DE3532081C2

DE3532081C2 -

Info

Publication number: DE3532081C2
Application number: DE19853532081
Authority: DE
Inventors: Ari Pekka Helsinki Fi Nuojua; Kari Yrjoe Espoo Fi Rinne; Jukka Matti Vantaa Fi Tulisalo
Original assignee: ORION-YHTYMAE FERMION ESPOO FI Oy
Current assignee: ORION-YHTYMAE FERMION ESPOO FI Oy
Priority date: 1985-09-09
Filing date: 1985-09-09
Publication date: 1987-11-19
Also published as: DE3532081A1; DK154648B; FI863390A; DK383286A; DK154648C; FI863390A0; DK383286D0; EP0214642A3; EP0214642A2

Description

Die Erfindung betrifft Mischsalze von Glucosaminsulfat mit Alkali- oder Erdalkalimetallhalogeniden, z. B. Kaliumchlorid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Glucosaminsulfat ist eine bekannte Substanz, die z. B. zur Behandlung von rheumatischem Fieber, Arthrose- und Arthritis- Schmerzen und osteo-artikulären Beschwerden verwendet wird.

Die Synthese von Glucosaminsulfat ist beschrieben worden von Breuer im Jahre 1898 (Chem. Ber. 31, 2197) sowie technisch in den GB-PS 10 56 331, US-PS 36 83 076 und CH-PS 5 25 861).

Die Verwendung von Glucosaminsulfat zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen ist aufgrund seiner Instabilität schwierig, da es leicht oxidiert und stark hygroskopisch ist. Orale Formen enthalten daher oft Antioxidantien, z. B. Natriumhyposulfit, um eine Oxidation der Aminogruppe zu verhindern. Gemäß der GB-PS 21 01 585 A kann die hygroskopische Natur von Glucosaminsulfat beträchtlich dadurch verringert werden, daß man ein Mischsalz mit Natriumchlorid bildet.

Glucosaminsulfat ist bereits als Sulfat oder als Mischsalz von Sulfat und Natriumchlorid angewandt worden (DE-OS 32 15 844). Glucosaminsulfat hat jedoch mehrere unvorteilhafte Eigenschaften, z. B. hinsichtlich seiner stark hygroskopischen Natur und der leichten Oxidierbarkeit seiner Aminogruppe. Das Mischsalz von Glucosaminsulfat mit Natriumchlorid ist zwar stabil, hat jedoch den Nachteil der Verwendung von Natriumchlorid.

Die normale tägliche Nahrung eines Erwachsenen enthält genug Natriumchlorid (1 bis 5 g pro Tag), um den osmotischen Druck des Blutes und der Gewebe aufrechtzuhalten, und meist wird mit der normalen Ernährung eine weit größere tägliche Menge aufgenommen, was für hypertonische Patienten sehr ungünstig ist. Ein bekannter Nachteil des Mischsalzes von Glucosaminsulfat und Natriumchlorid ist die Ansammlung von Natrium und Wasser in den Geweben, die für Patienten mit cardiovasculären Krankheiten ungünstig ist. Die Dosierungsbereiche für die Glucosaminsulfat-Behandlung sind breit, und bei seiner therapeutischen Anwendung ist es möglich, eine Tagesmenge von 0,4 g Natriumchlorid zu erreichen, d. h. 8 bis 40% der Menge aus der normalen täglichen Nahrung.

Es wurde nun gefunden, daß Glucosaminsulfat kristalline Mischsalze auch mit Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumbromid und Kaliumbromid bildet. Iodide und alle Lithiumhalogenide sind in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln zu löslich, und Calciumhalogenide sind zu reaktiv, um unter den vorliegenden Reaktionsbedingungen homogene kristalline Mischsalze mit Glucosaminsulfat zu bilden. Insbesondere das Mischsalz von Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid ist bei Raumtemperatur und -feuchtigkeit äußerst stabil. Ferner haben die erfindungsgemäßen Mischsalze den Vorteil, die von Natriumchlorid verursachte physiologische Belastung zu vermeiden. Während der Glucosamin-Behandlung von rheumatischen Störungen werden oft auch Corticosteroide angewandt, und es ist bekannt, daß während der Corticosteroid- Behandlung ein Kaliummangel auftreten kann. Dieser wird mit den erfindungsgemäßen Kalium-Mischsalzen vermieden.

Die erfindungsgemäßen Mischsalze entsprechen den Formeln (I), (II) oder (III):

Die erfindungsgemäßen Mischsalze von Glucosaminsulfat mit Alkali- oder Erdalkalimetallhalogeniden können einfacher als in früheren Patentschriften (GB-PS 21 01 585 A) beschrieben, hergestellt werden. Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Glucosamin-Base in Glucosaminsulfat überführt, und dieses Zwischenprodukt wird ohne Isolierung in das Mischsalz von Glucosaminsulfat und Alkali- oder Erdalkalimetallhalogenid überführt.

Die Mischsalze werden dadurch hergestellt, daß man die Glucosamin-Base in Wasser löst, eine stöchiometrische Menge konzentrierter Schwefelsäure zugibt, um Glucosaminsulfat zu bilden, und in der erhaltenen Lösung die stöchiometrische Menge Alkali- oder Erdalkalimetallhalogenid löst. Die Ausfällung erfolgt dadurch, daß man ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel zugibt, z. B. Isopropanol, Ethanol, Aceton oder Acetonitril. Nach Zugabe des flüssigen Fällungsmittels wird die Mischung etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um die Fällung zu vervollständigen, dann auf 0°C abgekühlt und filtriert.

Das freie Glucosamin kann entsprechend Westphal und Holzmann (Chem. Ber. 75, 1274) durch Behandeln von Glucosaminhydrochlorid mit einer Ethanollösung einer tertiären Base, wie Triethylamin, hergestellt werden.

Beispiel 1 Mischsalz von Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid

12,7 g (0,071 mol) Glucosamin werden in 40 ml Wasser gelöst, auf 0°C gekühlt, und die Mischung wird durch langsame Zugabe von 3,5 g 98% H₂SO₄ auf einen pH von 4 bis 5 eingestellt. Hierauf erhöht man die Temperatur auf 20°C und gibt 5,3 g (0,071 mol) Kaliumchlorid zu. Nachdem sich das Salz gelöst hat, wird die Ausfällung mit 240 ml Isopropanol durchgeführt, das man innerhalb 3 Stunden zugibt. Um die Ausfällung zu vervollständigen, wird das Gemisch 14 Stunden bei 20°C gerührt, worauf man die Temperatur auf 0°C senkt und den Niederschlag abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 50°C trocknet. Die Ausbeute beträgt 19,7 g (91,5% der Theorie) 2 (C₆H₁₄NO₅)⁺ · 2 K⁺ · SO₄⁼ · 2 Cl^-, F. 210°C (Zers.).

Beispiel 2 Mischsalz von Glucosaminsulfat und Magnesiumchlorid

Es wird das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 7,2 g (0,035 mol) MgCl₂ · 6 H₂O anstelle von KCl angewandt. Die Ausbeute beträgt 17,9 g (92,9%) 2 (C₆H₁₄NO₅)⁺ · Mg²⁺ · SO₄⁼ · 2 Cl^-, F. 210°C (Zers.).

Beispiel 3 Mischsalz von Glucosaminsulfat und Natriumbromid

Es wird das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 7,3 g (0,071 mol) NaBr anstelle von KCl angewandt. Die Ausbeute beträgt 19,5 g (82,7%) 2 C₆H₁₄NO₅)⁺ · 2 Na⁺ · SO₄⁼ · 2 Br^-, F. 200°C (Zers.).

Beispiel 4 Mischsalz von Glucosaminsulfat und Kaliumbromid

Es wird das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 8,4 g (0,071 mol) KBr anstelle von KCl angewandt. Die Ausbeute beträgt 20,7 g (84,9%) 2 (C₆H₁₄NO₅)⁺ · 2 K⁺ · SO₄⁼ · 2 Br^-, F. 200°C (Zers.).

Beispiel 5

Es wird das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von Ethanol anstelle von Isopropanol angewandt. Die Ausbeute beträgt 18,8 g (87,5%) 2 (C₆H₁₄NO₅)⁺ · 2 K⁺ · SO₄⁼ · 2 Cl^-.

Beispiel 6

Es wird das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von Aceton anstelle von Isopropanol angewandt. Die Ausbeute beträgt 20,3 g (94,5%) 2 (C₆H₁₄NO₅)⁺ · 2 K⁺ · SO₄ · 2 Cl^-.

Stabilitätstest

Zur Bestimmung der Stabilität des Mischsalzes von Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid wird eine Probe 30 Tage bei 20°C und 75% relativer Feuchte gelagert. Die Ergebnisse sind in Tabelle (I) genannt.
Zeit (Tage)Auswertung

099,4% 199,3% 298,7% 498,8% 898,7% 1698,9% 3098,7%

Die Ergebnisse zeigen, daß während der 30tägigen Lagerung des Mischsalzes von Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid keine nennenswerte Zersetzung nachweisbar ist. Andererseits zersetzt sich reines Glucosaminsulfat vollständig innerhalb weniger Tage bei 20°C und 75% r. F.

Claims

1. Mischsalze von Glucosaminsulfat und Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumbromid oder Kaliumbromid.

2. Verfahren zur Herstellung eines Mischsalzes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise zunächst aus Glucosamin und Schwefelsäure Glucosaminsulfat herstellt, dann durch Zugabe einer etwa stöchiometrischen Menge des entsprechenden Alkali- oder Erdalkalimetallhalogenids bei einer Temperatur von 0 bis 40°C das Mischsalz bildet und dieses durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels ausfällt.

3. Verwendung der Mischsalze nach Anspruch 1 als Arzneimittel.