DE3877331T2 - Exifon und ein wasserloesliches polymer enthaltende pharmazeutische zubereitung. - Google Patents

Exifon und ein wasserloesliches polymer enthaltende pharmazeutische zubereitung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die umfaßt eine physikalische Mischung, die Exifone und ein wasserlösliches Cellulosederivat enthält, welche die geringe Absorbierbarkeit von Exifone bei oraler Verabreichung verbessert und daher auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendbar ist.
  • Exifone, das die nachstehend angegebene Struktur hat, ist verwendbar als Mittel zur Verbesserung des Cerebralstoffwechsels und es ist beispielsweise wirksam bei der Behandlung der Älters-Dementia und der Cerebrovasculär-Dementia. [2,3,4,3',4',5'-Hexahydroxybenzophenon ]
  • In FR-A-2377202 ist beispielsweise eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von funktionellen Störungen und Stoffwechselunregelmäßigkeiten, die aus einer cerebralen und/oder peripheren Kreislaufinsuffizienz resultieren, beschrieben, die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) Exifone im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.
  • Exifone ist jedoch in Wasser schwerlöslich (Sättigungslöslichkeit: etwa 70 bis 80 ug/ml) und hat den Nachteil, daß dann, wenn es als konventionelle pharmazeutische Zusammensetzung oral verabreicht wird, es im Blutkreislauf schlecht absorbiert wird und daher seine Bioverfügbarkeit gering ist. Deshalb ist die Entwicklung einer neuen pharmazeutischen Zusammensetzung, mit der dieser Nachteil überwunden wird, erwünscht.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nun gefunden, daß der obengenannte Nachteil dadurch überwunden werden kann, daß man Exifone und ein wasserlösliches Cellulosederivat miteinander mischt und als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen wurde die vorliegende Erfindung gefunden.
  • Mit der vorliegenden Erfindung ist es zum erstenmal gelungen, den obengenannten Nachteil von Exifone zu überwinden.
  • Die erfindungsgemäße neue pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt eine physikalische Mischung, die Exifone und ein wasserlösliches Cellulosederivat enthält. Durch die gleichzeitige Anwesenheit von Exifone und eines wasserlöslichen Cellulosederivats wird der Nachteil, daß Exifone in Wasser schwerlöslich (kaum löslich) ist, verbessert und bei der oralen Verabreichung kann eine hohe Bioverfügbarkeit erzielt werden.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann ferner erforderlichenfalls enthalten einen oder mehrere konventionelle Zusätze, wie sie üblicherweise in dem Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie z.B. Desintegrationsmittel, Gleitmittel (Schmiermittel), Exzipienten und Färbemittel. Die Dosierungsform ist nicht kritisch und bei oraler Verabreichung kann die Zusammensetzung je nach Wunsch in Form von Pulvern, feinen Körnchen, Granulaten, Kapseln, Tabletten und filmbeschichteten Tabletten verwendet werden.
  • Geeignete Beispiele für das wasserlösliche Cellulosederivat, das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet werden soll, sind solche, wie sie üblicherweise auf diesem Gebiet des Standes der Technik verwendet werden, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose. Unter diesen gehören zu den besonders bevorzugten Cellulosederivaten Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose.
  • Beispiele für geeignete Desintegrationsmittel können sein Stärkearten (wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Hydroxypropylstärke, Carboxymethylstärkenatrium), Cellulosederivate (wie Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose). Zu geeigneten Gleit- bzw. Schmiermitteln können beispielsweise gehören Talk, Wachsarten (wie weißes Bienenwachs, gehärtete Öle), Stearinsäure-Arten (wie Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat). Zu geeigneten Exzipienten können beispielsweise gehören Zucker (wie Lactose, Saccharose), Stärkearten (wie Maisstärke), Cellulosederivate (wie mikrokristalline Cellulose), anorganische Calciumsalze (wie Calciumhydrogenphosphat, Calciumsulfat), und zu geeigneten Färbemitteln können beispielsweise Teerfarbstoffe gehören.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die umfaßt eine physikalische Mischung, die Exifone und ein wasserlösliches Cellulosederivat enthält, kann hergestellt werden, indem man Exifone und das obengenannte wasserlösliche Cellulosederivat, erforderlichenfalls zusammen mit dem (den) obengenannten konventionellen Zusatz (Zusätzen) compoundiert (mischt) und dann die Mischung in die gewünschte Dosierungsform überführt.
  • Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutische Zusammensetzung durch Compoundieren (Mischen) von Exifone und einem wasserlöslichen Cellulosederivat ist das Verfahren, bei dem diese Substanzen miteinander gemischt werden und das Verfahren wird nachstehend näher beschrieben.
    • Verfahren zum Mischen der Substanzen
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann hergestellt werden durch Mischen von Exifone mit einem wasserlöslichen Cellulosederivat, erforderlichenfalls zusammen mit einem oder mehreren konventionellen Zusätzen.
  • Die Mischvorrichtung, wie sie bei diesem Verfahren verwendet werden soll, kann irgendeine beliebige Mischvorrichtung sein, wie sie üblicherweise auf diesem Gebiet der Technik verwendet wird. Zur weiteren Herabsetzung der Teilchengröße kann die resultierende Mischung gemahlen werden. Das Mahlen kann unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt werden.
  • Die so hergestellte Mischung, umfassend eine physikalische Mischung, die Exifone und ein wasserlösliches Cellulosederivat enthält, kann gewünschtenfalls in verschiedene Dosierungsformen überführt werden unter Anwendung von Stufen, wie sie üblicherweise auf diesem Gebiet des Standes der Technik angewendet werden, beispielsweise durch Mahlen, Sieben, Verkneten, Granulieren, Tablettieren und Beschichten. Diese Stufen können auf konventionelle Weise durchgeführt werden.
  • Dieses Verfahren zum Mischen der Substanzen ist geeignet für die industrielle Herstellung, weil es leicht durchzuführen ist.
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung nach diesem Verfahren ist es besonders bevorzugt, das gemischte Pulver mit einem geeigneten Verknetungslösungsmittel zu verkneten und dann das verknetete Material in die gewünschte Dosierungsform zu überführen. Beispiele für geeignete Verknetungslösungsmittel sind Wasser, Ethanol und Mischungen davon.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die Exifone und ein wasserlösliches Cellulosederivat umfaßt, kann nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Bei ihrer Herstellung können die Art und Menge des wasserlöslichen Cellulösederivats und des (der) zu verwendenden Zusatzes (Zusätze) in geeigneter Weise ausgewählt werden in Abhängigkeit beispielsweise von der gewünschten Dosierungsform, dem gewünschten Gehalt an Exifone darin, dem gewünschten Auflösungsmuster von Exifone und dgl.
  • Das Compoundierverhältnis (Mischungsverhältnis) zwischen Exifone und dem Cellulosederivat beträgt vorzugsweise etwa 1:0,01 bis etwa 1:7, insbesondere 1:0,05 bis 1:5, bezogen auf das Gewicht.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
    • I. Verfahren zum Mischen der Substanzen Beispiel 1
  • Exifone (10 g) wurde zusammen mit TC-5R (5 g) (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Shin-Etsu Chemical; Gattungsname: Hydroxypropylmethylcellulose) und Explotab (2,5 g) (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Kimura Sangyo; Gattungsname: Carboxymethylstärkenatrium) in einen Polyethylenbeutel eingeführt und der Inhalt wurde durch gutes Schüteln gemischt, wobei man ein gemischtes Pulver erhielt, das TC-5R-behandeltes Exifone enthielt.
    • Beispiel 2
  • Exifone (10 g) und TC-5R (5 g) wurden in einen Polyethylenbeutel eingeführt und der Inhalt wurde durch gutes Schütteln durchmischt, dann wurde die Mischung in einer Kaffeemühle 5 min lang gemahlen. Zu der gemahlenen Mischung wurde Explotab (2,5 g) zugegeben und das Ganze wurde in einen Polyethylenbeutel eingeführt und durch gutes Schütteln desselben gemischt, wobei man ein gemischtes Pulver erhielt, das TC-5R-behandeltes Exifone enthielt.
    • Beispiel 3
  • Nachdem Exifone (10 g) und TC-5R (0,5 g) gemeinsam in einem Becher gemischt worden waren, wurde die resultierende Mischung dann mit einer 20 %igen wäßrigen Ethanollösung (4 ml) verknetet und granuliert. Nach dem Trocknen im Vakuum wurden die Körnchen in einem Mörser auf eine geeignete Teilchengröße gemahlen und in Kapseln Nr. 0 eingefüllt, wobei man eine eingekapselte Zusammensetzung erhielt.
  • Die Formulierung pro Kapsel war wie folgt Exifone TC-5R
    • Beispiel 4
  • Eine eingekapselte Zusammensetzung mit der nachstehend angegebenen Formulierung wurde hergestellt aus Exifone (10 g) und HPC-L (0,5 g) (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Nippon Soda; Gattungsname: Hydroxypropylcellulose) auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3: Exifone HPC-L
    • Beispiel 5
  • Exifone (10 g) wurde mit TC-5R (1,5 g) in einem Becher gemischt und dann wurde die Mischung mit einer 20 %igen wäßrigen Ethanollösung (5 ml) verknetet und granuliert. Nach dem Trocknen im Vakuum wurden die Körnchen in einem Mörser gemahlen und dann zusammen mit Explotab (0,35 g) in einen Polyethylenbeutel eingeführt und die Mischung wurde durch gutes Schütteln des Beutels gemischt, wobei man ein TC-5R-behandeltes Pulver erhielt. Dieses gemischte Pulver wurde in Kapseln Nr. 0 eingefüllt, wobei man eine eingekapselte Zusammensetzung erhielt, wobei jede Kapsel die folgende Formulieung aufwies: Exifone TC-5R Explotab
    • Beispiel 6
  • Zu dem gemischten Pulver, umfassend TC-5R-behandeltes Exifone, das auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 erhalten worden war, wurde Magnesiumstearat (0, 15 g) zugegeben und mittels einer Einfachstanzen-Tablettiervorrichtung tablettiert zur Herstellung von Tabletten, die jeweils die folgende Formulierung hatten: Exifone TC-5R Explotab Magnesiumstearat
    • Beispiel 7
  • Eine eingekapselte Zusammensetzung wurde hergestellt aus Exifone (10 g) und TC-5R (2,5 g) auf ähnliche Weise wie im Beispiel 3 und jede Kapsel wies die folgende Formulierung auf: Exifone TC-5R
    • Beispiel 8
  • Eine eingekapselte Zusammensetzung wurde hergestellt aus Exifone (10 g), TC-5R (2,5 g) und Explotab (2,5 g) auf ähnliche Weise im Beispiel 5, wobei jede Kapsel die folgende Formulierung aufwies: Exifone TC-5R Explotab
    • Beispiel 9
  • Eine eingekapselte Zusammensetzung wurde hergestellt aus Exifone (10 g), TC-5R (5 g) und Explotab (2,5 g) auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5, wobei jede Kapsel die folgende Formulierung aufwies: Exifone TC-5R Explotab
    • Beispiel 10
  • Eine eingekapselte Zusammensetzung wurde hergestellt aus Exifone (10 g), TC-5R (10 g) und Explotab (5 g) auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5, wobei jede Kapsel die folgende Formulierung aufwies: Exifone TC-5R Explotab
    • Beispiel 11
  • Eine eingekapselte Zusammensetzung wurde hergestellt aus Exifone (10 g), TC-5R (30 g) und Explotab (20 g) auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5, wobei jede Kapsel die folgende Formulierung aufwies: Exifone TC-5R Explotab
    • Beispiel 12
  • Eine eingekapselte Zusammensetzung wurde hergestellt aus Exifone (10 g), TC-5R (50 g) und Explotab (20 g) auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5, wobei jede Kapsel die folgende Formulierung aufwies: Exifone TC-5R Explotab
    • Beispiel 13
  • Exifone (200 g) und TC-5R (100 g) wurden miteinander gemischt durch gutes Schütteln in einem Polyethylenbeutel, die Mischung wurde dann mit einer 20 %igen wäßrigen Ethanollösung (80 ml) als Verknetungslösungsmittel verknetet und unter Verwendung eines Planetar-Mischers zum Verkneten granuliert. Die erhaltenen Körnchen wurden im Vakuum bei 40ºC getrocknet und dann unter Verwndung einer Mühle vom Tornado-Typ (20 mesh) gemahlen. Das erhaltene Pulver wurde mit Explotab (27 g) in einem Polyethylenbeutel gemischt und die resultierende Mischung wurde in Kapseln Nr. 0 eingefüllt, wobei man eine eingekapselte Zusammensetzung erhielt, die jeweils die folgende Formulierung aufwies: Exifone TC-5R Explotab
    • Beispiel 14
  • 1) Zu einem TC-5R-behandelten Pulver (vor dem Einfüllen in Kapseln), wie es im Beispiel 13 erhalten worden war, wurden Explotab, Avicel (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Asahi Chemical Industry; Gattungsname: mikrokristalline Cellulose) und Magnesiumstearat zugegeben und dann wurde die Mischung auf konventionelle Weise tablettiert zur Herstellung von Tabletten, die jeweils die folgende Formulierung aufwiesen: Exifone TC-5R Explotab Avicel Magnesiumstearat
  • 2) Die obigen Tabletten wurden nach einem konventionellen Verfahren mit einem Film beschichtet unter Bildung von Film-beschichteten Tabletten. Die Formulierung der Filmüberzugsschicht pro Tablette war die folgende: TC-5R Polyethylenglycol 6000 Titanoxid gelbes Eisensesquioxid
    • Beispiel 15
  • Exifone (750 g), TC-5R (375 g), Explotab (101,25 g), Lactose (678,75 g) und Avicel (678,75 g) wurden gemischt, granuliert mit einer wäßrigen Lösung von Citronensäure (18,75 g), getrocknet und gesiebt nach einem konventionellen Verfahren, wobei man Körnchen (2540 g) erhielt. Die erhaltenen Körnchen wurden mit Magnesiumstearat (33,08 g) gemischt und dann auf konventionelle Weise tablettiert. Die so erhaltenen Tabletten wurden nach einem konventionellen Verfahren mit einem Filmüberzug versehen, wobei man Film-beschichtete Tabletten mit jeweils der folgenden Formulierung erhielt: Kern-Tablette Exifone TC-5R Explotab Citronensäure Lactose Avicel Magnesiumstearat Filmüberzugsschicht TC-5R Polyethylenglycol 6000 Titanoxid gelbes Eisen(III)oxid Carnaubawachs Spuren
  • In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung war die Löslichkeit von Exifone deutlich verbessert im Vergleich zu der Exifone-Hauptsubstanz und bei oraler Verabreichung konnte eine ausreichende Bioverfügbarkeit erzielt werden.
  • Nachstehend sind zur Demonstration der obengenannten Fakten die Ergebnisse von Auflösungstests und Absorptionstests (bei Hunden) angegeben, die mit mehreren erfindungsgemäß hergestellten repräsentativen pharmazeutischen Zusammensetzungen erhalten wurden.
    • Auflösungstest 1 I. Getestete Zusammensetzung
  • Zusammensetzung A: gemischtes Pulver, enthaltend TC-5R-behandeltes Exifone, wie es im Beispiel 1 erhalten wurde (Exifone: TC-5R = 1:0,5)
  • Zuammensetzung B: Kapsel, enthaltend ein gemischtes Pulver, das umfaßt TC-5R-behandeltes Exifone, wie es im Beispiel 3 erhalten wurde (Exifone: TC-5R = 1:0,05)
  • Zusammensetzung C: Kapsel, enthaltend ein gemischtes Pulver, das umfaßt HPC-L-behandeltes Exifone, wie es im Beispiel 4 erhalten wurde (Exifone: HPC-L = 1:0,05)
  • Zusammensetzung D: Tablette, umfassend ein gemischtes Pulver, das enthält TC-5R-behandeltes Exifone, wie es im Beispiel 6 erhalten wurde (Exifone: TC-5R = 1:0,15)
  • Zusammensetzung E: Kapsel, enthaltend ein gemischtes Pulver, das umfaßt TC-5R-behandeltes Exifone, wie es im Beispiel 7 erhalten wurde (Exifone: TC-5R = 1:0,25)
  • Zusammensetzung F: Kapsel, enthaltend ein gemischts Pulver, das umfaßt TC-5R-behandeltes Exifone, wie es im Beispiel 9 erhalten wurde (Exifone: TC-5R = 1:0,5)
  • Kontrollzusammensetzung: die gleiche Kontrollzusammensetzung wie sie im Auflösungstest 1 verwendet wurde.
    • II. Testverfahren
  • Der Auflösungsprozentsatz wurde bestimmt mit dem Ablauf der Zeit nach der Auflösungstestmethode (zweite Methode) gemäß der Vorschrift in der 11. Auflage von The Pharmacopoeia of Japan. Die Testbedingungen waren folgende:
  • Auflösungstestvorrichtung: Toyama Sangyo-Modell
  • Probenmenge: 200 mg als Exifone
  • Testlösung und deren Menge: erstes Fluid (pH 1,2), 900 ml
  • Rührgeschwindigkeit: 100 UpM
  • Messung: UV-Wellenlänge 385 nm
    • III. Testergebnisse
  • Der bei jedem Messungszeitpunkt erhaltene Auflösungsprozentsatz war wie folgt: Zeit (min) Testzusammensetzung Zusammensetzung Kontrollzusammensetzung
  • Die obigen Testergebnisse zeigen, daß in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie sie bei dem Verfahren zum Mischen der Substanzen erhalten wurden, ob sie in Form der bloßen Mischungen oder in irgendeiner der davon abgeleiteten verschiedenen Dosierungsformen und in irgendeinem der verschiedenen Mischungsverhältnisse vorlagen, ihre Auflösungsmuster deutlich verbessert waren im Vergleich zu der Exifone-Hauptsubstanz und daß deshalb der Nachteil von Exifone, seine geringe Löslichkeit, deutlich verbessert war.
  • Da bisher angenommen worden war, daß das bloße Mischen einer schwerlöslichen medizinischen Substanz mit einem wasserlöslichen Cellulosederivat kaum zu einer verbesserten Löslichkeit führen wird, kann die Tatsache, daß gefunden wurde, daß das bloße Mischen zu einer deutlichen Verbesserung in bezug auf die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung führt, als völlig unerwartet bezeichnet werden.
    • Auflösungstest 2 I. Getestete Zusammensetzungen
  • Zusammensetzung G: Kapsel, enthaltend ein gemischtes Pulver, das umfaßt TC-5R-behandeltes Exifone, wie es in Beispiel 13 erhalten worden war (Exifone: TC-5R = 1:0,5)
  • Zusammensetzung H: Film-beschichtete Tablette, die umfaßt ein gemischtes Pulver, das TC-5R-behandeltes Exifone enthält, wie es im Beispiel 15 erhalten worden war (Exifone: TC-5R = 1:0,5)
  • Kontrollzusammensetzung: die gleiche Kontrollzusammensetzung wie sie in dem Auflösungstest 1 verwendet worden war.
    • II. Testverfahren
  • Es wurde das gleiche Testverfahren wie in dem Auflösungstest 1 angewendet.
    • III. Testergebnisse
  • Der zu jedem Meßzeitpunkt erhaltene Auflösungprozentsatz war wie folgt: Zeit (min) Testzusammensetzung Zusammensetzung Kontrollzusammensetzung
  • Um zu zeigen, daß eine Verbesserung des Auflösungsverhaltens zu einer Verbesserung der Absorption bei der oralen Verabreichung führen kann, wurden Absorptionstests mit Hunden durchgeführt unter Verwendung von repräsentativen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen. Die Ergebnisse sind nachstehend angegeben.
    • Absorptionstest 1 I. Getestete Zusammensetzungen
  • Es wurden die Zusammensetzung G und die Kontrollzusammensetzung wie im Auflösungstest 2 verwendet.
    • II. Testverfahren
  • Der Absorptionstest wurde mit 6 männlichen Beagle- Hunden (mit einem Gewicht von 9,0 bis 11,5 kg, die ab dem vorhergehenden Tag gefastet hatten) nach der Dreiwege- Kreuzungs-Methode durchgeführt.
  • Die Dosis betrug 200 mg als Exifone pro Hund (eine Kapsel jeder Testzusammensetzung) und die Testzusammensetzungen wurden oral verabreicht. Nach der Verabreichung wurden mit dem Ablauf der Zeit Blutproben aus der Antebrachium-Vene entnommen und das Exifone wurde sofort bestimmt nach der HPLC-Methode.
    • III. Testergebnisse
  • Die Plasmakonzentrationen bei jedem Meßzeitpunkt nach der oralen Verabreichung, die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax), die Zeiten, die erforderlich waren, bis die Plasmakonzentration ein Maximum erreicht hatte (Tmax) und die Flächen unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC&sub0;&submin;&sub6;) sind in der folgenden Tabelle angegeben.
  • Die jeweiligen Daten sind angegeben als "Mittelwert ± Standardfehler". Zeit Plasmakonzentration (ug/ml) Testzusammensetzung Zusammensetzung G Kontroll-Zusammensetzung Testverbindung Zusammensetzung Kontroll-Zusammensetzung
    • Absorptionstest 2 I. Getestete Zusammensetzungen
  • Es wurden die Zusammensetzung G und die Zusammensetzung H, wie sie in dem Auflösungstest 2 verwendet worden waren, verwendet.
    • II. Testverfahren
  • Der Absorptionstest wurde durchgeführt mit sechs männlichen Beagle-Hunden (Gewicht 9,0 bis 11,5 kg, die ab dem Vortag gefastet hatten) nach der Zweiwege-Kreuzungs- Methode.
  • Die Dosis betrug 200 mg als Exifone pro Hund (eine Kapsel der Zusammensetzung G und 5 Tabletten der Zusammensetzung H) und die Testzusammensetzung wurde oral verabreicht. Nach der Verabreichung wurden mit dem Ablauf der Zeit Blutproben aus der Antebrachium-Vene entnommen und das Exifone wurde sofort bestimmt nach der HPLC-Methode.
    • III. Testergebnisse
  • Die Plasmakonzentrationen zu jedem Meßzeitpunkt nach der oralen Verabreichung, die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax), die Zeiten, die erforderlich waren, bis die Plasmakonzentration ein Maximum erreicht hatten (Tmax), und die Flächen unter der Plasniakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC&sub0;&submin;&sub8;) sind in der folgenden Tabelle angegeben.
  • Die jeweiligen Daten sind angegeben als "Mitelwert ± Standardfehler" Zeit Plasmakonzentration (ug/ml) Testzusammensetzung Zusammensetzung Testverbindung Zusammensetzung
  • Die obigen Testergebnisse zeigen eindeutig, daß, wie aufgrund der Ergebnisse des Auflösungstests 3 zu erwarten war, bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die nach dem Verfahren zum Mischen der Substanzen hergestellt worden waren, die Absorbierbarkeit im Blutkreislauf deutlich erhöht war, verglichen mit der Exifone-Hauptsubstanz.
  • Im Hinblick auf die Ergebnisse der verschiedenen Tests, wie sie vorstehend beschrieben sind, scheint es, daß bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, die umfaßt eine physikalische Mischung, enthaltend Exifone und ein wasserlösliches Cellulosederivat, sowohl der Nachteil des Exifones, nämlich seine geringe Löslichkeit in Wasser, als auch die geringe Absorbierbarkeit im Blutkreislauf bei oraler Verabreichung, die auf die geringe Löslichkeit des Exifones zurückzuführen ist, in einem bemerkenswerten Umfang verbessert sind, so daß die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die umfaßt eine physikalische Mischung, die Exifone und ein wasserlösliches Cellulosederivat enthält, sehr nützlich ist.

Claims (3)

1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine physikalische Mischung, umfassend Exifone und ein wasserlösliches Cellulose-Derivat, umfasst.
2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung aus Anspruch 1, worin das Mischungsverhältnis von Exifone und dem wasserlöslichen Cellulose-Derivat 1:0.01 bis 1:7 Gew.-Anteile beträgt.
3. Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Exifone und ein Cellulose- Derivat, das physikalisches Mischen von Exifone mit einem wasserlöslichen Cellulose-Derivat umfasst.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2640137A1 (fr) * 1988-12-08 1990-06-15 Texinfine Sa Systemes transporteurs de principes actifs lipophiles et leur procede d'obtention
ES2093106T3 (es) * 1990-07-19 1996-12-16 Otsuka Pharma Co Ltd Preparacion solida.
US5977077A (en) * 1995-08-28 1999-11-02 Interlab Corporation Xanthone analogs for the treatment of infectious diseases
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
CN1211928A (zh) * 1996-11-04 1999-03-24 联合碳化化学品及塑料技术公司 提高基本不溶于水的化合物溶解度的方法
TW486370B (en) * 1996-12-25 2002-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Rapidly disintegrable pharmaceutical composition
WO1999052491A1 (en) 1998-04-08 1999-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tablet manufacturing method and tablet
WO2001041773A1 (en) 1999-12-02 2001-06-14 Interlab, Inc. Xanthone analogs for treating infectious diseases and complexation of heme and porphyrins
BR0016555A (pt) 1999-12-23 2002-09-17 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas que proporcionam concentrações acrescidas de droga
EP1269994A3 (de) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmazeutische Zusammensetzungen die ein Arzneimittel und die Konzentration verbesserende Polymere enthalten
JP2004534811A (ja) * 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物
AU2003301121A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-14 Pain Therapeutics, Inc. Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP2110464B1 (de) * 2007-01-31 2015-08-12 Asahi Glass Company, Limited Ionenaustauschmembran für die alkalichlorid-elektrolyse
CN106138018B (zh) * 2015-04-02 2020-03-13 广州洁成生物科技有限公司 羟基二苯甲酮在制备抗病毒和抗肿瘤药物中的应用
RU2018126187A (ru) * 2015-12-17 2020-01-20 Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи Композиции полигидроксилированных бензофенонов и способы лечения нейродегенеративных расстройств
AU2017221295B2 (en) 2016-02-16 2022-05-19 Siga Technologies, Inc. ST-246 ( Tecovirimat monohydrate) suspension formulations
WO2020018959A1 (en) * 2018-07-19 2020-01-23 Impel Neuropharma, Inc. Respiratory tract delivery of levodopa and dopa decarboxylase inhibitor for treatment of parkinson's disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1492034A1 (de) * 1965-05-18 1969-02-20 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung fester haltbarer Zubereitungen von empfindlichen,in Wasser schwer loeslichen Wirkstoffen,vorzugsweise Arzneimitteln
JPS5439445B2 (de) * 1973-03-24 1979-11-28
FR2257272B1 (de) * 1974-01-15 1978-08-25 Pharmascience Labo
FR2377202A2 (fr) * 1977-01-12 1978-08-11 Pharmascience Lab Compositions pharmaceutiques contenant de l'hexahydroxy-2,3,4,3',4',5'-benzophenone
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
US4145440A (en) * 1977-08-18 1979-03-20 The Upjohn Company Liquid suspension of an aluminum salt of ibuprofen
JPS6038322A (ja) * 1983-08-11 1985-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition

Also Published As

Publication number Publication date
ATE84213T1 (de) 1993-01-15
DE3877331D1 (de) 1993-02-18
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ES2043766T3 (es) 1994-01-01
US5093372A (en) 1992-03-03
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CA1319110C (en) 1993-06-15
PH26518A (en) 1992-08-07
KR0132571B1 (ko) 1998-04-17
EP0315964B1 (de) 1993-01-07

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