）に従った
。
。
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
(**)標的参照番号は、HDAC-4に従った。
以下の実施例はこの発明の特定の好まし態様をさらに説明することを意図する
ものであり、発明の範囲を制限することを意図するものではない。
ものであり、発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【０１０９】
【実施例】アミンの準備
メチル-3-アミノフェニルアセテート (1)
【０１１０】
【化２１】
【０１１１】
室温下で３−アミノフェニル酢酸（3 g, 19.85 mmol）のメタノール（50 mL）
溶液に濃HCl（37 %, 7.5 mL）を加えた。混合溶液を室温下で６時間攪拌した後
、飽和NaHCO3水溶液で処理した。減圧下で溶媒を除去した後、水相をCH2Cl2によ
り数回抽出した。回収された有機相は、(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。得られ
た組成生物をヘキサン/AcOEt(1:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、化合物1を黄色油（3.06 g, 79 %）として得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.10 (t, J = 8Hz, 1H), 6.68-6.58 (m, 3H), 3
.69-3.65 (m, 5H), 3.53 (s, 2H). メチル-4-アミノフェニルベンゾエート (2)
溶液に濃HCl（37 %, 7.5 mL）を加えた。混合溶液を室温下で６時間攪拌した後
、飽和NaHCO3水溶液で処理した。減圧下で溶媒を除去した後、水相をCH2Cl2によ
り数回抽出した。回収された有機相は、(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。得られ
た組成生物をヘキサン/AcOEt(1:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、化合物1を黄色油（3.06 g, 79 %）として得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.10 (t, J = 8Hz, 1H), 6.68-6.58 (m, 3H), 3
.69-3.65 (m, 5H), 3.53 (s, 2H). メチル-4-アミノフェニルベンゾエート (2)
【０１１２】
【化２２】
【０１１３】
室温下で４−アミノ安息香酸（10 g, 72.92 mmol）のメタノール（200 mL）溶
液に濃塩酸（37 %, 25 mL）を加えた。混合溶液を70℃で一晩加熱した。反応溶
液が透明（完全に）になったところで反応系を飽和NaHCO3水溶液およびNa2CO3粉
末でpH 9となるまで処理した。減圧下で溶媒を除去した後、水相をAcOEtにより
数回抽出した。回収された有機相は、(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。得られた
組成生物2（9.30 g 85 %）を精製せずに使用できる程度に清浄なベージュ色固体
として得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 8Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8Hz, 2H
), 4.04 (broad s. 2H), 3.85 (s. 3H). メチル-4-アミノフェニルアセテート (3)
液に濃塩酸（37 %, 25 mL）を加えた。混合溶液を70℃で一晩加熱した。反応溶
液が透明（完全に）になったところで反応系を飽和NaHCO3水溶液およびNa2CO3粉
末でpH 9となるまで処理した。減圧下で溶媒を除去した後、水相をAcOEtにより
数回抽出した。回収された有機相は、(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。得られた
組成生物2（9.30 g 85 %）を精製せずに使用できる程度に清浄なベージュ色固体
として得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 8Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8Hz, 2H
), 4.04 (broad s. 2H), 3.85 (s. 3H). メチル-4-アミノフェニルアセテート (3)
【０１１４】
【化２３】
【０１１５】
室温下で４−アミノフェニル酢酸（10 g, 66.2 mmol）のメタノール（150 mL
）溶液に濃HCl（37 %, 25 mL）を加えた。黄色を呈した混合溶液を一晩攪拌した
。その後、反応を飽和NaHCO3水溶液で停止した。メタノールを減圧下で除去した
後、水相をAcOEtにより数回抽出した。回収された有機相は、(MgSO4)上で乾燥し
、濃縮した。得られた組成生物をヘキサン/AcOEt (4:1)を用いたフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、化合物3を黄色油（9.44 g, 74 %）として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (d, J = 10Hz, 2H), 6.65 (d, J = 10Hz,
2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (broad s, 2H), 3.51 (s, 2H).実施例１ 2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセ
トアミド (4)
）溶液に濃HCl（37 %, 25 mL）を加えた。黄色を呈した混合溶液を一晩攪拌した
。その後、反応を飽和NaHCO3水溶液で停止した。メタノールを減圧下で除去した
後、水相をAcOEtにより数回抽出した。回収された有機相は、(MgSO4)上で乾燥し
、濃縮した。得られた組成生物をヘキサン/AcOEt (4:1)を用いたフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、化合物3を黄色油（9.44 g, 74 %）として得た。
1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (d, J = 10Hz, 2H), 6.65 (d, J = 10Hz,
2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (broad s, 2H), 3.51 (s, 2H).実施例１ 2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセ
トアミド (4)
【０１１６】
【化２４】
【０１１７】ステップ１：メチル-2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニル ]-アセテート (5)
【０１１８】
【化２５】
【０１１９】
3（500 mg, 2.56 mmol）のCH2Cl2（8 mL）溶液に室温下でEt3N（712μL, 5.12
mmol）に次いで2-ベンゾチオフェンスルホニルクロライド（712 mg, 3.07 mmol
）を加えた。混合溶液を室温下で一晩攪拌した後、反応を飽和NaHCO3水溶液で停
止した。各相を分離し、水相をCH2Cl2により数回抽出した。回収した有機相を(M
gSO4)上で乾燥し、濃縮した。得られたモノおよびビスアルキレート生成物の混
合物をメタノール（〜8 mL）に溶解し、NaOMe（691 mg, 12.8 mmol）を添加した
。得られた混合物を60℃で30分間加熱し、HCl 1NをpH 2となるまで加えた。減圧
下で溶媒を除去し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgS
O4)上で乾燥し、濃縮した。残渣をトルエン/AcOEt 7:3を混合溶媒として用いた
フラッシュクロマトグラフィーおよびCH2Cl2/アセトン 98:2を溶媒とした第２の
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物5として黄色粉末（487 mg,
53 %）を得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (
m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.79 (broad s, 1H) 3.67 (s, 3H), 3.56 (s, 2H)ステップ２：2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニル]-酢酸 (6)
mmol）に次いで2-ベンゾチオフェンスルホニルクロライド（712 mg, 3.07 mmol
）を加えた。混合溶液を室温下で一晩攪拌した後、反応を飽和NaHCO3水溶液で停
止した。各相を分離し、水相をCH2Cl2により数回抽出した。回収した有機相を(M
gSO4)上で乾燥し、濃縮した。得られたモノおよびビスアルキレート生成物の混
合物をメタノール（〜8 mL）に溶解し、NaOMe（691 mg, 12.8 mmol）を添加した
。得られた混合物を60℃で30分間加熱し、HCl 1NをpH 2となるまで加えた。減圧
下で溶媒を除去し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgS
O4)上で乾燥し、濃縮した。残渣をトルエン/AcOEt 7:3を混合溶媒として用いた
フラッシュクロマトグラフィーおよびCH2Cl2/アセトン 98:2を溶媒とした第２の
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物5として黄色粉末（487 mg,
53 %）を得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (
m, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.79 (broad s, 1H) 3.67 (s, 3H), 3.56 (s, 2H)ステップ２：2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニル]-酢酸 (6)
【０１２０】
【化２６】
【０１２１】
ステップ１で得られた5（451 mg, 1.25 mmol）のTHF（20 mL）およびH2O（20
mL）混合溶媒溶液に、室温下でLiOH（524 mg, 12.5 mmol）を加えた。混合溶液
を室温下で2時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液で処理した。得られた溶液をAcOE
tにより数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。
粗残渣をCH2Cl2/MeOH (9:1)を溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、白色固体を化合物6（404 mg, 93%）として得た。1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7 Hz
, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 4H), 3.44 (s, 2H). ステップ３：2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒ
ドロキシ-アセトアミド (4)
mL）混合溶媒溶液に、室温下でLiOH（524 mg, 12.5 mmol）を加えた。混合溶液
を室温下で2時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液で処理した。得られた溶液をAcOE
tにより数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。
粗残渣をCH2Cl2/MeOH (9:1)を溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、白色固体を化合物6（404 mg, 93%）として得た。1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7 Hz
, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 4H), 3.44 (s, 2H). ステップ３：2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒ
ドロキシ-アセトアミド (4)
【０１２２】
【化２７】
【０１２３】
方法Ａ：
6（150 mg, 0.432 mmol）のCH2Cl2（10 mL）およびTHF（20 mL）混合溶媒溶液
に、室温下で1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC, 116 mg, 0.563 mmol
）を加えた。反応溶液を室温下で30分攪拌した後、NH2OTHP（76 mg, 0.650 mmol
）およびジメチルアミノピリジン（DMAP, 5 mg）を添加した。溶液を室温下で一
晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をCH2Cl2/MeOH (9:1)を溶媒
としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH（〜10 mL）
に溶解し、10-ショウノウスルホン酸（CSA, 100 mg, 0.432 mmol）を添加した。
混合物を室温下で一晩攪拌し、飽和NaHCO3水溶液で処理した。溶媒を減圧下で除
去した後、水相をCH2Cl2（3X）およびAcOEt（3X）で抽出した。回収された有機
抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物は、水/CH3CN (10-65
%)の勾配溶媒を用いた逆相シリカゲル高圧液体クロマトグラフィーにより精製し
、黄色固体を化合物4（70 mg, 45%）として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.92- 7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.50-7.45
(m, 2H), 7.23-7.16 (m, 4H) 3.35 (s, 2H). とくに記述がない限り、後述の化合物は、ステップ１における2-ベンゾチオフ
ェンスルホニルクロライドをスルホニルクロライドとして、同様の方法により合
成した。実施例２ 2-[4-(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトア
ミド (7)
に、室温下で1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC, 116 mg, 0.563 mmol
）を加えた。反応溶液を室温下で30分攪拌した後、NH2OTHP（76 mg, 0.650 mmol
）およびジメチルアミノピリジン（DMAP, 5 mg）を添加した。溶液を室温下で一
晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をCH2Cl2/MeOH (9:1)を溶媒
としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH（〜10 mL）
に溶解し、10-ショウノウスルホン酸（CSA, 100 mg, 0.432 mmol）を添加した。
混合物を室温下で一晩攪拌し、飽和NaHCO3水溶液で処理した。溶媒を減圧下で除
去した後、水相をCH2Cl2（3X）およびAcOEt（3X）で抽出した。回収された有機
抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物は、水/CH3CN (10-65
%)の勾配溶媒を用いた逆相シリカゲル高圧液体クロマトグラフィーにより精製し
、黄色固体を化合物4（70 mg, 45%）として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.92- 7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.50-7.45
(m, 2H), 7.23-7.16 (m, 4H) 3.35 (s, 2H). とくに記述がない限り、後述の化合物は、ステップ１における2-ベンゾチオフ
ェンスルホニルクロライドをスルホニルクロライドとして、同様の方法により合
成した。実施例２ 2-[4-(2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトア
ミド (7)
【０１２４】
【化２８】
【０１２５】
スルホニルクロライド：2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド
ステップ１収率：82%
ステップ２収率：99%
ステップ３収率：19%1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 10.59 (s, 1H); 8.78 (s, 1H); 7.94 (s, 2H),
7.81 (s, 2H), 7.20-7.02 (m, 4H); 3.13 (s, 2H).実施例３： 2-[4-(2.5-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセ
トアミド (8)
7.81 (s, 2H), 7.20-7.02 (m, 4H); 3.13 (s, 2H).実施例３： 2-[4-(2.5-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセ
トアミド (8)
【０１２６】
【化２９】
【０１２７】
スルホニルクロライド：2.5-ジクロロベンゼンスルホニルクロライド
ステップ１収率：66%
ステップ２収率：96%
ステップ３収率：66%1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 10.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H),
7.67 (s, 2H); 7.13 (d, 2H, J=8Hz), 7.02 (d, 2H, J=8Hz), 3.16 (s, 2H)実施例４： 2-[4-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトア
ミド (9)
7.67 (s, 2H); 7.13 (d, 2H, J=8Hz), 7.02 (d, 2H, J=8Hz), 3.16 (s, 2H)実施例４： 2-[4-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトア
ミド (9)
【０１２８】
【化３０】
【０１２９】
スルホニルクロライド：4-メチルベンゼンスルホニルクロライド
ステップ１収率：100%ステップ２：2-[4-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキ シ-アセトアミド (9)
方法Ｂ：
メチル-2-[4-(4-メチルベンゼンスルホニルアミノ)]フェニルアセテート（459
mg, 1.44 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、室温下でヒドロキシルアミン
ヒドロクロリド（200 mg, 2.88 mmol）を加え、次いでナトリウムメトキシド（3
89 mg, 7.19 mmol）を加えた。得られた混合溶液を60℃で一晩加熱した後HCl（1
N）でpH 2となるまで処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水相をCH2Cl2で数回抽
出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗混合物をCH2 Cl2/MeOH (9:1)の混合溶媒を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、白色粉末を化合物9（244 mg, 53 %）として得た。1 H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 7.68(d, J = 8Hz, 2H); 7.29 (d, J = 8 Hz
, 2H), 7.15 (br. s, 4H), 3.33(s, 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, CH3 ). 以下の化合物は、ステップ１におけるベンゾチオフェンスルホニルクロライド
を各々記載したスルホニルクロライドとして、実施例１、ステップ１、および実
施例４、ステップ２（方法Ｂ）と同様の方法により合成した。実施例５： 2-[4-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキ
シ アセトアミド (10)
mg, 1.44 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、室温下でヒドロキシルアミン
ヒドロクロリド（200 mg, 2.88 mmol）を加え、次いでナトリウムメトキシド（3
89 mg, 7.19 mmol）を加えた。得られた混合溶液を60℃で一晩加熱した後HCl（1
N）でpH 2となるまで処理した。溶液を減圧下で濃縮し、水相をCH2Cl2で数回抽
出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗混合物をCH2 Cl2/MeOH (9:1)の混合溶媒を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、白色粉末を化合物9（244 mg, 53 %）として得た。1 H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 7.68(d, J = 8Hz, 2H); 7.29 (d, J = 8 Hz
, 2H), 7.15 (br. s, 4H), 3.33(s, 2H, CH2), 2.33 (s, 3H, CH3 ). 以下の化合物は、ステップ１におけるベンゾチオフェンスルホニルクロライド
を各々記載したスルホニルクロライドとして、実施例１、ステップ１、および実
施例４、ステップ２（方法Ｂ）と同様の方法により合成した。実施例５： 2-[4-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキ
シ アセトアミド (10)
【０１３０】
【化３１】
【０１３１】
スルホニルクロライド：3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド
ステップ１収率：70%
ステップ２収率：49%1
H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ = 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=8Hz), 7.
95 (d, 1H, J=8Hz); 7.77 (t, 1H, J=8Hz); 7.21 (d, 2H, J=8Hz), 7.13 (d, 2H
, J=8Hz); 3.35 (s, 2H, CH2)実施例６： 2-[4-(tert-ブチルスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ アセトアミド (
11)
95 (d, 1H, J=8Hz); 7.77 (t, 1H, J=8Hz); 7.21 (d, 2H, J=8Hz), 7.13 (d, 2H
, J=8Hz); 3.35 (s, 2H, CH2)実施例６： 2-[4-(tert-ブチルスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ アセトアミド (
11)
【０１３２】
【化３２】
【０１３３】
スルホニルクロライド：4-tert-ブチルスルホニルクロライド
ステップ１収率：76%
ステップ２収率：40%1
H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 7.75 (d, 2H, J=9Hz), 7.56 (d, 2H, J=9Hz
); 7.17 (s, 4H); 3.34 (s, 2H), 1.29 (s, 9H) 以下の化合物は、ステップ１において示されたスルホニルクロライドを2-ベン
ゾチオフェンスルホニルクロライドに置き換え、実施例１、ステップ１〜２を行
った後、方法Ｃによりヒドロキサム酸を形成して合成した。実施例７： 2-[2[(マフチルスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (12)
); 7.17 (s, 4H); 3.34 (s, 2H), 1.29 (s, 9H) 以下の化合物は、ステップ１において示されたスルホニルクロライドを2-ベン
ゾチオフェンスルホニルクロライドに置き換え、実施例１、ステップ１〜２を行
った後、方法Ｃによりヒドロキサム酸を形成して合成した。実施例７： 2-[2[(マフチルスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (12)
【０１３４】
【化３３】
【０１３５】
スルホニルクロライド：2-ナフチルスルホニルクロライド
ステップ１収率：100%
ステップ２収率：100%ステップ３：2-2[(マフチルスホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトア ミド (12)
方法Ｃ：
2-[2-(ナフチルスルホニルアミノ)]-フェニル酢酸（191 mg, 0.563 mmol）のC
H2Cl2（10 mL）溶液に、室温下でDMF（1滴）に次いで(COCl)2（250μL, 2.81 mm
ol）を添加した。混合液は黄色に変化し、固形物が見られた。反応系を室温下で
90分間攪拌し、(COCl)2を、気泡が見られなくなるまで（〜1mL）加えた。次に、
減圧下で溶媒を除去した。粗物質をCH2Cl2に溶解し、溶液にTMSONH2（3 mL）を
加えた。反応は発熱性であり得られた混合液を室温下で2時間混合した後pH 2と
なるまでHCl（1N）で処理した。各相を分離し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。
回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗化合物をCH2Cl2/MeOH
(9:1)の混合溶媒を用いた3回のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
さらに、水/CH3CN (10-70%)の勾配溶媒を用いた逆相高圧液体クロマトグラフィ
ーにより精製し、白色粉末を化合物12（29 mg, 15 %）として得た。1 H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 9.13 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08-7.97 (
m, 3H), 7.82 (dd, 1H, J=9Hz,1.5Hz), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H)
, 3.50 (s, 2H) 以下の化合物は、ステップ１において示されたスルホニルクロライドとアミン
を2-ベンゾチオフェンスルホニルクロライドおよび3に置き換え、実施例１、ス
テップ１〜２を行った後、方法Ｄによりヒドロキサム酸を形成して合成した。実施例８： N-ヒドロキシ-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニル]-ベンゼ
ンアミド (13)
H2Cl2（10 mL）溶液に、室温下でDMF（1滴）に次いで(COCl)2（250μL, 2.81 mm
ol）を添加した。混合液は黄色に変化し、固形物が見られた。反応系を室温下で
90分間攪拌し、(COCl)2を、気泡が見られなくなるまで（〜1mL）加えた。次に、
減圧下で溶媒を除去した。粗物質をCH2Cl2に溶解し、溶液にTMSONH2（3 mL）を
加えた。反応は発熱性であり得られた混合液を室温下で2時間混合した後pH 2と
なるまでHCl（1N）で処理した。各相を分離し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。
回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗化合物をCH2Cl2/MeOH
(9:1)の混合溶媒を用いた3回のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
さらに、水/CH3CN (10-70%)の勾配溶媒を用いた逆相高圧液体クロマトグラフィ
ーにより精製し、白色粉末を化合物12（29 mg, 15 %）として得た。1 H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 9.13 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08-7.97 (
m, 3H), 7.82 (dd, 1H, J=9Hz,1.5Hz), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H)
, 3.50 (s, 2H) 以下の化合物は、ステップ１において示されたスルホニルクロライドとアミン
を2-ベンゾチオフェンスルホニルクロライドおよび3に置き換え、実施例１、ス
テップ１〜２を行った後、方法Ｄによりヒドロキサム酸を形成して合成した。実施例８： N-ヒドロキシ-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニル]-ベンゼ
ンアミド (13)
【０１３６】
【化３４】
【０１３７】
スルホニルクロライド：2-ベンゾチオフェンスルホニルクロライド
アミン：メチル-4-アミノベンゾエート (2)
ステップ１収率：80%
ステップ２収率：69%ステップ３：N-ヒドロキシ[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェ
ニル]ベンゼンアミド (13) 方法Ｄ： 2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ]安息香酸（300 mg, .90 mmol
）のDMF（20 mL）溶液に、室温下で1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカ
ルボジイミド HCl（EDC, 207 mg, 1.08 mmol）および1-ヒロキシベンゾトリアゾ
ールハイドレート（HOBT, 182 mg, 1.35 mmol）を加えた。混合液を室温下で20
分攪拌した後、NH2OTHP（158mg, 1.35 mmol）を添加した。得られた混合液を50
℃で24時間、次いで室温で24時間攪拌した。DMF溶媒を減圧下で除去し、残渣をC
H2Cl2に溶解して塩水または飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出
物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、CH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒
としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をメタノール（20 m
L）に溶解し、さらに10-ショウノウスルホン酸（CSA, 100 mg, 0.45 mmol）を添
加した。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減
圧下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。さらに、２回目の精製を水/CH3CN (10-85%)
の勾配溶媒を用いた高圧液体クロマトグラフィーにより精製し、赤色固体を化合
物13（212 mg, 68%）として得た。1 H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 10.69 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); 8.01-7.97
(m, 3H), 7.77 (d, 2H, J=9Hz); 7.55-7.39 (m, 4H).実施例９： 2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ-フェニル]N-ヒドロキシ-アセト
アミド (14)
ニル]ベンゼンアミド (13) 方法Ｄ： 2-[4-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ]安息香酸（300 mg, .90 mmol
）のDMF（20 mL）溶液に、室温下で1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカ
ルボジイミド HCl（EDC, 207 mg, 1.08 mmol）および1-ヒロキシベンゾトリアゾ
ールハイドレート（HOBT, 182 mg, 1.35 mmol）を加えた。混合液を室温下で20
分攪拌した後、NH2OTHP（158mg, 1.35 mmol）を添加した。得られた混合液を50
℃で24時間、次いで室温で24時間攪拌した。DMF溶媒を減圧下で除去し、残渣をC
H2Cl2に溶解して塩水または飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出
物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、CH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒
としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をメタノール（20 m
L）に溶解し、さらに10-ショウノウスルホン酸（CSA, 100 mg, 0.45 mmol）を添
加した。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減
圧下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。さらに、２回目の精製を水/CH3CN (10-85%)
の勾配溶媒を用いた高圧液体クロマトグラフィーにより精製し、赤色固体を化合
物13（212 mg, 68%）として得た。1 H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 10.69 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); 8.01-7.97
(m, 3H), 7.77 (d, 2H, J=9Hz); 7.55-7.39 (m, 4H).実施例９： 2-[3-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホニルアミノ-フェニル]N-ヒドロキシ-アセト
アミド (14)
【０１３８】
【化３５】
【０１３９】
スルホニルクロライド：2-ベンゾチオフェンスルホニルクロライド
アミン：メチル-3-アミノベンゾエート (1)
ステップ１収率：88%
ステップ２収率：89%
ステップ３収率：32%1
H NMR (300 MHz, Acetoned6); δ 10.20 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99-7.95 (
m, 3H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.06-7.03 (m
, 1H), 3.38 (s, 2H)実施例１０： 2-[4-(3,4-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]N-ヒドロキシ-アセト
アミド (15)
m, 3H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.06-7.03 (m
, 1H), 3.38 (s, 2H)実施例１０： 2-[4-(3,4-ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]N-ヒドロキシ-アセト
アミド (15)
【０１４０】
【化３６】
【０１４１】
スルホニルクロライド：3,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロライド
ステップ１収率：80%
ステップ２収率：67%
ステップ３収率：81%
1H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 10.12 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1
H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.23 (d, 2H, J=9Hz), 7.14 (d, 2H, J=9Hz), 3.36 (s
, 2H)実施例１１： 2-[4-(2-チオフェンスルホニルアミノ)-フェニル]N-ヒドロキシ-アセトアミド (
16)
H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.23 (d, 2H, J=9Hz), 7.14 (d, 2H, J=9Hz), 3.36 (s
, 2H)実施例１１： 2-[4-(2-チオフェンスルホニルアミノ)-フェニル]N-ヒドロキシ-アセトアミド (
16)
【０１４２】
【化３７】
【０１４３】
スルホニルクロライド：2-チオフェンスルホニルクロライド
ステップ１収率：84%
ステップ２収率：83%
ステップ３収率：9%1
H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 7.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.21 (s, 4H
), 7.09 (s, 1H), 3.37 (s, 2H)実施例１２： 2-[4-(3-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトア
ミド (17)
), 7.09 (s, 1H), 3.37 (s, 2H)実施例１２： 2-[4-(3-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトア
ミド (17)
【０１４４】
【化３８】
【０１４５】
スルホニルクロライド：3-ニトロベンゼンスルホニルクロライド
ステップ１収率：47%
ステップ２収率：34%
ステップ３収率：16%1
H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, 1H
, J=8 Hz), 8.16 (d, 1H, J=8Hz), 7.85 (t, 1H, J= 8Hz), 7.20-7.14 (m, 4H),
3.35 (s, 2H)実施例１３： 2-[4-(8-キノリンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (1
8)
, J=8 Hz), 8.16 (d, 1H, J=8Hz), 7.85 (t, 1H, J= 8Hz), 7.20-7.14 (m, 4H),
3.35 (s, 2H)実施例１３： 2-[4-(8-キノリンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトアミド (1
8)
【０１４６】
【化３９】
【０１４７】
スルホニルクロライド：8-キノリンスルホニルクロライド
ステップ１収率：83%
ステップ２収率：78%
ステップ３収率：42%1
H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 9.17 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=8Hz), 8.33
(d, 1H, J=8Hz), 8.21 (d, 1H, J=8Hz), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.05 (broad s.,
4H), 3.22 (s, 2H)実施例１４： 2-[4-(4-ブロモベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトア
ミド (19)
(d, 1H, J=8Hz), 8.21 (d, 1H, J=8Hz), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.05 (broad s.,
4H), 3.22 (s, 2H)実施例１４： 2-[4-(4-ブロモベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-N-ヒドロキシ-アセトア
ミド (19)
【０１４８】
【化４０】
【０１４９】
スルホニルクロライド：4-ブロモスルホニルクロライド
ステップ１収率：80%
ステップ２収率：81%
ステップ３収率：48%1
H NMR (300 MHz, acetone-d6); δ 9.17 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.19-7.14 (
m, 4H), 3.35 (s, 2H)実施例１５： N-ヒドロキシ-5-[3-ベンゼンスルホニルアミノ）-フェニル]-ベンタンアミド (2
6)
m, 4H), 3.35 (s, 2H)実施例１５： N-ヒドロキシ-5-[3-ベンゼンスルホニルアミノ）-フェニル]-ベンタンアミド (2
6)
【０１５０】
【化４１】
【０１５１】ステップ１：3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニルアイオダイド (21)
3-ヨウドアニリン（5 mg, 22.8 mmol）のCH2Cl2（100 mL）溶液に、室温下でE
t3N（6.97 mL）、次いでベンゼンスルホニルクロライド（5.84 mL）を加えた。
混合液を4時間攪拌したところ白色沈殿物が形成した。飽和NaHCO3水溶液を加え
、相分離した。水相をCH2Cl2で数回抽出し、回収された有機抽出物を(MgSO4)上
で乾燥し、濃縮した。粗混合物をMeOH（100 mL）に溶解し、NaOMe（6 g）を添加
した後混合液を60℃で1時間加熱した。時間の経過に伴って溶液は透明になり、H
Cl（1N）を加えた。溶媒を室温下で減圧除去し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。
回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗物質を（100% CH2Cl2 ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体を化合物21（
212 mg, 68%）として得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.50-
7.42 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8Hz, 1H), 6.87 (broad s, 1
H).ステップ２：3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル-プロパルギルアルコール (22) 21（500 mg, 1.39 mmol）のピロリジン（5 mL）溶液に、室温下でPd(PPh3)4（
80 mg, 0.069 mmol）を加え、さらにCuI（26 mg, 0.139 mmol）を加えた。完全
に溶解するまで混合物を攪拌した。プロパルギルアルコール（162μL, 2.78 mmo
l）を加え、室温下で6時間攪拌した。さらに、溶液を飽和NH4Clで処理し、AcOEt
で数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。残渣
をヘキサン／AcOEt (1:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、黄色固体を化合物22（395 mg, 99%）として得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.55-7.52 (m,1H), 7.45 (
t, J = 8Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 1H), 4.47 (s, 2H).ステップ３：5-[3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-yn-2-ペンテノエ
ート (23) 22（2.75 g, 9.58 mmol）のCH3CN（150 mL）溶液に、室温下でN-メチルモルホ
リン N-オキシド（NMO, 1.68 g, 14.37 mmol）を加え、さらにテトラプロピルア
ンモニウムパーウレテネート（TPAP, 336 mg, .958 mmol）を加えた。混合液を
室温下3時間攪拌し、セライトパッドを敷いたガラス漏斗でろ過した。路液にカ
ルベトキシメチレントリフェニル-ホスホラン（6.66 g, 19.16 mmol）を加え、
得られた溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解し
て飽和NH4Cl溶液で洗浄した。水相をCH2Cl2で数回抽出し、回収された有機抽出
物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗物質をヘキサン／AcOEt (1:1)を混合溶媒
として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色油を化合物23（
1.21 g, 36%）として得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8Hz, 2H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7
.26-7.21 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.29 (d, J
= 16Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7Hz, 3H).ステップ４：5-[3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-イル-2-ペンテン
酸 (24) 23（888 mg, 2.50 mmol）のTHF（10 mL）および水（10 mL）混合溶媒溶液に、
室温下でLiOH（1.04 g, 25.01 mmol）を加えた。得られた混合液を60℃で2時間
攪拌し、pH 2となるまでHCl（4N）処理した。相分離した後、水相をAcOEtで数回
抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗残渣をCH2 Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、白色固体を化合物24（712 mg, 88%）として得た。1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.78-7.76 (m, 2H), 7.75-7.53 (m, 3H), 7.3
3-7.27 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.89 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.33 (d, J =
16 Hz, 1H).ステップ５：5-[3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ペンタン酸 (25) 24（100 mg, .306 mmol）のMeOH（6 mL）溶液に、室温下でPd/C（10%, 20 mg,
1 mL MeOH）を加えた。得られた反応溶液を脱気し、最終圧力が60 psiとなるよ
うにH2ガスで数回置換した。混合液を室温下で2時間攪拌し、フリットガラス漏
斗上のシリカゲルパッドでろ過した。溶媒を蒸発させて25（68 mg, 96%）を得、
これを精製することなく次工程で使用した。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H),
7.11-7.01 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8Hz, 1H), 2.49 (broad s, 2H), 2.25 (broa
d s, 2H), 1.52 (broads, 4H)ステップ６：N-ヒドロキシ-5-[3-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]ペンタ
ンアミド (26) 25（100 mg, .300 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、室温下で1-(3-ジメチル-ア
ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド HCl（EDC, 69 mg, .320 mmol）および1
-ヒロキシベンゾトリアゾールハイドレート（HOBT, 62 mg, .45 mmol）を加えた
。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP（53mg, .45 mmol）を添加した。
得られた混合液を50℃で一晩加熱した。DMF溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl 2 に溶解して塩水または飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(
MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合溶
媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH（20 mL）
に溶解し、さらに10-ショウノウスルホン酸（CSA, 35 mg, 150 mmol）を添加し
た。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧下
で除去した。粗混合物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、黄色固体として化合物26（62 mg, 60%）を得た。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ = 7.80-7.78 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 3H)
, 7.13-6.89 (m, 4H), 2.52 (broad s, 2H), 2.10 (broad s, 2H), 1.53 (broad
s, 4H)実施例１６： N-ヒドロキシ-5-[4-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-イン-2-ペンタン
アミド (32)
t3N（6.97 mL）、次いでベンゼンスルホニルクロライド（5.84 mL）を加えた。
混合液を4時間攪拌したところ白色沈殿物が形成した。飽和NaHCO3水溶液を加え
、相分離した。水相をCH2Cl2で数回抽出し、回収された有機抽出物を(MgSO4)上
で乾燥し、濃縮した。粗混合物をMeOH（100 mL）に溶解し、NaOMe（6 g）を添加
した後混合液を60℃で1時間加熱した。時間の経過に伴って溶液は透明になり、H
Cl（1N）を加えた。溶媒を室温下で減圧除去し、水相をCH2Cl2で数回抽出した。
回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗物質を（100% CH2Cl2 ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体を化合物21（
212 mg, 68%）として得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.50-
7.42 (m, 4H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8Hz, 1H), 6.87 (broad s, 1
H).ステップ２：3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル-プロパルギルアルコール (22) 21（500 mg, 1.39 mmol）のピロリジン（5 mL）溶液に、室温下でPd(PPh3)4（
80 mg, 0.069 mmol）を加え、さらにCuI（26 mg, 0.139 mmol）を加えた。完全
に溶解するまで混合物を攪拌した。プロパルギルアルコール（162μL, 2.78 mmo
l）を加え、室温下で6時間攪拌した。さらに、溶液を飽和NH4Clで処理し、AcOEt
で数回抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。残渣
をヘキサン／AcOEt (1:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、黄色固体を化合物22（395 mg, 99%）として得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.55-7.52 (m,1H), 7.45 (
t, J = 8Hz, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 1H), 4.47 (s, 2H).ステップ３：5-[3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-yn-2-ペンテノエ
ート (23) 22（2.75 g, 9.58 mmol）のCH3CN（150 mL）溶液に、室温下でN-メチルモルホ
リン N-オキシド（NMO, 1.68 g, 14.37 mmol）を加え、さらにテトラプロピルア
ンモニウムパーウレテネート（TPAP, 336 mg, .958 mmol）を加えた。混合液を
室温下3時間攪拌し、セライトパッドを敷いたガラス漏斗でろ過した。路液にカ
ルベトキシメチレントリフェニル-ホスホラン（6.66 g, 19.16 mmol）を加え、
得られた溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解し
て飽和NH4Cl溶液で洗浄した。水相をCH2Cl2で数回抽出し、回収された有機抽出
物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗物質をヘキサン／AcOEt (1:1)を混合溶媒
として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色油を化合物23（
1.21 g, 36%）として得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8Hz, 2H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7
.26-7.21 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.29 (d, J
= 16Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7Hz, 3H).ステップ４：5-[3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-イル-2-ペンテン
酸 (24) 23（888 mg, 2.50 mmol）のTHF（10 mL）および水（10 mL）混合溶媒溶液に、
室温下でLiOH（1.04 g, 25.01 mmol）を加えた。得られた混合液を60℃で2時間
攪拌し、pH 2となるまでHCl（4N）処理した。相分離した後、水相をAcOEtで数回
抽出した。回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗残渣をCH2 Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、白色固体を化合物24（712 mg, 88%）として得た。1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.78-7.76 (m, 2H), 7.75-7.53 (m, 3H), 7.3
3-7.27 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.89 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.33 (d, J =
16 Hz, 1H).ステップ５：5-[3-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ペンタン酸 (25) 24（100 mg, .306 mmol）のMeOH（6 mL）溶液に、室温下でPd/C（10%, 20 mg,
1 mL MeOH）を加えた。得られた反応溶液を脱気し、最終圧力が60 psiとなるよ
うにH2ガスで数回置換した。混合液を室温下で2時間攪拌し、フリットガラス漏
斗上のシリカゲルパッドでろ過した。溶媒を蒸発させて25（68 mg, 96%）を得、
これを精製することなく次工程で使用した。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H),
7.11-7.01 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8Hz, 1H), 2.49 (broad s, 2H), 2.25 (broa
d s, 2H), 1.52 (broads, 4H)ステップ６：N-ヒドロキシ-5-[3-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]ペンタ
ンアミド (26) 25（100 mg, .300 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、室温下で1-(3-ジメチル-ア
ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド HCl（EDC, 69 mg, .320 mmol）および1
-ヒロキシベンゾトリアゾールハイドレート（HOBT, 62 mg, .45 mmol）を加えた
。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP（53mg, .45 mmol）を添加した。
得られた混合液を50℃で一晩加熱した。DMF溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl 2 に溶解して塩水または飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(
MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合溶
媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH（20 mL）
に溶解し、さらに10-ショウノウスルホン酸（CSA, 35 mg, 150 mmol）を添加し
た。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧下
で除去した。粗混合物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、黄色固体として化合物26（62 mg, 60%）を得た。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ = 7.80-7.78 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 3H)
, 7.13-6.89 (m, 4H), 2.52 (broad s, 2H), 2.10 (broad s, 2H), 1.53 (broad
s, 4H)実施例１６： N-ヒドロキシ-5-[4-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-イン-2-ペンタン
アミド (32)
【０１５２】
【化４２】
【０１５３】ステップ１：4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニルアイオダイド (28)
化合物28は、実施例１５ステップ１に記載された方法をにおいて、3-ヨウドア
ニリンの代わりに4-ヨウドアニリンを用いて合成された。 収率：97%1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 9.15 (broad s, 1H), 7.82 (d, J = 8Hz, 2H),
7.68-7.51 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8Hz, 2H)ステップ２：4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル-プロパルギルアルコール (29) 化合物29は、実施例１５ステップ２に記載された方法において、化合物21の代
わりに化合物28を用いて合成された。 収率：61%1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.83-7.80 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H),
7.30 (d, J = 8Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.80 (broad
s, 2H).ステップ３：5-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-yn-2-ペンテノエ
ート (30) 化合物30は、実施例１５、ステップ３に記載された方法において、化合物22の
代わりに化合物29を用いて合成された。 収率：16%1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.34
(d, J = 8Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8Hz, 2H), 6.93 (d, J = 16Hz, 1H), 6.26 (d
, J = 16Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7Hz, 3H).ステップ４：5-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-イン-2-ペンテン
酸 (31) 化合物31は、実施例１５、ステップ４に記載された方法において、化合物23の
代わりに化合物30を用いて合成された。 収率：92%1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.87-7.84 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.42
(d, J = 8Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8Hz, 2H), 6.94 (d, J = 16Hz, 1H), 6.29 (d
, J = 16Hz, 1H).ステップ５：N-ヒドロキシ-5-[3-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]ペンタ
ンアミド (32) 化合物32は、実施例１５、ステップ６に記載された方法において、化合物25の
代わりに化合物31を用いて合成された。 収率：78%1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.84 (broad s, 2H), 7.60-7.55 (m, 3H),
7.38-7.30 (m, 4H), 6.84 (d, J = 16Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16Hz, 1H).実施例１７： N-ヒドロキシ-5-[4-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]ペンタンアミド（34) ステップ１：5-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ペンタン酸(33) 化合物33は、実施例１５、ステップ５に記載された方法において、化合物24の
代わりに化合物31を用いて合成された。 収率：100%1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ = 7.78-7.75 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H)
, 7.16-7.05 (m, 4H), 2.52 (broad s, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.56 (broad
s, 4H).ステップ２：N-ヒドロキシ-5-[4-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ペンタ ンアミド（34） 化合物34は、実施例１５、ステップ６に記載された方法において、化合物25の
代わりに化合物33を用いて合成された。 収率：62%1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.78-7.75 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H),
7.09 (broad s, 4H), 2.85 (broad s, 1H), 2.53 (broad s, 2H), 2.05 (broad
s, 2H), 1.56 (broad s, 4H)..実施例１８： N-ヒドロキシ-3-[4-(ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2-プロペンアミド (36)
ニリンの代わりに4-ヨウドアニリンを用いて合成された。 収率：97%1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 9.15 (broad s, 1H), 7.82 (d, J = 8Hz, 2H),
7.68-7.51 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8Hz, 2H)ステップ２：4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル-プロパルギルアルコール (29) 化合物29は、実施例１５ステップ２に記載された方法において、化合物21の代
わりに化合物28を用いて合成された。 収率：61%1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.83-7.80 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H),
7.30 (d, J = 8Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.80 (broad
s, 2H).ステップ３：5-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-yn-2-ペンテノエ
ート (30) 化合物30は、実施例１５、ステップ３に記載された方法において、化合物22の
代わりに化合物29を用いて合成された。 収率：16%1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.34
(d, J = 8Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8Hz, 2H), 6.93 (d, J = 16Hz, 1H), 6.26 (d
, J = 16Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7Hz, 3H).ステップ４：5-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-4-イン-2-ペンテン
酸 (31) 化合物31は、実施例１５、ステップ４に記載された方法において、化合物23の
代わりに化合物30を用いて合成された。 収率：92%1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.87-7.84 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.42
(d, J = 8Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8Hz, 2H), 6.94 (d, J = 16Hz, 1H), 6.29 (d
, J = 16Hz, 1H).ステップ５：N-ヒドロキシ-5-[3-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]ペンタ
ンアミド (32) 化合物32は、実施例１５、ステップ６に記載された方法において、化合物25の
代わりに化合物31を用いて合成された。 収率：78%1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.84 (broad s, 2H), 7.60-7.55 (m, 3H),
7.38-7.30 (m, 4H), 6.84 (d, J = 16Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16Hz, 1H).実施例１７： N-ヒドロキシ-5-[4-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]ペンタンアミド（34) ステップ１：5-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ペンタン酸(33) 化合物33は、実施例１５、ステップ５に記載された方法において、化合物24の
代わりに化合物31を用いて合成された。 収率：100%1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ = 7.78-7.75 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 3H)
, 7.16-7.05 (m, 4H), 2.52 (broad s, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.56 (broad
s, 4H).ステップ２：N-ヒドロキシ-5-[4-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ペンタ ンアミド（34） 化合物34は、実施例１５、ステップ６に記載された方法において、化合物25の
代わりに化合物33を用いて合成された。 収率：62%1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.78-7.75 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H),
7.09 (broad s, 4H), 2.85 (broad s, 1H), 2.53 (broad s, 2H), 2.05 (broad
s, 2H), 1.56 (broad s, 4H)..実施例１８： N-ヒドロキシ-3-[4-(ベンゼンスルホニル)-フェニル]-2-プロペンアミド (36)
【０１５４】
【化４３】
【０１５５】ステップ１：3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロペン酸 (35)
28（500 mg, 1.39 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、室温下でトリス（ジベンジ
リデンアセトン）ジパラジウム(0)（Pd2(dba)3; 38 mg, 1.67 mmol）、トリ-o-
トリルホスフィン（P(o-tol)3, 25 mg, 0.83 mmol）、Et3N（483μL, 3.48 mmol
）、そしてアクリル酸（84μL, 1.67 mmol）を順に添加した。得られた混合溶液
を脱気し、N2で数回置換した後、100℃で一晩加熱した。セライトパッドを敷い
たフリットガラス漏斗上で溶液をろ過し、路液を蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeO
H (95:5)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固
体として化合物35（415 mg, 99 %）を得た。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.88-7.85 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 6H),
7.29 (d, J = 9Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.79 (s, 1
H).ステップ２：N-ヒドロキシ-3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル]-2-プロ ペンアミド (36) 35（200 mg, 0.660 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、室温下で1-(3-ジメチル-ア
ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド HCl（EDCI, 151 mg, 0.79 mmol）およ
び1-ヒロキシベンゾトリアゾールハイドレート（HOBT, 134 mg, 0.99 mmol）を
加えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP（116 mg, 0.99 mmol）を添
加した。得られた混合液を50℃で24時間加熱し、DMF溶媒を減圧下で除去した後
、残渣をCH2Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物
を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合
溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH（10 mL
）に溶解し、さらに10-ショウノウスルホン酸（CSA, 77 mg, 0.33 mmol）を添加
した。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧
下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、化合物36（116 mg, 55%）を橙色固体として得た
。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 6H),
7.26 (d, J = 8Hz, 2H), 6.48 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.79 (s, 1H). 実施例１９： N-ヒドロキシ-3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロパンアミド
(38)ステップ１：3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロピオン酸 (37 ) 35（350 mg, 1.16 mmol）のMeOH（15 mL）溶液に、室温下でPd/C 10%（50 mg. MeOH〜3 mL中）溶液を添加した。得られた混合溶液を脱気し、H2で数回置換し
て最終圧力を60 psiとした。溶液を4時間攪拌し、セライトパッドを敷いたフリ
ットガラス漏斗上でろ過した。路液を蒸発したところ、残渣の化合物37は精製す
ることなく次工程に使用できる程度に純度が高かった。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 8.92 (broad s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H),
7.60-7.47 (m, 3H), 7.12 (s, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.81 (t, J = 8Hz, 2H), 2
.53 (t, J = 8Hz, 2H).ステップ２：N-ヒドロキシ-3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル]-2-プロ パンアミド (36) 37（1.16 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、室温下で1-(3-ジメチル-アミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド HCl（EDC, 266 mg, 1.39 mmol）および1-ヒロキ
シベンゾトリアゾールハイドレート（HOBT, 235 mg, 1.74 mmol）を加えた。混
合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP（116 mg, 0.99 mmol）を添加した。得
られた混合液を50℃で24時間加熱し、DMF溶媒を減圧下で濃縮した後、残渣をCH2 Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(MgSO4)上
で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合溶媒とした
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に残渣をMeOH（10 mL）に溶
解し、さらに10-ショウノウスルホン酸（CSA, 135 mg, 0.58 mmol）を添加した
。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧下で
除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、化合物38（237 mg, 64%,最終3ステップの収率として
）を黄色固体として得た。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 8.91 (broad s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H),
7.57-7.51 (m, 3H), 7.10 (broad s, 4H), 2.82 (broad s, 2H), 2.34 (broad
s, 2H), 1.07 (s, 1H), 0.85 (s, 1H). 実施例２０： N-ヒドロキシ-4-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ブタンアミド (42)
リデンアセトン）ジパラジウム(0)（Pd2(dba)3; 38 mg, 1.67 mmol）、トリ-o-
トリルホスフィン（P(o-tol)3, 25 mg, 0.83 mmol）、Et3N（483μL, 3.48 mmol
）、そしてアクリル酸（84μL, 1.67 mmol）を順に添加した。得られた混合溶液
を脱気し、N2で数回置換した後、100℃で一晩加熱した。セライトパッドを敷い
たフリットガラス漏斗上で溶液をろ過し、路液を蒸発させた。残渣をCH2Cl2/MeO
H (95:5)を混合溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固
体として化合物35（415 mg, 99 %）を得た。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.88-7.85 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 6H),
7.29 (d, J = 9Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.79 (s, 1
H).ステップ２：N-ヒドロキシ-3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル]-2-プロ ペンアミド (36) 35（200 mg, 0.660 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、室温下で1-(3-ジメチル-ア
ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド HCl（EDCI, 151 mg, 0.79 mmol）およ
び1-ヒロキシベンゾトリアゾールハイドレート（HOBT, 134 mg, 0.99 mmol）を
加えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP（116 mg, 0.99 mmol）を添
加した。得られた混合液を50℃で24時間加熱し、DMF溶媒を減圧下で除去した後
、残渣をCH2Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物
を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合
溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH（10 mL
）に溶解し、さらに10-ショウノウスルホン酸（CSA, 77 mg, 0.33 mmol）を添加
した。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧
下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、化合物36（116 mg, 55%）を橙色固体として得た
。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 6H),
7.26 (d, J = 8Hz, 2H), 6.48 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.79 (s, 1H). 実施例１９： N-ヒドロキシ-3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロパンアミド
(38)ステップ１：3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-2-プロピオン酸 (37 ) 35（350 mg, 1.16 mmol）のMeOH（15 mL）溶液に、室温下でPd/C 10%（50 mg. MeOH〜3 mL中）溶液を添加した。得られた混合溶液を脱気し、H2で数回置換し
て最終圧力を60 psiとした。溶液を4時間攪拌し、セライトパッドを敷いたフリ
ットガラス漏斗上でろ過した。路液を蒸発したところ、残渣の化合物37は精製す
ることなく次工程に使用できる程度に純度が高かった。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 8.92 (broad s, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H),
7.60-7.47 (m, 3H), 7.12 (s, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.81 (t, J = 8Hz, 2H), 2
.53 (t, J = 8Hz, 2H).ステップ２：N-ヒドロキシ-3-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ-フェニル]-2-プロ パンアミド (36) 37（1.16 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、室温下で1-(3-ジメチル-アミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド HCl（EDC, 266 mg, 1.39 mmol）および1-ヒロキ
シベンゾトリアゾールハイドレート（HOBT, 235 mg, 1.74 mmol）を加えた。混
合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP（116 mg, 0.99 mmol）を添加した。得
られた混合液を50℃で24時間加熱し、DMF溶媒を減圧下で濃縮した後、残渣をCH2 Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物を(MgSO4)上
で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合溶媒とした
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次に残渣をMeOH（10 mL）に溶
解し、さらに10-ショウノウスルホン酸（CSA, 135 mg, 0.58 mmol）を添加した
。混合液を室温下で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧下で
除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、化合物38（237 mg, 64%,最終3ステップの収率として
）を黄色固体として得た。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 8.91 (broad s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H),
7.57-7.51 (m, 3H), 7.10 (broad s, 4H), 2.82 (broad s, 2H), 2.34 (broad
s, 2H), 1.07 (s, 1H), 0.85 (s, 1H). 実施例２０： N-ヒドロキシ-4-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ブタンアミド (42)
【０１５６】
【化４４】
【０１５７】ステップ１：メチル-4-(4-アミノフェニル)-ブタノエート (40)
室温下で4-(4-アミノフェニル)-ブチル酸（5 g, 27.90 mmol）のメタノール（
100 mL）溶液に濃HCl（37 %, 15 mL）を加えた。得られた混合液を50℃で一晩攪
拌し、飽和NaHCO3水溶液および固体Na2CO3でpH 9となるまで処理した。減圧下で
溶媒を除去した後、水相をCH2Cl2により数回抽出した。組成生物は、CH2Cl2/MeO
Hを混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物4
0を橙色固体（4.93 g, 91 %）として得た。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 6.89 (d, J = 8Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8H
z, 2H), 4.40 (broad s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.28 (
t, J = 7Hz, 2H), 1.82 (qt, J = 7 Hz, 2H).ステップ２：4-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ブチル酸 (41) 40（500 mg, 2.59 mmol）のCH2Cl2溶液に室温下でEt3N（901μL, 6.48 mmol）
に次いでベンゼンスルホニルクロライド（661μL, 5.18 mmol）を加えた。混合
溶液を室温下で一晩攪拌した後、溶液を飽和NH4Cl水溶液で処理した。各相を分
離し、有機相をCH2Cl2により数回抽出した。回収した有機相を(MgSO4)上で乾燥
し、濃縮した。残渣をTHF（25 mL）および水（25 mL）の混合溶媒に溶解し、次
いでLiO（1.08 g, 25.9 mmol）を加えた。混合液を50℃で1時間加熱した後、HCl
（1N）でpH 2となるまで処理した。各相を分離し、水相をAcOEtにより数回抽出
した。回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl 2 /MeOH (95:5)を混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、化合物41を白色固体（800 mg, 96 %）として得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (1H, s broad), 7.77-7.74 (2H, m), 7.55
-50 (1H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.05-6.97 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7Hz)
, 2.31 (2H, t, J = 7Hz), 2.17 (1H, s), 1.94-1.84 (2H, m).ステップ３：N-ヒドロキシ-4-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ブタ
ンアミド (42) 41（800 mg, 2.59 mmol）のDMF（20 mL）溶液に、室温下で1-(3-ジメチル-ア
ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド HCl（EDC, 593 mg, 3.12 mmol）および
1-ヒロキシベンゾトリアゾールハイドレート（HOBT, 524 mg, 3.89 mmol）を加
えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP（455 mg, 3.89 mmol）を添加
した。得られた混合液を50℃で24時間加熱し、次いでDMF溶媒を減圧下で除去し
、残渣をCH2Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物
を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合
溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH（30 mL
）に溶解し、さらに10-ショウノウスルホン酸（CSA, 300 mg, 1.30 mmol）を添
加した。混合液を50℃で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧
下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、化合物42（115 mg, 13%）を黄色固体として得た
。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.13-
7.05 (m, 4H), 2.83 (broad s, 1H), 2.53 (t, J = 7Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 2
H), 1.83 (t, J = 7Hz, 2H).実施例２１： N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニル)-ベンズアミド (45)
100 mL）溶液に濃HCl（37 %, 15 mL）を加えた。得られた混合液を50℃で一晩攪
拌し、飽和NaHCO3水溶液および固体Na2CO3でpH 9となるまで処理した。減圧下で
溶媒を除去した後、水相をCH2Cl2により数回抽出した。組成生物は、CH2Cl2/MeO
Hを混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物4
0を橙色固体（4.93 g, 91 %）として得た。1 H NMR: (300 MHz, acetone-d6): δ 6.89 (d, J = 8Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8H
z, 2H), 4.40 (broad s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.28 (
t, J = 7Hz, 2H), 1.82 (qt, J = 7 Hz, 2H).ステップ２：4-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ブチル酸 (41) 40（500 mg, 2.59 mmol）のCH2Cl2溶液に室温下でEt3N（901μL, 6.48 mmol）
に次いでベンゼンスルホニルクロライド（661μL, 5.18 mmol）を加えた。混合
溶液を室温下で一晩攪拌した後、溶液を飽和NH4Cl水溶液で処理した。各相を分
離し、有機相をCH2Cl2により数回抽出した。回収した有機相を(MgSO4)上で乾燥
し、濃縮した。残渣をTHF（25 mL）および水（25 mL）の混合溶媒に溶解し、次
いでLiO（1.08 g, 25.9 mmol）を加えた。混合液を50℃で1時間加熱した後、HCl
（1N）でpH 2となるまで処理した。各相を分離し、水相をAcOEtにより数回抽出
した。回収された有機抽出物を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl 2 /MeOH (95:5)を混合溶媒として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、化合物41を白色固体（800 mg, 96 %）として得た。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (1H, s broad), 7.77-7.74 (2H, m), 7.55
-50 (1H, m), 7.44-7.39 (2H, m), 7.05-6.97 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7Hz)
, 2.31 (2H, t, J = 7Hz), 2.17 (1H, s), 1.94-1.84 (2H, m).ステップ３：N-ヒドロキシ-4-[4-(ベンゼンスルホニルアミノ)-フェニル]-ブタ
ンアミド (42) 41（800 mg, 2.59 mmol）のDMF（20 mL）溶液に、室温下で1-(3-ジメチル-ア
ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド HCl（EDC, 593 mg, 3.12 mmol）および
1-ヒロキシベンゾトリアゾールハイドレート（HOBT, 524 mg, 3.89 mmol）を加
えた。混合液を室温下で20分攪拌した後、NH2OTHP（455 mg, 3.89 mmol）を添加
した。得られた混合液を50℃で24時間加熱し、次いでDMF溶媒を減圧下で除去し
、残渣をCH2Cl2に溶解して飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。回収された有機抽出物
を(MgSO4)上で乾燥し、濃縮した。粗化合物は、ヘキサン/アセトン (7:3)を混合
溶媒としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残渣をMeOH（30 mL
）に溶解し、さらに10-ショウノウスルホン酸（CSA, 300 mg, 1.30 mmol）を添
加した。混合液を50℃で2時間攪拌し、熱分解を避けるために溶媒を室温中減圧
下で除去した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH (9:1)を混合溶媒としたフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、化合物42（115 mg, 13%）を黄色固体として得た
。1 H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.13-
7.05 (m, 4H), 2.83 (broad s, 1H), 2.53 (t, J = 7Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 2
H), 1.83 (t, J = 7Hz, 2H).実施例２１： N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニル)-ベンズアミド (45)
【０１５８】
【化４５】
【０１５９】ステップ：4-(3-オキソ3-フェニルプロペニル)-安息香酸 (43)
ナトリウムメトキシド（1.8 g, 33.3 mmol）を、室温下、攪拌した4-カルボキ
シベンズアルデヒド（2.5 g, 16.6 mmol）およびアセトフェノン（2.0 g uL, 15
.5 mmol）のメタノール（50 mL）分散液に添加した。混合溶液を室温下で16時間
攪拌し、減圧下でメタノールを除去した。混合液をHCl 1M（50 mL）中（pH=2ま
で）に注ぎ、酢酸エチルを加えた。分離した水相を酢酸エチル（3 X 30 mL）で
抽出し、(無水MgSO4）上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をジクロロメタン-
ヘキサン（1:1）で摩砕し、3 gの43（収率72%）を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.50-7.87 (m, 7H), 8.04 (d, 2H, J=8Hz), 8.16
(d, 2H, J=8Hz)ステップ２：4-(3-オキソ-3-フェニルプロペニル)-N-(O-テトラヒドロピラニル) -ベンズアミド (44) カルボン酸43（260 mg, 1.0 mmol）を無水CH2Cl2（10mL）に溶解し、DCC（256
mg, 1.2 mmol）に次いでNH2OTHP（145 mg, 1.2 mmol）を加えた。混合液を室温
で2時間攪拌し、飽和NH4Clを加え、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し
、ろ過した後減圧下で溶媒を蒸発させた。（精製は、1 % MeOH/CH2Cl2を用いた
カラムクロマトグラフィーにより行い、表記の化合物を得、そのまま直接次工程
で使用した。ステップ３：N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (4 5) 保護したヒドロキサム酸44（234 mg, 0.67 mmol）をMeOH（7 mL）に溶解し、C
SA（31 mg, 0.13 mmol）を添加した。混合液を2時間還流下でTLCにて反応終了を
確認するまで攪拌した。HCl 1Nを加え、EtOAcで抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥
し、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発した。精製は、5 % MeOH/CH2Cl2を用いたカ
ラムクロマトグラフィーにより行い、表記の化合物を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 7.53-8.20 (m, 11H); 9.12 (br. s, 1H); 11.3
5 (br. s, 1H)実施例２２： N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (50)
シベンズアルデヒド（2.5 g, 16.6 mmol）およびアセトフェノン（2.0 g uL, 15
.5 mmol）のメタノール（50 mL）分散液に添加した。混合溶液を室温下で16時間
攪拌し、減圧下でメタノールを除去した。混合液をHCl 1M（50 mL）中（pH=2ま
で）に注ぎ、酢酸エチルを加えた。分離した水相を酢酸エチル（3 X 30 mL）で
抽出し、(無水MgSO4）上で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をジクロロメタン-
ヘキサン（1:1）で摩砕し、3 gの43（収率72%）を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 7.50-7.87 (m, 7H), 8.04 (d, 2H, J=8Hz), 8.16
(d, 2H, J=8Hz)ステップ２：4-(3-オキソ-3-フェニルプロペニル)-N-(O-テトラヒドロピラニル) -ベンズアミド (44) カルボン酸43（260 mg, 1.0 mmol）を無水CH2Cl2（10mL）に溶解し、DCC（256
mg, 1.2 mmol）に次いでNH2OTHP（145 mg, 1.2 mmol）を加えた。混合液を室温
で2時間攪拌し、飽和NH4Clを加え、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し
、ろ過した後減圧下で溶媒を蒸発させた。（精製は、1 % MeOH/CH2Cl2を用いた
カラムクロマトグラフィーにより行い、表記の化合物を得、そのまま直接次工程
で使用した。ステップ３：N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (4 5) 保護したヒドロキサム酸44（234 mg, 0.67 mmol）をMeOH（7 mL）に溶解し、C
SA（31 mg, 0.13 mmol）を添加した。混合液を2時間還流下でTLCにて反応終了を
確認するまで攪拌した。HCl 1Nを加え、EtOAcで抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥
し、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発した。精製は、5 % MeOH/CH2Cl2を用いたカ
ラムクロマトグラフィーにより行い、表記の化合物を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 7.53-8.20 (m, 11H); 9.12 (br. s, 1H); 11.3
5 (br. s, 1H)実施例２２： N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (50)
【０１６０】
【化４６】
【０１６１】ステップ１：メチル-4-(3-オキソ-3-フェニルプロペニル)安息香酸塩 (46)
4-カルボメチルオキシベンズアルデヒド（79 mg, 0.48 mmol）およびアセトフ
ェノン（56μL, 0.48 mmol）の無水メタノール（1.6 mL）溶液にneatのナトリウ
ムメトキシド（26 mg, 0.48 mmol）を加えた。混合液を室温下で一晩攪拌し還流
まで1時間加熱し、室温まで冷却した後、HCl 1NおよびEtOAcを加えた。相分離し
、有機相を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られ
た黄色固体をさらにアセトニトリル/水で再結晶し、淡黄色結晶状固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.95 (s, 3H), 7.50-8.12 (m, 11H)ステップ２：メチル-4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-安息香酸塩 (47) 芳香族エノン46（321 mg, 1.20 mmol）を無水THF（6 mL）および無水MeOH（6
mL）に溶解した。活性C担持したPd 10%を小さじ2杯加え、水素雰囲気下室温で2
時間攪拌した。窒素パージし、セライトでろ過し、真空蒸発により溶媒を除去し
た。ベンジル型アルコールは、次の方法によりケトンへ再酸化させた。組成生物
を3Åのモレキュラーシーブスとともに無水CH2Cl2（10 mL）に溶解し、TPAP（1
さじ）に次いでNMO（212 mg, 1.8 mmol）を加えた。室温下で30分間攪拌し、シ
リカゲル栓でろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、10 % EtOAc/ヘキサンを用い
たカラムクロマトグラフィーにより精製した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.14 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.
30-7.60 (m, 6H), 7.92-7.99 (m, 4H). ステップ３：4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-安息香酸 (48) メチルエステル47（195 mg, 0.73 mmol）の水/THF（1:1, 0.07 M）溶液にLiOH
（46 mg, 1.1 mmol）を加えた。得られた溶液を室温下で一晩またはTLCにより出
発物質が確認できなくなるまで攪拌した。HCl 1Nを加え、溶液をEtOAcで抽出し
、有機相を無水MgSO4上で乾燥した。ろ過、真空下での溶媒蒸発、10 % MeOH/CH2 Cl2を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製後、表記の化合物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.16 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 7.33-7.60 (m, 5H
), 7.93-8.06 (m, 4H).ステップ４：N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (5 0) 実施例２１、ステップ２〜３の方法において、化合物48をカルボン酸4の代わ
りに用いて表記の化合物を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 2.97 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 7.34 (d, 2H, J
=8Hz), 7.45-7.70 (m, 5H), 7.96 (dd, 2H, J=8Hz, 1Hz), 11.14 (br. s, 1H)実施例２３： N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニル-1-ヒドロキシプロピル)-ベンズアミド (
53)
ェノン（56μL, 0.48 mmol）の無水メタノール（1.6 mL）溶液にneatのナトリウ
ムメトキシド（26 mg, 0.48 mmol）を加えた。混合液を室温下で一晩攪拌し還流
まで1時間加熱し、室温まで冷却した後、HCl 1NおよびEtOAcを加えた。相分離し
、有機相を無水MgSO4上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られ
た黄色固体をさらにアセトニトリル/水で再結晶し、淡黄色結晶状固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.95 (s, 3H), 7.50-8.12 (m, 11H)ステップ２：メチル-4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-安息香酸塩 (47) 芳香族エノン46（321 mg, 1.20 mmol）を無水THF（6 mL）および無水MeOH（6
mL）に溶解した。活性C担持したPd 10%を小さじ2杯加え、水素雰囲気下室温で2
時間攪拌した。窒素パージし、セライトでろ過し、真空蒸発により溶媒を除去し
た。ベンジル型アルコールは、次の方法によりケトンへ再酸化させた。組成生物
を3Åのモレキュラーシーブスとともに無水CH2Cl2（10 mL）に溶解し、TPAP（1
さじ）に次いでNMO（212 mg, 1.8 mmol）を加えた。室温下で30分間攪拌し、シ
リカゲル栓でろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、10 % EtOAc/ヘキサンを用い
たカラムクロマトグラフィーにより精製した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.14 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.
30-7.60 (m, 6H), 7.92-7.99 (m, 4H). ステップ３：4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-安息香酸 (48) メチルエステル47（195 mg, 0.73 mmol）の水/THF（1:1, 0.07 M）溶液にLiOH
（46 mg, 1.1 mmol）を加えた。得られた溶液を室温下で一晩またはTLCにより出
発物質が確認できなくなるまで攪拌した。HCl 1Nを加え、溶液をEtOAcで抽出し
、有機相を無水MgSO4上で乾燥した。ろ過、真空下での溶媒蒸発、10 % MeOH/CH2 Cl2を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製後、表記の化合物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ 3.16 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 7.33-7.60 (m, 5H
), 7.93-8.06 (m, 4H).ステップ４：N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (5 0) 実施例２１、ステップ２〜３の方法において、化合物48をカルボン酸4の代わ
りに用いて表記の化合物を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 2.97 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 7.34 (d, 2H, J
=8Hz), 7.45-7.70 (m, 5H), 7.96 (dd, 2H, J=8Hz, 1Hz), 11.14 (br. s, 1H)実施例２３： N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニル-1-ヒドロキシプロピル)-ベンズアミド (
53)
【０１６２】
【化４７】
【０１６３】ステップ１：4-カルボキシ-N-(O-テトラヒドロピラニル)-ベンズアミド (51)
ヒドロキシルアミン-O-THP（3.9 g, 33.2 mmol）を4-ホルミル安息香酸（4.2
g, 27.7 mmol）およびDCC（6.8 g, 33,2 mmol）のジクロロメタン（200 mL）分
散液に添加した。混合液を室温下で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクェン
チした。分離した水相を酢酸エチル（3 X 100ml）で抽出し、回収した有機相を
塩水で洗浄、乾燥（無水MgSO4）、ろ過、濃縮した。残渣のフラッシュクロマト
グラフィー（CH2Cl2中10%メタノール）により(51)を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ ppm. 10.04 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99 (d, 2
H, J=7.0 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.0 Hz), 5.1 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 1.60 (m
, 6H)ステップ２：4-(3-オキソ-3-フェニル-1-ヒドロキシプロピル)-N-(O-テトラヒド ロピラニル)-ベンズアミド (52) n-BuLi（1.4 M/ヘキサン, 1.6 mL, 2.2 mmol）を0℃のジイソプロピルアミン
（337μL, 2.4 mmol）の無水THF（15 mL）溶液に加えた。0℃で10分間攪拌し、-
78℃に冷却した。アセトフェノンを加え、-78℃で30分間攪拌した。-78℃のアル
デヒド9（50 mg, 2.0 mmol）の無水THF（10 mL）溶液にカニューレ挿入した。-7
8℃で3時間攪拌し、NH4Clを加えた。室温まで加温した後、EtOAcで抽出し、MgSO 4 上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。CH3CN:H2O:TFA 0.1%; 10-95
%を用いたHPLCにより表記の化合物52を得た。ステップ３：N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニル-1-ヒドロキシプロピル)-ベ ンズアミド (53) 化合物44の代わりに化合物52を用い、実施例２１、ステップ３と同様の方法に
より表記の化合物を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 3.20 (dd, 1H, J=4Hz, J=16Hz), 3.42 (dd, 1H
=16Hz, 8Hz), 5.20 (m, 1H), 7.44-8.18 (m, 9H), 11.15 (br. s, 1H), 11.32 (
br. s, 1H)実施例２４： N-ヒドロキシ-4-(3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (56)
g, 27.7 mmol）およびDCC（6.8 g, 33,2 mmol）のジクロロメタン（200 mL）分
散液に添加した。混合液を室温下で一晩攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクェン
チした。分離した水相を酢酸エチル（3 X 100ml）で抽出し、回収した有機相を
塩水で洗浄、乾燥（無水MgSO4）、ろ過、濃縮した。残渣のフラッシュクロマト
グラフィー（CH2Cl2中10%メタノール）により(51)を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ ppm. 10.04 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99 (d, 2
H, J=7.0 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.0 Hz), 5.1 (s, 1H), 3.60 (m, 2H), 1.60 (m
, 6H)ステップ２：4-(3-オキソ-3-フェニル-1-ヒドロキシプロピル)-N-(O-テトラヒド ロピラニル)-ベンズアミド (52) n-BuLi（1.4 M/ヘキサン, 1.6 mL, 2.2 mmol）を0℃のジイソプロピルアミン
（337μL, 2.4 mmol）の無水THF（15 mL）溶液に加えた。0℃で10分間攪拌し、-
78℃に冷却した。アセトフェノンを加え、-78℃で30分間攪拌した。-78℃のアル
デヒド9（50 mg, 2.0 mmol）の無水THF（10 mL）溶液にカニューレ挿入した。-7
8℃で3時間攪拌し、NH4Clを加えた。室温まで加温した後、EtOAcで抽出し、MgSO 4 上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。CH3CN:H2O:TFA 0.1%; 10-95
%を用いたHPLCにより表記の化合物52を得た。ステップ３：N-ヒドロキシ-4-(3-オキソ-3-フェニル-1-ヒドロキシプロピル)-ベ ンズアミド (53) 化合物44の代わりに化合物52を用い、実施例２１、ステップ３と同様の方法に
より表記の化合物を得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 3.20 (dd, 1H, J=4Hz, J=16Hz), 3.42 (dd, 1H
=16Hz, 8Hz), 5.20 (m, 1H), 7.44-8.18 (m, 9H), 11.15 (br. s, 1H), 11.32 (
br. s, 1H)実施例２４： N-ヒドロキシ-4-(3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (56)
【０１６４】
【化４８】
【０１６５】ステップ１：4-(3-フェニルプロペニル)-安息香酸／4-(3-フェニル-2-プロペニ
ル)-安息香酸 (54) 丸底フラスコ中でアリルベンゼン（255μL, 1.9 mmol）、4-ブロモ安息香酸（
523 mg, 2.6 mmol）、Et3N（0.91 mL, 6.5 mmol）、酢酸パラジウム(II)（16 mg
, 0.052 mmol）、トリフェニルホスフィン（60 mg, 0.21 mmol）およびアセトニ
トリル（5 mL）を還流下で一晩攪拌した。HCl 1Nを加え、EtOAcで抽出し、有機
相を無水MgSO4上で乾燥した。10% MeOH/CH2Cl2を用いてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、二つの位置異性体54の混合物を90 mg（14%）得た。混合物を同
定せずに水素化した。ステップ２：4-(3-フェニルプロピル)-安息香酸 (55) 位置異性オレフィン54（100 mg, 0.42 mmol）およびC担持されたPd 10%のメタ
ノール（4 ML）溶液をH2（14 psi）雰囲気下で激しく攪拌した。混合液を室温下
で2時間攪拌し、セライトでろ過し、濃縮して55を油として得た。残渣のフラッ
シュクロマトグラフィーにより、55（88 mg, 88%）を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ ppm 8.10 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.35 (m, 7H), 2.
73 (m, 4H), 2.00 (m, 2H) ステップ３：N-ヒドロキシ-4-(3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (56) 化合物43の代わりに化合物55を用いて、実施例２１、ステップ２〜３の方法に
より表記の化合物をベージュ色固体（24 mg, 26 %収率）として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 7.63 (d, 2H, J=8.0 Hz); 7.38-7.05 (m,
7H), 2.63 (m, 4H), 1.91 (m, 2H)実施例２５： N-ヒドロキシ-4-(4-フェニルブチル9-ベンズアミド (61)
ル)-安息香酸 (54) 丸底フラスコ中でアリルベンゼン（255μL, 1.9 mmol）、4-ブロモ安息香酸（
523 mg, 2.6 mmol）、Et3N（0.91 mL, 6.5 mmol）、酢酸パラジウム(II)（16 mg
, 0.052 mmol）、トリフェニルホスフィン（60 mg, 0.21 mmol）およびアセトニ
トリル（5 mL）を還流下で一晩攪拌した。HCl 1Nを加え、EtOAcで抽出し、有機
相を無水MgSO4上で乾燥した。10% MeOH/CH2Cl2を用いてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、二つの位置異性体54の混合物を90 mg（14%）得た。混合物を同
定せずに水素化した。ステップ２：4-(3-フェニルプロピル)-安息香酸 (55) 位置異性オレフィン54（100 mg, 0.42 mmol）およびC担持されたPd 10%のメタ
ノール（4 ML）溶液をH2（14 psi）雰囲気下で激しく攪拌した。混合液を室温下
で2時間攪拌し、セライトでろ過し、濃縮して55を油として得た。残渣のフラッ
シュクロマトグラフィーにより、55（88 mg, 88%）を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ ppm 8.10 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.35 (m, 7H), 2.
73 (m, 4H), 2.00 (m, 2H) ステップ３：N-ヒドロキシ-4-(3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (56) 化合物43の代わりに化合物55を用いて、実施例２１、ステップ２〜３の方法に
より表記の化合物をベージュ色固体（24 mg, 26 %収率）として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 7.63 (d, 2H, J=8.0 Hz); 7.38-7.05 (m,
7H), 2.63 (m, 4H), 1.91 (m, 2H)実施例２５： N-ヒドロキシ-4-(4-フェニルブチル9-ベンズアミド (61)
【０１６６】
【化４９】
【０１６７】ステップ１：4-(1-ブテニル-4-フェニル)-安息香酸／4-(2-ブテニル-4-フェニル )-安息香酸 (57/58)
窒素雰囲気下で25 mLの丸底フラスコ中で4-フェニル-1-ブテン（568μL, 3.8
mmol）、4-ブロモ安息香酸（634 mg, 3.2 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセ
トン)ジパラジウム(0)（87 mg, 0.1 mmol）、トリ-o-トリルホスフィン（58 mg,
0.2 mmol）、トリエチルアミン（1.1 mL, 7.9 mmol）のN,N-ジメチルホルムア
ミド（7mL, 0.5 M溶液）を混合した。混合液を100℃で22時間攪拌した。次に、
得られた分散液を室温まで冷却し、セライトでろ過して酢酸エチルで洗浄した。
ろ液を1N HClにより酸性とし、各相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。回
収した有機層を水および塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮した。得ら
れた個体をヘキサン：ジクロロメタン（9:1）で摩砕し、367 mg（46 %）のベー
ジュ固体57/58を得た。1 H NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 2.50-2.60 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J =
9.0 Hz), 6.40-6.50 (m, 2H), 7.12-7.35 (m, 5H), 7.41 (d, 2H, J = 9.0 Hz)
, 7.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz).ステップ２：4-(4-フェニルブチル)-安息香酸 (59) 化合物54の代わりに化合物57/58を用いて、実施例２４、ステップ２の方法に
より表記の化合物を白色固体として92%の収率で得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 1.60-1.75 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J=9.0
Hz), 2.72 (t, 2H, J=9.0 Hz), 7.12-7.30 (m, 5H), 7.33 (d, 2H, J=9.0Hz), 7
.96 (d, 2H, J=9.0Hz)ステップ３：4-(4-フェニルブチル)-N-(O-テトラヒドロピラニル)-ベンズアミド (60) 窒素雰囲気下、25 mL丸底フラスコ中の4-(4-フェニルブチル)安息香酸59（341 mg, 1.3 mmol）の5 mLN,N-ジメチルホルムアミド（0.3 M溶液）に1-(3-次メチ
ルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（308 mg, 1.6 mmol
）および1-ヒドロキシベンゾチリアゾールハイドレート（272 mg, 2.0 mmol）を
室温で加えた。混合液を30分間攪拌し、2-(テトラヒドロピラニル)ヒドロキシア
ミン（235 mg, 2.0 mmol）を加えて混合液を4日間攪拌した。真空下でN,N-ジメ
チルホルムアミドを除去し、得られた油を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で
洗浄し、MgSO4上で乾燥、ろ過、濃縮して粗表記化合物60を95%の収率で得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 1.50-1.75 (m, 10H), 2.65 (t, 2H, J=9.0
Hz), 2.72 (t, 2H, J=9.0Hz), 3.51 (d, 1H, J=15Hz), 4.05 (t, 1H, J=15Hz),
5.05 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J=9.0Hz), 10.60 (s, 1H)ステップ４：N-ヒドロキシ-4-(4-フェニルブチル)-ベンズアミド (61) 窒素雰囲気下、25 mLの丸底フラスコ中の粗油に5 mLのメチルアルコール（0.3
M溶液）およびショウノウスルホン酸（333 mg, 1.4 mmol）を加えた。混合液を
室温下で2時間攪拌した。メチルアルコールを加熱することなく、真空下で除去
し、得られた油をメチルアルコールとジクロロメタン（1:19）を溶出溶媒とした
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。固体をヘキサン：ジクロロメタ
ン（9:1）で精製し、212 mg（59%）のベージュ色固体61を得た。1 H NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ 1.66 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.
70 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.15-7.31 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.1
8 (broad s, 1H), 10.68 (broad s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 31.6 (t), 31.8 (t), 36.1 (t), 36.2 (t)
, 2 X 126.4 (d), 127.8 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d),
130.6 (s), 143.3 (s), 147.3 (s), 165.9 (s).実施例２６： N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (64)ステップ１：3-(3-フェニルプロペニル)-安息香酸 (62) 4-ブロモ安息香酸の代わりに3-ブロモ安息香酸を用いて、実施例２４、ステッ
プ１と同様の方法により表記の化合物をオレフィン混合物として得た。混合物は
精製することなく、次工程で使用した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ (ppm); 3.6 (dd, 2H, CH2); 6.4 (dd, 2H, vinyl
ic); 7.0-7.5 (m, 8H, CHAr); 8.0 (s, 1H, CHAr)実施例２７： N-ヒドロキシ-3-(2-フェニルエチル)-ベンズアミド (68)
mmol）、4-ブロモ安息香酸（634 mg, 3.2 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセ
トン)ジパラジウム(0)（87 mg, 0.1 mmol）、トリ-o-トリルホスフィン（58 mg,
0.2 mmol）、トリエチルアミン（1.1 mL, 7.9 mmol）のN,N-ジメチルホルムア
ミド（7mL, 0.5 M溶液）を混合した。混合液を100℃で22時間攪拌した。次に、
得られた分散液を室温まで冷却し、セライトでろ過して酢酸エチルで洗浄した。
ろ液を1N HClにより酸性とし、各相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。回
収した有機層を水および塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮した。得ら
れた個体をヘキサン：ジクロロメタン（9:1）で摩砕し、367 mg（46 %）のベー
ジュ固体57/58を得た。1 H NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ (ppm) 2.50-2.60 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J =
9.0 Hz), 6.40-6.50 (m, 2H), 7.12-7.35 (m, 5H), 7.41 (d, 2H, J = 9.0 Hz)
, 7.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz).ステップ２：4-(4-フェニルブチル)-安息香酸 (59) 化合物54の代わりに化合物57/58を用いて、実施例２４、ステップ２の方法に
より表記の化合物を白色固体として92%の収率で得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 1.60-1.75 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J=9.0
Hz), 2.72 (t, 2H, J=9.0 Hz), 7.12-7.30 (m, 5H), 7.33 (d, 2H, J=9.0Hz), 7
.96 (d, 2H, J=9.0Hz)ステップ３：4-(4-フェニルブチル)-N-(O-テトラヒドロピラニル)-ベンズアミド (60) 窒素雰囲気下、25 mL丸底フラスコ中の4-(4-フェニルブチル)安息香酸59（341 mg, 1.3 mmol）の5 mLN,N-ジメチルホルムアミド（0.3 M溶液）に1-(3-次メチ
ルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（308 mg, 1.6 mmol
）および1-ヒドロキシベンゾチリアゾールハイドレート（272 mg, 2.0 mmol）を
室温で加えた。混合液を30分間攪拌し、2-(テトラヒドロピラニル)ヒドロキシア
ミン（235 mg, 2.0 mmol）を加えて混合液を4日間攪拌した。真空下でN,N-ジメ
チルホルムアミドを除去し、得られた油を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で
洗浄し、MgSO4上で乾燥、ろ過、濃縮して粗表記化合物60を95%の収率で得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) 1.50-1.75 (m, 10H), 2.65 (t, 2H, J=9.0
Hz), 2.72 (t, 2H, J=9.0Hz), 3.51 (d, 1H, J=15Hz), 4.05 (t, 1H, J=15Hz),
5.05 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J=9.0Hz), 10.60 (s, 1H)ステップ４：N-ヒドロキシ-4-(4-フェニルブチル)-ベンズアミド (61) 窒素雰囲気下、25 mLの丸底フラスコ中の粗油に5 mLのメチルアルコール（0.3
M溶液）およびショウノウスルホン酸（333 mg, 1.4 mmol）を加えた。混合液を
室温下で2時間攪拌した。メチルアルコールを加熱することなく、真空下で除去
し、得られた油をメチルアルコールとジクロロメタン（1:19）を溶出溶媒とした
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。固体をヘキサン：ジクロロメタ
ン（9:1）で精製し、212 mg（59%）のベージュ色固体61を得た。1 H NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ 1.66 (m, 4H), 2.65 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.
70 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.15-7.31 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.1
8 (broad s, 1H), 10.68 (broad s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 31.6 (t), 31.8 (t), 36.1 (t), 36.2 (t)
, 2 X 126.4 (d), 127.8 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d),
130.6 (s), 143.3 (s), 147.3 (s), 165.9 (s).実施例２６： N-ヒドロキシ-3-(3-フェニルプロピル)-ベンズアミド (64)ステップ１：3-(3-フェニルプロペニル)-安息香酸 (62) 4-ブロモ安息香酸の代わりに3-ブロモ安息香酸を用いて、実施例２４、ステッ
プ１と同様の方法により表記の化合物をオレフィン混合物として得た。混合物は
精製することなく、次工程で使用した。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ (ppm); 3.6 (dd, 2H, CH2); 6.4 (dd, 2H, vinyl
ic); 7.0-7.5 (m, 8H, CHAr); 8.0 (s, 1H, CHAr)実施例２７： N-ヒドロキシ-3-(2-フェニルエチル)-ベンズアミド (68)
【０１６８】
【化５０】
【０１６９】ステップ１：3-(2-フェニルエテニル)-安息香酸 (65/66)
1.0 Mのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（3.3 mL, 3.3 mmol）THF溶
液を0℃で攪拌したベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（1.44 g, 3.6 m
mol）のTHF（35 mL）分散液に加えた。得られた橙色溶液をカニューレにより3-
カルボキシベンズアルデヒド（500 mg, 3.3mmol）およびリチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミド（3.3 mL, 3.3 mmol）のTHF（10 mL）混合溶液に添加した。混
合液を室温下で一晩攪拌した。1NのHCl（75 mL）溶液および酢酸エチル（75 mL
）を加え、分離した水相を酢酸エチル（3 X 50 mL）で抽出し、乾燥（無水MgSO4 ）、ろ過、濃縮した。残渣をHPLC（10:95 CH3CN:H2O, TFA 0.1%）により精製し
、130 mgの表記の化合物（17%）を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ (ppm) (1:1) E:Z mixture 8.22 (s, 1H), 7.98 (
s, 1H), 7.90-7.10 (m, 16H), 6.70 (d, 1H, J=15.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J=15.0
Hz)ステップ２：3-(2-フェニルエチル)-安息香酸 (67) 化合物65/66を化合物59の代わりに用い、実施例２４、ステップ２に説明した
方法により表記の化合物を定量的に得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.98 (m, 4H); 7.30 (m, 7H); 7.99 (m, 2H
)ステップ３：N-ヒドロキシ-3-(2-フェニルエチル)-ベンズアミド (68) 化合物67を化合物59の代わりに用い、実施例２５、ステップ３および４の方法
により表記の化合物を22%の収率で得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ (ppm) 2.82 (s, 4H); 7.03-7.08 (m, 8H); 7.6
2 (s, 1H); 8.98 (br. s, 1H); 11.15 (br. s, 1H)実施例２８： N-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル)-エチルベンズアミド (70)
液を0℃で攪拌したベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（1.44 g, 3.6 m
mol）のTHF（35 mL）分散液に加えた。得られた橙色溶液をカニューレにより3-
カルボキシベンズアルデヒド（500 mg, 3.3mmol）およびリチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミド（3.3 mL, 3.3 mmol）のTHF（10 mL）混合溶液に添加した。混
合液を室温下で一晩攪拌した。1NのHCl（75 mL）溶液および酢酸エチル（75 mL
）を加え、分離した水相を酢酸エチル（3 X 50 mL）で抽出し、乾燥（無水MgSO4 ）、ろ過、濃縮した。残渣をHPLC（10:95 CH3CN:H2O, TFA 0.1%）により精製し
、130 mgの表記の化合物（17%）を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ (ppm) (1:1) E:Z mixture 8.22 (s, 1H), 7.98 (
s, 1H), 7.90-7.10 (m, 16H), 6.70 (d, 1H, J=15.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J=15.0
Hz)ステップ２：3-(2-フェニルエチル)-安息香酸 (67) 化合物65/66を化合物59の代わりに用い、実施例２４、ステップ２に説明した
方法により表記の化合物を定量的に得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3); δ(ppm) 2.98 (m, 4H); 7.30 (m, 7H); 7.99 (m, 2H
)ステップ３：N-ヒドロキシ-3-(2-フェニルエチル)-ベンズアミド (68) 化合物67を化合物59の代わりに用い、実施例２５、ステップ３および４の方法
により表記の化合物を22%の収率で得た。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ (ppm) 2.82 (s, 4H); 7.03-7.08 (m, 8H); 7.6
2 (s, 1H); 8.98 (br. s, 1H); 11.15 (br. s, 1H)実施例２８： N-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル)-エチルベンズアミド (70)
【０１７０】
【化５１】
【０１７１】ステップ１：4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸 (69)
文献（Gareau et al. Tet.Lett., 1994, 1837）記載の方法により、窒素雰囲
気下で4-ビニル-安息香酸（1.0 g, 6.75 mmoles）の10 mLベンゼン溶液（0.7 M
）を導入した50 mLの丸底フラスコにベンゼンチオール（797μL, 7.76 mmoles）
、次いでVAZOTM（アルドリッチケミカルカンパニー, 495 mg, 2.02 mmoles）を
加えた。混合液を還流下で12時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、溶
媒を真空下で除去した。固体をヘキサンおよびジクロロメタンを用いた摩砕によ
り精製し、1.94 g（85 %）の白色固体を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 3.01 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.28 (dd, 2H, J =
7.2, 7.8 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 8.1 Hz),
7.38-7.43 (m ,1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz).ステップ２：N-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル9-エチルベンズアミド(70) 窒素雰囲気下で4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸（600 mg, 2.32 mmoles）
の12 mLのN,N-ジメチルホルムアミド（0.2M）を含む50 mLの丸底フラスコに、1-
(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（579 mg,
3.02 mmoles）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（377 mg,
2.79 mmoles）を室温で加えた。混合液を30分間攪拌し、ヒドロキシルアミンヒ
ドロクロリド（242 mg, 3.48 mmoles）およびトリエチルアミン（971μL, 6.97
mmoles）を加え、混合液を50℃で12時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを
真空下で除去し、得られた油を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、水、塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後
真空下で濃縮した。粗固体をヘキサンおよびジクロロメタンを用いた摩砕により
精製し、ベージュ色固体を450 mg（71%）得た。 RP-HPLC (Hewlett-Packard 1100, column C18 HP 4.6x250mm, flow 1 mL/min, 1
0-95 % CH3CN / H2O in 42 min with 0.1 % TFA); Purity: 95.8 % (220 nm), 9
3.2 % (254 nm).1 H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.98 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.26 (dd, 2H
, J = 6.6, 8.4 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.5, 6.9 Hz), 7.31-7.42 (m, 6H), 7
.77 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.08 (broad s, 1H), 10.69 (broad s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 34.8 (t), 35.9 (t), 126.7 (d), 127.9 (
d), 2 X 129.6 (d), 2 X 129.7 (d), 2 X 129.9 (d), 131.3 (s), 137.3 (s),
145.0 (s). Elemental Analysis; Calc for C15H15O2NS x 0.1 H2O: % C = 75.31, % H = 7.
14, % N = 5.17. Found: % C = 75.2 ± 0.1, % H = 7.41 ± 0.07, % N = 5.17
± 0.01. N-ヒドロキシ-4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチルベンズアミド (73)ステップ１：4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチル安息香酸 (72) Nicolaou et al., J.Am.Chem.SOc., 114: 8897 (1992)記載の方法に従い、窒
素雰囲気下、4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸(69)（600 mg, 2.32 mmoles）
の20 mLジクロロメタン（0.1 M）溶液を含有する100 mL丸底フラスコに、3-クロ
ロ過安息香酸（アルドリッチケミカルCo., 57-86 %純固体, 2g, 6.98 mmoles）
を0℃で加えた。混合液を室温まで昇温し、1時間攪拌した。ジメチルスルフィド
（5 mL）を加え、混合液をジクロロメタンで希釈し、水で3回洗浄した。有機相
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空過で除去して3 gの白色
固体を得た。この3-クロロ安息香酸と目的の4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチル
安息香酸の混合物を125 mLの三角フラスコに入れ、30 mLのジクロロメタンに溶
解して調整したばかりの過剰のジアゾメタンのジエチルエーテル（0.35 M）溶液
で処理した。窒素をバブルして過剰のジアゾメタンを除去し、溶媒を真空過で蒸
発させた。得られた固体を20%酢酸エチル：80ヘキサンを溶出溶媒としたフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、341.6 mg（48 %）の対応するエステルを
得た。実施例１、ステップ２に記載の方法と同様の方法によりエステルを鹸化し
、312.4 mg（96 %）の4-（2-ベンゼンスルホニル)-エチル安息香酸 (72)を得た
。1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.06-3.11 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 7.37
(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (tt, 2H, J = 1.5, 7.2 Hz), 7.76 (tt ,1H, J = 1
.2, 7.5 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.97 (dd, 2H, J = 1.8, 6.9 Hz).ステップ２：N-ヒドロキシ-4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチルベンズアミド (73 ) N-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル)-エチルベンズアミドについて説明した方法
において使用した4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸の代わりに4-(2-ベンゼン
スルホニル)-エチル安息香酸を用い、同様の方法により表記の化合物をベージュ
色固体として得た。1 H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.98 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.26 (dd, 2H
, J = 6.6, 8.4 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.5, 6.9 Hz), 7.31-7.42 (m, 6H), 7
.77 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.08 (broad s, 1H), 10.69 (broad s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 25.2 (t), 34.3 (t), 55.6 (t), 128.0 (d
), 2 X 128.8 (d), 129.4 (d), 2 X 130.2 (d), 131.1 (s), 134.5 (d), 140.7
(s), 145.5 (s), 165.8 (s). N-ヒドロキシ-4-(2-ベンゼンスルホキシド)-エチルベンズアミド (71) Van Der Borght et al., J. Org. Chem., 65: 288 (2000)に記載された方法に
より、窒素雰囲気下でN-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル)-エチルベンズアミド (
70)（50 mg, 0.18 mmol）の2mLメタノール（0.1 M）溶液を含有する10 mL丸底フ
ラスコにテルリウムジオキシド（3 mg, 0.018 mmol）、次いで35%過酸化水素水
溶液（32μL, 0.36 mmol）を加えた。混合液を5日間攪拌し、塩水を加えた。水
相を酢酸エチルで3回抽出し、回収された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた固体（43.3 mg）をアセトニト
リルを用いた摩砕により精製し、10 mg（20%）のベージュ色固体を得た。 RP-HPLC (Hewlett-Packard 1100, column C18 HP 4.6x250mm, flow 1 mL/min, 1
0-95 % CH3CN / H2O in 42 min with 0.1 % TFA); Purity: 98.8 % (220 nm), 9
7.9 % (254 nm).1 H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.76-2.91 (m, 1H), 3.00-3.29 (m, 3H),
7.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.70 (dd, 2H, J = 1.5, 8.1
Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.08 (broad s, 1H), 10.70 (broad s, 1H). 13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 28.3 (t), 57.8 (t), 2 X 124.8 (d), 128
.0 (d), 2 X 129.6 (d), 2 X 130.0 (d), 131.5 (d), 144.1 (s), 145.7 (s). 実施例２９： N-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニルプロピル)-フェニル]-プロパンアミド (77)
気下で4-ビニル-安息香酸（1.0 g, 6.75 mmoles）の10 mLベンゼン溶液（0.7 M
）を導入した50 mLの丸底フラスコにベンゼンチオール（797μL, 7.76 mmoles）
、次いでVAZOTM（アルドリッチケミカルカンパニー, 495 mg, 2.02 mmoles）を
加えた。混合液を還流下で12時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、溶
媒を真空下で除去した。固体をヘキサンおよびジクロロメタンを用いた摩砕によ
り精製し、1.94 g（85 %）の白色固体を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 3.01 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.28 (dd, 2H, J =
7.2, 7.8 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.34 (t, 2H, J = 8.1 Hz),
7.38-7.43 (m ,1H), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.1 Hz).ステップ２：N-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル9-エチルベンズアミド(70) 窒素雰囲気下で4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸（600 mg, 2.32 mmoles）
の12 mLのN,N-ジメチルホルムアミド（0.2M）を含む50 mLの丸底フラスコに、1-
(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（579 mg,
3.02 mmoles）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（377 mg,
2.79 mmoles）を室温で加えた。混合液を30分間攪拌し、ヒドロキシルアミンヒ
ドロクロリド（242 mg, 3.48 mmoles）およびトリエチルアミン（971μL, 6.97
mmoles）を加え、混合液を50℃で12時間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを
真空下で除去し、得られた油を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、水、塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した後
真空下で濃縮した。粗固体をヘキサンおよびジクロロメタンを用いた摩砕により
精製し、ベージュ色固体を450 mg（71%）得た。 RP-HPLC (Hewlett-Packard 1100, column C18 HP 4.6x250mm, flow 1 mL/min, 1
0-95 % CH3CN / H2O in 42 min with 0.1 % TFA); Purity: 95.8 % (220 nm), 9
3.2 % (254 nm).1 H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.98 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.26 (dd, 2H
, J = 6.6, 8.4 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.5, 6.9 Hz), 7.31-7.42 (m, 6H), 7
.77 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.08 (broad s, 1H), 10.69 (broad s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 34.8 (t), 35.9 (t), 126.7 (d), 127.9 (
d), 2 X 129.6 (d), 2 X 129.7 (d), 2 X 129.9 (d), 131.3 (s), 137.3 (s),
145.0 (s). Elemental Analysis; Calc for C15H15O2NS x 0.1 H2O: % C = 75.31, % H = 7.
14, % N = 5.17. Found: % C = 75.2 ± 0.1, % H = 7.41 ± 0.07, % N = 5.17
± 0.01. N-ヒドロキシ-4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチルベンズアミド (73)ステップ１：4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチル安息香酸 (72) Nicolaou et al., J.Am.Chem.SOc., 114: 8897 (1992)記載の方法に従い、窒
素雰囲気下、4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸(69)（600 mg, 2.32 mmoles）
の20 mLジクロロメタン（0.1 M）溶液を含有する100 mL丸底フラスコに、3-クロ
ロ過安息香酸（アルドリッチケミカルCo., 57-86 %純固体, 2g, 6.98 mmoles）
を0℃で加えた。混合液を室温まで昇温し、1時間攪拌した。ジメチルスルフィド
（5 mL）を加え、混合液をジクロロメタンで希釈し、水で3回洗浄した。有機相
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空過で除去して3 gの白色
固体を得た。この3-クロロ安息香酸と目的の4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチル
安息香酸の混合物を125 mLの三角フラスコに入れ、30 mLのジクロロメタンに溶
解して調整したばかりの過剰のジアゾメタンのジエチルエーテル（0.35 M）溶液
で処理した。窒素をバブルして過剰のジアゾメタンを除去し、溶媒を真空過で蒸
発させた。得られた固体を20%酢酸エチル：80ヘキサンを溶出溶媒としたフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、341.6 mg（48 %）の対応するエステルを
得た。実施例１、ステップ２に記載の方法と同様の方法によりエステルを鹸化し
、312.4 mg（96 %）の4-（2-ベンゼンスルホニル)-エチル安息香酸 (72)を得た
。1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.06-3.11 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 7.37
(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.67 (tt, 2H, J = 1.5, 7.2 Hz), 7.76 (tt ,1H, J = 1
.2, 7.5 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.97 (dd, 2H, J = 1.8, 6.9 Hz).ステップ２：N-ヒドロキシ-4-(2-ベンゼンスルホニル)-エチルベンズアミド (73 ) N-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル)-エチルベンズアミドについて説明した方法
において使用した4-(2-チオフェニル)-エチル安息香酸の代わりに4-(2-ベンゼン
スルホニル)-エチル安息香酸を用い、同様の方法により表記の化合物をベージュ
色固体として得た。1 H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.98 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 3.26 (dd, 2H
, J = 6.6, 8.4 Hz), 7.21 (tt, 1H, J = 1.5, 6.9 Hz), 7.31-7.42 (m, 6H), 7
.77 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 8.08 (broad s, 1H), 10.69 (broad s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 25.2 (t), 34.3 (t), 55.6 (t), 128.0 (d
), 2 X 128.8 (d), 129.4 (d), 2 X 130.2 (d), 131.1 (s), 134.5 (d), 140.7
(s), 145.5 (s), 165.8 (s). N-ヒドロキシ-4-(2-ベンゼンスルホキシド)-エチルベンズアミド (71) Van Der Borght et al., J. Org. Chem., 65: 288 (2000)に記載された方法に
より、窒素雰囲気下でN-ヒドロキシ-4-(2-チオフェニル)-エチルベンズアミド (
70)（50 mg, 0.18 mmol）の2mLメタノール（0.1 M）溶液を含有する10 mL丸底フ
ラスコにテルリウムジオキシド（3 mg, 0.018 mmol）、次いで35%過酸化水素水
溶液（32μL, 0.36 mmol）を加えた。混合液を5日間攪拌し、塩水を加えた。水
相を酢酸エチルで3回抽出し、回収された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた固体（43.3 mg）をアセトニト
リルを用いた摩砕により精製し、10 mg（20%）のベージュ色固体を得た。 RP-HPLC (Hewlett-Packard 1100, column C18 HP 4.6x250mm, flow 1 mL/min, 1
0-95 % CH3CN / H2O in 42 min with 0.1 % TFA); Purity: 98.8 % (220 nm), 9
7.9 % (254 nm).1 H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 2.76-2.91 (m, 1H), 3.00-3.29 (m, 3H),
7.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.70 (dd, 2H, J = 1.5, 8.1
Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.08 (broad s, 1H), 10.70 (broad s, 1H). 13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 28.3 (t), 57.8 (t), 2 X 124.8 (d), 128
.0 (d), 2 X 129.6 (d), 2 X 130.0 (d), 131.5 (d), 144.1 (s), 145.7 (s). 実施例２９： N-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニルプロピル)-フェニル]-プロパンアミド (77)
【０１７２】
【化５２】
【０１７３】ステップ１：3-(4-ブロモフェニル)-プロパン酸 (74)
窒素雰囲気下で4-ブロモケイ皮酸（5.0 g, 22 moles）の45 mL N,N-ジメチル
ホルムアミド（50 M）溶液を含有する250 mL丸底フラスコにベンゼンスルホニル
ヒドラジド（7.5 g, 44 mmoles）を加えた。混合液を還流下で12時間攪拌した。
溶液を室温下で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて水素を酢酸エチル
で3回抽出した。回収された有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた固体を5%メタノール：95%
ジクロロメタンを溶出溶媒とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
3.66 g（73%）のベージュ色固体を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.91 (d, 2H, J =
7.5 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz). ステップ２：N-ヒドロキシ-3-(4-ブロモフェニル)-プロパンアミド (75) 70の調製について説明した方法と同様の方法により表記の化合物を1.54 g（39
%）得た。
ホルムアミド（50 M）溶液を含有する250 mL丸底フラスコにベンゼンスルホニル
ヒドラジド（7.5 g, 44 mmoles）を加えた。混合液を還流下で12時間攪拌した。
溶液を室温下で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて水素を酢酸エチル
で3回抽出した。回収された有機相を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた固体を5%メタノール：95%
ジクロロメタンを溶出溶媒とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
3.66 g（73%）のベージュ色固体を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.91 (d, 2H, J =
7.5 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz). ステップ２：N-ヒドロキシ-3-(4-ブロモフェニル)-プロパンアミド (75) 70の調製について説明した方法と同様の方法により表記の化合物を1.54 g（39
%）得た。
【０１７４】 1
H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.39 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.89 (d, 2H, J =
7.2 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.18 (broa
d s, 1H), 9.98 (broad s, 1H).ステップ３：N-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-1-プロペニル)-フェニル]-プロパ ンアミドおよびN-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-2-プロペニル)-フェニル]-プロ パンアミド (76) 4-ブロモ安息香酸の代わりにN-ヒドロキシ-3-(4-ブロモフェニル)-プロパンア
ミド (75)（250 mg, 1.02 mmol）を、4-フェニル-1-ブテンの代わりにアリルベ
ンゼン（163μL, 1.2 mmol）を用いて実施例２５、ステップ１と同様の方法によ
り155.4 mg（54%）の表記化合物の混合物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.39 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.51
(t, 2H, J = 8.1 Hz), 6.32-6.53 (m, 2H), 7.14-7.44 (m, 9H), 8.60 (broad
s, 1H), 10.04 (broad s, 1H).ステップ４：N-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニルプロピル)-フェニル]-プロパンア
ミド (77) オレフィン54の代わりにN-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-1-プロペニル)-フェ
ニル]-プロパンアミドおよびN-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-2-プロペニル)-フ
ェニル]-プロパンアミドの混合物（155 mg, 0.55 mmol）を用い、実施例２４、
ステップ２の方法により表記の化合物を155.4 mg（99%）得た。 RP-HPLC: (Hewlett-Packard 1100, column C18 HP 4.6x250mm, flow 1 mL/min,
10-95 % CH3CN / H2O in 42 min with 0.1 % TFA); Purity: 99.9% (220 nm) (
2 peaks but same compound proven by LCMS, 99.9% (254 nm). 1H NMR (300.07
2 MHz, (CD3)2CO): δ 1.91 (quintuplet, 2H, J = 8.1 Hz), 2.38 (t, 2H, J =
7.8 Hz), 2.61 (q, 4H, J = 9.6 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.12-7.29
(m, 9H), 8.42 (broad s, 1H), 10.01 (broad s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 26.3 (t), 28.7 (t), 29.8 (t), 30.3 (t)
, 30.7 (t), 121.1 (d), 3 X 123.7 (d), 3 X 123.8 (d), 133.9 (s), 133.4 (s
), 137.8 (s), 164.9 (s). Elemental Analysis; Calc for C18H21O2N x 0.1 H2O: % C = 75.81, % H = 7.4
9, % N = 4.91. Found: % C = 75.7 ± 0.3, % H = 7.54 ± 0.02, % N = 4.85
( 0.03.実施例３０：
7.2 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 8.18 (broa
d s, 1H), 9.98 (broad s, 1H).ステップ３：N-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-1-プロペニル)-フェニル]-プロパ ンアミドおよびN-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-2-プロペニル)-フェニル]-プロ パンアミド (76) 4-ブロモ安息香酸の代わりにN-ヒドロキシ-3-(4-ブロモフェニル)-プロパンア
ミド (75)（250 mg, 1.02 mmol）を、4-フェニル-1-ブテンの代わりにアリルベ
ンゼン（163μL, 1.2 mmol）を用いて実施例２５、ステップ１と同様の方法によ
り155.4 mg（54%）の表記化合物の混合物を得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.39 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.51
(t, 2H, J = 8.1 Hz), 6.32-6.53 (m, 2H), 7.14-7.44 (m, 9H), 8.60 (broad
s, 1H), 10.04 (broad s, 1H).ステップ４：N-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニルプロピル)-フェニル]-プロパンア
ミド (77) オレフィン54の代わりにN-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-1-プロペニル)-フェ
ニル]-プロパンアミドおよびN-ヒドロキシ-3-[4-(3-フェニル-2-プロペニル)-フ
ェニル]-プロパンアミドの混合物（155 mg, 0.55 mmol）を用い、実施例２４、
ステップ２の方法により表記の化合物を155.4 mg（99%）得た。 RP-HPLC: (Hewlett-Packard 1100, column C18 HP 4.6x250mm, flow 1 mL/min,
10-95 % CH3CN / H2O in 42 min with 0.1 % TFA); Purity: 99.9% (220 nm) (
2 peaks but same compound proven by LCMS, 99.9% (254 nm). 1H NMR (300.07
2 MHz, (CD3)2CO): δ 1.91 (quintuplet, 2H, J = 8.1 Hz), 2.38 (t, 2H, J =
7.8 Hz), 2.61 (q, 4H, J = 9.6 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.12-7.29
(m, 9H), 8.42 (broad s, 1H), 10.01 (broad s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 26.3 (t), 28.7 (t), 29.8 (t), 30.3 (t)
, 30.7 (t), 121.1 (d), 3 X 123.7 (d), 3 X 123.8 (d), 133.9 (s), 133.4 (s
), 137.8 (s), 164.9 (s). Elemental Analysis; Calc for C18H21O2N x 0.1 H2O: % C = 75.81, % H = 7.4
9, % N = 4.91. Found: % C = 75.7 ± 0.3, % H = 7.54 ± 0.02, % N = 4.85
( 0.03.実施例３０：
【０１７５】
【化５３】
【０１７６】ステップ１：エチル3-(4-ニトロフェニル),2-イソプロピルプロパノエート (78)
予め冷却したジイソプロピルアミン（34.7 mmol）のTHF（30 mL）溶液に、窒
素下、1.0 Mのn-ブチルリチウム（33.3 mmol）溶液を滴下した。得られた黄色溶
液を-78℃で30分間攪拌し、カニューレにより予め冷却された（-78℃）イソ吉草
酸エチル（34.7 mmol）THF（50 mL）溶液に導入した。混合液を-78℃で1時間以
上攪拌し、エノラート溶液に4-ニトロベンジルブロミド（13.9 mmol）のTHF（20
mL）溶液を室温下カニューレにより滴下したところ、溶液は深赤色に変色した
。混合液を15分以上攪拌し、反応を飽和塩化アンモニウム（NH4Cl）水溶液によ
りクェンチした。混合液を1時間以上かけて室温まで昇温したところ、茶色に変
色した。大量の飽和NH4Cl溶液に注ぎ相分離した。水相をジエチルエーテルで2回
抽出し、回収された有機相を塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下
で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（10:90）を溶出液としたシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、73%の純表記化合物78を黄色
油として得た。ステップ２：エチル3-(4-アミノフェニル),2-イソプロピルプロパノエート (79) 水素置換（真空／H2、3回）した1（1.88 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に
、予め別のフラスコ中でメタノールによりクェンチしたチャコール担持された10
%パラジウム（0.018 mmol）を加えた。得られた黒色不均一混合液を室温下、水
素雰囲気中（1 atm）で20時間攪拌した。次に真空下で水素を除去し、空気に置
換した。混合液をセライトでろ過し、パッドが乾かないようにメタノールで流し
た。濃縮したろ液は赤色油となった。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（30:70
）を溶出溶媒としたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、73
%の純表記化合物79を淡赤色油として得た。 ステップ３〜５：(81) 化合物79を、実施例１、ステップ１に記載の方法に基づきトリエチルアミンの
存在下、ベンゼンスルホニルクロリドとカップリングし、スルホンアミド80を得
た。エステルの加水分解およびヒドロキシルアミンとのカップリングを実施例２
８に記載の方法により行い、ヒドロキサム酸81を得た。1 H NMR: (Acetone-d6) δ(ppm): 9.76 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 7.74 (d, J=8
.2 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.04 (s, 4H), 2.83-2.73 (m, 3H), 1.83 (se
xt, J=6.9 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H). HRMS: 344.1195 (M+ -H2O) (calc.); 344.1200 ±0.0010 (found). 実施例３１：
素下、1.0 Mのn-ブチルリチウム（33.3 mmol）溶液を滴下した。得られた黄色溶
液を-78℃で30分間攪拌し、カニューレにより予め冷却された（-78℃）イソ吉草
酸エチル（34.7 mmol）THF（50 mL）溶液に導入した。混合液を-78℃で1時間以
上攪拌し、エノラート溶液に4-ニトロベンジルブロミド（13.9 mmol）のTHF（20
mL）溶液を室温下カニューレにより滴下したところ、溶液は深赤色に変色した
。混合液を15分以上攪拌し、反応を飽和塩化アンモニウム（NH4Cl）水溶液によ
りクェンチした。混合液を1時間以上かけて室温まで昇温したところ、茶色に変
色した。大量の飽和NH4Cl溶液に注ぎ相分離した。水相をジエチルエーテルで2回
抽出し、回収された有機相を塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下
で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（10:90）を溶出液としたシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、73%の純表記化合物78を黄色
油として得た。ステップ２：エチル3-(4-アミノフェニル),2-イソプロピルプロパノエート (79) 水素置換（真空／H2、3回）した1（1.88 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に
、予め別のフラスコ中でメタノールによりクェンチしたチャコール担持された10
%パラジウム（0.018 mmol）を加えた。得られた黒色不均一混合液を室温下、水
素雰囲気中（1 atm）で20時間攪拌した。次に真空下で水素を除去し、空気に置
換した。混合液をセライトでろ過し、パッドが乾かないようにメタノールで流し
た。濃縮したろ液は赤色油となった。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（30:70
）を溶出溶媒としたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、73
%の純表記化合物79を淡赤色油として得た。 ステップ３〜５：(81) 化合物79を、実施例１、ステップ１に記載の方法に基づきトリエチルアミンの
存在下、ベンゼンスルホニルクロリドとカップリングし、スルホンアミド80を得
た。エステルの加水分解およびヒドロキシルアミンとのカップリングを実施例２
８に記載の方法により行い、ヒドロキサム酸81を得た。1 H NMR: (Acetone-d6) δ(ppm): 9.76 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 7.74 (d, J=8
.2 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.04 (s, 4H), 2.83-2.73 (m, 3H), 1.83 (se
xt, J=6.9 Hz, 1H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 3H). HRMS: 344.1195 (M+ -H2O) (calc.); 344.1200 ±0.0010 (found). 実施例３１：
【０１７７】
【化５４】
【０１７８】
化合物82を市販のブロモアミノピリジンを用いたtert-ブチルアクリレートと
のパラジウム触媒カップリングにより高い収率で得た。82を4-フェニルベンゼン
スルホニルクロライドで処理し、スルホンアミド84とビス-スルホンアミド83の
混合物を得、これをクロマトグラフィー単離および塩基的メタノール化により84
に変換した。t-ブチルエステルを酸分解は、84を蟻酸水溶液およびtert-ブチル
カチオンスカベンジャーで処理することにより行い、アクリル酸85を定量的収率
で得た。最後に、85とo-フェニレンジアミンのベンゾトリアゾール-1-イロキシ
トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）存在
下でのカップリングによりアニリド86を得た。 86のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; CD3OD) : δ (ppm): 8.23 (d, J= 1.9, 1H); 8.03 (bd,
J= 8.5; 2H); 7.96 (dd, J= 1.9, 9.1; 1H); 7.76 (bd, J= 8.5, 2H); 7.63 (dd
, J= 1.4, 8.2); 7.53 (J= 15.5; 1H), 7.48-7.36 (m, 3H); 7.29 (d, J= 9.1,
1H)7.18 (dd, J=1.4, 8.0, 1H); 7.03 (dt, J=1.4, 7.8, 1H); 6.86 (d, J=1.4,
7.9, 1H) 6.76 (d, J=15.6, 1H) 6.75-6.69 (m, 1H); 4.85 (bs, 4H).13 C NMR: (75.5 MHz; CD3OD)(ppm): 166.4; 154.7; 146.9; 146.2; 143.1; 141.
1; 140.6; 138.6; 137.9; 130.1; 129.5; 128.8; 128.5; 128.3; 126.7; 125.6;
125.0; 122.1; 120.8; 119.5; 118.6; 114.9 MS:, calc for C26H22O3N4S: 470.556; found: 471.5 for [M+H] (low resoluti
on MS). 上述の実施例１〜３１と同様の方法により次の化合物を合成した。
のパラジウム触媒カップリングにより高い収率で得た。82を4-フェニルベンゼン
スルホニルクロライドで処理し、スルホンアミド84とビス-スルホンアミド83の
混合物を得、これをクロマトグラフィー単離および塩基的メタノール化により84
に変換した。t-ブチルエステルを酸分解は、84を蟻酸水溶液およびtert-ブチル
カチオンスカベンジャーで処理することにより行い、アクリル酸85を定量的収率
で得た。最後に、85とo-フェニレンジアミンのベンゾトリアゾール-1-イロキシ
トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）存在
下でのカップリングによりアニリド86を得た。 86のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; CD3OD) : δ (ppm): 8.23 (d, J= 1.9, 1H); 8.03 (bd,
J= 8.5; 2H); 7.96 (dd, J= 1.9, 9.1; 1H); 7.76 (bd, J= 8.5, 2H); 7.63 (dd
, J= 1.4, 8.2); 7.53 (J= 15.5; 1H), 7.48-7.36 (m, 3H); 7.29 (d, J= 9.1,
1H)7.18 (dd, J=1.4, 8.0, 1H); 7.03 (dt, J=1.4, 7.8, 1H); 6.86 (d, J=1.4,
7.9, 1H) 6.76 (d, J=15.6, 1H) 6.75-6.69 (m, 1H); 4.85 (bs, 4H).13 C NMR: (75.5 MHz; CD3OD)(ppm): 166.4; 154.7; 146.9; 146.2; 143.1; 141.
1; 140.6; 138.6; 137.9; 130.1; 129.5; 128.8; 128.5; 128.3; 126.7; 125.6;
125.0; 122.1; 120.8; 119.5; 118.6; 114.9 MS:, calc for C26H22O3N4S: 470.556; found: 471.5 for [M+H] (low resoluti
on MS). 上述の実施例１〜３１と同様の方法により次の化合物を合成した。
【０１７９】
【化５５】
【０１８０】1
H NMR: (300 MHz, CD3OD): δ = 7.76-7.74 (1H, m), 7.58-7.48 (4H, m), 7.2
2 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.41 (1H, d broad, J =
14.7 Hz).
2 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.41 (1H, d broad, J =
14.7 Hz).
【０１８１】
【化５６】
【０１８２】1
H NMR: (300 MHz, CD3OD): δ = 7.79 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56-7.46 (5H,
m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.39 (1H, d, J = 15.9 Hz). Analysis: C15H13N2O4SCl X 0.1 H2O, X 0.3 TFA Found: C=48.26%, H=3.58%,
N=6.97%, S=7.86%. Calc.: C=48.19%, H=3.50%, N=7.20%, S=8.25%
m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.39 (1H, d, J = 15.9 Hz). Analysis: C15H13N2O4SCl X 0.1 H2O, X 0.3 TFA Found: C=48.26%, H=3.58%,
N=6.97%, S=7.86%. Calc.: C=48.19%, H=3.50%, N=7.20%, S=8.25%
【０１８３】
【化５７】
【０１８４】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.85 (1H, s br), 10.70 (1H, s br), 8.9
9 (1H, s), 8.37 (2H, d, J = 9 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9 Hz), 7.44 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (
1H, d, J = 15.9 Hz). Analysis: C15H13N3O6S X 0.4 H2O, X 0.3 TFA Found: C=46.39%, H=3.49%, N=1
0.44%, S=7.92%. Calc.: C=46.29%, H=3.51%, N=10.38%, S=7.92%.
9 (1H, s), 8.37 (2H, d, J = 9 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9 Hz), 7.44 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (
1H, d, J = 15.9 Hz). Analysis: C15H13N3O6S X 0.4 H2O, X 0.3 TFA Found: C=46.39%, H=3.49%, N=1
0.44%, S=7.92%. Calc.: C=46.29%, H=3.51%, N=10.38%, S=7.92%.
【０１８５】
【化５８】
【０１８６】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6):δ= 10.70 (1H, s br), 10.33 (1H, s br), 8.99
(1H, s br), 7.44-7.26 (5H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, d, J
= 8.4Hz), 6.30 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.78 (3H, s), 3.75 (3H, s) Analysis: C17H18N2O6S X 0.2 H2O Found: C=53.56%, H=5.03%, N=7.71%, S=8.0
1%. Calc.: C=53.45%, H=4.86%, N=7.33%, S=8.39%.
(1H, s br), 7.44-7.26 (5H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, d, J
= 8.4Hz), 6.30 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.78 (3H, s), 3.75 (3H, s) Analysis: C17H18N2O6S X 0.2 H2O Found: C=53.56%, H=5.03%, N=7.71%, S=8.0
1%. Calc.: C=53.45%, H=4.86%, N=7.33%, S=8.39%.
【０１８７】
【化５９】
【０１８８】1
H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.78 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.24
(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 2.00 (d, J=1.
4 Hz, 3H).13 C NMR: (CD3OD) δ(ppm): 135.2, 132.9, 128.1, 127.7, 125.5, 124.6, 124
.1, 122.3, 116.8, 115.6, 8.4.
(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 2.00 (d, J=1.
4 Hz, 3H).13 C NMR: (CD3OD) δ(ppm): 135.2, 132.9, 128.1, 127.7, 125.5, 124.6, 124
.1, 122.3, 116.8, 115.6, 8.4.
【０１８９】
【化６０】
【０１９０】1
H NMR: (Acetone-d6) δ(ppm): 9.86 (bs, 1H), 8.86 (bs, 1H), 7.83 (bs, 1H
), 7.76 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 4H), 2.87-2.
79 (m, 3H), 2.56-2.39 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H). HRMS: 334.0987 (calc.); 334.0991 (0.0010 (found)
), 7.76 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 4H), 2.87-2.
79 (m, 3H), 2.56-2.39 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H). HRMS: 334.0987 (calc.); 334.0991 (0.0010 (found)
【０１９１】
【化６１】
【０１９２】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.94 (1H, s broad), 10.65 (1H, s broad)
, 8.95 (1H, s Broad), 8.73-8.71 (1H, m), 8.24-8.21 (2H, m), 8.05 (1H, m)
, 7.74-7.63 (3H, m), 7.33-7.23 (2H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 6.24 (1H, d,
J = 15.3). Analysis: C19H16N2O4S X 0.5 H2O Found: C=60.31%, H=4.58%, N=7.43%. Calc.
: C=60.46%, H=4.54%, N=7.42%
, 8.95 (1H, s Broad), 8.73-8.71 (1H, m), 8.24-8.21 (2H, m), 8.05 (1H, m)
, 7.74-7.63 (3H, m), 7.33-7.23 (2H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 6.24 (1H, d,
J = 15.3). Analysis: C19H16N2O4S X 0.5 H2O Found: C=60.31%, H=4.58%, N=7.43%. Calc.
: C=60.46%, H=4.54%, N=7.42%
【０１９３】
【化６２】
【０１９４】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.65 (2H, s broad), 8.48 (1H, s), 8.15-
8.08 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9 Hz), 7.70-7.6
2 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.15 (2H
, d, J = 8.4 Hz), 6.26 (1H, d, J = 15.6 Hz). Analysis: C19H16N2O4S X 0.2 H2O, X 0.5 TFA Found: C=56.01%, H=3.94%, N=6
.60%, S=7.41%. Calc.: C=55.99%, H=3.97%, N=6.53%, S=7.47%.
8.08 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 9 Hz), 7.70-7.6
2 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.15 (2H
, d, J = 8.4 Hz), 6.26 (1H, d, J = 15.6 Hz). Analysis: C19H16N2O4S X 0.2 H2O, X 0.5 TFA Found: C=56.01%, H=3.94%, N=6
.60%, S=7.41%. Calc.: C=55.99%, H=3.97%, N=6.53%, S=7.47%.
【０１９５】
【化６３】
【０１９６】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.91 (1H, s), 10.69 (1H, s br), 8.06-7
.98 (3H, m), 7.57-7.46 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.21 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 15.9 Hz).
.98 (3H, m), 7.57-7.46 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.21 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０１９７】
【化６４】
【０１９８】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 8.69-8.8 (1H, m), 8.02-8.01 (2H, m), 7.
61-7.59 (1H, m), 7.52-7.43 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.37 (1H,
d, J = 15.9 Hz). Analysis: C14H13N3O4S X 0.9 TFA Found: C=45.36%, H=3.51%, N=9.77%, S=7.0
9%. Calc.: C=44.97%, H=3.32%, N=9.96%, S=7.60 %.
61-7.59 (1H, m), 7.52-7.43 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.37 (1H,
d, J = 15.9 Hz). Analysis: C14H13N3O4S X 0.9 TFA Found: C=45.36%, H=3.51%, N=9.77%, S=7.0
9%. Calc.: C=44.97%, H=3.32%, N=9.96%, S=7.60 %.
【０１９９】
【化６５】
【０２００】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.91 (1H, s), 10.62 (1H, s br), 8.45 (
1H, 8.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.65-7
.59 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.29-7.23 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.7
Hz), 6.25 (1H, d, J = 15.9 Hz) 2.80 (6H, s).
1H, 8.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.65-7
.59 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.29-7.23 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.7
Hz), 6.25 (1H, d, J = 15.9 Hz) 2.80 (6H, s).
【０２０１】
【化６６】
【０２０２】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.82 (1H, s br), 9.95 (1H, s br), 9.12
(1H, s br), 7.70 (4H, s), 7.46 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.
7 Hz), 6.68 (1H, s), 6.56-6.51 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.62 (3H, s).
(1H, s br), 7.70 (4H, s), 7.46 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.
7 Hz), 6.68 (1H, s), 6.56-6.51 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.62 (3H, s).
【０２０３】
【化６７】
【０２０４】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.63 (1H, s), 10.36 (1H, s br), 9.13-9
.12 (1H, m), 8.93 (1H, s br), 8.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J =
7.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75-7.70 (2H, m), 7.30-720 (3H, m),
7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz) 6.21 (1H, d, J = 15.9 Hz). Analysis: C18H15N3O4S X 1.1 H2O Found: C=55.72%, H=4.45%, N=10.64%, S=6.
93%. Calc.: C=55.55%, H=4.45%, N=10.80%, S=8.24%.
.12 (1H, m), 8.93 (1H, s br), 8.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J =
7.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75-7.70 (2H, m), 7.30-720 (3H, m),
7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz) 6.21 (1H, d, J = 15.9 Hz). Analysis: C18H15N3O4S X 1.1 H2O Found: C=55.72%, H=4.45%, N=10.64%, S=6.
93%. Calc.: C=55.55%, H=4.45%, N=10.80%, S=8.24%.
【０２０５】
【化６８】
【０２０６】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.72 (1H, s br), 10.07 (1H, s), 7.53-7.
51 (2H, m), 7.43-7.34 (4H, m), 7.26-7.19 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 15.6
Hz), 4.51 (2H, s). Analysis: C16H16N2O4S X 0.4 TFA Found: C=53.60%, H=4.46%, N=7.36%, S=7.8
1%. Calc.: C=53.38%, H=4.37%, N=7.41%,O=20.32%, S=8.48%, F=6.03%.
51 (2H, m), 7.43-7.34 (4H, m), 7.26-7.19 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 15.6
Hz), 4.51 (2H, s). Analysis: C16H16N2O4S X 0.4 TFA Found: C=53.60%, H=4.46%, N=7.36%, S=7.8
1%. Calc.: C=53.38%, H=4.37%, N=7.41%,O=20.32%, S=8.48%, F=6.03%.
【０２０７】
【化６９】
【０２０８】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.63 (1H, s br), 10.56 (1H, s), 8.67 (1
H, s), 8.29 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.89-7.85 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.4
Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.47-7.38 (3H, m), 7.27 (1H, d, J =15.6
Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 15.9 Hz).
H, s), 8.29 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.89-7.85 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.4
Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.47-7.38 (3H, m), 7.27 (1H, d, J =15.6
Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０２０９】
【化７０】
【０２１０】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.72 (2H, s), 8.98 (1H, s br), 7.97 (4H
, s), 7.55 (2H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.9 Hz),
7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.32 (1H, d, J = 15.9 Hz).
, s), 7.55 (2H, s), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.9 Hz),
7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.32 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０２１１】
【化７１】
【０２１２】
1H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.75 (2H, m), 7.65-7.64 (1H, m), 7.53-7
.45 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.20 (
2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, t, J = 3.6 Hz), 6.34 (1H, d, J = 15.6 Hz).
Analysis: C17H14N2O4S3 X 0.1 H2O, X 1.0 TFA Found: C=43.83%, H=3.26%, N=
5.73%, S=18.15%. Calc.: C=43.69%, H=2.93%, N=5.36%, S=18.42%.
.45 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.20 (
2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, t, J = 3.6 Hz), 6.34 (1H, d, J = 15.6 Hz).
Analysis: C17H14N2O4S3 X 0.1 H2O, X 1.0 TFA Found: C=43.83%, H=3.26%, N=
5.73%, S=18.15%. Calc.: C=43.69%, H=2.93%, N=5.36%, S=18.42%.
【０２１３】
【化７２】
【０２１４】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.72 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz),
8.80-8.78 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63-7.59 (1H, m), 7.46 (2
H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz),
6.32 (1H, d, J = 15.9 Hz).
8.80-8.78 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63-7.59 (1H, m), 7.46 (2
H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz),
6.32 (1H, d, J = 15.9 Hz).
【０２１５】
【化７３】
【０２１６】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.54 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.58 (2H, d, 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 15.6 H
z), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 1.25 (9H, s). Analysis: C19H22N2O4S X 0.3 H2O, 0.6 TFA Found: C=54.17%, H=5.25%, N=6.3
2%, S=6.85%. Calc.: C=54.12%, H=5.22%, N=6.25%, S=7.15%.
7.58 (2H, d, 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 15.6 H
z), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 1.25 (9H, s). Analysis: C19H22N2O4S X 0.3 H2O, 0.6 TFA Found: C=54.17%, H=5.25%, N=6.3
2%, S=6.85%. Calc.: C=54.12%, H=5.22%, N=6.25%, S=7.15%.
【０２１７】
【化７４】
【０２１８】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 11.02 (1H, s), 10.70 (1H, s), 8.99 (1H,
s br), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.76-7.67 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.1
Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, d,
J = 16.2 Hz). Analysis: C15H12N2O4SCl2 X 0.3 H2O Found: C=45.96%, H=3.11%, N=7.21%, S=
8.06%. Calc.: C=45.89%, H=3.23%, N=7.13%, S=8.17%.
s br), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.76-7.67 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.1
Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, d,
J = 16.2 Hz). Analysis: C15H12N2O4SCl2 X 0.3 H2O Found: C=45.96%, H=3.11%, N=7.21%, S=
8.06%. Calc.: C=45.89%, H=3.23%, N=7.13%, S=8.17%.
【０２１９】
【化７５】
【０２２０】1
H NMR: (300 MHz, Acetone d6): δ = 8.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (2H,
d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.75
-7.59 (4H, m), 7.53-7.41 (4H, m), 7.23-7.07 (4H, m), 6.89-6.86 (2H, m),
6.75 (1H, d, J = 15.3 Hz). Analysis: C25H21N3O3S X 0.4 H2O, 0.6 TFA Found: C=60.68%, H=4.36%, N=8.1
1%, S=6.15%. Calc.: C=60.62%, H=4.35%, N=8.09%, S=6.18%.
d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.75
-7.59 (4H, m), 7.53-7.41 (4H, m), 7.23-7.07 (4H, m), 6.89-6.86 (2H, m),
6.75 (1H, d, J = 15.3 Hz). Analysis: C25H21N3O3S X 0.4 H2O, 0.6 TFA Found: C=60.68%, H=4.36%, N=8.1
1%, S=6.15%. Calc.: C=60.62%, H=4.35%, N=8.09%, S=6.18%.
【０２２１】
【化７６】
【０２２２】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.7 (1H, s br), 10.45 (1H, s br), 8.96
(1H, s br), 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.2
9 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.30 (3H
, s). Analysis: C16H16N2O4S X 1.6 H2O, X 1.6 TFA Found: C=42.26%, H=3.62%, N=5
.45%, S=6.09%. Calc.: C=42.42%, H=3.86%, N=5.15%, S=5.9%.
(1H, s br), 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.2
9 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.30 (3H
, s). Analysis: C16H16N2O4S X 1.6 H2O, X 1.6 TFA Found: C=42.26%, H=3.62%, N=5
.45%, S=6.09%. Calc.: C=42.42%, H=3.86%, N=5.15%, S=5.9%.
【０２２３】
【化７７】
【０２２４】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.71 (1H, s), 10.67 (1H, s), 9.00 (1H,
s br), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, dd,
J = 8.4 Hz and 2.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz) 7.35 (1H, d, J = 15.9
Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.33 (1H, d, J = 15.9 Hz). Analysis: C15H12N2O4SCl2 X 0.3 H2O, X 0.3 AcOEt Found: C=46.30%, H=3.27%
, N=6.56%, S=7.57%. Calc.: C=46.43%, H=3.61%, N=6.68%, S=7.65%.
s br), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, dd,
J = 8.4 Hz and 2.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz) 7.35 (1H, d, J = 15.9
Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.33 (1H, d, J = 15.9 Hz). Analysis: C15H12N2O4SCl2 X 0.3 H2O, X 0.3 AcOEt Found: C=46.30%, H=3.27%
, N=6.56%, S=7.57%. Calc.: C=46.43%, H=3.61%, N=6.68%, S=7.65%.
【０２２５】
【化７８】
【０２２６】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.65 (1H, s br), 10.45 (1H, s br), 8.96
(1H, s br), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.22 (
2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.24-4.16 (
2H, m), 2.93-2.84 (1H, m), 1.18-1.14 (18H, m). Analysis: C24H32N2O4S X 1.10 H2O Found: C=62.14%, H=7.17%, N=6.20%, S=6.
71%. Calc.: C=62.07%, H=7.42%, N=6.03%, S=6.9%.
(1H, s br), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.22 (
2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.24-4.16 (
2H, m), 2.93-2.84 (1H, m), 1.18-1.14 (18H, m). Analysis: C24H32N2O4S X 1.10 H2O Found: C=62.14%, H=7.17%, N=6.20%, S=6.
71%. Calc.: C=62.07%, H=7.42%, N=6.03%, S=6.9%.
【０２２７】
【化７９】
【０２２８】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 11.18 (1H, s br), 10.69 (2H, m), 7.83-7
.82 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1
5.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.9 Hz). Analysis: C15H12N2O5SCl2 X 0.2 H2O, X 0.2 TFA Found: C=43.14%, H=3.04%,
N=6.54%, S=7.19%. Calc.: C=43.05%, H=2.96%, N=6.52%, S=7.46%.
.82 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1
5.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.9 Hz). Analysis: C15H12N2O5SCl2 X 0.2 H2O, X 0.2 TFA Found: C=43.14%, H=3.04%,
N=6.54%, S=7.19%. Calc.: C=43.05%, H=2.96%, N=6.52%, S=7.46%.
【０２２９】
【化８０】
【０２３０】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.70 (1H, s), 10.65 (1H, s), 9.01 (1H,
s br), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d,
J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.31
(1H, J = 15.6 Hz). Analysis: C16H13N2O5SF3 X 0.2 TFA Found: C=46.43%, H=3.33%, N=6.22%, S=7
.25%. Calc.: C=46.33%, H=3.13%, N=6.59%, S=7.54%.
s br), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d,
J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.31
(1H, J = 15.6 Hz). Analysis: C16H13N2O5SF3 X 0.2 TFA Found: C=46.43%, H=3.33%, N=6.22%, S=7
.25%. Calc.: C=46.33%, H=3.13%, N=6.59%, S=7.54%.
【０２３１】
【化８１】
【０２３２】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.66 (1H, s br), 10.37 (1H, s br), 8.5
6 (1H, s br), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (
1H, d, J = 16.2 Hz), 7.10-7.03 (4H, m), 6.27 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.77
(3H, s). Analysis: C16H16N2O5S X 0.7 H2O Found: C=53.32%, H=5.05%, N=7.98%, S=7.7
8%. Calc.: C=53.24%, H=4.86%, N=7.76%, S=8.88%.
6 (1H, s br), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (
1H, d, J = 16.2 Hz), 7.10-7.03 (4H, m), 6.27 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.77
(3H, s). Analysis: C16H16N2O5S X 0.7 H2O Found: C=53.32%, H=5.05%, N=7.98%, S=7.7
8%. Calc.: C=53.24%, H=4.86%, N=7.76%, S=8.88%.
【０２３３】
【化８２】
【０２３４】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.70 (1H, s), 10.66 (1H, s), 8.99 (1H,
s), 8.06-7.98 (3H, m), 7.84-7.79 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.3
3 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.32 (1H, d, J = 15.9
Hz). Analysis: C16H13F3N2O4S Found: C=49.64%, H=3.30%, N=7.18%. Calc.: C=49.7
4%, H=3.39%, N=7.25%
s), 8.06-7.98 (3H, m), 7.84-7.79 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.3
3 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.32 (1H, d, J = 15.9
Hz). Analysis: C16H13F3N2O4S Found: C=49.64%, H=3.30%, N=7.18%. Calc.: C=49.7
4%, H=3.39%, N=7.25%
【０２３５】
【化８３】
【０２３６】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ= 10.69 (1H, s, br), 10.47 (1H, s, br), 8
.98 (1H, s, br), 7.62 (1H, s), 7.58-7.56 (1H, m), 7.44-7.41 (4H, m), 7.3
2 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.6
Hz), 2.34 (3H, s). Analysis: C16H16N2O4S X 0.3 TFA Found: C=54.64%, H=4.75%, N=7.92%. Calc.
: C=54.66%, H=4.59%, N=7.82%
.98 (1H, s, br), 7.62 (1H, s), 7.58-7.56 (1H, m), 7.44-7.41 (4H, m), 7.3
2 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.6
Hz), 2.34 (3H, s). Analysis: C16H16N2O4S X 0.3 TFA Found: C=54.64%, H=4.75%, N=7.92%. Calc.
: C=54.66%, H=4.59%, N=7.82%
【０２３７】
【化８４】
【０２３８】1
H NMR: (300 MHz, MeOD d4): 7.62-6.61 (m, 13H); 3.81 (broad s, 3H, OCH 3)
, 3.80 (broad s, 3H, OCH 3),3.26 (broad s, 4H, NH).13 C NMR: (75 MHz, MeOD d4): 167.0 (C=O); 154.4; 150.5; 143.1; 141.9; 141
.0; 132.5; 132.3; 129.9; 128.2; 126.7; 125.2; 122.4; 121.8; 120.8; 119.6
; 118.7; 111.9; 110.9; 56.6 (2C, OCH3). Combustion analysis: Calc: 60.91% C, 5.11% H, 9.27% N, 7.07% S Found: 60.40% C, 5.21% H, 9.16% N, 6.47% S HRMS: Calc: 453.1358; Found: 453.1351
, 3.80 (broad s, 3H, OCH 3),3.26 (broad s, 4H, NH).13 C NMR: (75 MHz, MeOD d4): 167.0 (C=O); 154.4; 150.5; 143.1; 141.9; 141
.0; 132.5; 132.3; 129.9; 128.2; 126.7; 125.2; 122.4; 121.8; 120.8; 119.6
; 118.7; 111.9; 110.9; 56.6 (2C, OCH3). Combustion analysis: Calc: 60.91% C, 5.11% H, 9.27% N, 7.07% S Found: 60.40% C, 5.21% H, 9.16% N, 6.47% S HRMS: Calc: 453.1358; Found: 453.1351
【０２３９】
【化８５】
【０２４０】1
H NMR: (Acetone-d6) : δ(ppm): 9.25 (bs, 1H), 8.77(bs, 1H), 7.79 (d, J
=8.5 Hz, 2H), 7.61-7.51 (m, 5H), 7.36-7.28 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6
.86-6.82 (m, 2H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.63 (bs, 2H). HRMS: 449.1773 (calc.) : 449.1767±0.0013 (found)
=8.5 Hz, 2H), 7.61-7.51 (m, 5H), 7.36-7.28 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6
.86-6.82 (m, 2H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.63 (bs, 2H). HRMS: 449.1773 (calc.) : 449.1767±0.0013 (found)
【０２４１】
【化８６】
【０２４２】1
H NMR: (300 MHz, MeOD d4): 8.00-6.56 (m, 13H); 3.77 (broad s, 3H, OCH 3)
, 3.74 (broad s, 3H, OCH 3), 3.33 (broad s, 2H, NH), 3.00 (broad s, 1H, N H ), 2.88 (broad s, 1H, NH).13 C NMR: (75 MHz, MeOD d4): 166.2 (C=O); 150.7; 148.5; 143.2; 141.7; 140
.6; 140.5; 131.9; 129.2; 128.9; 128.4; 126.7; 124.9; 119.5; 118.6; 116.4
; 113.2; 108.9; 56.6 (OCH3); 56.4 (OCH3). MS: Calc: 453.1358 : Found:453.1351
, 3.74 (broad s, 3H, OCH 3), 3.33 (broad s, 2H, NH), 3.00 (broad s, 1H, N H ), 2.88 (broad s, 1H, NH).13 C NMR: (75 MHz, MeOD d4): 166.2 (C=O); 150.7; 148.5; 143.2; 141.7; 140
.6; 140.5; 131.9; 129.2; 128.9; 128.4; 126.7; 124.9; 119.5; 118.6; 116.4
; 113.2; 108.9; 56.6 (OCH3); 56.4 (OCH3). MS: Calc: 453.1358 : Found:453.1351
【０２４３】
【化８７】
【０２４４】1
H NMR: (CD3OD) δ(ppm): 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J=15.9 Hz, 1H)
, 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.
03 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 2H), 2.37 (s
, 3H). HRMS: 407.1304 (calc.) : 407.1293±0.0012 (found)
, 7.47 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.
03 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 2H), 2.37 (s
, 3H). HRMS: 407.1304 (calc.) : 407.1293±0.0012 (found)
【０２４５】
【化８８】
【０２４６】1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ10.6 (s, OH); 9 (s, NH); 7.1-7.8 (m, 14H, C
H Ar); 6.2 (d, 1H, J = 15Hz)
H Ar); 6.2 (d, 1H, J = 15Hz)
【０２４７】
【化８９】
【０２４８】1
H NMR: (300 MHz, MeODd4): 7.31-6.62 (m, 11H); 3.72 (broad s, 3H); 3.70
(broad s, 3H); 2.91 (t, 2H; J= 7.1Hz); 2.65 (broad t, 2H, J=7.4 Hz)13 C NMR: (75 MHz, MeODd4): 173.9; 154.0; 150.3; 143.4; 138.6; 137.4; 132
.6; 130.2; 128.4; 127.4; 124.6; 123.1; 122.3; 119.3; 118.1; 111.7; 110.9
; 56.5 (2C); 38.8; 32.2. HRMS: calc:455.1515 : Found: 455.1521
(broad s, 3H); 2.91 (t, 2H; J= 7.1Hz); 2.65 (broad t, 2H, J=7.4 Hz)13 C NMR: (75 MHz, MeODd4): 173.9; 154.0; 150.3; 143.4; 138.6; 137.4; 132
.6; 130.2; 128.4; 127.4; 124.6; 123.1; 122.3; 119.3; 118.1; 111.7; 110.9
; 56.5 (2C); 38.8; 32.2. HRMS: calc:455.1515 : Found: 455.1521
【０２４９】
【化９０】
【０２５０】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): 7.77 (d, 2H, J=8.8 Hz); 7.51 (d, 2H, J=8.5 H
z); 7.34 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.5 Hz); 7.11 (d, 2H, 8.8Hz);
6.94 (t, 1H, J=7.4 Hz); 6.77 (broad d, 2H, J=7.9 Hz); 6.6 (t, 1H, J=7.4H
z), 4.95 (broad s, 1H), 3.83 (s, 3H).13 C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 162.5; 141.5; 139.2; 138.8; 130.9; 130.2; 12
8.9; 128.6; 125.7; 124.7; 119.4; 116.2; 115.9; 114.5; 55.6. HRMS: Calc: 423.1253 : Found: 423.1235
z); 7.34 (d, 2H, J=8.8Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.5 Hz); 7.11 (d, 2H, 8.8Hz);
6.94 (t, 1H, J=7.4 Hz); 6.77 (broad d, 2H, J=7.9 Hz); 6.6 (t, 1H, J=7.4H
z), 4.95 (broad s, 1H), 3.83 (s, 3H).13 C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 162.5; 141.5; 139.2; 138.8; 130.9; 130.2; 12
8.9; 128.6; 125.7; 124.7; 119.4; 116.2; 115.9; 114.5; 55.6. HRMS: Calc: 423.1253 : Found: 423.1235
【０２５１】
【化９１】
【０２５２】1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ7.1-7.8 (m, 14H, CH Ar); 6.8-6.9 (m, 4H, CH
Ar); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)実施例３２：
Ar); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)実施例３２：
【０２５３】
【化９２】
【０２５４】
スルホンアミド124は、4-ヨウドアニリンのベンゼンスルホニルクロリドによ
る縮合により合成した。化合物125はPd-Cuを触媒とした塩基性溶媒における124
とプロパルギルアルコールのカップリング反応ににより定量的に調製した。一級
アルコール125はDess-Martin過ヨウ素酸酸化によるアルデヒドの合成とそれに次
ぐ緩衝水溶液における塩素スカベンジャー存在下での塩化ナトリウム処理を含む
２段階反応により酸化してカルボン酸127を得た。酸127は、N-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール存在下、非プロトン性塩基性媒体中でヒドキシアミンヒドロクロリ
ドおよびカップリング剤EDCにより処理し、ヒドロキサム酸128へと誘導した。化
合物129は、実施例３１において化合物86について記載したように、酸130とo-フ
ェニレンジアミンをカップリングして得た。 128のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; acetone-d6) δ(ppm): 9.4 (bs, 2H); 7.93 (dd, J= 1.9
, 6.6; 2H); 7.82 (dd, J= 1.9, 6.6; 2H); 7.68 (dd, J= 1.4, 8.2; 2H); 7.48
-741 (m, 5H); 7.35-7.32 (m, 2H); 2.90 (bs, 1H)13 C NMR: (75.5 MHz; acetone-d6) δ(ppm): 153.5; 147.2; 141.3; 140.3; 139
.5; 134.6; 130.1; 129.5; 128.8; 128.6; 128.3; 120.8; 116.5; 87.7; 81.0.
MS:, calc for C21H16O4N2S: 392.438; found: 393.4 for [M+H] (low resol
ution MS). 129のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; acetone-d6) δ (ppm): 9.43 (bs, 1H); 8.02 (d, J= 8.
5Hz; 2H); 7.93 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.90 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.65 (d, J= 8.
5Hz; 2H); 7.47-7.34 (m, 7H); 7.21-7.17 (m, 2H); 2.80 (bs, 3H)13 C NMR: (75.5 MHz; acetone-d6) δ(ppm): 167.2; 158.6; 146.3; 141.3; 140
.9; 139.8; 139.5; 134.2; 131.0; 129.9; 129.8; 129.3; 128.7; 128.6; 128.4
; 128.0; 126.8; 125.1; 122.7; 122.6; 120.1 MS:, calc for C27H21O3N3S: 467.552; found: 468.5 for [M+H] (low resol
ution MS).実施例３３：
る縮合により合成した。化合物125はPd-Cuを触媒とした塩基性溶媒における124
とプロパルギルアルコールのカップリング反応ににより定量的に調製した。一級
アルコール125はDess-Martin過ヨウ素酸酸化によるアルデヒドの合成とそれに次
ぐ緩衝水溶液における塩素スカベンジャー存在下での塩化ナトリウム処理を含む
２段階反応により酸化してカルボン酸127を得た。酸127は、N-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール存在下、非プロトン性塩基性媒体中でヒドキシアミンヒドロクロリ
ドおよびカップリング剤EDCにより処理し、ヒドロキサム酸128へと誘導した。化
合物129は、実施例３１において化合物86について記載したように、酸130とo-フ
ェニレンジアミンをカップリングして得た。 128のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; acetone-d6) δ(ppm): 9.4 (bs, 2H); 7.93 (dd, J= 1.9
, 6.6; 2H); 7.82 (dd, J= 1.9, 6.6; 2H); 7.68 (dd, J= 1.4, 8.2; 2H); 7.48
-741 (m, 5H); 7.35-7.32 (m, 2H); 2.90 (bs, 1H)13 C NMR: (75.5 MHz; acetone-d6) δ(ppm): 153.5; 147.2; 141.3; 140.3; 139
.5; 134.6; 130.1; 129.5; 128.8; 128.6; 128.3; 120.8; 116.5; 87.7; 81.0.
MS:, calc for C21H16O4N2S: 392.438; found: 393.4 for [M+H] (low resol
ution MS). 129のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; acetone-d6) δ (ppm): 9.43 (bs, 1H); 8.02 (d, J= 8.
5Hz; 2H); 7.93 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.90 (d, J= 8.5Hz; 2H); 7.65 (d, J= 8.
5Hz; 2H); 7.47-7.34 (m, 7H); 7.21-7.17 (m, 2H); 2.80 (bs, 3H)13 C NMR: (75.5 MHz; acetone-d6) δ(ppm): 167.2; 158.6; 146.3; 141.3; 140
.9; 139.8; 139.5; 134.2; 131.0; 129.9; 129.8; 129.3; 128.7; 128.6; 128.4
; 128.0; 126.8; 125.1; 122.7; 122.6; 120.1 MS:, calc for C27H21O3N3S: 467.552; found: 468.5 for [M+H] (low resol
ution MS).実施例３３：
【０２５５】
【化９３】
【０２５６】
ベンジルアルコール130は、2-リチオフランとスチレンオキシドの付加反応に
より53%の収率で得た。得られたヒドロキシル基をtert-ブチルジメチルシリルク
ロライドで保護した後、リチオ化された化合物131をDMFで処理し、ホルミル誘導
体132を得た。132をトリメチルホスホノアセテートのエノールナトリウムで処理
し、Wadsworth-Horner-Emmonsオレフィン化することにより、鍵となる中間体133
を最終の3段階の総収率90%で得た。メチルエステルをLiOHで鹸化することにより
、酸134を得、これは、従来法によりHOBt/EDCを用いて活性化し、次いでヒドロ
キシルアミンと反応させてヒドロキサム酸構造135へと変換した。シリル化エー
テルの弗素誘導開裂によりアルコール136を67%収率で得た。 136のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; acetone-d6) δ (ppm): 9.35 (bs, 1H); 7.40-7.15 (m;
6H),; 6.56 (d, J=2.9 Hz, 1H); 6.24 (d, J=15.3 Hz, 1H); 4.96 (t, J=6.2 Hz
, 1 H); 3.00 (d, J=6.2 Hz, 2H)13 C NMR: (75.5 MHz; CD3OD) δ (ppm): 166.6; 156.6; 151.3; 145.2; 129.3;
128.5; 126.9; 116.2; 114.5; 111.0; 73.6; 39.1実施例３４：
より53%の収率で得た。得られたヒドロキシル基をtert-ブチルジメチルシリルク
ロライドで保護した後、リチオ化された化合物131をDMFで処理し、ホルミル誘導
体132を得た。132をトリメチルホスホノアセテートのエノールナトリウムで処理
し、Wadsworth-Horner-Emmonsオレフィン化することにより、鍵となる中間体133
を最終の3段階の総収率90%で得た。メチルエステルをLiOHで鹸化することにより
、酸134を得、これは、従来法によりHOBt/EDCを用いて活性化し、次いでヒドロ
キシルアミンと反応させてヒドロキサム酸構造135へと変換した。シリル化エー
テルの弗素誘導開裂によりアルコール136を67%収率で得た。 136のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; acetone-d6) δ (ppm): 9.35 (bs, 1H); 7.40-7.15 (m;
6H),; 6.56 (d, J=2.9 Hz, 1H); 6.24 (d, J=15.3 Hz, 1H); 4.96 (t, J=6.2 Hz
, 1 H); 3.00 (d, J=6.2 Hz, 2H)13 C NMR: (75.5 MHz; CD3OD) δ (ppm): 166.6; 156.6; 151.3; 145.2; 129.3;
128.5; 126.9; 116.2; 114.5; 111.0; 73.6; 39.1実施例３４：
【０２５７】
【化９４】
【０２５８】
不飽和ケト酸138を、鹸化（LiOH/H2O/MeOH/THF）、脱シリル化（TBAF/THF）、
およびベンジルアルコール137のDess-Martin過ヨウ素酸を用いた酸化を含む3段
階により、エステル133から収率73%で得た。アニリン139はBOP-媒体における化
合物138とo-フェニレンジアミンの縮合により83%の収率で得た。
およびベンジルアルコール137のDess-Martin過ヨウ素酸を用いた酸化を含む3段
階により、エステル133から収率73%で得た。アニリン139はBOP-媒体における化
合物138とo-フェニレンジアミンの縮合により83%の収率で得た。
【０２５９】
133におけるアクリル酸分の位置選択的水素化は、NiCL2存在下におけるNaBH4
処理により行い、プロピオン酸エステル140を高収率で得た。次に、ケト酸142を
133からの138の合成に用いた方法と同様の方法により140から31%の収率で得た。
化合物142を用いて、アニリド144は上記の方法（BOP/o-フェニレンジアミン）に
より得た。精製が困難であったため、低い収率となった。オキシムの精製を防止
するために、ヒドロキサム酸143を、BOP-媒体におけるN,O-ビスメチルシリルヒ
ドロキシアミンとのカップリング、次いで酸性条件下（クエン酸/MeOH）でのシ
リル化基の開裂を含む2段階の反応により、142から73%の収率で合成した。 139のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 8.02-7.42 (series of multiplets, 7
H); 7.34 (bs, 1H); 7.06 (m, 1H); 6.80 (d, J=7.8;1H); 6.79 (d, J=8.1;1H);
6.54 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 6.38 (m, 1H); 6.34 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.37 (s
, 2H); 3.90 (bs, 2H)13 C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ (ppm): 194.5; 164.4; 150.9; 150.8; 150.5;
140.5; 135.9; 133.7; 128.7; 128.5; 126.9; 125.0; 124.4; 119.4; 118.0; 1
17.5; 115.7; 111.3; 38.5 143のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 8.99 (bs, 1H); 8.09-7.42 (series o
f multiplets, 5H); 6.09 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 6.00 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.3
5 (s, 2H); 2.95 (t, J=6.60 Hz, 2H); 2.50 (t, J= 3.0 Hz, 1H).13 C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ(ppm): 196.2; 162.8; 153.2; 146.8; 134.9; 1
33.7; 128.7; 128.5; 109.3; 107.1; 38.2; 31.7; 24.2 144のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 7.99-7.42 (series of multiplets, 5
H); 7.36 (bs, 1H); 7.02 (d, J=7.8, 2H); 6.73 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 6.13 (d
, J= 3.0 Hz, 1H); 6.04 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.30 (s, 2H); 3.70 (bs, 2H);
3.03 (t, J=6.9 Hz, 2H); 2.69 (t, J= 6.9 Hz, 2H).13 C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ (ppm): 195.4; 170.7; 153.6; 147.1; 140.9;
136.1; 133.5; 128.7; 128.5; 127.1; 125.7; 124.0; 119.2; 117.8; 109.1; 1
07.2; 38.4; 35.7; 24.7実施例３５： 尿素化合物の一般的合成法
処理により行い、プロピオン酸エステル140を高収率で得た。次に、ケト酸142を
133からの138の合成に用いた方法と同様の方法により140から31%の収率で得た。
化合物142を用いて、アニリド144は上記の方法（BOP/o-フェニレンジアミン）に
より得た。精製が困難であったため、低い収率となった。オキシムの精製を防止
するために、ヒドロキサム酸143を、BOP-媒体におけるN,O-ビスメチルシリルヒ
ドロキシアミンとのカップリング、次いで酸性条件下（クエン酸/MeOH）でのシ
リル化基の開裂を含む2段階の反応により、142から73%の収率で合成した。 139のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 8.02-7.42 (series of multiplets, 7
H); 7.34 (bs, 1H); 7.06 (m, 1H); 6.80 (d, J=7.8;1H); 6.79 (d, J=8.1;1H);
6.54 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 6.38 (m, 1H); 6.34 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.37 (s
, 2H); 3.90 (bs, 2H)13 C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ (ppm): 194.5; 164.4; 150.9; 150.8; 150.5;
140.5; 135.9; 133.7; 128.7; 128.5; 126.9; 125.0; 124.4; 119.4; 118.0; 1
17.5; 115.7; 111.3; 38.5 143のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 8.99 (bs, 1H); 8.09-7.42 (series o
f multiplets, 5H); 6.09 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 6.00 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.3
5 (s, 2H); 2.95 (t, J=6.60 Hz, 2H); 2.50 (t, J= 3.0 Hz, 1H).13 C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ(ppm): 196.2; 162.8; 153.2; 146.8; 134.9; 1
33.7; 128.7; 128.5; 109.3; 107.1; 38.2; 31.7; 24.2 144のデータ：1 H NMR: (300.07 MHz; CDCl3) δ (ppm): 7.99-7.42 (series of multiplets, 5
H); 7.36 (bs, 1H); 7.02 (d, J=7.8, 2H); 6.73 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 6.13 (d
, J= 3.0 Hz, 1H); 6.04 (d, J= 3.0 Hz, 1H); 4.30 (s, 2H); 3.70 (bs, 2H);
3.03 (t, J=6.9 Hz, 2H); 2.69 (t, J= 6.9 Hz, 2H).13 C NMR: (75.5 MHz; CDCl3) δ (ppm): 195.4; 170.7; 153.6; 147.1; 140.9;
136.1; 133.5; 128.7; 128.5; 127.1; 125.7; 124.0; 119.2; 117.8; 109.1; 1
07.2; 38.4; 35.7; 24.7実施例３５： 尿素化合物の一般的合成法
【０２６０】
【化９５】
【０２６１】
イソシアネート（1.5 mmol）の15 mL無水ジクロロメタン溶液に、4-アニリン
メチルアクリレート（1.5 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液を加えた。混
合液を室温下で15時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液を添加した後、この新し
い溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を回収し、塩化アンモニウム溶液、
水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。組成生物をCH2Cl2:MeO
H (9.5:0.5)を溶出液として用いてシリカゲル上でフラッシュした。
メチルアクリレート（1.5 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液を加えた。混
合液を室温下で15時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液を添加した後、この新し
い溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を回収し、塩化アンモニウム溶液、
水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。組成生物をCH2Cl2:MeO
H (9.5:0.5)を溶出液として用いてシリカゲル上でフラッシュした。
【０２６２】
次ぎの化合物を、この一般的方法により得た。
【０２６３】
【化９６】
【０２６４】1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.5-7.7 (m, 4H, CH Ar); 7.5 (d, 2H, J = 6
.6Hz); 7.3 (d, 2H, J = 6.6Hz); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)
.6Hz); 7.3 (d, 2H, J = 6.6Hz); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)
【０２６５】
【化９７】
【０２６６】1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.5-8.2 (m, 7H, CH Ar); 7.5 (d, 2H, J = 6.
6Hz); 7.3 (d, 2H, J = 6.6Hz); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)
6Hz); 7.3 (d, 2H, J = 6.6Hz); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)
【０２６７】
【化９８】
【０２６８】1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.5-7.7 (m, 3H, CH Ar); 7.5 (d, 2H, J = 6.
6Hz); 7.3 (d, 2H, J = 6.6Hz); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)実施例３６： さらに、以下の化合物についても、上記実施例と同様の方法により合成した。
6Hz); 7.3 (d, 2H, J = 6.6Hz); 6.3 (d, 1H, J = 15Hz)実施例３６： さらに、以下の化合物についても、上記実施例と同様の方法により合成した。
【０２６９】
【化９９】
【０２７０】1
H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ1.99 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J= 7.2 Hz),
3.21 (dd, 2H, J = 6.8, 7.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (t, 2H,
J = 7.8 Hz), 7.72-7.77 (m, 3H), 7.90 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 10.77 (broad s
, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ25.2 (t), 34.3 (t), 55.6 (t), 128.0 (d)
, 2 X 128.8 (d), 129.4 (d), 2 X 130.2 (d), 131.1 (s), 134.5 (d), 140.7 (
s), 145.5 (s), 165.8 (s).
3.21 (dd, 2H, J = 6.8, 7.8 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.65 (t, 2H,
J = 7.8 Hz), 7.72-7.77 (m, 3H), 7.90 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 10.77 (broad s
, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ25.2 (t), 34.3 (t), 55.6 (t), 128.0 (d)
, 2 X 128.8 (d), 129.4 (d), 2 X 130.2 (d), 131.1 (s), 134.5 (d), 140.7 (
s), 145.5 (s), 165.8 (s).
【０２７１】
【化１００】
【０２７２】1
H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ1.66-1.88 (m, 4H), 2.71 (t, 2H, J = 6.
3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 303 Hz), 4.87 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 7.8 Hz),
7.44-7.48 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H, J = 1.5, 9.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 7.8
Hz), 7.83 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 3H), 8.16 (broad s, 1H), 10.67 (broad
s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 28.3 (t), 36.2 (t), 39.8 (t), 74.0 (d)
, 125.0 (d), 125.3 (d), 126.2 (d), 126.7 (d), 2 X 127.8 (d), 128.4 (d),
128.5 (d), 128.6 (d), 2 X 129.3 (d), 130.6 (s), 133.7 (s), 134.3 (s), 14
4.7 (s), 147.4 (s), 165.9(s).
3 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 303 Hz), 4.87 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 7.8 Hz),
7.44-7.48 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H, J = 1.5, 9.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 7.8
Hz), 7.83 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 3H), 8.16 (broad s, 1H), 10.67 (broad
s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ 28.3 (t), 36.2 (t), 39.8 (t), 74.0 (d)
, 125.0 (d), 125.3 (d), 126.2 (d), 126.7 (d), 2 X 127.8 (d), 128.4 (d),
128.5 (d), 128.6 (d), 2 X 129.3 (d), 130.6 (s), 133.7 (s), 134.3 (s), 14
4.7 (s), 147.4 (s), 165.9(s).
【０２７３】
【化１０１】
【０２７４】1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, OH); 9 (s, NH); 7.6-7.8 (m, 4H, C
H Ar); 7-7.4 (m, 5H, CH Ar); 2.8 (m, 4H, CH2).
H Ar); 7-7.4 (m, 5H, CH Ar); 2.8 (m, 4H, CH2).
【０２７５】
【化１０２】
【０２７６】1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H); 9.0 (s, 1H); 7.7 (m, 6H); 7
.34 (m, 5H).
.34 (m, 5H).
【０２７７】
【化１０３】
【０２７８】1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, OH); 9 (s, NH); 7.6-7.8 (m, 4H, C
H Ar); 7-6.8 (m, 4H, CH Ar); 2.9 (s, 6H, 2CH3); 2.8 (m, 4H, CH2).
H Ar); 7-6.8 (m, 4H, CH Ar); 2.9 (s, 6H, 2CH3); 2.8 (m, 4H, CH2).
【０２７９】
【化１０４】
【０２８０】1
H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ1.38 (quintuplet, 2H, J = 7.5 Hz), 1.6
0-1.72 (m, 4H), 2.60 (t, 2H, J= 7.8 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.15-
7.31 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.11 (broad s, 1H), 10.68 (broad
s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ31.8 (t), 32.1 (t), 36.2 (t), 36.4 (t)
, 126.4 (d), 127.8 (d), 2 X 129.0 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d), 143
.3 (s).
0-1.72 (m, 4H), 2.60 (t, 2H, J= 7.8 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.15-
7.31 (m, 7H), 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.11 (broad s, 1H), 10.68 (broad
s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ31.8 (t), 32.1 (t), 36.2 (t), 36.4 (t)
, 126.4 (d), 127.8 (d), 2 X 129.0 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d), 143
.3 (s).
【０２８１】
【化１０５】
【０２８２】1
H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ 1.63 (m, 4H, J = 4.5 Hz), 2.37 (t, 2H
, J = 7.8 Hz), 2.57-2.66 (m, 4H), 2.86 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.10-7.28 (m
, 9H), 8.01 (broad s, 1H), 9.98 (broad s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO):δ 31.0 (t), 2 X 31.9 (t), 35.1 (t), 35.8
(t), 36.2 (t), 126.4 (d), 2 X 129.0 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.1 (d), 1
29.2 (d), 138.8 (s), 141.2 (s), 143.4 (s), 164.1 (s).
, J = 7.8 Hz), 2.57-2.66 (m, 4H), 2.86 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.10-7.28 (m
, 9H), 8.01 (broad s, 1H), 9.98 (broad s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO):δ 31.0 (t), 2 X 31.9 (t), 35.1 (t), 35.8
(t), 36.2 (t), 126.4 (d), 2 X 129.0 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.1 (d), 1
29.2 (d), 138.8 (s), 141.2 (s), 143.4 (s), 164.1 (s).
【０２８３】
【化１０６】
【０２８４】1
H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO):δ1.83-1.98 (m, 4H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2
.56-2.67 (m, 6H), 7.12-7.30 (m, 9H), 9.98 (broad s, 1H).
.56-2.67 (m, 6H), 7.12-7.30 (m, 9H), 9.98 (broad s, 1H).
【０２８５】
【化１０７】
【０２８６】1
H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ1.60-1.68 (m, 4H), 1.87 (quintuplet, 2
H, J = 7.5 Hz), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 6H), 7.09-7.28 (m, 9H).
H, J = 7.5 Hz), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 6H), 7.09-7.28 (m, 9H).
【０２８７】
【化１０８】
【０２８８】1
H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ2.37 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.78-2.89 (m,
6H), 7.13-7.29 (m, 9H), 7.84 (broad s, 1H), 9.90 (broad s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ31.6 (t), 35.1(t), 38.2 (t), 38.6 (t),
2 X 126.6 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d), 139.4 (s),
140.4 (s), 142.8 (s), 170.1 (s).
6H), 7.13-7.29 (m, 9H), 7.84 (broad s, 1H), 9.90 (broad s, 1H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ31.6 (t), 35.1(t), 38.2 (t), 38.6 (t),
2 X 126.6 (d), 2 X 129.1 (d), 2 X 129.2 (d), 2 X 129.3 (d), 139.4 (s),
140.4 (s), 142.8 (s), 170.1 (s).
【０２８９】
【化１０９】
【０２９０】1
H NMR (300.072 MHz, (CD3)2CO): δ1.96 (quintuplet, 2H, J = 6.0 Hz), 2.6
9(t, 2H, J= 8.0 Hz), 3.19 (dd, 2H, J = 6.0, 9.0 Hz), 3.38 (s, 2H), 7.09
(d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.66 (t, 2H, J = 8.1 Hz)
, 7.747 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 10.08 (broad s, 1
H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ25.5 (t), 34.1 (t), 39.9 (t), 55.7 (t)
, 2 X 128.8 (d), 130.0 (d), 2 X 130.2 (d), 134.4 (s), 139.9 (s), 140.7 (
s), 168.5 (s).
9(t, 2H, J= 8.0 Hz), 3.19 (dd, 2H, J = 6.0, 9.0 Hz), 3.38 (s, 2H), 7.09
(d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.66 (t, 2H, J = 8.1 Hz)
, 7.747 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 10.08 (broad s, 1
H).13 C NMR (75.46 MHz, (CD3)2CO): δ25.5 (t), 34.1 (t), 39.9 (t), 55.7 (t)
, 2 X 128.8 (d), 130.0 (d), 2 X 130.2 (d), 134.4 (s), 139.9 (s), 140.7 (
s), 168.5 (s).
【０２９１】
【化１１０】
【０２９２】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ7.77 (broad s, 4H); 7.57 (d, 1H, J=15.7Hz)
; 7.35 (d, 1H, J=6.9Hz); 7.03-6.94 (m, 6H); 6.76 (d, 1H, J=7.1 Hz); 6.59
(d, 1H, J=6.9Hz); 4.98 (broad s, 2H); 2.19 (s, 3H).13 C NMR: (75 MHz, DMSO d6): δ162.9; 141.6; 139.8; 139.0; 137.6; 134.8;
133.6; 129.6; 128.1; 127.3; 125.9; 125.4; 124.7; 123.2; 120.7; 116.2; 11
5.9; 20.3.
; 7.35 (d, 1H, J=6.9Hz); 7.03-6.94 (m, 6H); 6.76 (d, 1H, J=7.1 Hz); 6.59
(d, 1H, J=6.9Hz); 4.98 (broad s, 2H); 2.19 (s, 3H).13 C NMR: (75 MHz, DMSO d6): δ162.9; 141.6; 139.8; 139.0; 137.6; 134.8;
133.6; 129.6; 128.1; 127.3; 125.9; 125.4; 124.7; 123.2; 120.7; 116.2; 11
5.9; 20.3.
【０２９３】
【化１１１】
【０２９４】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ7.91-7.81 (m, 4H); 7.63-7.58 (m, 5H); 7.4
8-7.43 (m,2H); 7.39-7.33 (m, 2H); 7.24 (d, 2H, J=8.5 Hz); 6.97 (dd, 2H,
J=9.9, 7.1 Hz); 6.79 (d, 1H, J=7.7 Hz)6.61 (dd, 1H, J= 7.7, 7.1 Hz); 5.0
1 (broad s, 2H).13 C NMR: (75 MHz, DMSO d6): δ162.9;141.9; 141.6; 139.8; 139.2; 137.6; 1
36.9; 135.8; 128.9; 128.3; 127.4; 127.3; 127.2; 126.3; 126.0; 125.5; 124
.8; 123.2; 120.4; 116.2; 115.9.
8-7.43 (m,2H); 7.39-7.33 (m, 2H); 7.24 (d, 2H, J=8.5 Hz); 6.97 (dd, 2H,
J=9.9, 7.1 Hz); 6.79 (d, 1H, J=7.7 Hz)6.61 (dd, 1H, J= 7.7, 7.1 Hz); 5.0
1 (broad s, 2H).13 C NMR: (75 MHz, DMSO d6): δ162.9;141.9; 141.6; 139.8; 139.2; 137.6; 1
36.9; 135.8; 128.9; 128.3; 127.4; 127.3; 127.2; 126.3; 126.0; 125.5; 124
.8; 123.2; 120.4; 116.2; 115.9.
【０２９５】
【化１１２】
【０２９６】1
H NMR: (300 MHz, MeODd4): δ7.74-7.54 (m, 5H); 7.07-6.96 (m, 4H); 6.55
(d, 1H, J=15.7); 2.25 (s, 3H).13 C NMR: (75 MHz, MeODd4): δ163.5; 141.6; 140.4; 139.5; 136.1; 135.9; 1
30.6; 129.0; 128.8; 123.1; 121.7; 20.8
(d, 1H, J=15.7); 2.25 (s, 3H).13 C NMR: (75 MHz, MeODd4): δ163.5; 141.6; 140.4; 139.5; 136.1; 135.9; 1
30.6; 129.0; 128.8; 123.1; 121.7; 20.8
【０２９７】
【化１１３】
【０２９８】1
H NMR: (300 MHz, MeODd4): δ7.83-7.19 (m, 14H); 6.56 (d, 1H, J=15.7 Hz)
.13 C NMR: (75 MHz, MeODd4): δ165.4; 141.6; 141.4; 140.5; 139.5; 139.0;
137.9; 129.8; 129.2; 128.7; 128.6; 128.2; 127.6; 122.7; 121.7.実施例３７：
.13 C NMR: (75 MHz, MeODd4): δ165.4; 141.6; 141.4; 140.5; 139.5; 139.0;
137.9; 129.8; 129.2; 128.7; 128.6; 128.2; 127.6; 122.7; 121.7.実施例３７：
【０２９９】
【化１１４】
【０３００】
上記の方法により調製されたカルボン酸163（131 mg, 0.36 mmol）の6 mL乾燥
DMF溶液にEt3N（190μl, 1.37 mmol）を加え、次いで固体BOP（259 mg; 0.59 mm
ol）を添加した。反応混合液を室温下で10分間攪拌し、固体5-アミノ-1,3,4-チ
アジアゾール-2-チオール（58 mg, 0.43 mmol）を加えた。12時間攪拌した後、
混合液をメタノールで希釈し、真空下で濃縮した。CH2Cl2/MeOHで希釈したとこ
ろ、粗油からの164の再結晶（150 mg, 87%）が起こった。1 H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ 7.85 (broad s, 5H); 7.04-6.58 (m, 4H); 3.
69 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 3.38 (broad s, 3H).13 C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 163.3; 161.7; 158.7; 148.7; 146.2; 142.0; 14
0.7; 137.9; 130.1; 128.7; 127.5; 121.4; 113.7; 112.0; 106.6; 55.5; 55.4. この一般的方法により、次ぎのチアジアゾール誘導体を対応するカルボン酸か
ら得た。
DMF溶液にEt3N（190μl, 1.37 mmol）を加え、次いで固体BOP（259 mg; 0.59 mm
ol）を添加した。反応混合液を室温下で10分間攪拌し、固体5-アミノ-1,3,4-チ
アジアゾール-2-チオール（58 mg, 0.43 mmol）を加えた。12時間攪拌した後、
混合液をメタノールで希釈し、真空下で濃縮した。CH2Cl2/MeOHで希釈したとこ
ろ、粗油からの164の再結晶（150 mg, 87%）が起こった。1 H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ 7.85 (broad s, 5H); 7.04-6.58 (m, 4H); 3.
69 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 3.38 (broad s, 3H).13 C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 163.3; 161.7; 158.7; 148.7; 146.2; 142.0; 14
0.7; 137.9; 130.1; 128.7; 127.5; 121.4; 113.7; 112.0; 106.6; 55.5; 55.4. この一般的方法により、次ぎのチアジアゾール誘導体を対応するカルボン酸か
ら得た。
【０３０１】
【化１１５】
【０３０２】1
H NMR: (300 MHz, DMSO-d6); δ(ppm): 7.89-7.72 (series of multiplets, 7
H); 7.50-7.05 (series of multiplets, 6H); 3.32 (broad singlet, 3H)13 C NMR: (75 MHz, DMSO-d6);δ(ppm): 162.6; 162.3; 144.5; 138.3; 138.3; 1
38.2; 132.5; 130.1; 129.7; 129.1; 128.6; 127.6; 127.3; 127.1; 120.9; 118
.7; 116.8. MS: calc. for M+H: 493.6. obs. for M+H: 496.3
H); 7.50-7.05 (series of multiplets, 6H); 3.32 (broad singlet, 3H)13 C NMR: (75 MHz, DMSO-d6);δ(ppm): 162.6; 162.3; 144.5; 138.3; 138.3; 1
38.2; 132.5; 130.1; 129.7; 129.1; 128.6; 127.6; 127.3; 127.1; 120.9; 118
.7; 116.8. MS: calc. for M+H: 493.6. obs. for M+H: 496.3
【０３０３】
【化１１６】
【０３０４】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): 7.87-7.72 (m, 5 H), 7.57-7.53 (m, 4 H), 7.39
(dd, 2 H, J = 6.9, 7.7 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.17 (d, 2 H, J
= 8.5 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 15.9 Hz). MS: cal: 495.61; found: 496.6 同様の方法により、ただし、5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオールの代
わりに2-アミノ-5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾールを用いて、次の化
合物を合成した。
(dd, 2 H, J = 6.9, 7.7 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.17 (d, 2 H, J
= 8.5 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 15.9 Hz). MS: cal: 495.61; found: 496.6 同様の方法により、ただし、5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-チオールの代
わりに2-アミノ-5-トリフルオロメチル-1,3,4-チアジアゾールを用いて、次の化
合物を合成した。
【０３０５】
【化１１７】
【０３０６】1
H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ 7.96-7.81 (m, 5H); 7.71-7.48 (m, 4H); 7.3
8 (dd, 2H, J=7.1, 7.41 Hz); 7.28 (d, 1H, J= 7.1 Hz); 7.19 (d, 2H, J= 8.5
Hz); 6.98 (d, 1H, J=15.7 Hz).13 C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 192.3; 163.6; 161.6; 142.4; 140.9; 139.2; 13
8.0; 136.8; 135.9; 129.0; 128.8; 127.4; 127.2; 126.2; 121.2; 120.4. MS: cal: 530.55 found: 531.5実施例３８：
8 (dd, 2H, J=7.1, 7.41 Hz); 7.28 (d, 1H, J= 7.1 Hz); 7.19 (d, 2H, J= 8.5
Hz); 6.98 (d, 1H, J=15.7 Hz).13 C NMR: (75 MHz, DMSO d6): 192.3; 163.6; 161.6; 142.4; 140.9; 139.2; 13
8.0; 136.8; 135.9; 129.0; 128.8; 127.4; 127.2; 126.2; 121.2; 120.4. MS: cal: 530.55 found: 531.5実施例３８：
【０３０７】
【化１１８】
【０３０８】
24（実施例１５）のo-フェニレンジアミンとのベンゾチアゾール-1-イロキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）存
在下でのカップリングによりアニリド168を得た。
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）存
在下でのカップリングによりアニリド168を得た。
【０３０９】
同様の方法により、32（実施例１６）から対応するパラ−置換化合物を得た。 実施例３９：
【０３１０】
【化１１９】
【０３１１】ステップ１：N-メチル-4-ヨウドフェニルベンゼンスルホンアミド (169)
化合物28（実施例１８）（500 mg, 1.39 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、室温
下、K2CO3（962 mg, 6.96 mmol）を添加し、次いでヨウ化メチル（365 mg, 2.78
mmol）を添加した。得られた反応混合液を室温下で16時間攪拌した。溶媒を除
去し、水を加えた。得られた混合液を酢酸エチルで抽出し、回収された有機相を
乾燥、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（8:2）を用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、510 g（98%）の表記化合物を白色固体として得た。
下、K2CO3（962 mg, 6.96 mmol）を添加し、次いでヨウ化メチル（365 mg, 2.78
mmol）を添加した。得られた反応混合液を室温下で16時間攪拌した。溶媒を除
去し、水を加えた。得られた混合液を酢酸エチルで抽出し、回収された有機相を
乾燥、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル（8:2）を用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、510 g（98%）の表記化合物を白色固体として得た。
【０３１２】
化合物169は、実施例１８において、化合物36について説明したとおりの方法
によりヒドロキシルアミン酸170へ変換した。 170のデータ：1 H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.76 (1H, s), 9.04 (1H, s), 7.73-7.68
(1H, m), 7.61-7.51 (6H, m), 7.43 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.15 (2H, d, J =
8.7 Hz), 6.43 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.15 (3H, s). Analysis: C16H16N2O4S X 0.5 H2O Found: C=56.36%, H=5.09%, N=8.69%, S=8.3
3%. Calc.: C=56.29%, H=5.02%, N=8.21%, S=9.39%.実施例４０： ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性の抑制 ヒト小型細胞肺癌細胞株H446 (ATTC HTB-171)から調製した核抽出物における
ヒストン脱アセチル酵素、およびバキュウロウイルス昆虫発現システムから発現
させ、精製したクローン組換えヒトHDAC-1酵素に対して、HDAC抑制剤をスクリー
ニングした。
によりヒドロキシルアミン酸170へ変換した。 170のデータ：1 H NMR: (300 MHz, DMSO d6): δ = 10.76 (1H, s), 9.04 (1H, s), 7.73-7.68
(1H, m), 7.61-7.51 (6H, m), 7.43 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.15 (2H, d, J =
8.7 Hz), 6.43 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.15 (3H, s). Analysis: C16H16N2O4S X 0.5 H2O Found: C=56.36%, H=5.09%, N=8.69%, S=8.3
3%. Calc.: C=56.29%, H=5.02%, N=8.21%, S=9.39%.実施例４０： ヒストン脱アセチル酵素の酵素活性の抑制 ヒト小型細胞肺癌細胞株H446 (ATTC HTB-171)から調製した核抽出物における
ヒストン脱アセチル酵素、およびバキュウロウイルス昆虫発現システムから発現
させ、精製したクローン組換えヒトHDAC-1酵素に対して、HDAC抑制剤をスクリー
ニングした。
【０３１３】
脱アセチル酵素アッセイとして、20,000 cpmの[3H]を代謝性標識したアセチル
化ヒストン基質 (M. Yoshida等、J. Biol. Chem. 265(28): 17174-17179 (1990)
)を、30 μgのH446核抽出物、または等量のクローン組換えhHDAC-1と共に37℃で
10分間インキュベートした。The reaction was stopped by adding 酢酸（0.04
M、終濃度）およびHCl（250 mM、終濃度）を添加いて反応を停止させた。混合物
を酢酸エチルで抽出し、放出された[3H]-酢酸をシンチレーションカウンターで
定量化した。抑制効果の評価のためには、酵素アッセイに先立って、酵素を化合
物とともに、4℃で30分間プレインキュベーションした。HDAC酵素抑制剤に対す
るIC50値は、v個々の化合物による量反応カーブを測定し、最大抑制の50％とな
る抑制剤濃度を測定することによって決定された。
化ヒストン基質 (M. Yoshida等、J. Biol. Chem. 265(28): 17174-17179 (1990)
)を、30 μgのH446核抽出物、または等量のクローン組換えhHDAC-1と共に37℃で
10分間インキュベートした。The reaction was stopped by adding 酢酸（0.04
M、終濃度）およびHCl（250 mM、終濃度）を添加いて反応を停止させた。混合物
を酢酸エチルで抽出し、放出された[3H]-酢酸をシンチレーションカウンターで
定量化した。抑制効果の評価のためには、酵素アッセイに先立って、酵素を化合
物とともに、4℃で30分間プレインキュベーションした。HDAC酵素抑制剤に対す
るIC50値は、v個々の化合物による量反応カーブを測定し、最大抑制の50％とな
る抑制剤濃度を測定することによって決定された。
【０３１４】
代表的データを表４に示した。第１欄は、H446細胞からの核抽出物中のヒスト
ン脱アセチル酵素(pooled HDACs)に対して決定されたIC50値であり、第２欄は、
組換えヒトHDAC-1 酵素 (rHDAC-1)に対して決定されたIC50値である。活性がほ
とんどない化合物については、特定濃度でのパーセント抑制としてデータを示し
た。
ン脱アセチル酵素(pooled HDACs)に対して決定されたIC50値であり、第２欄は、
組換えヒトHDAC-1 酵素 (rHDAC-1)に対して決定されたIC50値である。活性がほ
とんどない化合物については、特定濃度でのパーセント抑制としてデータを示し
た。
【０３１５】
【表４】
【０３１６】
【０３１７】
【０３１８】
【０３１９】
【０３２０】
【０３２１】
【０３２２】
【０３２３】
【０３２４】
【０３２５】実施例４１：
細胞全体におけるヒストン脱アセチル酵素の抑制
１．イムノブロットによる細胞全体のヒストンH4アセチル化
培地中で増殖するT24ヒト膀胱癌細胞を、HDAC抑制剤と共に16時間インキュベ
ーションした。培養期間の終了後、M. Yoshida等(J. Biol. Chem. 265(28): 171
74-17179, 1990)によって記載されたようにして、細胞からヒストンを抽出した
。20μgのヒストンタンパク質をSDS/PAGEに流し、ニトロセルロース膜に転写し
た。アセチル化したヒストンH-4(Upstate Biotech Inc.)に対して特異的なポリ
クローナル抗体、次いでホースラディッシュペリオキシダーゼ標識した２次抗体
(Sigma)で膜をプローブした。増加した化学ルミネセンス(ECL) (Amersham)は、K
odakフィルム(Eastman Kodak)を用いて検出した。アセチル化したH-4シグナルは
、デンシトメトリーによって提供化した。
ーションした。培養期間の終了後、M. Yoshida等(J. Biol. Chem. 265(28): 171
74-17179, 1990)によって記載されたようにして、細胞からヒストンを抽出した
。20μgのヒストンタンパク質をSDS/PAGEに流し、ニトロセルロース膜に転写し
た。アセチル化したヒストンH-4(Upstate Biotech Inc.)に対して特異的なポリ
クローナル抗体、次いでホースラディッシュペリオキシダーゼ標識した２次抗体
(Sigma)で膜をプローブした。増加した化学ルミネセンス(ECL) (Amersham)は、K
odakフィルム(Eastman Kodak)を用いて検出した。アセチル化したH-4シグナルは
、デンシトメトリーによって提供化した。
【０３２６】
選択した化合物についてのデータを表５に示した。データは、アセチル化H-4
シグナルを50% (EC50)まで低減するのに有効な濃度として示した。
シグナルを50% (EC50)まで低減するのに有効な濃度として示した。
【０３２７】
【表５】
【０３２８】
２． ヒストンアセチル化の酸尿素トリトン(AUT)ゲル分析
培地中で増殖するヒト癌細胞（T24、293TまたはJurkat細胞）を、HDAC抑制剤
と共に24時間インキュベートした。ヒストンは、M. Yoshida等（J. Biol. Chem.
265(28): 17174-17179, 1990）によって記載されているようにして、細胞から
抽出した。アセチル化したヒストン分子を検出するために、酸尿素トリトン（AU
T）ゲル電気泳動を使用した。ヒストン（全タンパク質の150μg）を、M. Yoshid
a等によって記載されているようにして、室温で16時間、80 Vで電気泳動した。
ゲルをクーマシーブリリアントブルーで染色してヒストンを可視化し、乾燥させ
、デンシトメトリーでスキャンしてヒストンのアセチル化を定量化した。実施例４２： In Vivo腫瘍細胞に対するヒストン脱アセチル酵素抑制剤の抗新生効果 8から10週齢のメスBALB/cヌードマウス(Taconic Labs, Great Barrington, NY
)の大腿部に、2 x 106個の前条件付けしたA549ヒト肺癌細胞を皮下注入した。こ
れら細胞の前条件付けは、同系ヌードマウスに最小量の腫瘍を３回連続移植する
ことによって行った。次いで、約30 mgsの腫瘍断片を作成し、ホレン麻酔(Abbot
t Labs, Geneve, Switzerland)下で、マウスの大腿部皮下に移植した。腫瘍が中
間値100 mm3に達した時に、PBS、DMSO／水、またはTween 80／水のような適当な
溶媒を用いたヒストン脱アセチル酵素抑制剤の溶液を、初回投与量10 mg/kgで、
静脈、皮下または腹腔内投与してマウスを処理した。HDAC抑制剤の最適量は、標
準的手順に従った量反応実験によって決定した。腫瘍量は、標準的方法（例えば
、Meyer等、Int. J. Cancer 43: 851-856, 1989）に従って、注入後の２日毎に
算出した。この発明に係るHDAC抑制剤による処理は、生理食塩水によって処理し
たコントロール（すなわち、HDAC抑制剤なし）に比較して、腫瘍重量および体積
を有意に減少させた。加えて、ヒストン脱アセチル酵素の活性は、測定した場合
には、生理食塩水処理のコントロールと比較して有意に減少していることが期待
される。実施例４３： In Vivo腫瘍細胞に対するヒストン脱アセチル酵素抑制剤およびヒストン脱アセ
チル酵素アンチセンスオリゴヌクレオチドの相乗的抗新生効果 この実施例の目的は、この発明のヒストン脱アセチル酵素抑制剤とヒストン脱
アセチル酵素アンチセンスオリゴヌクレオチドの、動物腫瘍成長に対する相乗的
抑制能力を説明することである。好ましくは、アンチセンスオリゴヌクレオチド
およびHDAC抑制剤は、同一のヒストン脱アセチル酵素の発現および活性を抑制す
る。
と共に24時間インキュベートした。ヒストンは、M. Yoshida等（J. Biol. Chem.
265(28): 17174-17179, 1990）によって記載されているようにして、細胞から
抽出した。アセチル化したヒストン分子を検出するために、酸尿素トリトン（AU
T）ゲル電気泳動を使用した。ヒストン（全タンパク質の150μg）を、M. Yoshid
a等によって記載されているようにして、室温で16時間、80 Vで電気泳動した。
ゲルをクーマシーブリリアントブルーで染色してヒストンを可視化し、乾燥させ
、デンシトメトリーでスキャンしてヒストンのアセチル化を定量化した。実施例４２： In Vivo腫瘍細胞に対するヒストン脱アセチル酵素抑制剤の抗新生効果 8から10週齢のメスBALB/cヌードマウス(Taconic Labs, Great Barrington, NY
)の大腿部に、2 x 106個の前条件付けしたA549ヒト肺癌細胞を皮下注入した。こ
れら細胞の前条件付けは、同系ヌードマウスに最小量の腫瘍を３回連続移植する
ことによって行った。次いで、約30 mgsの腫瘍断片を作成し、ホレン麻酔(Abbot
t Labs, Geneve, Switzerland)下で、マウスの大腿部皮下に移植した。腫瘍が中
間値100 mm3に達した時に、PBS、DMSO／水、またはTween 80／水のような適当な
溶媒を用いたヒストン脱アセチル酵素抑制剤の溶液を、初回投与量10 mg/kgで、
静脈、皮下または腹腔内投与してマウスを処理した。HDAC抑制剤の最適量は、標
準的手順に従った量反応実験によって決定した。腫瘍量は、標準的方法（例えば
、Meyer等、Int. J. Cancer 43: 851-856, 1989）に従って、注入後の２日毎に
算出した。この発明に係るHDAC抑制剤による処理は、生理食塩水によって処理し
たコントロール（すなわち、HDAC抑制剤なし）に比較して、腫瘍重量および体積
を有意に減少させた。加えて、ヒストン脱アセチル酵素の活性は、測定した場合
には、生理食塩水処理のコントロールと比較して有意に減少していることが期待
される。実施例４３： In Vivo腫瘍細胞に対するヒストン脱アセチル酵素抑制剤およびヒストン脱アセ
チル酵素アンチセンスオリゴヌクレオチドの相乗的抗新生効果 この実施例の目的は、この発明のヒストン脱アセチル酵素抑制剤とヒストン脱
アセチル酵素アンチセンスオリゴヌクレオチドの、動物腫瘍成長に対する相乗的
抑制能力を説明することである。好ましくは、アンチセンスオリゴヌクレオチド
およびHDAC抑制剤は、同一のヒストン脱アセチル酵素の発現および活性を抑制す
る。
【０３２９】
実施例１０に示したように、移植したA549腫瘍（中間値100 mm3）を保有する
マウスを、kg体重当たり約0.1 mgから約30 mgのヒストン脱アセチル酵素アンチ
センスオリゴヌクレオチドを含有する生理食塩水溶液で毎日処理した。マウス第
２群は、kg体重当たり役0.01 mgから約5 mgのHDAC抑制剤を含有する薬剤的に許
容される溶液で毎日処理した。
マウスを、kg体重当たり約0.1 mgから約30 mgのヒストン脱アセチル酵素アンチ
センスオリゴヌクレオチドを含有する生理食塩水溶液で毎日処理した。マウス第
２群は、kg体重当たり役0.01 mgから約5 mgのHDAC抑制剤を含有する薬剤的に許
容される溶液で毎日処理した。
【０３３０】
何匹かのマウスは、アンチセンスオリゴヌクレオチドとHDAC抑制剤の両方を処
理された。これらのマウスのうち、１群のマウスは、アンチセンスオリゴヌクレ
オチドとHDAC抑制剤を尾静脈を介して同時に静注処理された。他の群は、アンチ
センスオリゴヌクレオチドを尾静脈に、HDAC抑制剤を皮下に処理された。さらに
別の群は、アンチセンスオリゴヌクレオチドとHDAC抑制剤の両方を静脈注射され
た。コントロール群のマウスは、 Control groups of mice are similarly est
ablished which receive 無処理（例えば、生理食塩水のみ）、ミスマッチアン
チセンスオリゴヌクレオチドのみ、ヒストン脱アセチル酵素活性を抑制しないコ
ントロール化合物、およびミスマッチアンチセンスオリゴヌクレオチドとコント
ロール化合物をそれぞれ同様に処理した。
理された。これらのマウスのうち、１群のマウスは、アンチセンスオリゴヌクレ
オチドとHDAC抑制剤を尾静脈を介して同時に静注処理された。他の群は、アンチ
センスオリゴヌクレオチドを尾静脈に、HDAC抑制剤を皮下に処理された。さらに
別の群は、アンチセンスオリゴヌクレオチドとHDAC抑制剤の両方を静脈注射され
た。コントロール群のマウスは、 Control groups of mice are similarly est
ablished which receive 無処理（例えば、生理食塩水のみ）、ミスマッチアン
チセンスオリゴヌクレオチドのみ、ヒストン脱アセチル酵素活性を抑制しないコ
ントロール化合物、およびミスマッチアンチセンスオリゴヌクレオチドとコント
ロール化合物をそれぞれ同様に処理した。
【０３３１】
腫瘍の大きさをカリパスで測定した。アンチセンスオリゴヌクレオチドと、こ
の発明のヒストン脱アセチル酵素タンパク質抑制剤との処理は、コントロールに
比較して、腫瘍重量および体積を有意に減少させた。
の発明のヒストン脱アセチル酵素タンパク質抑制剤との処理は、コントロールに
比較して、腫瘍重量および体積を有意に減少させた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｋ 31/343 ４Ｃ０８４
31/381 31/381 ４Ｃ０８６
31/433 31/433 ４Ｃ２０６
31/44 31/44
31/4402 31/4402
31/4406 31/4406
31/47 31/47
31/711 31/711
48/00 48/00
Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00
43/00 １０５ 43/00 １０５
１１１ １１１
１２１ １２１
Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99
// Ｃ０７Ｄ 213/71 Ｃ０７Ｄ 213/71
213/76 213/76
215/36 215/36
285/135 307/54
307/54 307/68
307/68 307/91
307/91 333/34
333/34 333/38
333/38 333/62
333/62 285/12 Ｆ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ラヴォイエ リコ
Ｈ８Ｓ １Ｋ６カナダ ケベック モント
リオール ラシーヌ アプ．２ ラズウェ
ル 2665
(72)発明者 ティボールト カール
Ｊ７Ｋ ３Ｓ７ カナダ ケベック マス
クーシュ アヴェニュー デ ザンセトル
2886
(72)発明者 アブー−カリル エリー
Ｈ７Ｌ ５Ｔ６ カナダ ケベック ラヴ
ァル ルー デ ロシノール 6221
Ｆターム(参考） 4C023 HA02
4C031 HA07
4C036 AD08 AD20 AD22 AD30
4C037 HA30 MA03 SA03
4C055 AA01 BA01 BA02 BA52 BB16
CA02 CA06 CA34 CA47 CB04
CB15 CB17 DA01
4C084 AA13 MA02 NA14 ZB211
ZB261 ZC201 ZC202 ZC752
4C086 AA01 AA02 EA16 MA01 MA02
MA04 NA14 ZB21 ZB26 ZC20
ZC75
4C206 AA01 AA02 HA01 HA30 JA13
JA19 KA01 MA01 MA02 MA04
NA14 ZB21 ZB26 ZC20 ZC75
Claims (48)
- 【請求項１】 以下の式： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z で表されるヒストン脱アセチル酵素の抑制剤であって、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであ
り、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L1は-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-N
HC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに、任意のアリールまたはヘテ
ロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは複素
環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と任意に置換および融合され
てもよく； Y1は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および-O-M（MはHまたは薬剤的
に許容される陽イオン）からなる群より選択され； L1が-C(O)NH-であり、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mであ
る場合には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニルまたはヒドロキシフ
ェニルではなく、さらにL1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には、Cy
は置換されたインドリニルではない。 - 【請求項２】 Zが、2-アリニニ、2-ピリジル、1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択
される請求項１の抑制剤。 - 【請求項３】 Zが、チオール、トリフルオロメチル、アミノ、およびスル
ホンアミドからなる群より選択される置換基によって第５位が置換されている1,
3,4-チアジアゾール-2-イルである請求項２の抑制剤。 - 【請求項４】 Y1が、C1-C6アルキレンである請求項１の抑制剤。
- 【請求項５】 Y1が、C1-C3アルキレンである請求項１の抑制剤。
- 【請求項６】 Arが、置換または非置換フェニレンであり、これは任意のア
リールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシクロア
ルキルまたは複素環と融合されてもよく、これらのいずれかは任意に置換されて
もよい請求項１の抑制剤。 - 【請求項７】 フェニレンが、4-フェニレンである請求項６の抑制剤。
- 【請求項８】 Cyが、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルおよ
びキノリルからなる群より選択され、これらのいずれかは任意に置換されてもよ
い請求項１の抑制剤。 - 【請求項９】 前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまたは
が置換されてないか、またはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6-C10アリー
ル、(C6-C10)ar(C1-C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ
、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよびアミノからなる群より独立的
に選択される１または２の置換基によって置換されている請求項８の抑制剤。 - 【請求項１０】 mがゼロである請求項１の抑制剤。
- 【請求項１１】 以下の式： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z で表されるヒストン脱アセチル酵素の抑制剤であって、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L2はC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、前記のアルキレン
またはアルケニレンは任意に置換されてもよいが、ただしL2 は-C(O)-ではなく
、前記アルキレンの炭素原子の１は、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素
）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任
意に置き換えられてもよく； Arはアリレーンであり、このアリレーンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y2は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよいが、ただし前記アルキレンは式-C(O)R（Rは
α-アミノアシル部分 を含む）の置換基で置換されておらず；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが結合されている炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZは
双方ともピリジルではない。 - 【請求項１２】 Zが、2-アニリニル、2-ピリジル、1,3,4-チアジアゾール-
2-イル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より
選択される請求項１１の抑制剤。 - 【請求項１３】 Zが、チオール、トリフルオロメチル、アミノ、およびス
ルホンアミドからなる群より選択される置換基によって第５位が置換されている
1,3,4-チアジアゾール-2-イルである請求項１２の抑制剤。 - 【請求項１４】 Y2が化学結合である請求項１１の抑制剤。
- 【請求項１５】 Y2がC1-C3アルキレンである請求項１１の抑制剤。
- 【請求項１６】 Y2がC1-C2アルキレンである請求項１１の抑制剤。
- 【請求項１７】 Arが、置換または非置換フェニレンであり、これは任意の
アリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシクロ
アルキルまたは複素環と融合されてもよく、これらのいずれかは任意に置換され
てもよい請求項１１の抑制剤。 - 【請求項１８】 フェニレンが4-フェニレンである請求項１７の抑制剤。
- 【請求項１９】 Cyが、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルお
よびキノリルからなる群より選択され、これらのいずれかは任意に置換されても
よい請求項１１の抑制剤。 - 【請求項２０】 前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまた
はキノリルが置換されてないか、またはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6 -C10アリール、(C6-C10)ar(C1-C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6 アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよびアミノからなる群
より独立的に選択される１または２の置換基によって置換されている請求項１９
の抑制剤。 - 【請求項２１】 L2における１または２の飽和炭素が、C1-C6アルキル、C6-
C10アリール、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、およびC6-C10ア
リロキシからなる群より独立に選択される置換基によって置換されている請求項
１１の抑制剤。 - 【請求項２２】 置換基がオキソまたはヒドロキシである請求項２１の抑制
剤。 - 【請求項２３】 アルキレンの炭素原子がヘテロ原子部分によって全く置き
換えられていない請求項１１の抑制剤。 - 【請求項２４】 アルキレンの１の炭素原子が、O、NR'（R'はアルキル、ア
シルまたは水素）、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子
部位によって置き換えられている請求項１１の抑制剤。 - 【請求項２５】 L2が、-S-(CH2)n、-S(O)-(CH2)n-、および-S(O)2-(CH2)n-
（これらにおいて、nは0、1、2、3または4）からなる群より選択される請求項２
４の抑制剤。 - 【請求項２６】 以下の式： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z で表されるヒストン脱アセチル酵素の抑制剤であって、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L3は、次の(a)および(b)： (a) -(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-
、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；お
よび (b) C1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、L3が-C(O)-でない場
合にはアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されてもよく、そしてアルキ
レンの炭素原始の１は、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)
、またはS(O)2によって任意に置き換えられている、 からなる群より選択され； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１または両
方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアルアルキルで任意に置
換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが非置換フェニルである場合には、Arはフェニルではなく、L3およびY3は互
いにオルトまたはメタ配向している。 - 【請求項２７】 Zが、2-アニリニル、2-ピリジル、1,3,4-チアジアゾール-
2-イル、および-O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より
選択される請求項２６の抑制剤。 - 【請求項２８】 Zが、チオール、トリフルオロメチル、アミノおよびスル
ホンアミドからなる群より選択される置換基によって第５位が置換されている1,
3,4-チアジアゾール-2-イルである請求項２７の抑制剤。 - 【請求項２９】 Y3が、-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、および-CH=C(CH3)-からな
る群より選択される請求項２６の抑制剤。 - 【請求項３０】 Arが、置換または非置換フェニレンであり、これは任意の
アリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシクロ
アルキルまたは複素環と融合されてもよく、これらのいずれかは任意に置換され
てもよい請求項２６の抑制剤。 - 【請求項３１】 フェニレンが4-フェニレンである請求項３０の抑制剤。
- 【請求項３２】 Cyが、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルお
よびキノリルからなる群より選択され、これらのいずれかは任意に置換されても
よい請求項２６の抑制剤。 - 【請求項３３】 前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニルまた
はキノリルが置換されてないか、またはC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C6 -C10アリール、(C6-C10)ar(C1-C6)アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6 アルコキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、カルボキシおよびアミノからなる群
より独立的に選択される１または２の置換基によって置換されている請求項３２
の抑制剤。 - 【請求項３４】 以下の 【化１】 【化２】 および 【化３】 からなる群より選択されるヒストン脱アセチル酵素の抑制剤。
- 【請求項３５】 以下の式： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z で表されるヒストン脱アセチル酵素の抑制剤、および薬剤的に許容される担体、
賦形剤、または希釈剤を含む薬剤的組成物であって、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L3は-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、
-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり
； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく； Y1は化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このアル
キレンは任意に置換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-
O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択され；そし
て L1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合
には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニ
ルではなく、そしてさらに、L1が-C(O)NH-であり、Zがピリジルである場合には
、Cyは置換されたインドリニルではない。 - 【請求項３６】 以下の式： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z で表されるヒストン脱アセチル酵素の抑制剤、および薬剤的に許容される担体、
賦形剤、または希釈剤を含む薬剤的組成物であって、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L2はC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、前記のアルキレン
またはアルケニレンは任意に置換されてもよいが、ただしL2は-C(O)-ではなく、
前記アルキレンの炭素原子の１は、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）
、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意
に置き換えられてもよく； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y2 は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、この
アルキレンは任意に置換されてもよいが、ただし前記アルキレンは式-C(O)R（R
はα-アミノアシル部分を含む）の置換基で置換されておらず；そして Zはアニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-
O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが結合されている炭素原子がオキソ置換されている場合には、CyおよびZは
双方ともピリジルではない。 - 【請求項３７】 以下の式： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z で表されるヒストン脱アセチル酵素の抑制剤を含む薬剤的組成物であって、前記
式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L3は、次の(a)および(b)： (a) -(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-
、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；お
よび (b) C1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、L3が-C(O)-でない場
合にはアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されてもよく、そしてアルキ
レンの炭素原始の１は、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)
、またはS(O)2によって任意に置き換えられている、 からなる群より選択され； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１または両
方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアルアルキルで任意に置
換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが非置換フェニルである場合には、Arはフェニルではなく、L3およびY3は互
いにオルトまたはメタ配向している。 - 【請求項３８】 以下の 【化４】 【化５】 および 【化６】 からなる群より選択されるヒストン脱アセチル酵素の抑制剤を含む薬剤的組成物
。 - 【請求項３９】 ヒストン脱アセチル酵素の抑制が望まれる細胞に、以下の
式： Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z で表されるヒストン脱アセチル酵素の抑制剤を接触させることを含む、細胞中で
のヒストン脱アセチル酵素の抑制方法であって、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよく； L3は-(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-、
-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）であり
； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく； Y1は化学結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このアル
キレンは任意に置換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-
O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択され；そし
て L1が-C(O)NH-、Yが-(CH2)n-（nは1、2、または3）であり、Zが-O-Mである場合
には、Cyはアミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、またはヒドロキシフェニ
ルではない。 - 【請求項４０】 ヒストン脱アセチル酵素の抑制が望まれる細胞に、以下の
式： Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z で表されるヒストン脱アセチル酵素の抑制剤を接触させることを含む、細胞中で
のヒストン脱アセチル酵素の抑制方法であって、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L2はC1-C6飽和アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、前記のアルキレン
またはアルケニレンは任意に置換されてもよいが、ただしL2は-C(O)-ではなく、
前記アルキレンの炭素原子の１は、O、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）
、S、S(O)、またはS(O)2からなる群より選択されるヘテロ原子部位によって任意
に置き換えられてもよく； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y2は化学的結合、または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、このア
ルキレンは任意に置換されてもよいが、ただし前記アルキレンは式-C(O)R（Rは
α-アミノアシル部分を含む）の置換基で置換されておらず；そして Zはアニリニル、ピリジル、2-チオキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルおよび-
O-M（MはHまたは薬剤的に許容される陽イオン）からなる群より選択される。 - 【請求項４１】 ヒストン脱アセチル酵素の抑制が望まれる細胞に、以下の
式： Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z で表されるヒストン脱アセチル酵素の抑制剤を接触させることを含む、細胞中で
のヒストン脱アセチル酵素の抑制方法であって、前記式において、 Cyはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり
、これらのいずれかは任意に置換されてもよいが、ただしCyは（スピロシクロア
ルキル）ヘテロシクリルではなく； L3は、次の(a)および(b)： (a) -(CH2)m-W-（mは0、1、2、3、または4であり、Wは-C(O)NH-、-S(O)2NH-
、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、および-NH-C(O)-NH-からなる群より選択される）；お
よび (b) C1-C6アルキレンまたはC2-C6アルケニレンであり、L3が-C(O)-でない場
合にはアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されてもよく、そしてアルキ
レンの炭素原始の１は、0、NR'（R'はアルキル、アシルまたは水素）、S、S(O)
、またはS(O)2によって任意に置き換えられている、 からなる群より選択され； Arはアリーレンであり、このアリーレンはさらに置換されてもよく、そして任
意のアリールまたはヘテロアリール環、若しくは飽和または部分的に不飽和のシ
クロアルキルまたは複素環（これらのいずれかは任意に置換されてもよい）と融
合されてもよく；そして Y3はC2アルケニレンまたはC2アルキニレンであり、アルケニレンの１または両
方の炭素原子はアルキル、アリール、アルカリルまたはアルアルキルで任意に置
換されてもよく；そして Zはアニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび-O-M（MはHまたは薬剤的に
許容される陽イオン）からなる群より選択され； Cyが非置換フェニルである場合には、Arはフェニルではなく、L3およびY3は互
いにオルトまたはメタ配向している。 - 【請求項４２】 ヒストン脱アセチル酵素の抑制が望まれる細胞に、以下の 【化７】 【化８】 および 【化９】 からなる群より選択されるヒストン脱アセチル酵素の抑制剤を接触させることを
含む、細胞中でのヒストン脱アセチル酵素の抑制方法。 - 【請求項４３】 接触細胞において細胞増殖が抑制される請求項３９−４２
のいずれか１の方法。 - 【請求項４４】 細胞が腫瘍細胞である請求項３９−４２の方法。
- 【請求項４５】 腫瘍細胞が動物中にある請求項４４の方法。
- 【請求項４６】 腫瘍細胞が悪性増殖状態にある請求項４４の方法。
- 【請求項４７】 ヒストン脱アセチル酵素の発現を抑制するアンチセンスオ
リゴヌクレオチドをさらに細胞に接触させることを含む請求項３９−４２の方法
。 - 【請求項４８】 接触細胞において細胞増殖が抑制される請求項４７の方法
。
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