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Verfahren zur Herstellung von 7 Oxypropyltheophyllin
Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Theophyllinderivates, das die
wertvollen therapeutischen Eigenschaften von Theophyllin und den zur Zeit viel verwendeten
Theophyllinderivaten, wie Aminophyllin und Theophyllin mit Natriumglycinat, besitzt
und diesen bekannten Produkten überlegen ist, da es sowohl beständig und neutral
als auch hervorragend wasserlöslich ist. Es ist daher für die orale oder parenterale
Anwendung geeignet.
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Das neue Theophyllinderivat ist das 7-p-Oxypropyltheophyllin. Es
hat im Vergleich zu Theophyllin und den im allgemeinen Gebrauch befindlichen Theophyllinpräparaten
überraschendeVorteile. Einer der hervorstechendsten Vorteile des 7-ß-Oxypropyltheophyllins
ist seine Fähigkeit, hochkonzentrierte wäßrige Lösungen zu bilden, die bei Zimmertemperatur
und auch bei erhöhten Temperaturen, die bei Heißsterilisationsverfahren angewandt
werden, beständig sind. Lösungen von mindestens 5o°/oiger Konzentration in Wasser
können hergestellt werden, und diese Lösungen besitzen im wesentlichen neutrale
Reaktionen mit pH-Werten von 5, 5 bis 7.
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Die Löslichkeiten von Theophyllin und einigen seiner Salze und Derivate
sind vergleichsweise in Tabelle I wiedergegeben. Die Löslichkeit ist ausgedrückt
als ungefähres Wasservolumen in ccm, das
erforderlich ist, um i
g des Theophyllinpräparates zu lösen.
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Tabelle I Zusammensetzung ccm Wasser, um i g zu lösen Theophyllin....................
120 Theophyllin und Natriumacetat... 25 Theophyllin und Natriumglycinat. 6 Aminophyllin...................
5 7-Oxyäthyltheophyllin io 7-Dioxypropyltheophyllin........ 3 7-p-Oxypropyltheophyllin........
z Die Einführung des Dioxypropylrestes erhöht die Löslichkeit des Theophyllins nur
um das Vierzigfache, während der ß-Oxypropylrest die Löslichkeit um das Hundertzwanzigfache
erhöht. Aus der vorstehenden Tabelle geht die ausgeprägte höhere Löslichkeit des
ß-Oxypropyltheophyllins gegenüber Theophyllin, Theophyllin-Molekülverbindungen mit
Lösungsvermittlern und anderen bekannten 7-Oxyalkyltheophyllinderivaten eindeutig
hervor.
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Die Fähigkeit des 7-ß-Oxypropyltheophyllins, hochkonzentrierte, stabile
und neutrale wäßrige Lösungen zu bilden, macht es besonders geeignet für die Herstellung
von Lösungen für subkutane Injektionen, da das Volumen der zu injizierenden Lösung
gering gehalten werden kann. Diese Lösungen können sterilisiert werden, ohne daß
eine Zersetzung eintritt. Der neutrale Charakter der Lösungen verringert ganz wesentlich
die Möglichkeit des Entstehens schmerzhafter lokaler Reizung und Gewebenekrosen
als Folge subkutaner Injektion. Das 7-ß-Oxypropyltheophyllin kann in seinen wäßrigen
neutralen Lösungen mit solchen anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen kombiniert
verwendet werden, die nur in neutraler Lösung beständig sind. Beispielsweise sind
wäßrige Lösungen von 7-ß-Oxypropyltheophyllin, die Strophantin oder Rutin enthalten,
stabil, während diese Verbindungen sich in Lösungen alkalisch reagierender Theophyllinverbindungen
zersetzen. Neutrale wäßrige Lösungen von 7-ß-Oxypropyltheophyllin können auch durch
Inhalation in Form einer Zerstäubung angewendet werden. Viele andere Theophyllinpräparate
sind für diese Anwendungsart nicht genügend löslich oder werden vom Körper nicht
vertragen, da sie stark alkalische Reaktion aufweisen.
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7-ß Oxypropyltheophyllin wird aus wäßriger Lösung im Gegensatz zu
den weniger löslichen Theophyllinverbindungen durch Säuren oder Magensaft nicht
ausgefällt. Bei oraler Anwendung, z. B. in Form von Tabletten oder in Kapseln, löst
es sich in dem Magensaft auf und wird rasch in den Blutstrom aufgenommen.
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Die außerordentlich hohe Löslichkeit des erfindungsgemäß hergestellten
7-ß-Oxypropyltheophyllins war im Hinblick auf das bisher Bekannte völlig unerwartet.
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Das bekannte 7-Oxyäthyltheophyllin ist in Wasser betrachtlich löslicher
als Theophyllin, und es können Lösungen mit Konzentrationen von etwa Io°/o hergestellt
werden. Das bekannte 7-I) ioxypropyltheophyllin mit einer weiteren Oxygruppe und
einem weiteren Kohlenstoffatom im Oxyalkylrest in 7-Stellung ist entschieden löslicher
in Wasser als die Oxyäthylverbindung, und man kann Lösungen von 30-bis 35"/piger
Konzentration herstellen. Hieraus könnte man schließen, daß allein die Einführung
einer zweiten Oxygruppe in den in 7-Stellung befindlichen Alkylrest die Wasserlöslichkeit
wesentlich erhöht. Durch die Erfindung wird jedoch gezeigt, daß durch die Einführung
eines Propylrestes mit nur einer Oxygruppe in ß-Stellung eine noch größere Wasserlöslichkeit
gegenüber derjenigen von 7-Oxyäthyl-oder 7-Dioxypropyltheophyllin erreicht werden
kann.
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Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß die Stellung der Oxygruppe in
dem Propylrest in 7-Stellung des Theophyllinringsystems von Bedeutung ist für die
Wasserlöslichkeit des entsprechenden Theophyllinderivats.
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Zur Herstellung bekannter 7-Oxyalkyltheophylline wurde eine Anzahl
von Verfahren beschrieben, und die erzielten Ausbeuten variieren in beträchtlichem
Maße in Abhängigkeit von den verwendeten Lösungsmitteln, den bei der Durchführung
der Reaktion angewandten Bedingungen und der Methode der Isolierung des Reaktionsproduktes.
Mit der Erfindung wurde nun auch ein Verfahren zur Herstellung des neuen 7-ß-Oxypropylderivats
des Theophyllins gefunden, bei dem man bessere Ausbeuten an reiner Verbindung erzielt
als beidenVerfahren, diezurHerstellung bekannter 7-Oxyalkyltheophyllinverbindungen
fiihren.
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7-Oxyalkyltheophyllinverbindungen, z. B. y-j8-0xyäthyltheophyllin,
werden im allgemeinen durch Reaktion eines Alkalisalzes des Theophyllins mit einem
entsprechenden halogenierten einwertigen oder mehrwertigen Alkohol hergestellt.
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Wie aus den deutschen Patentschriften 193 7gg und igi io6 hervorgeht,
kann man anstatt des Halogenhydrins auch direkt Athylenoxyd mit Theophyllin umsetzen
; die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, z.
B. Athylalkohol oder Wasser durchgeführt werden, wobei die Reaktionspartner in äquimolekularen
Verhältnissen eingesetzt werden.
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Die Herstellung. von 7-Dioxypropyltheophyllin durch Umsetzung äquimolarer
Mengen von Theophyllin, Alkalihydroxyd und i-Chlor-2, 3-dioxypropan in Wasser als
Lösungsmittel wurde in der USA.-Patentschrift 2 575 344 beschrieben. Eine ähnliche
Arbeitsweise wurde bei dem Verfahren der britischen Patentschrift 4250 (1907) zur
Herstellung von 7-Oxyäthyltheophyllin aus äquimolaren Mengen von Theophyllin, Alkalihydroxyd
und 2-Chloräthanol in wäßriger Lösung angewandt. Bei den bekannten Verfahren werden
Endprodukte erhalten, die in beachtlicher Menge mit nicht umgesetztem Theophyllin
verunreinigt sind. Überträgt man z. B. diese Verfahrensweise auf die Herstellung
des neuen 7-ß-Oxypropyltheophyllins, so muß das nicht umgesetzte Theophyllin entfernt
werden, indem man eine Lösung von Silbernitrat zu einer wäßrigen Lösung der zu befreienden
Verbin dung in Gegenwart einer Spur von Ammoniak zugibt.
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Das nicht umgesetzte Theophyllin wird dabei quantitativ als Silbertheophyllin
ausgefällt, während das 7-jS-Oxypropyltheophyllin mit dem Silbernitrat nicht reagiert.
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Das neue 7-ß-oxypropyltheophyllin wird durch Umsetzen von i Moläquivalent
Theophyllin mit 1, 05 bis 1, 50 Moläquivalenten I-Halogen-2-propanol une 1,05 bis
1, 50 Moläquivalenten eines Alkalihydroxyds unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel
bei Temperaturen zwischen 50 und 110°C erhalten, wonach man das Reaktionsprodukt
durch Entfernung des Wassers und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem wasserfreien
einwertigen Alkohol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen isoliert.
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Das so hergestellte 7-ß-Oxypropyltheophyllin kann also durch eine
einzige Kristallisation aus einem wasserfreien Alkohol, z. B. Äthylalkohol, gereinigt
werden, während es im Gegensatz dazu notwendig ist, wenigstens 3 Kristallisationen
aus diesem Lösungsmittel anzuwenden, wenn das ß-Oxypropylerungsverfahren mit den
stöchiometrisch berechneten Mengen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt wird.
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Das Wasser wird aus der Reaktionsmischung vollständig durch Destillation
unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit einem siedenden wasserfreien
Alkohol extrahiert. Die heiße Mischung g wird zur Entfernung des unlöslichen Alkalihalogenids
filtriert, und das neue K-Oxypropyltheophyllin kristallisiert beim Abkühlen des
Filtrats aus.
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Die Versuche A und B wurden etwa entsprechen l den Angaben der USA.-Patentschrift
2 575 344 und der britischen Patentsclirift 425o (1907) durchgefiihrt, in denen
die Herstellung des entsprechenden Dihydroxvpropyl-bzw. des ß-Hydroxyäthyltheophyllins
beschrieben ist. Die Beispiele z, 2 und 3 zeigen die Überlegenheit des erfindungsgemäßen
Verfahrens gegenüber der bisher üblichen Arbeitsweise zur Herstellung analoger Verbindungen.
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Versuch A 270 g (1, 5 Mol) wasserfreies Theophyllin werden in 11
Wasser durch Erhitzen der Mischung zum Sieden gelöst. Eine Losung von 6o g (1, 5
Mol) Natriumhydroxyd in I80 ccm Wasser wird allmählich und unter Rühren zugesetzt.
Die sich bildende Lösung wird mit 14 g (1, 5 Mol) i-Chlor-2-propanol behandelt,
die in kleinen Anteilen innerhalb von etwa io Minuten zugesetzt werden. Die Lösung
wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Wasser durch Destillation unter vermindertem
Druck vollstandig entfernt. Der Rückstand wird extrahiert, indem man ihn mit 700
ccm wasserfreiem Athylalkohol kocht und zur Entfernung von Natriumchlorid filtriert.
Das aus dem Filtrat beim Abkühlen kristallisierende Produkt wird abgesaugt, mit
wasserfreiem Äthylalkohol gewaschen und aus wasserfreiem Äthylalkohol umkristallisiert,
F. = 125 bis 128°C. Es waren drei weitere Kristallisationen aus Äthylalkohol erforderlich,
um den Schmelzpunkt auf 135 bis 136° C zu bringen, d. h. den Schmelzpunkt des reinen
7-ß-Oxypropyltheophyllins. Die Ausbeute ist etwa die Hälfte derjenigen, welche durch
das erfindungsgemäße Verfahren erhalten wird.
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Versuch B In der im Beispiel i beschriebenen Apparatur wurden in
z 1 destilliertem siedendem Wasser 27o g (1, 5 Mol) wasserfreies Theophyllin gelöst,
und zu dieser Lösung wurden 6o g (1, 5 Mol) Natriumhydroxyd als jo°/oige Lösung
zugefiigt. Ein Niederschlag entstand, der aus Natriumtheophyllin bestand, welches
unter den Versuchsbedingungen nur teilweise löslich ist.
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Zu diesem Gemisch wurden 156 g (1, 65 Mol oder z, i Moläquivalente)
i-Chlor-2-propanol tropfenweise mit konstanter Geschwindigkeit während einer Zeitdauer
von 41/2 Stunden zugesetzt, wobei gerührt und schwach unter Rückfluß erhitzt wurde.
Nachdem das gesamte i-Chlor-2-propanol zugesetzt war, wurde die so erhaltene Lösung
noch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Wasser durch Vakuumdestillation
so vollständig wie möglich abdestilliert.
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Der Rückstand wurde mit 750 ccm wasserfreiem Äthanol vermischt und
erhitzt und dann zur Entfernung des Natriumchlorids filtriert und das Filtrat durch
Vakuumdestillation vollständig zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene wasserfreie
Kuchen wurde in 750 ccm wasserfreiem Athanol gelöst, mit 5 g Aktivkohle behandelt
und zur Entfernung der Kohle filtriert. Die Lösung wurde abgekühlt und zur Kristallisation
über Nacht in den Eisschrank gestellt.
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Die Kristallisation wurde durch Zugabe einer Spur reinen ß-Oxypropyltheophyllins
in Gang gebracht.
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Die gekühlte Mischung wurde durch Absaugen auf einem Buchnertrichter
filtriert und der Filterkuchen mit 500 ccm eiskaltem, wasserfreiem Athanol gewaschen.
Der Filterkuchen wurde 16 Stunden bei 6o bis 70° C getrocknet. Gewicht 276 g ; F.
= 122 bis I24° C (korrigiert) ; Gehalt an nicht umgesetzten Theophyllin (durch Analyse,
wie nachstehend beschrieben) 7,9%.
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Das Produkt aus der ersten Kristallisation (270 g) wurde umkristallisiert
durch Lösen in 3 Gewichtsteilen (810 g) von wasserfreiem Athanol unter Erwärmung.
Es wurde mit 5 g Aktivkohle behandelt, filtriert und über Nacht im Eisschrank gekühlt.
Der Niederschlag wurde auf einem Buchnertrichter gesammelt und 16 Stunden bei 6o
bis 70° C getrocknet.
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Gewicht 202 g ; F. = 123, 5 bis 126, 5° C (korrigiert) ; Gehalt an
nicht umgesetzten Theophyllin 7, 85 O/o.
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Die Mutterlauge dieser Kristallisation wurde auf ein kleines Volumen
eingedampft und zur Kristallisation gekühlt. Das erhaltene Produkt wog 43 g, F.
= 123 bis I25° C (korrigiert). Ein qualitativer Test auf nicht umgesetztes Theophyllin
war ausgesprochen positiv.
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Die Hauptfraktion (200 g) wurde zum dritten Male aus 600 g wasserfreiem
Äthanol umkristallisiert und lieferte dabei 117 g eines Produktes mit F. = 128 bis
129° C (korrigiert). Gehalt an nicht umgesetztem Theophyllin 7,76%.
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Eine vierte Kristallisation wurde mit 115 g der Hauptfraktion und
345 g wasserfreiem Äthanol ausgeführt. F. = 128 bis 129°C (korrigiert). Gehalt an
nicht umgesetztem Theophyllin 7, 69 °/o. Ausbeute go g.
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Eine Probe des Produkts der vierten Kristallisation wurde in 250
ccm heißem destilliertem Wasser gelöst, mit 2 ccm konzentrierter Ammoniaklösung
pro Analyse behandelt und dann mit einer Lösung von 5 g Silbernitrat in 50 ccm destilliertem
Wasser. Die Mischung wurde wiederum im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde in zoo g wasser-
freiem Alkohol gelöst und abkühlen und auskristallisieren
gelassen. Es wurde durch Absaugen filtriert und der Filterkuchen mit eiskaltem wasserfreiem
Alkohol gewaschen. Nach zwölfstündiger Trocknung bei 6o bis 70° C besaß das Produkt
einen F. = 135 bis 136° C (korrigiert). Gewicht 32 g. Ungefähr i kg wurde in io
ccm destilliertem Wasser gelöst, mit zwei Tropfen konzentrierter Ammoniaklösung
behandelt und dann mit 3 ccm der Silbernitrat-Testlösung. Die Lösung blieb klar,
was die Abwesenheit von nicht umgesetztem Theophyllin anzeigte.
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Analytische Bestimmung des nicht umgesetzten Theophyllins in Oxyalkyltheophyllinen
Zur Prüfung auf etwa vorhandene Halogenionen, welche die Analyse auf nicht umgesetztes
Theophyllin stören würden, wurde etwa i g der zu prüfenden Substanz in io ccm destilliertem
Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden 3 ccm konzentrierte Salpetersäure pro Analyse
und 3 ccm n/10-Silbernitaralösung gegeben. Klarheit dieses Lösungsgemisches zeigt
die Abwesenheit von Halogenionen an. Theophyllinsilber ist in verdünnter salpetersaurer
Lösung löslich, so daß es in diesem Test auf Halogenionen nicht ausfält.
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Zur Analyse wird eine genau abgewogene Probe von ungefähr einem Gramm
des theophyllinhaltigen Oxyalkyltheophyllins in 50 ccm destilliertem Wasser gelöst,
i ccm konzentrierte Ammoniaklösung pro Analyse zugesetzt und auf dem Dampfbad auf
80 bis 90°C erhitt. Ein Überschuß (etwa 20 cm) einer ungefähr n/Io-Silbernitratlösung
wird zugefügt und das Erhitzen etwa io Minuten oder bis zur starken Koagulation
des Niederschlages fortgesetzt. Es wird stark abgekühlt und durch einen Glasfrittentiegel
filtriert. Das Filtrat soll klar sein.
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Der Niederschlag wird im Glasfrittentrichter gewaschen, indem er
mindestens zweimal mit 5 ccm kaltem destilliertem Wasser angeteigt wird. Das Filtrat
und Waschwasser werden verworfen.
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Der Theophyllinsilberniederschlag wird mit etwa zoo ccm siedendheißer
lediger Salpetersäure pro Analyse vom Filter gelöst.
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Das Filtrat wird abfekühlt, 2 ccm der Ferriammoniumsulfatlösung werden
zugesetzt. Dann wird mit n/io-Ammoniumrhodanidlösung titriert.
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Jeder Kubikzentimeter des n/io-Ammoniumrhodanids entspricht 18, 02
mg Theophyllin.
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Beispiel i Eine Mischung aus 270 g (1, 5 Mol) wasserfreiem Theophyllin
und 213 g (2, 25 Mol) I-Chloro-2-propanol in 750 ccm Wasser wird in einer Apparatur
zum Sieden erhitzt, die mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflußkühler, einem
Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist. Innerhalb von 2 Stunden wird eine
25"/ (, ige wäßrige Natriumhydroxydiösung, die go g (2, 25 Mol) Natriumhydroxyd
enthält, zu der unter Rückfluß siedenden Mischung zugesetzt. Nachdem das gesamte
Natriumhydroxyd zugefügt wurde, wird das Erhitzen unter Rückfluß noch i Stunde fortgesetzt.
Dann wird das Wasser durch Destillation unter vermindertem Druck und Erwärmen auf
siedendem Wasserbad möglichst vollständig entfernt. Der Rückstand, welcher aus einer
zähen, harzigen Masse oder einer wißen, festen Substanz besteht, wird mit 700 ccm
wasserfreiem Athylalkohol versetzt und erhitzt, bis die zurückbleibende unlösliche
feste Substanz lose und körnig ist. Der feste Stoff wird durch Filtrieren der heißen
Mischung abgetrennt.
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Beim Abkühlen des Filtrats scheidet sich eine weiße, kristalline Masse
ab, welche abfiltriert und mit kaltem wasserfreiem Athylalkohol gewaschen wird.
Die erhaltene Substanz wird durch Kristallisation aus wasserfreiem Athylalkohol
gereinigt. Das gereinigte Produkt ist 7-ß-Oxypropyltheophyllin vom F. = 135 bis
136° C. Ausbeute 253 9 (entsprechend 71"/ der Theorie). Der pS-Wert einer 5°/oigen
Lösung in destilliertem Wasser liegt in dem Bereich von 5, 5 bis 7. i g der erhaltenen
Substanz löst sich in etwa i ccm Wasser von 20°C und in etwa 14 ccm wasserfreiem
Äthylalkohol, In siedendem wasserfreinm Äthylalkohol ist sie beträchlich löslicher,
Die erhaltene Verbindung war frei von nicht umgesetztem Theophyllin.
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Beispiel 2 Eine Mischung von 180 g (i Mol) wasserfreiem Theophyllin
und 105 g (I, 1 Mol) 1-Chlor-2-propanol in 500 ccm Wasser wird auf Rückflußtemperatur
(etwa 90° C) in der im Beispiel i beschriebenen Apparatur erhitzt. Eine Lösung von
82, 5 g (1, 25 Mol) 85°/Oigem Kaliumhydroxyd in 225 ccm Wasser wird aus einem Tropftrichter
während eines Zeitraums von 3 bis 4 Stunden zugesetzt. Nach weiterem einstündigem
Erhitzen unter Rückfluß wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, bis
das Wasser vollständig entfernt ist. Das 7-ß-Oxypropyltheophyllin wird, wie im Beispiel
i beschrieben, isoliert und gereinigt, F. = 135 bis : 136' C. Ausbeute 185 g (entsprechend
78 der Theorie).
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Die erhaltene Verbindung enthielt kein nicht umgesetztes Theophyllin.
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Beispiel 3 Eine Mischung von 135 g (o, 75 Mol) wasserfreiem Theophyllin,
375 ccm Wasser und 125 g (0, 9 Mol) i-Brom-2-propanol wird in einer Apparatur zum
Sieden erhitzt, die mit einem mechanischen Rührer und einem Rücknußkühler versehen
ist. Man gibt eine Lösung von 36 g (o, g Mol) Natriumhydroxyd in go ccm Wasser innerhalb
von 2 Stunden zu der siedenden Lösung und setzt das Erhitzen unter Rückfluß noch
i Stunde fort. Das Wasser wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck vollständig
entfernt und der Rückstand mit siedendem wasserfreiem Isopropanol extrahiert. Die
hekße Mischung wird zur Entfernung von Natriumbromid filtriert. Das 7-ß-Oxypropyltheophyllin,
das beim Abkühlen auskristallisiert, wird abgesaugt und durch Umkristallisieren
aus wasserfreiem Isopropanol gereinigt, F. = 135 bis I36°C.
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Ausbeute 125 g (entsprechend 75 °/0 der Theorie).
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Die erhaltene Verbindung war frei von nicht umgesetztem Theophyllin.