DE69218557T2 - Stabile Zusammensetzung die ein Enalapril-Salz enthält, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
Stabile Zusammensetzung die ein Enalapril-Salz enthält, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung gehört ins Gebiet der pharmazeutischen Chemie und betrifft eine stabile Zusammensetzung von Enalaprilsalz der Formel (I)
- ein Verfahren zur deren Herstellung sowie deren Verwendung
- Es bestand der Bedarf, eine stabile Zusammensetzung von Enalaprilsalz zu finden.
- In bekannten Zusammensetzungen stellt Enalaprilmaleat den Wirkstoff dar. Eine solche Zusammensetzung wird z.B. in US Patent 4 3754 829, und zwar in Kapsel- oder Tabelttenform beschrieben.
- Die stabile Zusammensetzung von Enalaprilsalz wird so hergestellt, dass eine Verbindung der Formel II
- in demineralisiertem Wasser suspendiert wird, dazu eine stöchiometrische Menge einer entsprechenden Natriumverbindung wie z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid zugegeben wird und anschliessend zu diesem in situ hergestellten Enalaprilnatriumsalz der Formel (I)
- Formulierungszusätze zugegeben werden, worauf das Ganze homogenisiert und formuliert wird.
- Formulierungszusätze sind z.B. Cellulose, Lactose verschiedener Dimensionen, Alkohole, Säuren, Basen, Farbstoffe, Stärke, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat usw. Das Natriumsalz kann auch in Kombination mit anderen Antihypertensionsmitteln (Atenolol) und/or Diuretika (Hydrochlorthiazid) sein.
- Ein Gegenstand der Erfindung ist auch die gemäss dem obigen Verfahren erhaltene stabile Zusammensetzung von Enalaprilsalz, insbesondere in Tablettenform.
- Eine solche Zusanimensetzung ist bisher noch nicht beschrieben worden.
- Enalaprilnatriumsalz der Formel I ist ein Prodrug, das zur Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten, insbesondere von erhöhtem Blutdruck verwendet wird und das den gleichen Wirkstoff wie jedes andere Prodrug, dessen Molekül einen Enalaprilteil aufweist, abgibt.
- Es soll bemerkt werden, dass die erfindungsgemässige stabile Zusammensetzung von Enalapril so formuliert wird, dass Enalaprilmaleat vorübergehend zu Enalaprilnatriumsalz umgesetzt wird. Anschliessend wird nach Auflösung einer solchen Zusammensetzung, insbesondere einer Tablette, das Enalapril aus dieser Temporärform freigestzt. Dadurch wird eine vollständige Durchfürhung des Absorptionsverfahrens ermöglicht (siehe Beispiel 8 und Diagramm 1).
- Die nach der oralen Verabreichung von Tabletten, die aus 2,5 bis 20 mg von Enalaprilmaleat zubereitet sind und 2 bis 16 mg Enalapril in Natriumsalzform enthalten, ermittelten Plasmakonzentrationen gewährleisten eine zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck notwendige therapeutische Wirksamkeit (siehe Beispiel 9).
- Tagesdosen betragen zwischen 4 und 64 mg von Enalapril in Natriumsalzform.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, jedoch in keiner Hinsicht eingeschränkt.
- Zu in demineralisiertem Wasser (800 ml) suspendierten Enalaprilmaleat (250 g) wurde eine Natriumhydroxidlösung (60 g Natriumhydroxid in 400 ml demineralisiertem Wasser) zugegeben. Zur so erhaltenen klaren Lösung von Enalaprilnatriumsalz wurden Maisstärke (400 g) und Farbstoffe (30 g) zugegeben, worauf es bis Erhaltung eine gleichmässig gefärbten Gemisches gerührt wurde. Zu diesem Gemisch wurde Lactose 80 (3125 g) zugegeben und die nasse Masse wurde bei einer Temperatur von 40 bis 50ºC getrocknet. Zur getrockneten Masse wurden Maisstärke (125 g), Talk (150 g) und Magnesiumstearat (43 g) zugegeben, worauf es 15 bis 30 Minuten homogenisiert wurde. Das so erhaltene homogene Gemisch wurde zur Herstellung von Tabletten verwendet.
- Zu in demineralisiertem Wasser (800 ml) suspendiertem Enalaprilmaleat (250 g) wurde eine Natriumcarbonatlösung (81 g Na&sub2;CO&sub3; in 490 ml demineralisiertem Wasser) zugegeben. Zur so erhaltenen klaren Lösung von Enalaprilnatriumsalz wurden Maisstärke (400 g) und Farbstoff (30 g) zugegeben worauf es bis zur Erhaltung eines gleichmässig gefärbten Gemisches gerührt wurde. Zum gleichmässig gefärbten Gemisch wurde Lactose 80 (3125 g) zugegehen und die nasse Masse wurde bei einer Temperatur von 40 bis 50ºC getrocknet. Zur getrockneten Masse wurden Maisstärke (125 g), Talk (150 g) und Magnesiumstearat (43 g) zugegeben, worauf es 15 bis 30 Minuten homogenisiert wurde. Das so erhaltene homogene Gemisch wurde zur Herstellung von Tabletten verwendet.
- Zu in demineralisiertem Wasser (1200 ml) suspendiertem Enalaprilmaleat (250 g) wurde Natriumhydrogencarbonat (125 g) portionsweise zugegeben. Zur so erhaltenen klaren Lösung von Enalaprilnatriumsalz wurden Maissärke (400 g) und Farbstoff (30 g) zugegeben, worauf es bis zur Erhaltung eines gleichmässig gefärbten Gemisches gerührt wurde. Zum gleichmässig gefärbten Gemisch wurde Lactose 80 (3125 g) zugegeben und die nasse Masse wurde bei einer Temperatur von 40 bis 50ºC getrocknet. Zur getrockneten Masse wurden Maisstärke (125 g), Talk (150 g) und Magnesiumstearat (43 g) zugegeben, worauf es 15 bis 30 Minuten homogenisiert wurde. Das so erhaltene Homogenat wurde zur Herstellung von Tabletten verwendet.
- Zu in demineralisiertern Wasser (1200 ml) suspendiertern Enalaprilmaleat (200 g) wurde eine Natriumhydroxidlösung (48 g in 400 ml Wasser) zugegeben. Zur so erhaltenen klaren Lösung von Enalaprilnatriumsalz wurden Polyvinylpirrolidon K 25 (136 g), Ethanol (400 g), Maisstärke (766 g) und Farbstoff (24 g) zugegeben, worauf es bis zur Erhaltung eines gleichmässig gefärbten Gemisches gerührt wurde. Zum gleichmässig gefärbten Gemisch wurde Lactose 80 (5160 g) zugegeben und die nasse Masse wurde bei einer Temperatur von 40 bis 50ºC getrocknet. Zur getrockneten Masse wurden Stärke 1500 (200 g), Talk (240 g) und Magnesiumstearat (68 g) zugegeben, worauf es 15 bis 30 Minuten homogenisiert wurde. Das so erhaltene Homogenat wurde zur Herstellung von Tabletten verwendet.
- Zu in demineralisiertem Wasser (1600 ml) suspendiertem Enalaprilmaleat (200 g) wurde Natriumhydrogencarbonat (100 g) portionsweise zugegeben. Zur so erhaltenen klaren Lösung von Enalaprilnatriumsalz wurden Polyvinylpirrolidon K 25 (136 g), Ethanol (400 g), Maisstärke (766 g) und Farbstoff (24 g) zugegeben, worauf es bis zur Erhaltung eines gleichmässig gefärbten Gemisches gerührt wurde. Zum gleichmässig gefärbten Gemisch wurde Lactose 80 (5160 g) zugegeben und die nasse Masse wurde bei einer Temperatur von 40 bis 50ºC getrocknet. Zur getrockneten Masse wurden Stärke 1500 (200 g), Talk (240 g) und Magnesiumstearat (68 g) zugegeben, worauf es 15 bis 30 Minuten homogenisiert wurde. Das so erhaltene Homogenat wurde zur Herstellung von Tabletten verwendet.
- Ein Gemisch von Enalaprilmaleat (200 g), Polyvinylpirrolidon K 25 (136 g), Maissärke (766 g), Farbstoff (24 g) und Natriumhydrogencarbonat (100 g) wurde bis zur Erhaltung eines gleichmässig gefärbten Gemisches gerührt. Zum gleichmässig gefärbten Gemisch wurden Lactose 80 (5160 g), Stärke 1500 (200 g), Talk (240 g) und Magnesiumstearat (68 g) zugegeben, worauf es 15 bis 30 Minuten homogenisiert wurde. Das so erhaltene Homogenat wurde zur Herstellung von Tabletten verwendet.
- Stabilitätsstudien wurden mit Tabletten gemäss Beispielen 5 und 6 unter den in Tabelle 1 beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Es wurden der Gehalt von Enalaprilnatriumsalz (NaE) und die Anwesenheit von Zerfallsprodukt 2-(1- Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl-3-methyl-hexahydropyrolo)-[1,2-a]-pirazin-1,4-dion (DKP) kontrolliert. Tabelle 1 Stabilität von Enalaprilnatriumsalz in Tabletten
- RT = Raumtemperatur
- RH = relative Feuchtigkeit
- Aus der obigen Tabelle ist es ersichtlich, dass das in situ hergestellte Enalaprilnatriumsalz in einer pharmazeutischen Zusammensetzung stabiler ist, als wenn Enalaprilmaleat und Natriumhydrogencarbonat (EM + NaHCO&sub3;) nur physisch vermischt werden.
- Gemäss Beispielen 5 und 6 hergestellte Tabletten wurden auf ihre Auflösungscharakteristika untersucht. Zur Bewertung des Auflösungsprofils wurde eine Standardmethode (USP XXII) angewendet. Die Ergebnisse sind im Diagramm 1 in % des gelösten Enalaprilmaleats dargestellt.
- Nach der peroralen Verabreichung von den 6 mg Enalapril in Natriumsalzform enthaltenden Tabletten wurden Plasmaspiegel analysiert. Die folgenden Enalaprilatkonzentrationen wurden ermittelt.
Claims (5)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Enalaprilsalz der Formel (I)
enthält.
2. Verfahren zur Herstellung der stabilen Zusammensetzung von Enalaprilsalz
der Formel (I)
dadurch gekennzeichnet dass eine Verbindung der Formel (II)
in demineralisiertem Wasser suspendiert wird, dazu eine stöchiometrische Menge
einer entsprechenden Natriumverbindung wie z.B. Natriumcarbonat,
Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid zugegeben wird und anschliessend zu
diesem in situ hergestellten Enalaprilnatriumsalz der Formel (I)
Formulierungszusätze zugegeben werden, worauf das Ganze homogenisiert und
formuliert wird.
3. Stabile Zusammensetzung von Enalaprilnatriumsalz, dadurch
gekennzeichnet, dass sie gemäss dem Verfahren nach Anspruch 2 erhalten wird.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3 dadurch gekennzeiclinet, dass sie eine
Tablettenform aufweist.
5. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 3 als Prodrug zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten,
insbesondere von erhöhtem Blutdruck.
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