DE855866C

DE855866C - Verfahren zur Herstellung von o-Oxybenzhydroxamsaeuren

Info

Publication number: DE855866C
Application number: DESCH5505A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Priewe; Rudi Dr Rutkowski
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1950-12-16
Filing date: 1950-12-16
Publication date: 1952-11-17

Description

Verfahren zur Herstellung von o-Oxybenzhydroxamsäuren In der Zeitschrift »Nature« Nr. 4215 Vom 12. August 195o, S. 267/68, sind Versuche in vitro und in vivo (Mäuse) beschrieben, nach denen sich die o-Oxybenzhydroxamsäure, welche durch Einwirkung von Hydroxylamin auf o-Oxybenzoesäureester erhalten werden konnte, als ein Mittel zur Hemmung von Tuberkelbazillen erwies.
Es wurde nun gefunden, daß am Benzolkern substituierte o-Oxybenzhydroxamsäuren allgemein diese chemotherapeutische Eigenschaft in erhöhtem Maße besitzen, insbesondere die p-substituierten Verbindungen, wie z. B. die o-Oxybenzhydroxamsäuren, die in p-Stellung eine Arnino- bzw. subst. Aminogruppe oder eine in diese überführbare Gruppe, z. B. eine Acylamino-, Carbalkoxy- oder Carl)obenzoxyarnino-, Azoniethin-, Nitro-, Nitroso-, Azo-, Azoxy-, Hydrazo-, Säureamid-, Hydrazidgruppe, enthalten, ferper solche, die in p7Stellung einen substituierten, z.B. durch eine Aminogruppe substituierten, oder nichtsubstituierten Kohlenwasserstoffrest, wie Alkyl- oder Arylreste, oder die in p-Stellung Hailogen oder eine Sulfonsäure- bzw. Sulfonamidgruppe bzw. ihre am Stickstoff substituierten Derivate enthalten.
Gegenüber den unsubstituierten o-Oxybenzoesäuren besitzen die neuen Verbindungen,den Vorteil einer größeren Beständigkeit. Ihre Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Einwirkung von Hydroxylamin in alkalischer Lösung auf am Benzolkern substituierte o-Oxybenzoesäureester und Isolierung der Hydroxamsäure, z. B. mittels Fällung durch Ansäuern der Lösung.
Beispiel i 167 9 p-Amino-o-oxybenzcesäuremethylester werden ZU 21 2n-Natronlauge, in welcher 90,4g Hydroxylaminchlorhydrat gelöst wurden, gegeben und nach mehrstündigem Stehen der Lösung aus dieser durch Zusatz von Salzsäure das Chlorhydrat der 1)-Aminooxyl)enzhydroxamsäure gefällt. Durch Behandeln mit Natriumbicarbonatlösung wird die freie Säure erhalten, welche, aus Wasser umkristallisiert, farblose, filzige Nadeln vom F. 187' (Zersetzung) bildet. Mit Eisenehlorid in Alkohol oder Aceton entsteht eine tiefdunkelviolette Färbung. Ausbeute i o6 g (63 % der Theorie). Beispiel 2 i Mol p-Nitro-o-oxybenzoesäuremethylester wird analog, wie im Beispieli beschrieben, mit I,3M01 Hydroxylaminchlorhydrat in 4 MOI 2 ri-N atronlauge umgesetzt und weiterverarbeitet. Die erhaltene p-Nitro-o-oxybenz#hydroxamsäure kristallisiert in gelblichen Nadeln vom F. 214'. Ausbeute 65 % der Theorie. Beispiel 3 i Moi p-Acetylamino-o-oxybenzoesäuremethylester, erhalten aus dem Diacetylester durch Behandeln mit Natronlauge, wird analog wie im Beispiel i Mit 1,3 Mol Hydroxylaminchlorhydrat in 4 MOI 2 n-Natronlauge umgesetzt und weiterverarbeitet. Die erhaltene p-Acetylamino-o-oxybenzhydroxamsäure hat aus Wasser umkristallisiert den F. 218'. Ausbeute 64,5 % der Theorie. B e i s p i e 1 4 30 9 N-CarbäthOxY-4-amin0-2-oxybenzoesäure werden mit einem Gemisch von 300 ccm Methanol und 30 ccm konzentrierter Schwefelsäure 2o Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Wasser gewaschen. Der resultierende N-Carbäthoxy-4-amino-2-oxybenzoesäuremethylester hat den F. 145'.
18 g des Esters werden wie im Beispiel i mit 7 9 Hydroxylaminchlorhydrat in I5OCCM 2n-Natronlauge umgesetzt und weiterverarbeitet. Die erhaltene N -Carbäthoxy - 4 - ätniüb-:2#-oxybenzhydroxamsäure hat -den F. i#8 bis 79'. Ausbeute 49,6% der Theorie.
Beispiel 5 209 3,5#Dibrom-4-ältino-2-oxybenzoesäure werden ioStunden mit deinem Gemisch von 2ooccm Methanol und 20ccm konzentrierter Schwefelsäure am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Sodalösung neutralisiert und der ausgefällte 3,5-Dibrom-,4-amin0-2-oxybenzoesäuremethylester abgesaugt. F. 138 bis 140'.
Der Ester wird in einer Lösung von 6 g Hydroxylaminehlorhydrat in 130 CCM 2 n-Natronlauge allmählich gelöst und wie im Beispiel i weiterverarbeitet. Die erhaltene 3,5-Dibrom-4-amin0-2-OXY-benzhyd-roxarnsäure hat aus Wasser umkristallisiert den F. 194 bis 195'. Ausbeute 6 g. Beispiel 6 1,29 4-Jodsalicylsäuremethylester wird wie im Beispieli mit o,4g Hydroxylaminehlorhydrat in 14CCM 2n-Natronlauge umgesetzt und weiterverarbeitet. Die erhaltene 4-Jod-2-oxybenzhydroxanisäure hat aus Wasser umkristallisiert den F. 202' (Zers..). Ausbeute 57 % der Theorie. Beispiel 7 2,3 9 p-N-Benzolsulfonamid0-2-oxybenzoesäuremethylester (F. 189 bis i go') wird wie im Beispiel i mit 0,7 g Hydroxylaminchlorhydrat in 15 ccm 2 n-Natronlauge umgesetzt und weiterverarbeitet. Die erhaltene p-N-Benzolsulfonamid0-2-oxybenzhydroxamsäure hat aus Wasser umkristallisiert den F. 222' (Zers.). Ausbeute 59 % der Theorie.

Claims

PATENTANSPRCCHE: i. Verfahren zur Herstellung von o-Oxyben#zhydroxamsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß am Benzolkern substituierte o-Oxybenzoesäureester mit Hydroxylamin in alkalischer Lösung umgesetzt und die freien Hydroxamsäuren isoliert werden.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß p-substituierte o-Oxybenzoesäureester zur Verwendung kommen. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß o-Oxybenzoesäureester, die in p-Stellung eine Amino- bzw. substituierte Aminogruppe oder eine in diese überführbare Gruppe enthalten, zur Verwendung kommen. 4. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß p-Halogen-o-oxvbenzoesäureester zur Verwendung kommen. 5. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß o-Oxvbenzoesäureester, die in p-Stellungeine Sulfonsa*ure- oder Sulfonamidgruppe bzw. ihre am Stickstoff substit ierten Derivate enthalten, zur Verwendung kommen.