KR0132571B1

KR0132571B1 - 엑시폰과 수용성 중합체를 함유하는 약학 조성물

Info

Publication number: KR0132571B1
Application number: KR1019880014768A
Authority: KR
Inventors: 요시오 우에다; 후미오 시모요; 미츠루 야스무라; 겐조 도요시마; 노부미츠 나카하시
Original assignee: 끌로드 길롱; 라보라뜨와르 파르마시앙스
Priority date: 1987-11-11
Filing date: 1988-11-10
Publication date: 1998-04-17
Also published as: ATE84213T1; DE3877331D1; EP0315964A1; EP0315964B1; PH26518A; US5093372A; KR890007722A; ES2043766T3; DE3877331T2; CA1319110C

Abstract

내용 없음.

Description

엑시폰과 수용성 중합체를 함유하는 약학 조성물

본 발명은, 엑시폰 및 수용성 중합체를 포함하며, 경구투여시 엑시폰의 저흡수성이 개선되어 약학분야에서 유용한 신규 약학 조성물에 관한 것이다.

하기의 구조를 갖는 엑시폰은 뇌대사 증강제로서 유용하며, 예를 들어 노인성 치매증, 뇌혈관 치매증 등의 치료에 효과적이다.

[2,3,4,3',4',5'-헥사히드록시벤조페논]

그러나, 엑시폰은 물에 난용성(포화 용해도 : 약 70-80㎍/ml)이므로, 종래의 약학 조성물로서 경구 투여할 경우 혈류내로의 흡수율이 저조함에 따라 생체내 이용율이 낮다는 단점을 가진다. 따라서, 이러한 단점을 극복할 수 있는 신규 약학 조성물의 출현이 기대되어 왔다.

본 발명의 발명자들은 엑시폰과 수용성 중합체를 혼합시킴으로써 상기 단점을 극복할 수 있다는 사실을 밝혀 내었고, 이에 대한 집중적인 연구 결과 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명에서는 무엇보다도 엑시폰의 상기 단점을 해소하였다.

본 발명의 신규 약학 조성물은, 엑시폰과 수용성 중합체를 포함하는데 특징이 있다. 엑시폰과 수용성 중합체의 공존으로 인해, 엑시폰의 수-난용성 결점이 개선되었으며, 이로써 경구투여시 고도의 생체내 이용율을 얻을 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은, 약학 조성물의 제조 공정에 통상적으로 사용되는 통상의 첨가제, 예를 들면 분해제, 윤활제, 부형제, 착색제 등을 필요에 따라 부가로 함유할 수 있다. 상기 조성물의 투여 형태에는 제한이 없으므로, 경구투여시의 조성물 형태는 분말형, 미세 과립형, 과립형, 캡슐형, 정제형, 피막 정제형 등으로 사용할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물에 사용되는 수용성 중합체의 적당한 예로는 당분야에서 통상 사용되는 중합체류, 예를 들면 셀룰로즈 유도체(예, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈 등), 합성의 수용성 중합체(예, 폴리비닐피롤리돈 등)을 들 수 있다. 이들 중에서도 셀룰로즈 유도체가 바람직하고, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 및 히드록시프로필셀룰로즈가 가장 바람직하다.

적합한 분해제로는, 예를 들어 전분류(예, 감자 전분, 옥수수 전분, 히드록시프로필 전분, 카르복시메틸전분 나트륨 등), 셀룰로즈 유도체(예, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘, 카르복시메틸셀룰로즈, 저치환된 히드록시프로필셀룰로즈 등) 등이 있다. 적당한 윤활제로는, 예를 들어 탈크, 왁스류(예, 백색 밀납, 경화유 등), 스테아린산류(예, 스테아린산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 등) 등이 있다. 적합한 부형제로는, 예를들어 당(예, 락토오스, 수크로스 등), 전분류(예, 옥수수 전분 등), 셀룰로즈 유도체(예, 미정질 셀룰로즈 등), 무기 칼슘염(예, 인산수소칼슘, 황산칼슘 등) 등이 있으며, 적당한 착색제로는 타르 염료 등이 있다. 첨가제는 상기된 예에만 국한되는 것이 아니라, 당 분야에서 통상 사용되는 첨가제라면 어떤 것도 사용할 수 있다.

엑시폰과 수용성 중합체를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은, 엑시폰과 상기 수용성 중합체, 필요에 따라서 상기된 통상의 첨가제(들)를 함께 혼합한 후, 이 혼합물을 소정의 투여 형태로 전환시키는 방식으로 제조할 수 있다.

엑시폰과 수용성 중합체 등을 혼합하여 본 발명의 약학 조성물을 제조하는 방법에는, 상기 성분들을 고형 분산 조성물로 전환시키는 방법 및 상기 성분들을 혼합하는 방법이 있으며, 이 두가지 방법은 이하에서 상세히 설명한다.

[성분들을 고형 분산 조성물로 전환시키는 방법]

본 발명의 약학 조성물은 엑시폰을 고형 분산 조성물로 전환시켜 제조할 수 있다.

엑시폰과 수용성 중합체를, 필요에 따라서 통상의 첨가제(들)와 함께 고형 분산 조성물로 전환시키기 위해서는, 당분야에서 통상 사용되는 방법을 사용하면 된다.

따라서 상기 조성물은, 예를 들면 적당한 유기 용매(예, 에탄올)에 엑시폰을 용해시킨 후, 이 용액에 수용성 중합체를 첨가하여 용해시키거나 또는 균일하게 분산시킨 뒤, 용매를 증발시키고 통상의 방법으로 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 수용성 중합체를 용매에 첨가했을 때 용매에 충분히 용해되지 않는 경우에는, 다른 유기 용매(예, 염화메틸렌)를 첨가하여 상기 중합체를 용해시킬 수도 있다. 옹매는, 사용되는 수용성 중합체의 종류에 따라 선택할 수 있다.

전술한 통상의 첨가제(들)를 혼합한 경우에는, 수용성 중합체가 조성물 중에 분산됨과 동시에 상기 첨가제를 조성물에 첨가할 수 있다. 대안적으로는, 엑시폰과 수용성 중합체로 구성된 고형 분산 조성물을 제조한 후에, 상기 첨가제(들)를 상기 고형 분산 조성물에 첨가하여 혼합할 수도 있다.

이러한 방식으로 제조한 엑시폰과 수용성 중합체로 구성된 고형 분산 조성물은 당분야에서 통상적으로 이용되는 단계, 예를 들면 분쇄, 선별, 반죽, 과립화, 정제화, 피복 등의 단계에 의해 다양한 투여형태로 전환시킬 수 있다. 이들 단계들은 통상의 방식으로 수행할 수 있다.

[성분의 혼합방법]

본 발명의 약학 조성물은, 엑시폰과 수용성 중합체, 필요에 따라 통상의 첨가제(들)와 함께 혼합하여 제조할 수 있다.

이 방법에서 사용되는 혼합수단으로는 당분야에서 통상적으로 사용되는 수단을 사용하면 된다. 입자크기를 더욱 감소시키기 위해서, 얻어지는 혼합물을 분쇄시킬 수도 있다. 분쇄과정은 통상의 방식으로 수행할 수 있다.

이렇게 제조된 엑시폰과 수용성 중합체 등으로 구성된 혼합물은, 필요에 따라 상기[성분을 고형 분산 조성물로 전환시키는 방법]에서 언급한 단계들을 통해 각종 투여 형태로 전환시킬 수 있다.

이 방법, 즉 성분의 혼합방법은 실시가 용이하기 때문에 산업적 제조시 적합하다.

이 방법을 통해 본 발명의 약학 조성물을 제조하는 경우에는, 혼합된 분말을 적당한 반죽용매와 반죽한 후 반죽된 물질을 소정의 투여형태로 전환시키는 것이 특히 바람직하다. 적당한 반죽 용매로는 물, 에탄올, 및 이의 혼합물을 들 수 있다.

엑시폰과 수용성 중합체를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 전술한 방법을 통해 제조할 수 있다. 이 제조과정에서 수용성 중합체 및 첨가제(들)의 사용 종류 및 사용량은, 예를 들어 소정의 투여 형태, 엑시폰의 함량, 소정의 엑시폰 분해 양상 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.

수용성 중합체로서 셀룰로즈 유도체를 사용하는 경우에는, 엑시폰과 수용성 중합체의 혼합비를 약 1 : 0.01 내지 약 1 : 7(중량비)로 하는 것이 바람직하고, 1 : 0.05 내지 1 : 5(중량비)가 더욱 바람직하다.

다른 종류의 수용성 중합체를 사용하는 경우에는, 당업자가 조성물의 분해 패턴 등을 조사하여 적절한 혼합비를 용이하게 결정할 수 있다.

이하에서는, 실시예에 의거하여 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.

[Ⅰ]성분들을 고형 분산 조성물로 전환시키는 방법

[실시예 1]

엑시폰(10g)을 에탄올(150ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 TC-5R(5g)(상표명, 신-에츠 케미칼사 제품, 일반명 : 히드록시프로필메틸셀룰로즈)을 첨가하고 교반하여 분산시켰다. 여기에 다시 염화메틸렌(50ml)을 첨가하여 TC-5R을 완전히 용해시킨 후, 용매를 증발시켰다.

잔류물을 진공하에 실온에서 하룻밤 동안 건조시킨 후, 분쇄 및 선별(20메쉬)하여 고형 분산 조성물을 제조하였다.

[실시예 2]

실시예 1에서와 유사한 방식으로 엑시폰(10g)과 TC-5R(2g)로부터 고형 분산 조성물을 제조하였다.

[실시예 3]

실시예 1에서와 유사한 방식으로 엑시폰(10g)과 TC-5R(10g)로부터 고형 분산 조성물을 제조하였다.

[실시예 4]

실시예 1에서와 유사한 방식으로 엑시폰(10g)과 TC-5R(30g)로부터 고형 분산 조성물을 제조하였다.

[실시예 5]

실시예 1에서와 유사한 방식으로 엑시폰(10g)과 TC-5R(50g)로부터 고형 분산 조성물을 제조하였다.

[실시예 6]

엑시폰(10g)을 에탄올(150ml)에 용해시킨 후, 이 용액에 TC-5R(5g)을 첨가하여 분산시킨 뒤, 여기에 다시 염화메틸렌(50ml)을 첨가하여 TC-5R을 완전히 용해시켰다. 얻어진 용액에 Explotab(2.5g)(상품명, 기무라 산교 제품, 일반명 : 카르복시메틸 전분 나트륨)을 첨가하여 분산시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물은 실온에서 진공하에 하룻밤 동안 건조시킨 후, 분쇄 및 선별(20메쉬)하여 고형 분산 조성물을 수득하였다.

[Ⅱ] 성분들의 혼합 방법

[실시예 7]

엑시폰(10g)을 TC-5R(5g) 및 Explotab(2.5g)과 함께 폴리에틸렌 백에 넣고, 이들 내용물을 잘 교반하여 혼합함으로써 TC-5R-처리 엑시폰을 함유한 혼합 분말을 제조하였다.

[실시예 8]

엑시폰(10g)과 TC-5R(5g)을 폴리에틸렌 백에 넣고, 잘 교반하여 내용물을 혼합한 후, 혼합물을 커피 분쇄기내에서 5분 동안 분쇄하였다. 분쇄된 혼합물에 Explotab(2.5g)을 첨가한 후, 전체 혼합물을 폴리에틸렌 백에 넣고 잘 교반하여 혼합함으로써 TC-5R-처리된 엑시폰을 함유한 혼합 분말을 수득하였다.

[실시예 9]

엑시폰(10g)과 TC-5R(0.5g)을 비이커에서 함게 혼합한 후, 얻어진 혼합물을 20% 에탄올 수용액(4ml)과 함께 반죽하여 과립화시켰다. 이어서, 이것을 진공 건조시킨 후, 과립을 모르타르내에서 적당한 크기로 분쇄하고, 0호 캡슐내에 충전시켜 캡슐 형태의 조성물을 수득하였다.

캡슐 1개당 성분 조정은 다음과 같았다 :

엑시폰 200mg

TC-5R 10mg

210mg

[실시예 10]

엑시폰(10g)과 HPC-L(0.5g)(상표명, 니뽄 소다 제품, 일반명 : 히드록시프로필셀룰로즈)로부터 실시예 9에서와 유사한 방식으로 하기의 성분 조성을 가진 캡슐 형태의 조성물을 제조하였다 :

엑시폰 200mg

HPC-L 10mg

210mg

[실시예 11]

엑시폰(10g)을 비이커내에서 TC-5R(1.5g)과 혼합한 후, 20% 에탄올 수용액(5ml)과 반죽하여 과립화시켰다. 이어서 진공하에 건조시킨 후, 모르타르내에서 과립을 분쇄하고, Explotab(0.35g)과 함께 폴리에틸렌 백에 넣은 뒤, 백을 잘 교반하여 혼합물을 혼합함으로써 TC-5R-처리된 분말을 수득하였다. 이 혼합 분말을 0호 캡슐에 충전시킴으로써 캡슐 형태의 조성물을 수덕하였는데, 각 캡슐의 성분 조성은 다음과 같았다 :

엑시폰 200mg

TC-5R 30mg

Explotab 7mg

237mg

[실시예 12]

실시예 11에서와 유사한 방식으로 제조한 TC-5R-처리 엑시폰을 포함하는 혼합 분말에 스테아린산 마그네슘(0.15g)을 첨가한 후 단일 펀치의 제조기로 정제화시켜, 하기의 조성을 갖는 정제를 수득하였다 :

엑시폰 200mg

TC-5R 30mg

Explotab 7mg

스테아린산 마그네슘 3mg

240mg

[실시예 13]

실시예 9에서와 유사한 방식으로 엑시폰(10g)과 TC-5R(2.5g)로부터 캡슐형 조성물을 제조하였으며, 각 캡슐의 조성은 다음과 같았다 :

엑시폰 200mg

TC-5R 50mg

250mg

[실시예 14]

실시예 11에서와 유사한 방식에 따라 엑시폰(10g), TC-5R(2.5g) 및 Explotab(2.5g)으로부터 캡슐형 조성물을 제조하였는데, 이들 각 캡슐의 조성은 다음과 같았다 :

엑시폰 200mg

TC-5R 50mg

Explotab 50mg

300mg

[실시예 15]

실시예 11에서와 유사한 방식에 따라 엑시폰(10g), TC-5R(5g) 및 Explotab(2.5g)으로부터 캡슐형 조성물을 제조하였는데, 이들 각 캡슐의 조성은 다음과 같았다 :

엑시폰 200mg

TC-5R 100mg

Explotab 50mg

350mg

[실시예 16]

실시예 11에서와 유사한 방식에 따라 엑시폰(10g), TC-5R(10g) 및 Explotab(5g)으로부터 캡슐형 조성물을 제조하였는데, 이들 각 캡슐의 조성은 다음과 같았다 :

엑시폰 100mg

TC-5R 100mg

Explotab 50mg

250mg

[실시예 17]

실시예 11에서와 유사한 방식에 따라 엑시폰(10g), TC-5R(30g) 및 Explotab(20g)으로부터 캡슐형 조성물을 제조하였는데, 이들 각 캡슐의 조성은 다음과 같았다 :

엑시폰 50mg

TC-5R 150mg

Explotab 100mg

300mg

[실시예 18]

실시예 11에서와 유사한 방식에 따라 엑시폰(10g), TC-5R(50g) 및 Explotab(20g)으로부터 캡슐형 조성물을 제조하였는데, 이들 각 캡슐의 조성은 다음과 같았다 :

엑시폰 50mg

TC-5R 250mg

Explotab 100mg

400mg

[실시예 19]

엑시폰(200g)과 TC-5R(100g)을 폴리에틸렌 백내에서 잘 교반하여 서로 혼합하고, 이 혼합물을 반죽 용매인 20% 에탄올 수용액(80ml)과 함께 반죽한 후 반죽용 Planetary 혼합기를 사용하여 과립화시켰다. 얻어진 과립은 40℃에서 진공하에 건조시킨 후, Tornardo형 분쇄기(200메쉬)를 사용하여 분쇄시켰다. 얻어진 분말을 폴리에틸렌 백내에서 Explotab(27g)과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 0호 캡슐내에 충전시킴으로써 하기의 조성을 가진 캡슐형 조성물을 수득하였다:.

엑시폰 200mg

TC-5R 100mg

Explotab 27mg

327mg

[실시예 20]

(1) 실시예 19에서 수득한 TC-5R-처리 분말(캡슐에 충전하기 전 상태)에 Explotab, Avicel(상표명, 아사히 케미칼 인더스트리 제품, 일반명 : 미정질 셀룰로즈) 및 스테아린산 마그네슘을 첨가한 후, 이 혼합물을 통상의 방식으로 정제화시킴으로써 하기의 조성을 갖는 정제를 수득하였다 :

엑시폰 200mg

TC-5R 100mg

Explotab 37mg

Avicel 20mg

스테아린산 마그네슘 3mg

360mg

(2) 상기 정제를 통상의 방식으로 피막 처리하여 피막 정제를 수득하였다. 각 정제의 피막층의 조성은 다음과 같았다 :

TC-5R 5.4mg

폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8mg

산화티탄 1.7mg

황색 삼이산화철 0.1mg

8.0mg

[실시예 21]

엑시폰(750g), TC-5R(375g), Explotab(101.25g), 락토오스(678.75g) 및 Avicel(678.75g)을 혼합하고, 구연산 수용액(18.75g)을 이용하여 과립화한 후, 통상의 방식에 따라 건조 및 선별하여 과립(2540g)을 제조하였다. 제조한 과립은 스테아린산 마그네슘(33.08g)과 혼합한 후, 통상의 방식으로 정제화시켰다. 이렇게 얻어진 정제를 통상의 방식으로 피막처리함으로써 하기의 조성을 갖는 피막 정제를 수득하였다 :

중심 정제

엑시폰 40mg

TC-5R 20mg

Explotab 5.4mg

구연산 1 mg

락토오스 35.6mg

Avicel 36.2mg

스테아린산 마그네슘 1.8mg

140mg

피막층

TC-5R 3.8mg

폴리에틸렌 글리콜 6000 0.5mg

산화티탄 0.56mg

황색 산화 제2철 0.14mg

카르나우바 왁스 미량

5mg

본 발명의 약학 조성물에서, 엑시폰의 용해도는 엑시폰 자체 성분에 비해 현저히 개선되었으며, 따라서 경구 투여시 충분한 생체내 이용율이 얻어질 수 있었다.

상기 사실을 입증하기 위해, 본 발명에 따라 제조된 몇 종의 대표적인 약학 조성물에서 얻어진 용해 시험 결과 및 흡수 시험 결과(대상 : 개)를 다음에 개재한다.

용해시험 1

[Ⅰ] 시험 조성물

조성물 A : 실시예 1에서 제조한 고형 분산 조성물(엑시폰 : TC-5R=1 : 0.5)

조성물 B : 실시예 4에서 제조한 고형 분산 조성물(엑시폰 : TC-5R=1 : 3)

비교용 조성물 : 0호 캡슐에 충전된 엑시폰 성분(200mg)

[Ⅱ] 시험 방법

일본약전 제11판에 처방된 용해 시험법(두번째 방법)을 통해, 시간 경과에 따른 용해도(%)를 측정하였다. 시험 조건은 다음과 같았다 :

용해 시험기 : 도야마 산교 모델

샘플량 : 엑시폰 200mg

시험 용액 및 그 분량 : 제1액(pH 1.2), 900ml

패들 속도 : 100rpm

측정 조건 :UV 파장 385mm

[Ⅲ] 시험 결과

각 측정 시간에 얻어진 용해도(%)는 다음과 같았다 :

상기 시험 결과는, 상기[성분을 고형 분산 조성물로 전환시키는 방법]을 통해 제조된 본 발명의 약학 조성물에서 엑시폰의 용해 양상이 엑시폰 자체 성분에 비해 현저히 개선되었음을 명백히 시사해 주고 있다. 즉, 엑시폰의 결점인 난용성이 현저히 개선되었다.

용해 시험 2

[Ⅰ] 시험 조성물

조성물 C : 실시예 7에서 제조한 TC-5R-처리 엑시폰을 포함하는 혼합 분말(엑시폰 : TC-5R=1 : 0.5)

조성물 D : 실시예 9에서 제조한 TC-5R-처리 엑시폰을 함유한 혼합 분말을 포함하는 캡슐(엑시폰 : TC-5R=1 : 0.05)

조성물 E : 실시예 10에서 제조한 HPC-L-처리 엑시폰을 함유한 혼합 분말을 포함하는 캡슐(엑시폰 : HPC-L-=1 : 0.05)

조성물 F : 실시예 12에서 제조한 TC-5R-처리 엑시폰을 함유한 혼합 분말을 포함하는 정제(엑시폰 : TC-5R=1 : 0.15)

조성물 G : 실시예 13에서 제조한 TC-5R-처리 엑시폰을 함유한 혼합 분말을 포함하는 캡슐(엑시폰 : TC-5R=1 : 0.25)

조성물 H : 실시예 15에서 제조한 TC-5R-처리 엑시폰을 함유한 혼합 분말을 포함하는 캡슐(엑시폰 : TC-5R=1 : 0.5)

비교용 조성물 : 용해 시험 1에서 사용한 것과 동일한 비교용 조성물

[Ⅱ] 시험 방법

용해 시험 1에서와 동일한 방법을 이용하였다.

[Ⅲ] 시험 결과

각 측정 시간에서 얻어진 용해도(%)는 다음과 같았다 :

상기 시험 결과는, [성분의 혼합방법]에 의해 제조된 본 발명의 약학 조성물 중의 엑시폰 용해 양상이, 이들 조성물이 단순 혼합물 형태 또는 이들로부터 유래된 각종 투여 형태(각종 혼합비)인지의 여부와 무관하게 엑시폰 자체 성분에 비해 현저히 개선되었다는 점, 즉 난용성이라는 엑시폰의 결점이 현저히 개선되었음을 나타내는 것이다.

종래에는 난용성 약물 성분과 수용성 중합체의 단순 혼합만으로는 용해도의 개선을 거의 기대할 수 없었기 때문에, 본 발명의 약학 조성물에서와 같이 단순 혼합만으로 용해도를 현저히 개선시킬 수 있다는 발견은 상당히 예기치 못했던 점이라고 말할 수 있을 것이다.

용해 시험 3

[Ⅰ] 시험 조성물

조성물 I : 0호 캡슐에 각각 200mg 분량의 엑시폰이 충전된, 실시예 6에서 제조한 고형 분산 조성물(엑시폰 : TC-5R= 1 : 0.5)

조성물 J : 실시예 19에서 제조한 TC-5R-처리 엑시폰을 함유한 혼합 분말을 포함하는 캡슐(엑시폰 : TC-5R=1 : 0.5)

조성물 K : 실시예 21에서 제조한 TC-5R-처리 엑시폰을 함유한 혼합 분말을 포함하는 피막정제(엑시폰 : TC-5R=1 : 0.5)

비교용 조성물 : 용해시험 1에서 사용한 것과 동일한 비교용 조성물.

[Ⅱ] 시험 방법

용해시험 1에서와 동일한 방법을 이용하였다.

[Ⅲ] 시험 결과

각 측정시간에 얻어진 용해도(%)는 다음과 같았다 :

용해도의 개선으로 인해 경구투여시 흡수성이 개선될 수 있다는 사실을 입증하기 위해서, 본 발명의 대표적인 약학 조성물을 사용하여 개를 대상으로 흡수시험을 수행하였다. 그 결과는 하기에 제시하였다.

흡수 시험 1

[Ⅰ] 시험 조성물

용해시험 3에서 사용한 조성물 I, 조성물 J 및 비교용 조성물을 사용하였다.

[Ⅱ] 시험 방법

흡수시험은, 6마리의 숫컷 비이글 개(하루전부터 단식시킴 ; 체중 9.0-11.5kg)에 대해 3-방식 교차시험법을 통해 수행하였다.

투여량은 개 1마리당 엑시폰 200mg(각 시험 조성물 1 캡슐)으로 하였고, 시험 조성물은 경구투여하였다. 투여 후, 시간 경과에 따라 전박의 정맥으로부터 혈액샘플을 채취하여, HPLC법을 통해 엑시폰 함유량을 즉시 분석하였다.

[Ⅲ] 시험 결과

경구투여 후 각 측정시간에서의 플라스마 농도, 최대 플라스마 농도(C_max), 플라스마 농도가 최대치에 도달하는데 필요한 시간(T_max), 및 플라스마 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC_0-6)을 하기 표에 제시하였다. 각 데이터는 평균±표준편차로서 제시한 것이다.

흡수시험 2

[Ⅰ] 시험 조성물

용해시험 3에서 사용한 조성물 J 및 조성물 K를 사용하였다.

[Ⅱ] 시험 방법

흡수시험은, 6마리의 숫컷 비이글 개(하루전부터 단식시킴 ; 체중 9.0-11.5kg)를 대상으로 2-방식 교차시험을 통해 수행하였다.

투여량은 개 1마리당 엑시폰 200mg(조성물 J는 캡슐 1개 ; 조성물 K는 정제 5개 분량)으로 하였고, 시험 조성물은 경구투여하였다. 투여 후에는, 시간 경과에 따라 전박의 정맥으로부터 혈액샘플을 채취하여, HPLC법을 통해 엑시폰 함유량을 즉시 분석하였다.

[Ⅲ] 시험 결과

경구투여 후 각 측정 시간에서의 플라스마 농도, 최대 플라스마 농도(C_max), 플라스마 농도가 최대치에 도달하는데 필요한 시간(T_max), 및 플라스마 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC_0-8)을 하기 표에 제시하였다. 각 데이터는 평균±표준편차로서 제시한 것이다.

상기 시험결과는, 용해시험 3의 결과를 근거로 예상한 바와 같이, [성분을 고형 분산 조성물로 전환시키는 방법] 또는 [성분의 혼합 방법]을 통해 제조했는지의 여부와 무관하게 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 혈류내로의 엑시폰의 흡수성이 엑시폰 자체 성분에 비해 현저히 증가되었음을 명백히 나타내는 것이다.

전술한 여러 가지 시험결과에 비추어 볼 때, 엑시폰과 수용성 중합체를 포함하는 본 발명의 약학 조성물에서, 엑시폰의 결점, 즉 물에 대한 난용성과 이러한 난용성으로 인해 경구투여시 혈류내로의 흡수성이 낮다는 점이 현저히 개선됨에 따라, 엑시폰과 수용성 중합체를 포함하는 본 발명의 약학 조성물이 극히 유용함을 명백히 알 수 있다.

Claims

엑시폰과 수용성 중합체인 셀룰로즈 유도체를 약 1: 0.01 내지 약 1: 7(중량비)의 비율로 함유하는, 엑시폰의 수용해도가 개량된 약학 조성물.
제1항에 있어서, 엑시폰과 셀룰로즈 유도체를 함유한 고형 분산 조성물을 포함하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 엑시폰과 셀룰로즈 유도체를 함유한 혼합물을 포함하는 약학 조성물.