DE2059620A1 - Neuartige Aminoaethansulfonsaeurederivate - Google Patents
Neuartige AminoaethansulfonsaeurederivateInfo
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Description
DR. BERG DfPL.-ING. STAPF
8 MÜNCHEN 2. HILBUESTRASSE 2O -J J U £ U
3. Dez. $70
Anwaltsakte 20 195 Be/üch
Taisho Pharmaceutical Go0, Ltd,
Tokio (Japan)
"neuartige .aininoäthansulf onsäurederivate"
Diese Errindung betrifft ein neuartiges Aminoäthansulfonsüurederivat.
und im besonderen 2-(a-(p-Ghlorphenoxy)-isobufc^r^l)-afninoäbhansu.lfonsäure
und ihre Salze, die wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen, sowie
pnarrnazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen ent-
-2-
109824/226Λ
BAD ORIGINAL
halten.
Es ist bekannt, daß Äthyl-tx-Cp-chlorphenox^-isobut^rat
die Konzentration von Cholesterin im Blut senkt und daß es daher zur Behandlung bestimmter Erkrankungen, wie
arteriellen Coronarerkrankungen, die mit einer anormal hatten Gholest erinkonz entrat ion im Blut gekoppelt sind,
brauchbar ist.
Obgleich Äthyl-oc-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat tatsachlicn
hinsichtlich seiner Cholesterin-senkenden Wirkung und seiBer geringen Toxizität ausgezeichnet arbeitet und in
der Praxis eingeführt ist, hat diese Verbindung docn einige Machteile. In manchen Fällen bewirkt sie unerwünschte
iüebenwirklingen wie Magenstörungen und Diarrhöe. Weiterhin
ist dieser Ester bei Zimmertemperatur in flüssigem Zustand, was nach pharmazeutischen Gesichtspunkten ein Maenteil ist.
Um diese Kachteile zu vermeiden, wurden von der Anmelderin α viele Derivate und Analoge der a-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
hergestellt und hinsichtlich ihrer Cholesterinsenkenden
Wirksamkeit geprüft. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß 2-(oc-(p-Ghlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonsäure,
die Verbindung der vorliegenden Erfindung, eine gleiche oder höhere Cholesterin-senkende Wirkung hat
als ü.thyl-a-(p~chlorphenoxy)-isobutyrat. Weiterhin hat die
Verbindung der vorliegenden Erfindung eine extrem geringe
—3— 109824/2264
iloxizität und zeigt sogar bei längerer Anwendung keine
Nebenwirkungen, wie sie bei klinischer Verwendung von
Atiii^l-a-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat auftraten.
Weiterhin wurde unerwartet festgestellt, daß die Verbindung
der vorliegenden Erfindung milde üoronar-erweiternde
una gegen die störung der rhytraiscfieri Tätigkeit gerichtete
(anti-arrhytmische) Wirksamkeit aufweist. Weil eine anormal hohe üholesterinkonzentration oftmals mit arteriellen
Goronarerkrankungen gekoppelt ist, sind derartige zusätzliche Wirksamkeiten von großer Bedeutung und erhöhen
den Wert der vorliegenden Verbindung als GholesterinsetiKendes
Mittel. Aus diesen zusätzlichen ,virkungen, die nicht von der oc-s-Cp-Ghlorphenoxy^isobuttersäure und deren
einfachen Derivaten, wie den einfachen Estern und Amiden,
Deicannt sind, lcann geschlossen werden, daß die 'Wirkung
der vorliegenden V-erbindung nicht dem Abbau der Isobuttersäure oüer deren einfachen Derivaten zuzuschreiben ist.
J^s ist daraus zu schließen, daß die Cholesterin-senkende
Wirkung der vorliegenden Verbindung als inr selbst innewohnend anzusprechen ist.
Die Herstellung der 2-(a-(p-Ghlorphenoxyj-isobutyryl)-aminoätnunsulfonsäure
wird in der Weise durchgeführt, daß man a-Cp-GhlorphenoxyJ-isobubtersäure oder deren funktiorielles
Derivat mit 2-Aminoäthansuifonsäure nach der in der Peptid- oder Penicillinchemie üblichen Verfahren
10982A/226A
BAD ORIGINAL
kuppelt.
Die Bezeichnung "funktionelles Derivat" der angegebenen
Säure beinhaltet oc-Cp-Chlorphenoxyi-äsobutyrylhalogenide
wie das Chlorid und Bromid, (x-(p-Ghlorphenoxy)-isobuttersäureanhydride
wie das einfache Anhydrid und die gemischten Anhydride und a-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäureester
wie einen reaktionsfähigen Ester, zum Beispiel p-Nitrophenylester.
Wenn die Säure selbst verwendet wird, wird die vorausgehende Kupplungsreaktion in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels
wie Carbodiiraid durchgeführt.
Sofern ein Halogenid oder Anhydrid verwendet wird, wird die vorausgehende Reaktion in Gegenwart einer Base als
Kondensierungsmittel durchgeführt. Zur Verwendung geeignete
Basen sind dem Fachmann bekannt und zu ihnen gehören Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide und -carbonate wie
Natrium-, Kalium- und GaIciumhydroxide und -carbonate und
organische Basen wie Triäthylamin. In dem Falle, daß das Reaktionsprodukt das Salz der gewünschten Säure ist, kann
es durch Behandlung mit einer geeigneten Säure in die freie Säure umgewandelt werden. Die freie Säure kann weiter, wenn
gewünscht, im Rahmen der vorliegenden Erfindung in ein physiologisch verträgliches Salz umgewandelt werden.
— 5—
109824/2264
Nach, dem insbesondere "bevorzugten Verfahren kann die vorliegende
Verbindung dadurch hergestellt werden, daß man <x-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäurechlorid
oder -anhydrid mit 2-Aminoäthansulfonsäure in Gegenwart von Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder -earbonat als Kondensierungsmittel
und in Wasser als Lösungsmittel zur Umsetzung bringt» Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch ist Zimmertemperatur
oder darunter vorzuziehen Das so erhaltene Reaktionsprodukt ist das Salz der als Kondensierungsmittel
verwendeten Base, d. h, ein Natrium- oder Kaliumsalz von 2- ( .χ. - (p-Chlorphenoxy) -isobutyryl) -aminoäthansulf onsäure.
Dieses Salz ist natürlich als hypocholestörinämisches Mittel
brauchbar und liegt im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Jedoch kann es, wenn gewünscht, in die freie Säure
dadurch umgewandelt werden, daß man es mit einer ausreichend starken Säure, vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure,
behandelt.
Wie bereits festgestellt, liegen ebenso im Rahmen der Erfindung
Salze der 2-(oc-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonsäure,
wobei diese Salze dadurch hergestellt werden, daß man die freie Säure mit einer Base mit einem
nicht toxischen pharmakologisch verträglichen Kation reagieren
läßt. Im allgemeinen wird jede Base, die ein Salz mit einer Sulfonsäure bilden kann und dessen pharmakolo-.
gische Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung hervorrufen, wenn es dem Körper zugeführt wird,
als nach der Erfindung geeignet anzu-109824/2284
sehen sein. Zu geeigneten Basen zur Herstellung der Salze gehören Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide und
-carbonate, Ammoniak und Amine wie Gholin, Hydroxyäthylamin und Piperidin. Die Salze sind der freien Säure funktionell
äquivalent.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden geprüft und es wurde festgestellt, daß sie eine ausgezeichnete
Cholesterin-senkende Wirksamkeit in Verbindung mit milder Coronar-erweiternder und anti-arrhytmischer Wirksamkeit
aufweisen. Die Verbindung kann allein oder zusammen mit anderen chemotherapeutischen Mitteln in Dosierungseinheiten und im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger
verabfolgt werden zur .Behandlung von verschiedenen Syndromen, die mit einer anormal hohen Konzentration von
Cholesterin verbunden sind, besonders zur Behandlung von Coronarerkrankungen und Arteriosklerose.
Pharmazeutische Zubereitungen nach der vorliegenden Erfindung enthalten die Verbindung der vorliegenden Erfindung,
gegebenenfalls zusammen mit anderen verträglichen chemotherapeutischen Mitteln, zusammen mit einem inerten
nicht-toxischen pharmazeutischen Streck- bzw. Verdünnungsmittel oder Träger und sie haben vorzugsweise die Form von
Pillen, Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulaten, Elixieren,
Sirup oder injizierbaren Lösungen, die nach den herkömmlichen Verfahren auf dem pharmazeutischen Gebiet herge-
-7-109824/2264
stellt werden.
Die Dosierung der vorliegenden Verbindung kann weitgehend
variiert werden, beispielsweise in Form von teilbaren Tabletten,
die 25, 50, 100, 125 und 250 mg Wirkstoff enthalten, um die Dosierung auf den zur Behandlung vorgesehenen
Patienten symptomatisch einzustellen. Diese Dosierungen liegen wesentlich unter der toxischen oder lethalen Dosierung
der vorliegenden Verbindung,
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Alle Temperaturen
sind in 0C angegeben und alle Schmelzpunkte sind
nicht korrigiert.
Eine Lösung von 12,5 S 2-Aainoäthansulfonsäure in 50 ml
Wasser, das 9 g Natriumhydroxid enthält, wird langsam tropfenweise zu2343 g a-(p~Chlorphenoxy)-isobutyrylchlorid
unter Rühren bei 20 zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt
und dann wird das Reaktionsgeeisch in einem Eisbad gekühlt.
Das ausgefällte Produkt wird filtriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 26,1 g
Natrium-2-(a-(p-chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonat
als farblose oder weiße Nadeln, Schmelzpunkt 198 bis 199°.
-8-
109624/2264
Analyse: errechnet für die Bruttoformel C* pEL [
(#): 41,9 G, 4,37 H, 4,08 N
gefunden (#): 41,4 0, 4,40 H, 3,95 N
Eine Lösung von 12,5 g 2-Aminoäthansulfonsäure in 50 ml
Wasser, das 14 g Kaiiumhydroxid enthält, wird langsam
tropfenweise zu 23»3 g a-(p-Chlorphenoxy)-isobutyrylchlorid
unter Rühren bei 20 oder darunter zugegeben. Die sich ergebende Lösung wird auf ein Drittel ihres Anfangsvolumens
unter reduziertem Druck konzentriert und über Nacht zur Ausfällung des Reaktionsprodukts stehengelassen. Nach Umkristallisieren
der Ausfällung aus Methanol erhält man 27,8 g Kalium-2-(a-(p-chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonat
als farblose oder weiße Nadeln oder Flocken mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 195°·
Aminoathansulfonsaure (12,5 g) wird in einer Lösung von
10 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser gelöst und tropfenweise zu 50 g (x-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäureanhydrid
bei 10 bis 15° unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren bei 20° fortgesetzt, bis eine homogene
Lösung erhalten wird. Dann wird die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausgefällte a-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
wird durch Filtrieren entfernt.
109824/2264
Die erhaltene klare Lösung läßt man über Nacht unter Bildung einer weißen Ausfällung stehen. Nach Umkristallisieren
dieser Ausfällung aus Methanol werden 23 g Natrium-2-(a-(p-chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonat
als weiße Nadeln erhalten, Schmelzpunkt 196 bis 197°·
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, ausgenommen daß 25,5 g Natriumcarbonat und 100 ml Wasser anstelle des g
Natriumhydroxids (9 g) und Wasser (50 nil) verwendet werden.
Das gewünschte Natriumsalz (26 g) wird erhalten. Schmelzpunkt 198°.
Natrium-2-(a-(p-chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulf-onat
(20 g), erhalten wie in Beispiel 1, wird in 90 nil
konzentrierter Salzsäure suspendiert und bei Hückflußtemperatur 15 Minuten erhitzt. Das unlösliche Material wird
abfiltriert und das Filtrat mehrere Stunden unter Bildung ^
einer Ausfällung von weißen Nadeln stehengelassen. Nach Umkristallisieren dieser Ausfällung erhält man 15,2 g 2-(a-(p-Ohlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonsäure
als farblose Nadeln oder Flocken mit einem Schmelzpunkt von
Verwendet man Kaliura-2-(a-(p-chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonat,
hergestellt wie in Beispiel 2, anstelle
-10-109824/2264
- ίο -
des Natriumsalzes des vorausgehenden Verfahrens, so wird dasselbe Ergebnis erhalten.
Die freie üäure kann zu dem gewünschten Salz beispielsweise
wie folgt umgewandelt werden. 10 g 2-(oc-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonsäure
wird in gesättigter Natriumchloridlösung gelöst. Das unlösliche Material wird, sofern möglich, abfiltriert und dann läßt man das
i'iltrat mehrere Stunden unter Kühlen stehen, wodurch man 9,5 S Natrium-2-(a-(p-chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonat.erhält.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung einiger typischer Dosierungsformen, die die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung zur therapeutischen Verwendung geeignet machen.
2-(a-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonsäure,
250 Teile, werden gemahlen und 47 Teile Milchzucker und
3 Teile Magnesiumstearat werden durch ein üieb dem Pulver
zugegeben. Die kombinierten Bestandteile werden dann 10 Minuten gut gemischt und in trockene Gelatinekapseln gefüllt
unter Bildung von Kapseln mit einem Gehalt von 250 mg
Wirkstoff pro Kapsel.
-11-
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Ein Gemisch von 250 g 2-(a-(p~Chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonsäure,
100 g Stärke, 44 g Alginsäure und 3 g Magnesiumstearat werden in Klumpen gepreßt, die in
Granulate gebrochen werden. Die Granulate läßt man durch ein geeignetes Sieb laufen und 5 g Magnesiumstearat werden
zugegeben. Das Gemisch wird dann in Tabletten gepreßt, die 250 mg Wirkstoff pro Tablette enthalten.
Es folgen einige pharmakologische Eigenschaften der Ver- (|
bindung dieser Erfindung im Vergleich zu einer bekannten Verbindung, nämlich Äthyl-a-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat.
1) Toxizität (kDcQ bei Mäusen)
2-(a-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonsäure:
Mehr als 8 g/kg Körpergewicht, oral Äthyl-a-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat:
g/kg Körpergewicht, oral
2) Wirkung; auf die Konzentration von Cholesterin und Tri glycerid im Blut
Männliche Winstar-Ratten mit einem Gewicht von etwa $50 g
werden in fünf Gruppen zu je 15 Tieren, zwei Versuchsgruppen, zwei Standardgruppen und eine Kontrollgruppe eingeteilt.
In den Versuchsgruppen werden 1 oder 2 Milligramm-Äquivalente (mäq) 2-(a-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthan-
-12-109824/2264
sulfonsäure (I) pro kg Körpergewicht pro Tag in vierzehn
aufeinanderfolgenden Tagen verabfolgt. Den Standardgruppen
werden entsprechend einer oder zwei Milligrammäquivalente Äthyl-oc-(p--chlorphenoxy)-isobutyrat (II) verabfolgt. Die
Kontrollgruppe wird nicht behandelt.
22 Stunden nach der Endverabfolgung wurde Jedes Tier leicht
anästhesiert und dann wurde das ganze Blut aus der Oberschenkelarterie zur Analyse entfernt.
Der Cholesterin- und Triglyceridgehalt im Blut wurde
kolorimetrisch nach den von Zurkowski, P. (Clin. Ghea. 10,
4-51) und von Sardesai, V. M. und harming, J. A. (Clin. Chem.
14, 156) beschriebenen Verfahren bestimmt.
Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen I und II
zusammengefaßt.
109824/2264
Kontrolle | Cholesterin + | I 2 mäq |
II 1 mäq |
2 mäq | |
l'abelle I | 82 | 1 mäq | 79 | 82 | 93 |
Konzentrationen (mg/ml) | 65 | 92 | 57 | 70 | 94 |
Behandlung | 74 130 82 |
62 | 83 58 58 |
76 77 99 |
70 70 53 |
65 | 72 70 71 |
64 | 59 | 59 | |
77 | 59 | 75 | 94 | 58 | |
Cholesterin- konzentra- tionen (mg/ml) |
112 | 70 | 53 | 76 | 80 |
59 | 89 | 87 | 80 | 66 | |
94 | 76 | 58 | 53 | 64 | |
106 | 89 | 88 | 71 | 76 | |
110 | 63 | 70 | 68 | 70 | |
95 | 58 | 68 | 65 | 57 | |
105 | 95 | 70 | 73 | 76 | |
89,7 | 84 | 69,1 | 74,6 | 70,4 | |
75,0 | 23,0 | 16,8 | 21,5 | ||
16,4 | |||||
Durchschnitt (mg/ml) |
|||||
Prozentuale Verringerung |
-14-
109824/22ΘΑ
2Ü59620
Tabelle II
Triglycerid +-Konzentrationen (ms/ml)
I II
Behandlung Kontrolle 1 raäq 2 raäq 1 mäq 2 raäq
70 46 97 45 41
49 40 97 45 105 82
Triglyceridkonzentrationen
(mg/ml)
56 67
50 | 63 | 73 | 61 |
46 | 38 | 60 | 52 |
28 | 29 | 41 | 51 |
28 | 32 | 30 | 47 |
31 | 55 | 45 | 66 |
37 | 41 | 52 | 30 |
73 | 43 | 70 | 51 |
72 | 38 | 43 | 25 |
23 | 39 | 55 | 11 |
57 | 64 | 41 | 66 |
42 | 45 | 37 | 46 |
48 | 40 | 29 | 28 |
57 | 30 | 34 | 44 |
56 | 52 | 49 | 43 |
Durchschnitt (mg/ml) |
67,1 | 46 | ,3 | 43 | ,5 | 47 | ,1 | 44 | ,4 |
Prozentuale Ver ringerung |
31 | ,0 | 35 | ,2 | 29 | ,8 | 33 | ,8 |
Diese Versuche wurden im Winter durchgeführt, wenn die
Cholesterinsenkung geringer war.
-15-
109824/2264
Die Ergebnisse zeigen erkennbar, daß die vorliegende Verbindung in bedeutender Weise die Gholesterinkonzentration
verringert und daß die Wirkung ungefähr gleich, bis höher
ist als die von Äthyl-α-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat.
5) Wirkung auf die Arrhythmie
Männliche MeerschveLnchen mit einem Gewicht von 350 bis
400 g wurden mit 1 g/kg Urethan (i.P.) anästhesiert. Es
wurde ein bilateraler Schnitt an den zervikalen vagosympathetischen
Strängen durchgeführt und das peripherale Ende des rechten Strangs wurde für die elektrische ötimu- %
lierung (10 V, 0,5 msec, 5-8 Hz) präpariert« Die Versuchsoder Standardsubstanz wurde intravenös 20 Sekunden vor dem
Beginn der vagalen Stimulierung injiziert und Änderungen der Herztätigkeit wurden mittels Elektrοcardiogramm festgestellt.
Zu diesem Verfahren wurde die Schwellendosis Adrenalin zur Bewirkung von Arrhythmie vorausgehend jedem
Tier verabfolgt und die Änderung der Adrenalinschwelle nach Verabfolgung'der Versuchssubstanz wurde festgehalten
(siehe Hobert, J.und Bear, H., J. Pharmacol., 129, 36). a
60- und 1OO#ige Depressionen wurden durch Verabfolgung
von 0,6 und 0,8 Milligrammäquivalenten/kg 2-(<x-(p-Ghlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonsäure
(I) gebildet. 0,8 mäq/kg der Verbindung (I) entsprachen etwa 20 mg/kg
Ghinidinsulfat hinsichtlich der anti-arrhytmischen Wirkung.
-16-109824/2264
In ähnlicher Weise wurde die Dauer der Wirksamkeit geprüft. Die Dauer von mehr als 0,6 raäq/kg der Verbindung (I)
hielt 4 bis 6 Stunden an, während die Wirkung von 20 mg/kg Chinidinsulfat 1 bis 2 Stunden dauerte.
Eine solche anti-arrhytmische Wirksamkeit wurde bei Versuchen
mit Äthyl-oc-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat nicht festgestellt.
4) Koronar-erweiternde Wirkung
Die Coronar-erweiternden Wirkungen von 2-(oc-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonsäure
(I) und Äthyl-cx-(pchlorphenoxy)-isobutyrat (II) wurden unter Verwendung von
Herzen männlicher Kaninchen nach dem Langendorff-Verfahren (Cunn, J..Physiol., 46, 506) untersucht.
Die Ergebnisse sind der Tabelle III zu entnehmen.
Versuchs- Anzahl der Durchschnitts-^- substanz Dosis Tiere satz der Zunahme
d.Coronarfflusses
I 2,5 mg (7,3/uM) 5 10,4
I 5,0 mg (14,6/UM) 5 12,4
II 7,1 mg (29,2/uM) 5 O
-17-
109824/2264
Claims (1)
- Patentansprüche:, 2-(a-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryl)~aminoäthansulfonsäure und ihre physiologisch verträglichen Salze.2. Pharmazeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-(a-(p-Ghlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonsäure oder ihre physiologisch verträglichen balze als Wirkstoff im Geraisch mit einem pharmazeutischen Streck- bzw. Verdünnungsmittel oder !'rager enthält.5. Verfahren zur Herstellung von 2-(oc-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonsäure oder deren physiologisch verträglichen Salze dadurch gekennzeichnet, daß man a-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure oder ihr funktionelles Derivat mit 2-Aminoäthansulfonsäure kuppelt, wenn das Kupplungsprodukt das Salz der 2-(a-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonsäure ist, gegebenenfalls dieses Salz in die freie Säure umwandelt und, wenn gewünscht, die freie Säure in ihr physiologisch verträgliches Salz weiter umwandelt.4. Verfahren gemäß Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß man a-(p-Ghlorphenoxy)-isobuttersäure mit 2-Aminoäthansulfonsäure in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Garbodiimid kuppelt.-18-109824/22642Ü596205. Verfahren gemäß Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, daß man als funktionelles Derivat der (x-(p-Ghlorphenoxy)-isobuttersäure ein Halogenid wie das Chlorid oder Bromid, ein Anhydrid wie das einfache Anhydrid oder gemischte Anhydride, oder einen Ester wie einen reaktionsfähigen Ester, zum Beispiel p-Nitrophenylester, verwendet.6. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 5 dadurch gekennzeichnet, daß man als funktionelles Derivat das Chlorid oder Anhydrid der Säure verwendet und die Kupplungsreaktion in Gegenwart einer Base als Kondensierungsmittel wie einem Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat oder einer organischen Base durchführt.7. Verfahren zur Herstellung von 2-(oc-(p-Chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonsäure dadurch gekennzeichnet, daß man oc-(p-Chlorphenoxy)~isobuttersäurechlorid oder -anhydrid mit 2-Aminoäthansulfonsäure in Gegenwart von Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat in Wasser umsetzt und das so erhaltene Natrium- oder Kalium-2-(a-(p-chlorphenoxy)-isobutyryl)-aminoäthansulfonat in die freie Säure am Rückfluß in konzentrierter Salzsäure umwandelt.109824/2264
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