DE1492034A1 - Verfahren zur Herstellung fester haltbarer Zubereitungen von empfindlichen,in Wasser schwer loeslichen Wirkstoffen,vorzugsweise Arzneimitteln - Google Patents

Verfahren zur Herstellung fester haltbarer Zubereitungen von empfindlichen,in Wasser schwer loeslichen Wirkstoffen,vorzugsweise Arzneimitteln

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DE1492034A1 DE19651492034 DE1492034A DE1492034A1 DE 1492034 A1 DE1492034 A1 DE 1492034A1 DE 19651492034 DE19651492034 DE 19651492034 DE 1492034 A DE1492034 A DE 1492034A DE 1492034 A1 DE1492034 A1 DE 1492034A1
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Description

Aktiengesellschaft Darmstadt
Verfahren zur Herstellung fester haltbarer Zubereitungen von empflndllohen, In Wasser schwer löslichen Wirkstoffen, vorzugsweise Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung fester haltjerer Zubereitungen von empflndllohen, in Wasser schwer löslichen Wirkstoffen, vorzugsweise Arzneimitteln.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen als Wirkstoffe Arzneimittel oder Arzneimittel-, Lebensmittel- und Futtermittelzusatz-* stoffe verstanden werden, die
1. empfindlich, beispielsweise gegen chemische Einflüsse
wie Luftaauerstoff und/oder Feuchtigkeit, gegen Temperatur und/oder Belichtung empfindlich, und
2. in Wasser schwer löslich
sind. Als Wirkstoffe kommen beispielsweise In Frage ι Vitamine wie Vitamin A, Dg, D*, B und deren Derivate, *· B. deren Ester und Additionsverbindungenι Steroide und sonstige Arzneimittel mit empfindlichen, Insbesondere gegen Luftsauerstoff empfindlichen Gruppen, z. B. Xthinylöstradiol, Tiomesteronj gewisse Antibiotika wie wasserunlösliche Penicilline, Chloramphenicol und Erythromycin; Aromastoffe, z. B. natürliche und synthetische Oltrusaromastoffe.
Es 1st bekannt, daß sich diese Wirkstoffe häufig nicht zu befriedigend stabilen Zubereitungen oder Zusätzen, wie sie zur Futtermittel- oder Lebensmlttel-Vitaminisierung verwendet werden, verarbeiten lassen. Auch trockene Präparate, wie a. B0 Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, zeigen in der Regel bereite nach relativ kurzer Aufbewahrung unter den üblichen Lagerungsbedingungen erheb-
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liehe Rückgänge an Wirkstoffgehalt„ Diese Rückgänge ergeben sich durch verschiedene Belastungen - Einwirkung von Temperatur, Luft- sauerstüff 9 Feuchtigkeit -, denen die Wirkstoffe bei der Fabrikation und bei der Lagerung auegesetzt sind.
Besonders schwerwiegend sind die Wirkstoffrückgänge in solchen Zubereitungen, die verhältnismäßig niedrig dosiert sind» Ein Beispiel dafür sind Vitarain D-Tabletten mit einem Gehalt von etwa 1 000 internationalen Einheiten und darunter, die zur Rachitis-Prophylaxe verwendet werden» Weder durch den Zusatz von Antioxydantien noch curch die Anwendung der für solche Falle sonst üblichen schonenden Fabrikationsverfahren, wie Trockengranulation und/oder Aufziehen des Wirkstcffß auf inerte Grundlagen mit Hilfe organischer wasserfreier Lösungsmittel, ist es bisher gelungen» eine Arbeit3iaethodik su finden, die eine einwandfreie Herstellung fester Zubereitungen \ma auch eine ausreichende Stabilität der resultierenden Präparate ermöglichte.
Es wurde beispielsweise vorgeschlagen5 Vitemine, Hormone oder Arzneimittel in genießbaren, kolloidalen, eiweißhaltigen Stoffen zu' verteilen* Eg hat Eich jedoch gezeigt, daß beispielsweise eine Einbettung von Vitamin Dp in Milcheiweiß nicht zu einer voll befriedigenden Stabilisierung dee Yiirkstoffes f4ihrte.
Ss wurde nun gefunden, daß man feste haltbar© Zubereitungen der oben definierten Wirkstoffe in Poria von Einbettungen herstellen }z&nns inäsa man sowohl den Wirkstoff als auch das Einbettungsmittel tingeln n5fer zusammen in inerten von Wasser verschiedenen Lösungsmitteln aufl&st, die Lösungen gegebenenfalls vereint, die L'öeungs-'* Kittel entfernt, den erhaltenen Hüekstanö trocknet und auf die für eine £c&lettenherstellung erforderliche feine PartikelgröSe zerkleinert· £ur Entfernung öqe bzw. der Lösungsmittel und zur Bereitung der pulverförmiger* Einbettung kann man selbstverständlich auch andere Verfahren anwenden, z. B. dl© üblichen Sprilhtroeknungsver« ifchi-enc lie SirJjettungsetoff e sollen zum Zwecke einer raschen und rolicc&xäxgen Freisetzung αβε Wirketoffee im Magen oder den Tero&uunpes&ften gleichzeitig in Waeeer It=EUoIi oder kolloidlösliol: sein. LIz Eißbettuag&etoffe können physiologisch unbefienkliciia Otllv.J-0€c.i:Kriv2.te verwende·ΐ d
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1 H Ö Z ü O H
Gegenstand der Erfindung 1st ein Verfahren zur Herstellung fester haltbarer Zubereitungen von empfindlichenp in Wasser schwer löslichen Wirkstoffen, vorzugeweise Arzneimittel^ das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Wirkstoff in einem hochmolekularen, in Wasser löslichen bzw« kolloid löslichen und in mindestens einem anderen inerten Lösungsmittel, in dem auoh der Wirkstoff löslich ist, löslichen physiologisch unbedenklichen Cellulosederivat einbettet,,
ErfindungBgemäß geeignete Cellulosederivate Bind in erster Linie gewisse Methyloellulosen und HydroxypropylmethylcelluloBen» Ale besonders geeignet hat sich eine handelsübliche Methylcellulose erwiesen, die in 2%iger wäßriger Lösung eine Viskosität von 200 Oentipoise besitzt« Aus praktischen Gründen empfiehlt Bich eine Verwendung von nicht au hochmolekularen Cellulosederivaten.» Hochmolekulare Cellulosederivate sind in der Regel schwerer löslich als solche von niederem Molekulargewicht; man hat aleo eine größere Löeungsmittelmenge abzudampfen, wenn man sie als Einbettung»= mittel verwendete
Zur Einbettung löst man entweder das Arzneimittel und den späteren Einbettungsstoff zusammen in einem inerten Lösungsmittel oder man löst jeden dieser Stoffe getrennt in einem inerten Lösungsmittel und vereint die Löeungen anschließende Das Eindampfen der Lösungen erfolgt vorzugsweise im Vakuum und bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise bis zu 400C, Der Eindampfrückstand, der in der Regel in blattartiger Form vorliegt, wird anschließend getrocknet, gegebenenfalls im Vakuum, zerkleinert, vorzugsweise durch Vermählen, und gegebenenfalls gesiebte
Als inerte Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Dichlormethans ' Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methanol, Äthanol, n~Propanol8 oXeopropanol, Aceton* A'thylaoetat, Benzol8 Diozans i'richloräthylen» i?ferner Monofluortrlchlormethan, Difluordichlormethan, Trifluormono- °chlormethan, Monofluordichlormethans Dif.luormonoohlormethan, ■"-1,2,2-Trifraortrichloräthan» 191 ,a^-T'jtrafluoräichloräthan, Okta- ^fluorcyclobutan oder Gemische deraelbf/n» Es ißt auch möglich, den und den Einbettungsstoff in verschiedenen inerten Lösungsmitteln aufzulösen und dann die Lösungen zu vereinexio Besonders bewährt hat oich das Bystein Üiohlorinet'aan/MethEnol. - 4 -
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In manchen Fällen 1st es vorteilhaft, weitere Zueatastoffe au verwenden. Solche Zusatzstoffe können entweder der Auegangelösung zugefügt oder dem Gemisch vor dem bzw. während des Zerkleinerungevorganges zugesetzt werden. Als Zusatzstoffe kommen vor allem in Frage: Antioxidantien, wie ct-Tooopherol, Asoorbylpalmitat, Butylhydroxytoluol und -anisol und Dodecylgallat sowie Mittel eur Verbesserung der Rieselfähigkeit und/oder Mahlbarkeit, wie hoohdie- ' perse Kieselsäure, Calclumcarbonat, Calcium-, Aluminium- oder Hagnesiumeilicatο
Bei den erflndungsgemäß hergestellten Zubereitungen sind die Wirkstoffe im Einbettungemittel besondere fein, miest molekulardispers, verteilt«. Eine solche feine Verteilung sollte dl« erhaltene Einbettung besondere empfindlich gegenüber Feuchtigkeit, ' Luftsauerstoff und/oder Temperatur machen. Im Gegensata «ir Erwartung zeichnet sich die erfindungsgemäß erhaltene Einbettung jedoch durch eine besonders gute Stabilität aus.
In der US-Patentschrift 2 555 463 sind bereits Einbettungen von Hatriumpantothenat in wasserlöslichen Cellulosederivaten beschrieben,
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Hatriumpantothenat ist jedoch ein wasserlöslicher, hygroskopischer Stoff, und als besonderer Vorzug der Einbettung wird die Verminderung der hygroskopischen Eigenschaften des Natriumpantothenate hervorgehoben. Der Fachmann konnte dieser Veröffentlichung jedoch nichts darüber entnehmen, ob Einbettungen von in Waseer schwer löslichen, nicht hygroskopischen Wirkstoffen in Cellulosederivaten eich durch eine gute Stabilität auszeichnen würden. Ferner handelt es sioh bei den in US-Fatent 2 555 463 genannten Cellulosederivaten um solche, die in inerten von Waseer verschiedenen Lösungsmitteln nicht löslich sind. Überträgt man die dort angegebene Arbeitswelse auf die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung, so muß man in einem zweiphaeigen System arbeiten; dabei gelingt es nicht, eine molekulardisperse Verteilung der Wirkstoffe in den Einbettungen zu erzielen, und die Eigenschaften der erhaltenen Einbettungen entsprechen nloht den gewünschten Anforderungen.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Einbettungen können in üblicher Welse KU allen pharmazeutischen Zubereitungsformen weiter verarbeitet werden, welche für eine Applikation in einer der Körperhöhlen (oral, rektal, vaginal) geeignet sind. Geeignete Zubereitungaforeen
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sind z. B. Tabletten, Pillen, Dragees, Perlen, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Ovula und Styli, Sie können gegebenenfalls sterilisiert und/oder mit Hllfsstoffen versetzt sein, beispielsweise mit Konservierungs-, Stabllisierungs-, Gleit-, Netz- oder Sprengmitteln oder mit Puffereubstansen. Ferner können gewünsohtenfalls solohe Stoffe zugesetzt werden, die die Löslichkeit der Einbettung in Wasser verzögern, um hierdurch Depot-Effekte zu erzielen, z. B0 Äthyloellulose, Schellaok, Celluloseaoetatphthalat.
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Einbettungen können wegen ihrer physiologischen Unbedenklichkeit auch im Lebensmittel- oder Futtermittelsektor eingesetzt werden, z. B. zum Vitaminisieren von Lebens- oder Futtermitteln, Insbesondere auch von diätetisohen Hährmitteln.
Beispiel 1
134 g Hydroxypropylmethyloellulose werden in 3 1 Chloroform gelöst und anschließend mit 2 1 Äthanol versetzt. Ferner werden 2 g Caloiferol (Vitamin D2) in 200 ml Diohlormethan gelöst und 4 g Butylhydroiyanisol zugegeben. Beide Lösungen werden vereint und mit 60 g CalciumsilJcat versetztο Man mischt gut durch und gießt das resultierende Gel auf Email-Horden, so daß die Schichtdicke etwa 0,5 bis 2 em beträgt. Das Produkt wird in einem Vakuumschrank, In dem die Wärmeübertragung direkt auf die Horden erfolgt, bei etwa 400C und einen Druck von 20 bis 50 mm vom Lösungsmittel befreit. Vaohdem die Hauptmenge der Lösungsmittel verdampft ist, wird die Masse in einem Grobbreoher auf ein Präparat einer Teilchengröße von 1 bis 5 mm zerkleinert und erneut unter den angegebenen Bedingungen nachgetrocknet. Haohdem samt Hohe Lösungsmittelanteile entfernt worden sind, wird in einer Siebhammermühle eine weitere Zerkleinerung auf eine Teilchengröße von 0,5 bis 1 mm vorgenommen.
Im Bedarfefalle wird anschließend auf einer hoohtourigen Stiftmühle oder einer Windstrahlmühle eine noch feinere Verteilung, etwa bis zu einer Teilchengröße von 50 bis 500 u vorgenommen. Bei den einzelnen Zerkleinerungsproseeeen soll die Temperatur den Wert ▼on 450C nicht übersthreiten. Das erhaltene Pulver kann in üblicher Welse, z. B. zu Tabletten,weiterverarbeitet werden.
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Beispiel 2
Zu einem Gemisch aus 53,5 g Hydroxypropylmethyloellulose, 1,2 1 Chloroform und 0,8 1 Methanol gibt man eine Lösung von 5 g Cholecalciferol (Vitamin D,) und 1,5 g Butylhydroxytoluol in 500 ml Chloroform Unter gutem Rühren fügt man portionsweise 40 g hoohdleperee Kieselsäure zu und verfährt weiter wie in Beispiel 1·
Beispiel 3
In 1 1 Dichlormethan löst man 2 g Vitamin D,-Choleeterin (Molekülverbindung 1 : 1), 1,8g Butylhydroxyanisol und 2 g a-Tooopherol· Anschließend werden 700 ml Methanol und dann unter fortlaufendem Rühren 44,2 g Methylcellulose hinzugefügt. Man rührt solange weiter, bis ein homogenes OeI entstanden ist. Sodann wird portions-
hocshweise unter weiterem Rühren 50 g/disperse Kieselsäure hinzugegeben, wobei man darauf achtet, daß eine klumpenfreie homogene gelartige Mischung entsteht. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel
Beispiel 4
11,2 g Vitamin A-Acetat und 2 g a-Tocopherol werden In 2 1 Dichlor* methan gelöst, unter Rühren mit 1,3 1 Methanol und portionsweise mit 36,8 g Hydroxypropylmethyloellulose versetzt. Bas Gemisch wird solange gerührt, bis ein homogenes Gel entstanden 1st« Die weitere Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Die erhaltene Einbettung besitzt einen Gehalt von 325 000 internationalen Einheiten Vitamin A pro Gramm.
Beispiel 5
inalog Beispiel 3 bereitet man eine Einbettung au«
Vitamin A-Palmitat 5,5 g Butylhydroxyanisol 1,8 g
hooh'jtisperse Kieselsäure 44,2 g und
Metnylcellulose 48,5 β»
wobei sau als Lösungsmittel 1 1 Diohlormethan und 700 ml Methanol
Di· erhaltene Einbettung zeigt einen Gehalt von 100 000 internatiom len Einheiten Vitami η Α pro Gramm.
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Beiepiel 6
Analog Beiepiel 3 bereitet man eine Einbettung aus Tiomesteron 10g
hoohdieperee Kieeelsäure 20 g und Methyloelluloee 70 g.
Als Lösungsmittel verwendet man 2 1 Di chlorine than und 1 1 Methanol·'
Beiepiel 7
Man löst 1 g Äthinylöetradiol in 1,2 1 Di chi or me than, gibt unter Rühren 50 g Methyloelluloee, dann 1 1 Aceton und sohliefillch portionsweise 49 g Oaloiumsili at hinzu und rührt solange weiter, bis ein homogenes OeI entstanden iato Die weitere Verarbeitung erfolgt wie in Beiepiel 10
Beispiel 8
Analog Beispiel 4 bereitet man eine Einbettung aus 33,3 g Chloramphenicol und 66,7 g Methylcellulose, wobei man als Lösungsmittel 1,6 1 Trichloräthylen und 1 1 Isopropanol verwendete
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Claims (3)

  1. Verfahren zur Herstellung feeter haltbarer Zubereitungen von empfindlichen, in Wasser schwer löelichen Wirkstoffen, vorzugeweise Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in einem hochmolekularen, in Wasser löelichen bzw„ !colloid löslichen und in mindestens einem anderen inerten Lösungsmittel, in dem auch der Wirkstoff löslich ist, löslichen physiologisch unbedenklichen Cellulosederivat einbettete
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoffe Vitamine, vorzugsweise Vitamin A, D«, D, und/oder S und/oder deren Derivate, vorzugsweise deren Ester und/oder Additionsverbindungen, Steroide und/oder Antibiotika und/oder Aromastoffe verwendete
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff ein Vitamin der D-Gruppe und/oder ein Derivat desselben verwendet»
    4ο Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man al» Cellulosederivat Methyl- oder Hydroaypropylmethyl<* cellulose verwendet»
    5ο Verfahren naoh Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich ein Antioxydans, vorzugsweise a-Tooopherol, zusetzt.
    6ο Verfahren naoh Anspruch 1, 29 3» 4- oder 5, daduroh gekennzeichnet, daß man zusätzlich hochdisperse Kiesel säur» zusetzt«,
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DE19651492034 1965-05-18 1965-05-18 Verfahren zur Herstellung fester haltbarer Zubereitungen von empfindlichen,in Wasser schwer loeslichen Wirkstoffen,vorzugsweise Arzneimitteln Pending DE1492034A1 (de)

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