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EMI1.1
(a-Aminophenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,Nr. 3, 531, 481, Nr. 3, 655, 656 und Nr. 3, 692, 781, in den belg. Patentschriften Nr. 753910 (Farmdoc8214S) und Nr. 777789 (Farmdoc48556T) und in der franz. Patentschrift Nr. 2. 096. 117.
Bekannt ist die Herstellung eines Cephalexinmonohydrats, nach welchem eine wässerige Lösung eines Cephalexinsäureadditionssalzes auf zumindest 580C erhitzt wird, wonach die Lösung mit einer Base neutralisiert und das ausgefällte Produkt abgetrennt wird. Im Gegensatz hiezu wird erfindungsgemäss ein Zweiphasensystem verwendet, das erhalten wird, indem n-Butanol in einer zur Bildung von zwei flüssigen Phasen hinreichenden Menge einer konzentrierten, sauren, wässerigen Lösung von Cephalexin zugesetzt wird, wonach das Zweiphasensystem langsam neutralisiert wird, um das Cephalexinmonohydrat auszufällen.
Die Verwendung eines solchen Zweiphasensystems mit n-Butanol bietet wesentliche Vorteile, insbesonders, da gemäss dem Verfahren nach der Erfindung ein Erhitzen nicht erforderlich ist und das gesamte Verfahren bei Raumtemperatur ausgeführt werden kann. Keinesfalls ist ein Erhitzen auf eine Temperatur von zumindest 580C erforderlich. Durch die Verwendung von niederen Temperaturen wird die Zersetzung vermieden, die bei höheren Temperaturen vor sich geht.
Die Röntgenbeugungseigenschaften des erfindungsgemäss erhältlichen Produktes sind nicht identisch mit den Produkten, die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden können. Der Wassergehalt dieses bekannten Monohydrats soll zwischen 4 bis 8% betragen, wogegen gemäss den nachfolgenden Beispielen 1 und 3 der Wassergehalt auch im erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Produkte 3, 6 bzw. 3, 9% beträgt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer in Wasser verhältnismässig unlöslichen, kristallinen Form des Cephalexinmonohydrats mit im wesentlichen den nachstehenden Röntgenbeugungskennzeichen :
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Interplanarabstand d (Ä) Relative Intensitäten I/
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<tb>
<tb> 16, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP>
<tb> 12, <SEP> 07 <SEP> 1, <SEP> 00
<tb> 10, <SEP> 82 <SEP> 0,13
<tb> 9, <SEP> 64 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP>
<tb> 8, <SEP> 83 <SEP> 0, <SEP> 07
<tb> 8, <SEP> 53 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 8, <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP>
<tb> 7, <SEP> 07 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP>
<tb> 6, <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 22 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 43 <SEP> 0, <SEP> 64 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 98 <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 76 <SEP> 0,09
<tb> 4, <SEP> 57 <SEP> 0, <SEP> 17 <SEP>
<tb> 4,
<SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP>
<tb> 4, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 94 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 86 <SEP> 0, <SEP> 19 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 79 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 70 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 61 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 44 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP>
<tb> 3, <SEP> 20 <SEP> 0,05
<tb> 3, <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 99 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 91 <SEP> 0, <SEP> 09
<tb> 2, <SEP> 80 <SEP> 0, <SEP> 07
<tb> 2, <SEP> 73 <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP>
<tb> 2, <SEP> 67 <SEP> 0, <SEP> 09
<tb>
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass eine konzentrierte, saure, wässerige Lösung von Cephalexin hergestellt,
n-Butanol in einer zur Bildung von zwei flüssigen Phasen hinreichenden Menge zugesetzt und das Zweiphasensystem zwecks Ausfällung der wasserunlöslichen kristallinen Form des Cephalexinmonohydrats langsam neutralisiert wird. Der pu-Wert der konzentrierten, sauren, wässerigen Cephalexinlösung soll unter 2, 4, vorzugsweise im Bereiche von 1, 7 bis 2, 3 oder bei ungefähr 2, 3 liegen ; vorzugsweise werden zumindest 0, 5 Volumina n-Butanol pro Volumen wässeriger Lösung zugesetzt, vorteilhafterweise unter Hinzufügung von Impfkristallen dieser unlöslichen Form des Cephalexinmonohydrats.
Dieses Zweiphasensystem wird gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahren bei einer nicht über 45 C gelegenen Temperatur, insbesondere im Temperaturbereich von ungefähr 20 bis 25 C bis zu einem PH-Wert von ungefähr 4, 0 bis 5, 0 neutralisiert. Die bevorzugten Mittel zum Neutralisieren sind Triäthylamin, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhydroxyd.
Die Verwendung von niederen Temperaturen (im Bereiche von 20 bis 25 C) ist von besonderem Vorteil, da hiedurch die Zersetzung herabgesetzt wird, die bei Anwendung höherer Temperatur beobachtet wird.
Die pH-Werte werden mit einer Glaselektrode bestimmt, die in das Zweiphasensystem, das während des Neutralisierens gerührt wird, und in die separate wässerige Phase am Ende der Titration eingeführt wird.
Die in Rede stehende wasserunlösliche Form von Cephalexinmonohydrat hat eine ungefähre Löslichkeit von 10 mg/rn1. Dies wurde grob wie folgt bestimmt. 30 mg wurden in 1, 0 ml entionisiertes Wasser eingetaucht, wobei 5 min geschüttelt wurde ; einige Feststoffe blieben in Suspension. Hierauf wurde zusätzlich 1, 0 ml Wasser hinzugefügt ; nach 5 min Schütteln waren noch nicht die ganzen Feststoffe in Lösung gegangen. Sodann erfolgte ein weiterer Zusatz von 1, 0 ml Wasser (insgesamt 3, 0 ml Wasser), wobei jetzt eine klare Lösung erhalten wurde.
Demnach liegt die Löslichkeit zwischen 10 und 15 mg/ml.
Die Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung einer bestimmten kristallinen Form von wasserunlöslichem Cephalexinmonohydrat vor. Die Verwendbarkeit dieses kristallinen Produktes ist die gleiche,
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wie diejenige der Cephalexinprodukte, von denen ausführlich in der wissenschaftlichen, insbesondere medizinischen Literatur berichtet worden ist. Demgemäss ist das Cephalexinmonohydrat in dieser kristallinen Form ein in der Veterinär- und Humanmedizin verwendbares antibakterielles Mittel, das eine gute Stabilität aufweist und bei oraler Verabreichung wirkungsvolle Blutspiegel ergibt. Die genau reproduzierbaren chemischen und physikalischen Eigenschaften dieses Produktes ermöglichen eine gewerbliche Herstellung und gute Anwendbarkeit desselben.
Die Erfindung soll an Hand von Beispielen ohne Einschränkung auf dieselben näher erläutert werden.
Beispiel l : Cephalexinmonohydrat, unlösliche Form ; Butanol-Wassersystem bei 20 bis 25 C.
25, 0 g Cephalexin hoher Reinheit (primary grade) wurden 60 ml Wasser langsam zugesetzt. Hierauf wurde 6nHCl (9, 8ml) tropfenweise bis zu einem PH-Wert von 1, 7 hinzugefügt. Die Lösung war etwas trüb. Nach Zusatz von 2, 5 gEntfärbungskohle ("Darko CB") wurde die Mischung 15 min gerührt, wonach filtriert wurde.
20 g NaOH wurden in Wasser aufgelöst, um 100 ml einer 20% igen NaOH-Lösung zu erhalten.
Die Kohle wurde mit Wasser gewaschen, wobei 110 ml Filtrat erhalten wurden. Sodann wurden unter Rühren bei 20 bis 25 C 3, 5 ml 20% NaOH innerhalb von ungefähr 2 min zugesetzt, wonach der PH-Wert 2, 3 betrug. Die Lösung wurde mit 1, 0 g unlöslichem Cephalexinmonohydrat geimpft. 50 ml n-Butylalkohol wurden hinzugefügt, wonach die Mischung bei 230C gerührt wurde, wobei insgesamt 8, 65 ml zusätzlicher 20% NaOH in kleineren Anteilen (von ungefähr 0, 5 ml) innerhalb von 4 1/2 h zugesetzt wurden.
Der PH-Wert wurde auf diese Weise bei 2, 4 oder einem etwas höheren Wert gehalten und betrug am Ende 4, 5 ; die Temperatur lag bei 20 bis 25 C. Die Analyse ergab K. F. H20 = 3, 6%, IPA = 0, 089%, BuOH = 0, 72%.
Chemische Wirksamkeit = 898 mcg/mg ; Biologische Wirksamkeit = 920 mcg/mg.
Das ausgefällte unlösliche Cephalexinmonohydrat wurde abfiltriert, nacheinander mit n-Butanol (50 ml), Wasser (40 ml), n-Butanol (50 ml) und Isopropylalkohol (100 ml) gewaschen und dann 22 h bei 53 bis 55 C (in einem Ofen bei atmosphärischem Druck) getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 20, 0 g trockenes, kristallines, unlösliches Cephalexinmonohydrat von pharmazeutischer Reinheit.
Beispiel 2 : Cephalexinmonohydrat (unlösliche Form) ; Butanol-Wasser-Umkristallisation.
Die nachfolgende Verfahrensweise ergibt, wie festgestellt werden konnte, ein sehr weisses Produkt von hoher Reinheit und der gewünschten kristallinen Form. Die Butanolschicht entfernt zurückgebliebenes Dimethylanilin sowie gefärbte Feststoffe und die wässerige Schicht wasserlösliche Verunreinigungen.
1. Zu 1000 g Cephalexin (primary grade) werden langsam innerhalb eines Zeitraumes von ungefähr
15 min 2400 ml entionisiertes Wasser mit einem Gehalt von 40 ml 6n HCl hinzugefügt, wobei der
PH-Wert durch Zusatz von 6n HCI bei 1, 6 bis 1, 8 gehalten wird. Der pH-Wert wird konstant überprüft ; insgesamt werden zur vollständigen Auflösung 390 bis 400 ml 6n HCI benötigt. Die
Temperatur wird bei ungefähr 20 C gehalten.
2.100 g Entfärbungskohle ("Darko KB") wird zu der Lösung hinzugefügt, wonach die Aufschlämmung
30 min gerührt, und dann auf ein vorbeschichtetes Filter abfiltriert wird.
3. Der Kuchen wird mit entionisiertem Wasser gewaschen, um 4, 0 I Filtrat zu erhalten. Höhere
Volumina führen zu einem grösseren Verlust an Mutterlaugen.
4. Das Filtrat wird mit ungefähr 30 bis 35 ml Triäthylamin (TÄA) auf einen PH-Wert von 2, 1 bis 2, 2 eingestellt. Der PH-Wert soll überwacht werden. Es kann eine geringe Trübung eintreten.
5. 2000 ml n-Butanol werden zugesetzt, wonach die Temperatur auf 40 C gebracht wird. Sodann werden 100 ml TAA hinzugefügt und der Ansatz wird geimpft. Auf diese Weise wird eine gute
Kristallaufschlämmung erhalten.
6. TÄA wird konstant innerhalb von ungefähr 5 1/2 min zugesetzt, bis ein PH-Wert von 4, 4 bis 4, 6 erreicht ist, wobei die Temperatur bei 400C gehalten wird. Insgesamt werden ungefähr 345 bis
350 ml TÄA *) zugesetzt. Die Temperatur wird innerhalb von 30 min auf 20 C herabgesetzt. Die
Aufschlämmung wird 3 h bei 15 bis 200C gerührt.
7. Die Aufschlämmung wird abgesaugt, und der Kuchen mit 21 Butanol gewaschen bzw. so lange, bis das aus dem Trichter austretende Waschbutanol farblos zu werden beginnt.
8. Der Kuchen wird dann mit 1500 ml entionisiertem Wasser bei 0 bis 5 C gewaschen.
9. Der Kuchen wird mit 1500 ml Butanol gewaschen, wobei die Filtrate und die Mutterlauge aufbewahrt werden und die wässerige Phase wieder eingesetzt wird.
10. Der Kuchen wird schliesslich mit 2000 ml Isopropanol gewaschen und dann über Nacht (oder ungefähr 16 bis 24 h) bei 53 bis 55 C getrocknet. Ausbeuten : 800 bis 820 g der unlöslichen Form des Cephalexinmonohydrats pro 100 g Ansatz.
*) Zur Überprüfung der Konzentration soll eine aliquote Menge von 6n HCI mit TÄA filtriert werden, um zu sehen, wieviel TÄA zur Erreichung eines pH-Wertes von 4, 5 erforderlich ist. Die HCI soll mit 8 Vol. entionisiertem Wasser verdünnt werden, bevor die Titration ausgeführt wird. Auf diese Weise kann ein zu grosser Zusatz von TÄA während der Kristallisation verhindert werden.
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Beispiel 3 : Cephalexinmonohydrat (unlösliche Form) ; direkte Kristallisation mittels eines Butanol-Wasser-Systems aus einer Versuchsanlage.
1000 ml einer teilweise konzentrierten, wässerigen, sauren Lösung von Cephalexin aus einer Versuchsanlage wurden im Vakuum auf ungefähr 200 m1 eingeengt. Der PH-Wert des Konzentrats betrug 1, 1 ; die Temperatur lag bei 220C. Der PH-Wert wurde dann mit 10, 0 ml TAA auf 2, 1 eingestellt. Die Lösung wurde mit 1, 0 Cephalexinmonohydrat (unlösliche Form) geimpft, wonach 150 ml n-Butanol zugesetzt wurden. Es bildete sich sogleich eine schwere Kristallmasse. Die Aufschlämmung wurde gerührt, wonach TÄA (8, 0 ml) tropfenweise in kleinen Anteilen von ungefähr 1, 0 ml innerhalb von 3 h hinzugefügt wurde ; der PH-Wert lag sodann bei 4, 5.
Die Aufschlämmung wurde 1 h bei 20 C gerührt und das feste Produkt sodann abfiltriert ; der Filterkuchen wurde mit 200 ml nassem Butanol, hierauf mit 100 ml kaltem (0 bis 5 C) entionisiertem Wasser und sodann mit 100 ml trockenem Butanol und schliesslich mit 100 ml Isopropanol gewaschen, wonach er bei 50 C getrocknet wurde. Man erhielt auf diese Weise 30, 0 g Cephalexinmonohydrat (unlösliche Form), d. h. bei Berücksichtigung des Impfzusatzes von 1, 0 g 29, 0 g Cephalexinmonohydrat.
Prüfung :
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<tb>
<tb> K. <SEP> F. <SEP> H20 <SEP> =3, <SEP> 9 <SEP> %
<tb> IPA <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 15% <SEP>
<tb> BuOH <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 57% <SEP>
<tb> Chemische <SEP> Wirksamkeit <SEP> = <SEP> 892 <SEP> mcg/mg.
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung der verhältnismässig wasserunlöslichen, kristallinen Form des Monohydrats von Cephalin [7- (a-Aminophenylacetamido) -3-methyl-1-cephem-4-carbonsäure], da dur c h ge k e n n - zeichnet, dass eine konzentrierte, saure, wässerige Lösung von Cephalexin hergestellt, n-Butanol in einer zur Bildung von zwei flüssigen Phasen hinreichenden Menge zugesetzt und das Zweiphasensystem zwecks Ausfällung der wasserunlöslichen kristallinen Form des Cephalexinmonohydrats langsam neutralisiert wird.
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