AT233010B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-dihydro-1, 2, 4-thiadiazin-1, 1-dioxyden - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   Benzo-dihydro-l,   2,   4-thiadiazin-I,   1-dioxyden 
Es ist bekannt, dass 1, 2,   4-Benzo-thiadiazin-l. I-dioxyd-Derivate.   wie z. B. 6-Chlor-7-sulfonamidVerbindungen, als Diuretica wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen (s.   Iourn. Am. Chem. Soc.   79   [1957],   S. 2028). Benzo-thiadiazin-dioxyd-Verbindungen können hergestellt werden, indem man 
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 chend substituierten   2-Sulfonamido-anilin-Verbindungen mit organischen Säuren hergestellt   (s. USA-Patentschrift Nr. 2,   809, 194).   



   Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel : 
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 worin R Wasserstoff, einen Alkyl-, Halogenalkyl- oder einen aromatischen Rest,   l   Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Amino- oder Nitro-Gruppe,   R     eine-SO NH-oder-SO-NH-Alkyl-Gruppe,     li   Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe und X Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wertvolle Verbindungen sind, die zum Teil selbst in der Pharmazie verwendet werden können, zum Teil als Ausgangsstoffe zur Herstellung pharmazeutisch wertvoller Produkte dienen können.

   Als besonders wertvolle Verbindungen haben sich jene erwiesen, welche der nachfolgenden allgemeinen Formel entsprechen, in welcher die Symbole R,   R,   R und X die bereits angegebene Bedeutung besitzen : 
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Manche dieser Verbindungen sind besonders vorteilhaft als peroral verabreichbare Diuretica zu verwenden, manche zeigen auch hypotensive Wirkung. 

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Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass Verbindungen der allgemeinen Formel : 
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 setzt werden. 



   Als Aldehyde werden zweckmässig aliphatische Aldehyde, wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Croton- aldehyd, Valeraldehyd usw., verwendet. Es ist vorteilhaft, aliphatische Aldehyde zu verwenden, die nicht mehr als vier Kohlenstoffatome enthalten. Besonders wertvolle Produkte werden erhalten, wenn man Formaldehyd verwendet. Der aliphatische Aldehyd kann auch substituiert sein. So kann   z. B.   das
Verfahren sehr vorteilhaft mit Chloral bzw. Chloralhydrat durchgeführt werden. 



   Auch funktionelle Derivate der Aldehyde sind zur verfahrensgemässen Reaktion geeignet ; solche Derivate sind z. B. Halbacetale, Chloroacetale, Aldehydbisulfite und ähnliche Verbindungen. 



   Die Reaktion kann in wässerigem Medium durchgeführt werden, man kann jedoch auch organische Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol, verwenden. Die Temperatur der Reaktion kann variiert werden. Man kann   z. B.   so verfahren, dass die beiden Komponenten bei Raumtemperatur aufeinander wirken, worauf das eventuell erscheinende Zwischenprodukt auch isoliert und dann bei höherer Temperatur weiterbehandelt werden kann. Man kann aber auch so verfahren, dass man die beiden Komponenten gleich bei höherer Temperatur reagieren lässt. Im allgemeinen verläuft die Reaktion bei einer Temperatur von 80 bis 120 C schon ziemlich schnell. 



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben :   Beispiel l :   14,   25 g 3-Chlor-4, 6-disulfonamidoanilin werden mit 80 ml Wasser aufgeschlämmt.   



  Nach Hinzufügen von 4 ml einer etwa   41'% gen Formaldehyd-Lösung   wird das Gemisch unter Rückfluss erwärmt. Bei etwa   30 C   ändert sich die Konsistenz des Reaktionsgemisches, es bildet sich ein dickes, schwer rührbares Gemisch, welches bei steigender Temperatur allmählich dünner wird und nach etwa 5 min Sieden in eine nahezu klare Lösung übergeht. Nach einer Kochdauer von 20 min erscheinen Kristalle, und nach 45 min Kochen erstarrt das Gemisch kristallinisch. Nach 1-stündigem Kochen wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser abgekühlt und eine Weile stehen gelassen. Die Kristalle werden dann abgenutscht und dreimal mit je 5 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wird im Vakuum getrocknet   (z. B.   bei 3 mm Druck und 80 C, eventuell Über Phosphorpentoxyd).

   Die Ausbeute an 6-Chlor-7-sulfon-   amido-benzo-3, 4-dihydro-l, 2, 4-thiadiazin-l, l-dioxyd   beträgt 14, 3 g.   Schmelzpunkt : 257 - 2580C,   nach eventuellem Sintern. Das Produkt kann aus   40 - 50   Teilen heissen Wassers umkristallisiert werden und der Schmelzpunkt steigt so um etwa   1 C.   



     Beispiel 2 :   Man verfährt nach der Arbeitsweise des Beispiels   l, jedoch   wird an Stelle von 80 ml Wasser 80 ml abs. Alkohol verwendet. Man lässt die Lösung insgesamt 5 h lang auf dem Wasserbad sieden. Nach 3-stündigem Sieden wird eine praktisch klare Lösung erhalten. Man lässt die Lösung bis zum nächsten Tag stehen und nutscht dann auf einer Seitz-Filterplatte ab. Die Lösung wird hierauf im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der zum Teil kristallinische Rückstand wird in 800 ml heissem Wasser gelöst, heiss von etwas klebrigem Produkt filtriert, wobei der pH-Wert etwa 6 beträgt. Das Filtrat wird in Eiswasser stehen gelassen. Nach einigen Stunden werden die Kristalle isoliert, mit dreimal 5 ml Wasser gewaschen und wie im Beispiel 1 getrocknet.

   Die Ausbeute an   6-Chlor-7-sulfonamido-benzo-3, 4-dihy-   
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 nen noch weitere Kristallgenerationen erhalten werden. 



   Das Produkt zeigt ausgezeichnete diuretische Eigenschaften. Besonders die Ausscheidung des Chloridions ist sehr vorteilhaft; dies zeigt z. B. der folgende Versuch :
Die Mengen des binnen 5 h mit dem Urin ausgeschiedenen Chloridions wurden an Serien, bestehend aus   6-6 weissen Ratten,   bestimmt. Das Gewicht einer 6-Ratten-Serie betrug etwa 1200 g. Bei einer der Serien wurde kein Medikament verabreicht ; die Menge des insgesamt ausgeschiedenen Chlorions war 39, 6 mg. In einer zweiten Serie erhielten die Tiere eine Menge von 2 mg pro kg Körpergewicht des in diesem Beispiel hergestellten Produktes. Die Menge des insgesamt ausgeschiedenen Chlorions betrug 

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 145, 6 mg. Eine weitere Serie erhielt eine Menge von 1 mg/kg Körpergewicht, worauf die Menge des insgesamt ausgeschiedenen Chlorions 139 mg betrug.

   Zum Vergleich wurde eine weitere Serie herangezogen ; die Tiere erhielten pro kg Körpergewicht 2 mg   6-Chlor-7-sulfonamido-l, 2,   4-benzo-thiadiazin-   - 1, 1-dioxyd.   Die Menge des insgesamt ausgeschiedenen Chlorions betrug in diesem Falle nur 81 mg. 



   Beispiel 3 : 2, 85 g   3-Chlor-4, 6-disulfonamido-anilin   werden mit 0, 48 g Acetaldehyd und 16 ml Wasser in einem zugeschmolzenen Glasrohr etwa 6 h lang auf dem heissen Wasserbad erwärmt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch weitere 4 h lang bei 120 C gehalten. Nach Abkühlen werden die   ausgeschie-   
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4-dihydro-3-methyl-1, 2, 4-thiadiazin-l, 1-dioxydschäumen). 



   Das in 5 h mit dem Urin der Versuchstiere ausgeschiedene Chlorion wurde bestimmt und führte zu folgendem Ergebnis :
Von weissen Ratten, welche 0, 5 mg bzw.   0, 25   mg des aus obigem Beispiel stammenden Produktes pro kg Körpergewicht erhielten, wurden 69, 2 mg bzw. 59, 5 mg/kg an Chlorion ausgeschieden. 



   Von weissen Ratten. welche 0,5 mg/kg   6-Chlor-7-sulfamyl-l, 2, 4-benzo-thiadiazin-1, 1-dioxyd   zum Vergleich erhielten, wurden 26   mg/kg   Chlorion ausgeschieden. 



   Beispiel   4 : 2. 85   g   3-Chlor-4, 6-disulfonamido-anilin, 1, 8   g Chloralhydrat und 16 ml Wasser werden unter Rückfluss insgesamt etwa 7 h lang gekocht. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abge- 
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 schwarz unter Zersetzung). Das Produkt verfärbt sich jedoch schon bei 2480C dunkler. 



   Das Produkt ist in Alkohol und Wasser schwer löslich und kann gegebenenfalls folgendermassen gereinigt   werden : l   g des Produktes wird in 5 ml n-Natronlauge gelöst, gegebenenfalls filtriert und mit 5 ml   n-Schwefelsäure angesäuert.   Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt beträgt 1 g ; Zersetzung des Produktes erfolgt bei   285 C,   jedoch schon bei 2650C beginnt eine Verfärbung. 



     Beispiel 5 : 12. 61   g m-Phenylendiamin-disulfamid (Smp.   249 C,   im Gegensatz zu älteren Literaturangaben, die auf   187 C   lauteten) werden mit 100 ml Wasser und 3, 5 ml einer 40,   70/aigen   Formaldehyd-Lösung 1/2 h lang bei Raumtemperatur unter Rückfluss verrührt und dann langsam bis zum Sieden erwärmt. Nach 10 min Kochen wird das Reaktionsgemisch dickflüssig. Man kocht insgesamt 1 h lang und kühlt dann ab. Nach Abkühlen in Eis werden die Kristalle filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei   80 C   getrocknet. Man erhält 12, 9 g   6-Amino-7-sulfonamido-benzo-dihydro-thia-     diazin-1,   1-dioxyd. Smp. 256 - 257C (Zersetzung).

   Das Produkt kann in 40 Teilen heissem Wasser gelöst werden und fällt dann nach Abkühlen in Form von Kristallplatten aus. 



   Das Produkt kann gegebenenfalls folgendermassen gereinigt werden : Man löst das Produkt in 10 Teilen Wasser und 7 Teilen n-Natronlauge bei etwa   40 C,   entfärbt mit Tierkohle, filtriert und säuert die Lösung an (6 ml Eisessig). Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen ; das gereinigte Produkt wird praktisch mit nur   1-2%   Verlust erhalten. Smp.   257 C   (Zersetzung). 



     Beispiel 6 : 1 g 3-Chlor-4, 6-disulfonamidomethylanilin wird   mit 7 ml Alkohol und 1 ml Wasser gekocht, worauf 0,25 ml einer 40,   7'.igen Formaldehyd-Lösung   hinzugefügt werden. Nach kurzem   Erwär-   men unter Rückfluss erhält man eine klare   Lösung ;   nach insgesamt   l-stündigem   Kochen wird abgekühlt. 



  Das Produkt scheidet sich in nadelförmigen Kristallen aus. Die Kristalle werden filtriert, mit wässerigem Alkohol gewaschen und getrocknet.   0, 73   g 2-Methyl-6-chlor-7-sulfonamidomethyl-benzo-dihydro-thia-   diazin-1,   1-dioxyd werden erhalten. Smp. 1820C. Aus der Mutterlauge können weitere Mengen erhalten werden. Das Produkt löst sich in etwa 1500 Teilen heissem Wasser, worauf, nach Abkühlen, lange Kristallsäulen erhalten werden. Smp. 182-1830C. 



   Der Ausgangsstoff dieses Beispiels wurde in der Literatur noch nicht beschrieben und kann folgendermassen hergestellt werden : 16, 2 g   3-Chlor-anilin-4, 6-disulfochlorid   werden unter Kühlen in ein Gemisch von 25 ml 12, 3n-wässerigem Methylamin und 135 ml abs. Alkohol gestreut. Man erhält eine Lösung, aus der der Alkohol auf dem Wasserbad abdestilliert wird. Der kristallinische Rückstand wird mit Wasser ver- 
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 gekocht. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches scheidet sich das Produkt in Form eines Öles aus, welches nach Impfen oder Reiben der Gefässwand kristallisiert. 

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Claims (1)

1. l-dioxydPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-dihydro-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyden der allgemeinen Formel : EMI5.1 worin R Wasserstoff, einen Alkyl-, Halogenalkyl- oder einen aromatischen Rest, R1 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Amino-, Hydroxyl-oder Nitrogruppe, R eine -SO2NH2- oder eine -SO2-NH-Alkyl- Gruppe und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten und X für Wasserstoff oder Halogen steht, da- durch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> R, Rworin R Halogen mit Ausnahme von Chlor, eine Amino-, Nitro- oder Hydroxylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, während R und 1) die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, verwendet werden.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Dichlor-4, 6-di- sulfonamido-anilin der Einwirkung eines aliphatischen Aldehyds unterworfen wird.