AT229874B - Verfahren zur Herstellung von neuen (5- oder 6)-Alkyl- und 5, 6-Dialkyl-3-alkoxy-pyrazinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen (5- oder 6)-Alkyl- und 5, 6-Dialkyl-3-alkoxy-pyrazinenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen (5-oder 6)-Alkyl-und 5,6-Dialkyl-3-alkoxy-pyrazinen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen (5-oder 6)-Alkyl-und 5,6-Dialkyl-3-alkoxy-pyrazinen der allgemeinen Formel A :
EMI1.1
worin R. gleich oder ungleich mit R ist und beide Gruppen je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten (wenigstens einer derbeidenSubstituenten ist eine Alkylgruppe), R =-H oder-Ac ; R--H oder
EMI1.2
niederes Alkylradikal bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die (5-oder 6)-Alkyl-und 5, 6-Di- alkyl-3-chlor-2-amino-pyrazine der allgemeinen Formel B :
EMI1.3
worin R und R2 wie vorstehend definiert sind und die Alkylgruppe für ein niederes Alkylradikal steht, mit Alkalialkoholaten eines aliphatischen Alkohols mit geringer Anzahl von Kohlenstoffatomen, wie Natriummethylat, -äthylat oder -n-propylat oder Kaliummethylat, -äthylat oder -n-propylat, in dem entspre- chenden Alkohol bei seiner Siedetemperatur oder bei höherer Temperatur einige Stunden lang unter Druck von etwa 1 bis 10 at in die entsprechenden (5-oder 6)-Alkyl-und 5, 6-Dialkyl-3-alkoxy-2-amino-pyr- azine der allgemeinen Formel C :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R,R und Alk obgenannte Bedeutung haben, umgewandelt werden und aus diesen durch Kondensierung mit einem p-Acylaminobenzolsulfohalogenid, wie p-Acetylaminobenzolsulfochlorid, oder mit einem p-Nitrobenzolsulfohalogenid, wie p-Nitrobenzolsulfochlorid in Anwesenheit von tert.
Aminen, wie Pyridin oder Dimethylanilin, gegebenenfalls in Mischung mit einem organischen inerten Lösungsmittel, wie Azeton, die entsprechenden (5-oder 6)-Alkyl-und 5,6-Dialkyl-3-alkoxy-pyrazine der allgemeinen Formel I erhalten werden, wobei man im ersten Fall die erhaltenen p-Acylaminobenzolsulfonamid-Derivate mit Alkali oder Säuren hydrolysiert und im zweiten'Fall die erhaltenen p-Nitrobenzol-
EMI2.2
oder 6) -Alkyl- und 5, 6-Dialkyl-3-alkoxy-2- (N1-acyl-sulfanilamido) -- pyrazin man diese aus den entsprechenden (5-oder 6)-Alkyl-und 5, 6-Dialkyl-3-alkoxy-2- (p-nitro- benzolsulfonamido)-pyrazinen mittels Acylierung in N-Stellung der p-Nitrobenzolsulfonamidgruppe mit einem Anhydrid oder Chlorid einer aliphatischen Monocarbonsäure mit geringer Anzahl von Kohlenstoffatomen,
wie das Anhydrid oder Chlorid der Essigsäure, in Anwesenheit von tert. Aminen, wie Pyridin, und darauffolgender Reduzierung der Nitrogruppe der entsprechenden N-Acyl-p-nitrobenzolsulfonamid- Derivate mit Wasserstoff in Anwesenheit von geeigneten Katalysatoren, wie Palladiumkohle, erhält.
Die neuenPyrazine werden vorzugsweise aus den entsprechenden (5-oder 6)-Alkyl-und 5, 6-Dialkyl- - S-chlor-Z-aminopyrazinen (I) mittels einer Reihe von Reaktionen, die in Tabelle 1 schematisiert sind, hergestellt.
5, 6-Dimethyl-3 -chlor-2 -aminopyrazin (la) ist aus der Literatur bekannt (E. Schipper und A. R. Day : J. Am. Chem. Soc. 74 [1952], S. 350).
EMI2.3
nach F. L. Muehlmann und A. R. Day : J. Am.ratur noch nicht angeführt ist, ist durch Umwandlung des 6-Methyl-3-hydroxy-2-carboxyamidopyrazin (beschrieben von Jenes : J. Am. Chem. Soc. 71 [1949], S. 78) in 6-Methyl-3-hydroxy-2-aminopyrazin mittels des Hoffmann'sehen Abbaus der Säureamide und unter Anwendung des gleichen, für das isomere 5-Methylderivat beschriebenen Verfahrens (F. L. Muehlmann und A. R. Day : J. Am. Chem. Soc. 78 [1956], S. 242) synthetisiert worden, woraus man durch Chlorierung mit POCK bei etwa 80-110 C, vorzugsweise bei mehrstündiger Siedetemperatur, Ic erhält.
5-Methyl-3-chlor-2-aminopyrazin (Ib) kann in das isomere 6-Methyl-3-chlor-2-aminopyrazin (Ic) umgewandelt werden, ebenso wie Ic mittels einer Reihe von wie in Tabelle 2 schematisierten Reaktionen zu Ib umgesetzt werden kann.
Die Umwandlung der Amino- in die Hydroxylgruppe erfolgt mittels Diazotierung von Natriumnitrit und einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, darauffolgenden Ersatzes des Chloratoms durch die Aminogruppe, indem man wässerigen, konzentrierten Ammoniak unter Druck (10 - 15 h lang bei 110-1300C) einwirken lässt, und schliesslicher Substitution des Hydroxyls mit Chlor, indem man mit POCK bei etwa 80 - 1000C mehrere Stunden lang chloriert.
Die (5- oder 6) -Alkyl- und 5, 6-Dia1kyI-3-chlor-Z-aminopyrazine (I) werden durchReaktion mit den Alkalialkoholaten eines aliphatischen Alkohols mit geringer Anzahl von Kohlenstoffatomen, wie Natrium- methylat, -äthylat oder -n-propylat oder Kaliummethylat, -äthylat oder -n-propylat, in dem entspre- chendenAlkohol bei seiner Siedetemperatur oder bei höherer Temperatur einige Stunden lang unter Druck von etwa 1 bis 10 at in die entsprechenden (5- oder 6) -Alkyl- und 5, 6-Dialkyl-3-alkoxy-2-aminopyr- azine (II) umgewandelt.
Bei der Umsetzung mit Natriummethylat in Methylalkohol, vorzugsweise 10 - 15 h lang unter Druck und bei 100-140 C, erhält man 5, 6-Dimethyl-3-methoxy-2-aminopyrazin (Ila) aus Ia, 5-Methyl- - 3-methoxy-2-aminopyrazin (IIb) aus Ib und 6-Methyl-3-methoxy-2-aminopyrazin (IIc) aus Ic.
Die (5-oder 6)-Alkyl-und 5, 6-Dialkyl-3-alkoxy-2-sulfanilamidopyrazine (IV) können durch Kon-
<Desc/Clms Page number 3>
densierung der Aminopyrazine II mit einem p-Acylaminobenzolsulfohalogenid, z. B. p-Acetylaminobenzolsulfochlorid oder mit einem p-Nitrobenzolsulfohalogenid, z. B. p-Nitrobenzolsulfochlorid, in Anwesenheit von tert.
Aminen, wie Pyridin oder Dimethylanilin, gegebenenfalls mit einem organischen inerten Lösungsmittel, wie Azeton, hergestellt werden, indem man zum Schluss im ersten Fall die erhal-
EMI3.1
IIb 5-Methyl-3-methoxy-2-sulfanilamido-pyrazin (IVb) und aus IIc 6-Methyl-3-methoxy-2-sulfanilamido-pyrazin (IVc).
EMI3.2
dukte V mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von Pyridin acyliert und darauffolgend die Nitrogruppe der Zwischenprodukte VI mit Wasserstoff in Anwesenheit von 10'%. ger Palladiumkohle in Dioxan bei Raumtemperatur und Normaldruck reduziert, erhält man die entsprechenden substituierten Nl-Acetylsulfanilamido-pyrazine (VII).
Verfahren zur Herstellung von Alkyl- und Dialkyl-2-sulfanilamido-pyrazinen sind aus der Literatur bekannt (J. Am. Chem. Soc. 63[1941], S. 1929, undJ. Am. Chem. Soc. 67[1945], S. 802), jedoch ist die antibakterielle Wirksamkeit dieser Verbindungen nicht bekanntgegeben worden. Es ist anzunehmen, dass diese Produkte keinen beachtenswerten technischen Fortschritt im Verhältnis zum Sulfanilamido-pyrazin dargestellt haben.
Es wurde nun gefunden, dass die Alkyl- und Dialkylsulfanilamido-methoxypyrazine, Gegenstand der Erfindung, eine pharmakologisch höhere Wirksamkeit als die des Sulfanilamido-pyrazins besitzen und besonders von Vorteil in der Therapie von bakteriellen, durch Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken oder andere mikrobische Erreger verursachten Infektionskrankheiten sind.
Die neuen Produkte können sowohl auf oralem als auch auf subkutanem Wege in Dosen von 5 bis 100 mg/kg verabreicht werden ; die Konzentration im Blut war nach 36 - 48 h nach Beginn der Behandlung therapeutisch noch wirksam und man fand keine merklichen Giftwirkungen.
Die substituierten N-Acyl-sulfanilamido-pyrazine, die nach der Erfindung erhalten werden, sind geschmacklos, während die entsprechenden, in N-Stellung nicht acylierten Sulfanilamido-pyrazine bitter sind. Diese Eigenschaft ist besonders vorteilhaft, wenn die Produkte auf dem Gebiet der Tier- oder Kinderheilkunde angewandt werden müssen.
(5-oder 6)-Methyl-und 5, 6-Dimethyl-3-methoxy-2-sulfanilamido-pyrazine und die entsprechenden N-Acyl-Derivate können in pharmazeutischer Form wie Tabletten, Pulver, Pillen und Sirups verabreicht oder unter die Nahrungsmittel gemischt werden. Diese pharmazeutischen Formen können auch Bindemittel und Füllstoffe enthalten, und die wirksamen Bestandteile können auch in Vermischung mit andern Sulfamiden oder Antibiotika gebraucht werden.
Die folgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung zu erläutern, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken.
Bei s pie 1 1 : 5 -Methyl-3 -chlor-2 -aminopyrazin (Ib) aus 5-Methyl-3-hydroxy-2-aminopyrazin.
5, 8 g 5-Methyl-3-hydroxy-2-aminopyrazin werden 4 - 5 h lang mit 30 ml Phosphoroxychlorid unter Rückfluss gekocht. Man konzentriert die Mischung auf etwa die Hälfte des Anfangsvolumens und giesst sie langsam und unter Rühren in 100ml Wasser und Eis. Man filtriert die geringe Menge pechigen Rückstands, dann konzentriert man die Lösung, indem man langsam konzentrierten Ammoniak hinzufügt und erkalten lässt.
Die erhaltene Lösung extrahiert man mit Chloroform. Der vom Lösungsmittel befreite Rückstand schmilzt bei 58 - 620C ; es sind 4, 2 g (etwa 630/o). Das durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigte Produkt schmilzt bei 650C.
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pyrazin.
Man stellt 6-Methyl-3-hydroxy-2-aminopyrazin aus 6-Methyl-3-hydroxy-2-carboxyamidopyrazin mittels eines Hoffmann'schen Säureamidabbaues und unter Anwendung des gleichen, für das isomere
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5-Methylderivat beschriebenen Verfahrens her. Ausbeute : 89, 50/0, Fp : > 3300C (mit Zersetzung). 4 g 6-Methyl-3-hydroxy-2-aminopyrazin werden mit 200 ml POCK 6, 5 h lang unter Rückfluss gekocht. Dann konzentriert man sie unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Volumens und giesst sie unter Rühren in
100 g Wasser und Eis.
Man neutralisiert das Produkt, indem man wässerigen, konzentrierten Ammoniak langsam hinzufügt und erkalten lässt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt ergibt nach dem Verdampfen des
Chloroforms 2,5 g (etwa 55%) hellgelblicher Kristalle mit einem Fp. bei 1120C. Nach Umkristallisieren aus Alkohol steigt der Fp. auf 1130C.
Beispiel 3 : 6-Methyl-3 -chlor -2 -aminopyrazin (Ic) aus 5-Methyl-3-chlor-2-aminopyrazin (Ib).
Man kühlt 35 ml Schwefelsäure auf-5 C/0 C, worauf man langsam und unter Rühren 5,08 g Na- triumnitrit zufügt. Anschliessend erwärmt man bis auf etwa 50 C, bis zur vollständigen Lösung (etwa 1 bis 2 min), kühlt dann nochmals auf 0 C und lässt durch einen Scheidetrichter in die gerührte Schwefel- säurelösung während einer Zeitspanne von 15 min eine Lösung, die aus 8,85 g in einem Mörser breiig verrührtem 5-Methyl-3-chlor-2-aminopyrazin (Ib) mit 17 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt wird, eintropfen.
Hienach lässt man sie noch 15 min lang unter Rühren bei 0 C stehen, entfernt dann das Kühlbad und lässt sie 45 min lang bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend giesst man sie langsam und unter Rühren in 400 g Wasser und Eis und während sie sich abkühlt, bringt man sie mit 40loigern NAOH auf einen PH-
Wert von etwa 4, wobei sich der Vorgang immer bei Raumtemperatur vollzieht. Man extrahiert die Mi- schung mit Chloroform und erhält 6, 3 g (etwa 70%) 5-Methyl-3-chlor-2-hydroxy-pyrazin (Fp. = 1750C).
6 g des so gewonnenen 5-Methyl-3-chlor-2-hydroxy-pyrazins und 50 ml wässeriger konzentrierter
Ammoniak werden in einem 100 ml fassenden Stahlbehälter hermetisch eingeschlossen und 15 h lang auf
1250C erhitzt. Dann lässt man die Mischung abkühlen und NH verdampfen ; die ausfallende feste Substanz wird aufgefangen und mehrmals mit Wasser gewaschen ; es werden so 7, 4 g (etwa 70%) 6-Methyl- - 3-hydroxy-2-aminopyrazin (Fp. = > 3300C, mit Zersetzung) erhalten.
Wenn man das vorhergenannte Produkt entsprechend der Beschreibung in Beispiel 2 chloriert, erhält man schliesslich 6-Methyl-3-chlor-2-aminopyrazin (Ic).
In gleicher Weise erhält man aus 6-Methyl-3-chlor-2-aminopyrazin (Ic) das Produkt Ib.
Beispiel4 :5,6-Dimethyl-3-methoxy-2-aminopyrazin(IIa)ausIa.
1, 05 g Natrium werden in 115 ml absolutem Methanol gelöst, wobei man die Lösung mit einem Kalziumchloridrohr vor Feuchtigkeit schützt. Danach giesst man die Lösung in einen Stahlbehälter (Fassungsraum 300 ml), der 7 g 5, 6-DimethyI-3-chlor-2-aminopyrazin (la) enthält. Man schliesst ihn hermetisch ab und taucht ihn in ein auf 1300C temperaturgeregeltes Ölbad, worin er 8 h lang bleibt. Man entfärbt die Lösung mit Kohle, filtriert sie und destilliert sie unter vermindertem Druck zur Trockne ab.
Den kristallinen Rückstand wäscht man mit Wasser auf einem Filter. Man lässt ihn an der Luft trocknen und erhält 5,5 g (etwa 8 Oulo) des Produktes IIa, das bei 118-120 C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Zyklohexan steigt der Schmelzpunkt auf 1220C.
Beispiel 5 : 5-Methyl-3-methoxy-2-aminopyrazin (IIb) aus lb.
6 g 5-Methyl-3-chlor-2-aminopyrazin (Ib) schliesst man hermetisch in ein Stahlrohr, welches eine Lösung von 1, 14 g Natrium (Überschuss von etwa 20%) in 36 ml absolutem Methanol enthält. Man taucht das Rohr in ein auf 1300C temperaturgeregeltes Ölbad, wo man es 12 h lang lässt. Man bringt die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 8 bis 6,5 und dann dampft man sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man extrahiert den Rückstand mit Chloroform unter Kühlung. Man erhält 5,4 g (etwa 93%) des Produkts IIb, das bei 73 - 750C schmilzt.
Das aus Zyklohexan umkristallisierte Produkt schmilzt bei 77-78 C.
. Beispiel 6 : 6-Methyl-3-methoxy-2-aminopyrazin (IIc) aus Ic.
2 g 6-Methyl-3-chlor-2-aminopyrazin (Ic) werden in einen 50 ml fassenden Stahlbehälter gebracht, der eine Lösung von 0, 37 g Na in 25 ml Methanol enthält, und erhitzt ihn 15 h lang auf 1350C. Man entfärbt die Lösung mitKohle und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand behandelt man 4mal mit 15 - 20 ml siedendem Zyklohexan, wobei man ihn jedesmal filtriert. Man konzentriert die Lösung unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen und dann lässt man sie unter Kühlung vollständig kristallisieren. Das kristallisierte Produkt wäscht man zweimal mit etwas Zyklohexan. Man erhält 1,5 g (770/0) des Produkts IIc, das bei 960C schmilzt.
Beispiel 7 : 5, 6-Dimethyl-3-methoxy-2-(p-acetaminobenzolsulfonamido)-pyrazin (IIIa) aus IIa.
4 g 5, 6-Dimethyl-3-methoxy-2-aminopyrazin (IIa) löst man in 30 ml wasserfreiem Pyridin. Man lässt die Lösung auf etwa 00C abkühlen und fügt dann unter Rühren nach und nach 20 - 30 min lang 6, 1 g
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57NaOH entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 13 durch. Aus 2 g Ausgangsprodukt erhält man 1, 6 g (921o) des Produkts IVc, das bei 168 - 1690C schmilzt. Durch Umkristallisieren aus Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 169, 5 C.
Das gleiche Produkt IVc kann aus IIc auch über das Zwischenprodukt Vc entsprechend dem 5,6-Dimethylpyrazin-Derivat analog den in den Beispielen 11 und 12 beschriebenen Vorzügen erhalten werden.
Beispiel 15 : 5, 6-Dimethyl-3-methoxy-2- (Nl-acetyl-p-nitrobenzolsulfonamido)-pyrazin (VIa) aus Va.
10 g des Produkts Va werden zu einer Mischung von 20 ml Pyridin und 9 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt. Die Lösung wird 45 min lang auf 950C gehalten und unter Rühren in 200 g Eiswasser gegossen.
Das Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute : 11,2 g (1000/0) des Produkts VIa, das bei 180 - 1850C schmilzt. Das reine Produkt schmilzt bei 1860C (Kristallisierung aus Alkohol).
Indem man in gleicher Weise vorgeht, erhält man 5-Methyl-3-methoxy-2- (Nl-acetyl-p-nitroben-
EMI6.1
-methoxy -2 - (p -nitrobenzolsulfonamido) -pyrazin und 6 -Methyl-zolsulfonamido) -pyrazin.
Beispiel 16: 5,6-Dimethyl-3-methoxy-2-(N1-acetyl-sulfanilamido)-pyrazin (VIIa) aus Via.
8, 5 g von in 425 ml Dioxan gelöstem VIa werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Anwesenheit von 8,5 g 10% iger Palladiumkohle hydriert. Nach 24 h ist die Reduktion beendet. Der Katalysator wird filtriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne verdampft.
Der Rückstand kristallisiert aus Methanol. Ausbeute : 7 g des Produkts VIIa, das bei 2230C schmilzt.
Indem man in gleicher Weise vorgeht, erhält man 5-Methyl-3-methoxy-2- (Nl-acetyl-sulfanilami- do)-pyrazin aus 5-Methyl-3-methoxy-2- (Nl-acetyl-p-nitrobenzolsulfonamido)-pyrazin und 6-Methyl- -3-methoxy-2-(N1-acetyl-sulfanilamido)-pyrazin aus 6-Methyl-3-methoxy-2-(N1-acetyl-p-nitrobenzol- sulfonamido) -pyrazin.
<Desc/Clms Page number 7>
Tabelle 1
EMI7.1
EMI7.2
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EMI8.1
EMI8.2
Claims (1)
- EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 EMI8.6 <Desc/Clms Page number 9> worin R und 1\ wie vorstehend definiert sind und die Alkylgruppe für ein niederes Alkylradikal steht, mit Alkalialkoholaten eines aliphatischen Alkohols mit geringer Anzahl von Kohlenstoffatomen, wie Na- triummethylat, -äthylat oder -n-propylat oder Kaliummethylat, -äthylat oder -n-propylat, in dem entsprechenden Alkohol bei seiner Siedetemperatur oder bei höherer Temperatur einige Stunden lang unter EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT229874X | 1960-07-08 |
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| AT229874B true AT229874B (de) | 1963-10-25 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT510661A AT229874B (de) | 1960-07-08 | 1961-07-03 | Verfahren zur Herstellung von neuen (5- oder 6)-Alkyl- und 5, 6-Dialkyl-3-alkoxy-pyrazinen |
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|---|---|
| AT (1) | AT229874B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3946009A (en) * | 1972-05-05 | 1976-03-23 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation | 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazines |
-
1961
- 1961-07-03 AT AT510661A patent/AT229874B/de active
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|---|---|---|---|---|
| US3946009A (en) * | 1972-05-05 | 1976-03-23 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation | 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazines |
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