DE2901914C2 - Zinksalz der 6-N-Acetylamino-capronsäure, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Zinksalz der 6-N-Acetylamino-capronsäure, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

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DE2901914C2
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Ramon Escola Gallart
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Description

15
Die Erfindung betrifft das Zinksalz der 6-N-Acetylamino-capronsäure (auch unter der Bezeichnung »Acexamsäure« bekannt), ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindung sowie Arzneimittel, die diese Verbindung als Wirkstoff enthalten.
Es ist bekannt, daß sowohl die N-Acetyl-amino-6-capronsäure (bzw. Acexamsäure) als auch deren Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze antianaphylak'ische, antiinflammatorische und antiallergische Eigenschaften aufweisen (vgl. DE-OS 20 47 049 und FR-PS 2 332 M). Wegen ihrer sehr ausgeprägten Acidität konnte die Acexamsäure bisher nur in Form ihres Natrium- oder Magnesiumsalzes als Wirkstoff in Arzneimitteln eingesetzt werden. Diese Salze sind aber derart hygroskopisch, daß sie bisher nicht in reinem Zustand hergestellt werden konnten und nur in Lösung identifiziert werden konnten. Mit dem in der DE-OS 20 47 049 beschriebe nen Calciumsalz der Acexamsäure ist es zwar nun gelungen, diese Nachteile der Natrium- und Magnesiumsalze in bezug auf ihre unerwünschte Hygroskopizität und ihren unerwünschten bitteren Geschmack weitgehend zu beseitigen, die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindung waren jedoch noch nicht befriedigend.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Derivat der Acexamsäure zu finden, das nicht nur geschmacklos und nicht-hygroskopisch ist, sondern auch eine verbesserte pharmakologische Aktivität aufweist.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß diese Aufgabe gelöst werden kann mit dem einen Gegenstand der Erfindung bildenden Zinksalz der Acexamsäure (6-N-Acetylamino-capronsäure) der Formel sehen und antirheumatischen Produkte, die in aller Regel rar Geschwürbildung neigen, kontraindiziert sind. Die erfindungsgemäße neue Verbindung hat sich insbesondere bewährt für die Behandlung von gastroduodenalen Geschwüren, rheumatischen Gelenkentzündungen, Vernarbungen, Hypogonadisrnen, enteropatischer Akrodermatitis, Hypogeusie und Hypoosmie sowie der Akne.
Aufgrund dieser Eigenschaften eignet sich die erfindungsgemäße neue Verbindung hervorragend für die Verwendung als Wirkstoff in einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Arzneimittel, das durch einen Gehalt an dem Zinksalz der Acexrmsäure der oben angegebenen Formel als Wirkstoff gekennzeichnet ist.
Das Zinksalz der Acexamsäure (6-N-Acetyiamino-capronsäure) der oben angegebenen Formel kann nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Acexamsäure (6-N-Acetylamino-capronsäure) in an sich bekannter Weise mit einem Zinksalz umsetzt. Als Zinksalz verwendet man vorzugsweise Zinkcarbonat oder Zinksulfat.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise in Wasser, bei einer Temperatur von 0 bis 1000C, vorzugsweise bei etwa 70°C, durchgeführt. Da die erfindungsgemäße Verbindung in dem Reaktionsmedium gut löslich ist, ist es ratsam, die Lösung einzuengen, bis das Zinkacexamat auszufallen beginnt; man kann aber auch das Reaktionsmedium völlig eintrocknen und dann das als Rückstand erhaltene Zinkacexamat in an sich bekannter Weise reinigen.
Die Toxizitäl des erfindungsgemäßen Zinkacexamats (DL50) ist außerordentlich niedrig, wie die bei der Bestimmung nach dem vereinfachten Verfahren von Litchfield und Wilcoxon erhaltenen Werte zeigen:
[HBC-CO-HN-(CH2)S-COO]2Zn
1. Bei Mäusen COPS CD-I
- p.o.: 1110 mg/kg
- S.C.: 1065 mg/kg
- i.m.: 985 mg/kg
- i.V.: 479 mg/kg
Das erfindungsgemäße neue Zinksalz der Acexamsäure ist im Gegensatz zu den bekannten Natrium- und Magnesiumslazen völlig geschmacklos und nicht-hygroskopisch, ähnlich wie das bekannte Calciumsalz der Acexamsäure, bietet letzterem gegenüber aber noch den zusätzlichen Vorteil, daß es eine wesentlich höhere antigeschwürbildcnde Aktivität sowie eine wesentlich bessere antipeptische Aktivität aufweist als das bekannte Ca-SaIz. Daneben weist es noch einige weitere pharmazeutische Wirkungen auf, die nachstehend näher beschrieben werden.
Die erfindungsgemäße neue Verbindung weist nicht nur eine die Geschwürbildung hemmende, sondern auch
eine antiinflammatorische und antirheumatische Aktivi- 65
tat auf und ist daher insbesondere für die Behandlung
solcher Patienten mit Geschwürbildung geeignet, bei % Hemmdenen die auf dem Markt befindlichen antiinflammatori- wirkung
2. Bei Ratten Sprague Dawley
- p.o.: 3650 mg/kg
- s.c: 1390 mg/kg
- i.m.: 1440 mg/k >- i.p.: 469 mg/kg
- i.V.: 460 mg/kg
Zur Bestimmung der die Geschwürbildung hemmenden Wirkung von Zinkacexamat wurde eine Reihe von pharmakologischen Versuchen durchgeführt, die nachstehend näher beschrieben werden:
Verfahren nach Shay, Prednisolon-Verfahren, Phenylbutazon-Verfahren, modifiziertes Verfahren nach Shay:
(a) Ergebnisse der die Geschwürbildung hemmenden Wirkung bei der Untersuchung nach dem Verfahren von Shay:
Dosis mg/kg
50
100
200
300
23
58
70
29 Ol 914
Ergebnisse der die Geschwürbildung hemmenden Wirkung bei der Untersuchung nach dem Prednisolon-Verfahren:
Dosis mg/kg
50
100
% Kemmwirkung
16
67
Ergebnisse der die Geschwürbildung hemmenden Wirkung bei der Untersuchung nach dem Phenylbutazcn-Verfahren:
Dosis mg/kg
100
150
Bei einem weitteren Versuch zur Bestimmung der die Geschwürbildung hemmenden Wirkung des erfindungsgemäßen Zinkacexamats im Vergleich zu Calciumacexamat und Calciumchlorid wurde ein Versuch n<it 30 männlichen Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt, bei denen durch Streß Magengeschwüre erzeugt wurden, die unbehandelt blieben (Kontrollgruppe) bzw. jeweils mit 2,0 mMol/kg Zinkacexamat, Calciumacexamat und Calciumchlorid behandelt wurden. Dabei wurden die
ι» folgenden Ergebnisse erzielt:
Tabelle I
Untersuchungen der die Geschwürbildung hemmenden 1' Wirkung von verschiedenen Testsubstanzen
% Hemmwirkung
33
67
Ergebnisse der die Geschwürbildung hemmenden Wirkung bei der Untersuchung nach dem modifizierten Verfahren von Shay:
Dosis mg/kg
50
100
200
300
% Hemm
wirkung
38
73
79
Die dabei erzielte pharmakologische Wirkung war der mit Farnesylacetat von Geranid erzielten Wirkung weit überlegen und auch wesentlich besser als diejenige von Natriumaceaxamat und Zinksulfat.
Getestete
Verbindung
Durchmesser
der Magengeschwüre
in mm
% Verminderung der Magengeschwüre
gegenüber der
Kontrollgruppe
- (Kontrolle)
Zinkacexamat
Calciumacexamat
Calciumchlorid
7,06 ±1,33
0,65 ± 0,27
6,35 ±1,14
6,60 ± 1,42
91
10
6,5
Außerdem wurde in einem weiteren Tierversuch der Einfluß von verschiedenen Wirkstoffen auf den pH-Wert des Magensaftes, seine Gesamtaktivität und seine antipeptischeAktivitätbeiSOmännlichenSprague-Dawley-Ratten untersucht, denen Zinkacexamat bzw. Calciumacexamat verabreicht wurde. Dabei wurden die folgenden Werte erhalten:
Tabelle II
Einfluß verschiedener Testsubstanzen auf die Eigenschaften des Magensaftes bei Ratten
Untersuchte
Verbindung
Menge des Magensaftes
pH-Wert des Magensaftes Gesamtacidität
(ml NaOH · 10"2
Antipeptische
Aktivität
- (Kontrolle)
Zinkacexamat
Calciumacexamat
11,68 ±2,92 10,6 ±1,83 11,37 ±1,074
1,54 ±0,035 6,06 ±0,85 2,28 ±0,39 103,0 ± 17,6
6,9 ± 4,8
68,3 ± 9,7
2,57 ± 0,36
0,15 ± 0,03
1,83 ± 0,24
Zur Bestimmung der pharmakologischen Wirkung von Zinkacexamat auf Arthritis wurde bei Sprague-Dawley-Ratten durch Einspritzen von Mycobacterium butyricum eine künstliche Gelenkentzündung hervorgerufen. Die dabei erzielten Ergebnisse zeigen, daß Zinkacexamat eine ausgeprägte antiarthritische Wirkung sowohl in der Therapie als auch in der Vorbeugung aufweist.
Entsprechende Versuche haben auch gezeigt, daß Zinkacexamat ein wirksames Gegenmittel gegen den krampferzeugenden Effekt von Histamin darstellt, nachgewiesen mit isolierten Därmen der Versuchstiere. Die Ergebnisse zeigen eine ausgerprägte Antihistaminwirkung des Zinkacexamats.
Nach dem Verfahren von Magnus, bei dem die Kontraktionen des Ileusabschnittes der Versuchstiere von 3 cm Länge anhand eines handelsüblichen Polygraphen mit isotonischer Meßwertübertragung bestimmt wurden, erhielt man folgende Ergebnisse:
Verabreichte Menge an
Calciumacexamat (mg)
Krampflösende Wirkung (%) 16 48 65 74 87
Die DE50 betrug in diesem Falle 2,7 mg.
Bei Durchführung der gleichen Versuche mit dem N-Butylbromid von Hyoscin unter identischen Bedingungen wurde eine DE50 von 4,4 mg ermittelt.
w> Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann neben Zinkacexamat als Wirkstoff noch andere übliche Zusätze enthalten, wie z. B. pharmazeutische Bindemittel oder Träger, die fest oder flüssig sein können.
Beispiele für geeignete feste Bindemittel oder Träger sind Lactose, Terraalba, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin. Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für geeignete flüssige Bindemittel sind Saft, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
29 Ol 914
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in den verschiedensten pharmazeutischen Präparaten vorliegen. Im Falle fester Bindemittel oder Träger kann es in Form von Tabletten, Kapseln mit einer Hülle aus fester Gelatine, in Form eines Pulvers, i:i granulierter oder gepreßter Form vorliegen. Bei Verwendung eines flüssigen Bindemittels oder Träsrers kann das Präparat als Saft, Emulsion, Kapsel mit weicher Gelatine, als sterile Flüssigkeit in Ampullen zum Injizieren oder als wäßrige oder nicht-wäßrige flüssige Suspension vorliegen. Rs können auch Bindemittel- und Trägergemische verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann nach üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Mischen von teilchentörmigem Granulat, durch Pressen oder Auflösen seiner Bestandteile. Die Menge des darin enthaltenen Wirkstoffes ist beliebig, wobei das Arzneimittel auch zu 100% aus Zinkacexamat bestehen kann. Die Mindestmenge ist jedoch so groß, daß die gewünschte pharmazeutische Wirkung erzielt wird.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann oral, parenteral, rektal oder topisch verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
In ein mii einem Rührwerk und äußerem Bad versehenes 1 1-Reaktionsgefäß wurden 173 g Acexamsäure und 500 ml destilliertes Wasser gegeben. Das Bad wurde unter Umrühren auf 700C erhitzt und dann wurden langsam 34 g basisches Zinkcarbonat zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung warm filtriert. Man ließ 12 Stunden lang bei einer Temperatur von +40C stehen, wobei das Zinkacexamat ausfiel. Die Ausfällung wurde anschließend filtriert, mit Aceton gewaschen und dann bei 80°C getrocknet Das Zinkacexamat wurde erhalten als in Wasser sehr leicht lösliches, weißes kristallines Pulver.
Schmelzpunkt: 190-194° C
Empirische Formel: C^H-isOfc^Zn
Molekulargewicht: 409
Elementaranalyse:
ber.: C = 46,94%; H = 6,84»/ο;Ν = 6,84%;
Zn = 15,96%; O = 23,41%.
gef.: C = 46,88%; H = 6,62%; N = 6,83%;
Zn = 15,90%.
Beispiel 2
1,73 g Acexamsäure wurden in 25 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 0,5 η Natriumhydroxid bis auf pH 6 neutralisiert. Dann wurden 1,43 g Zinksulfat, gelöst in 10 ml destilliertem Wasser, zugesetzt Die Gesamtlösung wurde anschließend mit Hilfe eines Rotationsverdampfers auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt; dann abkühlen gelassen, durch ein Gooch'sches Filter filtriert und 5 Stunden lang in einem Luftofen bei einer Temperatur von 80°C trocknen gelassen.
Man erhielt so eine Feststoffsubstanz mit den gleichen Eigenschaften wie in Beispiel 1, die dem Zinkacexamat entsprach.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Zinksalz der 6-N-Acetylamino-eapronsäure, gekennzeichnet durch die Formel
[H3C-CO-HN-(CH2)S-COO]2ZiI
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-N-AcetyIamino-capronsäure in an sich bekannter Weise mit einem Zinksalz umsetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an dem Zinksalz gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
DE2901914A 1978-01-30 1979-01-18 Zinksalz der 6-N-Acetylamino-capronsäure, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel Expired DE2901914C2 (de)

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