DE2719690A1 - Stabilisierte prostaglandinzubereitung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Stabilisierte prostaglandinzubereitung und verfahren zur herstellung derselben

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DE2719690A1 DE19772719690 DE2719690A DE2719690A1 DE 2719690 A1 DE2719690 A1 DE 2719690A1 DE 19772719690 DE19772719690 DE 19772719690 DE 2719690 A DE2719690 A DE 2719690A DE 2719690 A1 DE2719690 A1 DE 2719690A1
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Tadayoshi Ohmura
Kiyoshi Okazaki
Hidemi Shimizu
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine getrocknete und stabilisierte 2'ubei-ei tung einer Prostaplandin-E-Gruppen-Vcvbindun·; (iiachstehtind wird diese als PGE-C-ruppenverbindung bezeichnet) und auf das Verfahren zur Herstellung derselben. Genauer bezeichnet betrifft die Erfindung eine getrocknete und stabilisierte PCE-Grupperizubereitung;, die aus einer PGE-Orupponverbiridunr, nit Calciurnlactat und/oder Amylopectin hergestellt ist.
Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist besonders vor teilhaft zur Herstellung pharmazeutischer Präparate geeignet.
Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf ein stabilisiertes
pharmazeutisches Präparat, hergestellt aus der vorstehend
genannten getrockneten und stabilisierten PGE-Grupperizuberei-
tung und auf das Verfahren zur Herstellung derselben.
PÜE-Gruppenverbindungen werden durch die folgende Basisstrukturforniel wiedergegeben:
709849/072D BAD ORIGINAL
Die Verbindungen mit der vorstehend beschriebenen Rar.i^strukturforrnel sind charakterisiert durch die Oxogruppe in Position 9 und die Hydroxygruppe in Position 11 und schließen PO;·' , PCE0, PGE7. usv/. mit ein, die nach der Zahl und Position äer Doppelbindung im Molekül bezeichnet werden. POE-Cruppenverbindungen dieser Erfindung umfassen die Verbindungen, die Substituenten wie die Met hy 1 gruppe, Methoxygruppe, Hydroxygruppen Oxogruppe usw. in verschiedenen Positionen dor Struktur besitzen. Geeignete Beispiele sind 16-Methyl-PC-E,,, 3--'ethyl-PCE';?, 3 , C- (Tt)-Mr. ethyl-PGE2, n-Oxo-15-e\>i--?CE2, 1C(R)-Kydroxy-P0r:?, 1 rrethylester, 15(S)-rethyl-PCE2-riethyler,ter, l6, PCE2-irietbylester, h (R) ,16(R)-Dirnethyl-PGE2 , 1» (R) ,lG(3)-DJr.ethyl-PGE2, iJ(S),l6(R)-Diir:ethyl-PGF,2, H (S) ,l6(S)-Diir.cthyl-?GF.2 , l6(R,S)-:iethyl-2o-rr,ethoxy-PGE2, l6(S)-Methyl-2o-methoxy-PGE2.
Die PGE-Gruppenverbindunpen bev/irken selbst in einer kleinen Dosis verschiedene physiologische Effekte wie die Steuerung der contraktiven Kräfte des Uterus, der hypotensiven Aktivität, Behandlung und Prophylaxe, von Ulcera der \'erdauunESorgane, die Steuerung des Lipidmetabolismus, bronchodilatorische Aktivität usv/. Die Verwendung von PGE-Gruppenverbindunr.en ist jedoch auf einer Anzahl von Gebieten ernstlich durch ihre Instabilität gehemmt worden, insbesondere in Lösung (vgl. Brummer, J. Pharm. Pharmacol.,23, 8o^-8o5, 1971 und Karmin et al, European J. Pharmacol., 4, 4l6-iJ2o|, 1968).
Für die Herstellung von stabilen Zubereitungen von PGE? sind bereits einige Methoden bekannt. Die US-PS 3,7^9>8oo beschreibt eine konzentrierte Stamrnlösung von PGEp in einen wasserfreien, wasserrnischbaren pharirakologisch zulässigen Alkohol. Die BE-PS 79o,8^o beschreibt eine Lösung eines wasserfreien organischen
709849/0720
BAD ORIGINAL
aprotischen d.i polaren Lösungsmittels v;ie Ν,Μ-Din'.ethylacetamid. Diese Methoden v.'erden verv.'endet, uir: konzentrierte Präparate für Injektionen herzustellen, die jedoch vor den? Gebrauch verdünnt v/erden müssen. In der US-PS 3,851,052 ist eine stabilisierte PGE-Gruppenzubereitung 1^t einem Alkalimetallsulfitsalz beschrieben, jedoch ist der Stabilisationseffekt der Methode auf eine Stammlösung einer PGE-Gruppenverbir.dung in Alkohol zusammen mit einem Alkalimetallsulfitsalz beschränkt und wobei der Gehalt an Wirkstoff nur noch etv;a 7o % beträgt, wenn die Lösung 13 Tape bei 600C gelagert wird.
Die US-PS 3,826,823 beschreibt eine feste Dispersion von Prostaglandin in Polyvinylpyrrolidon (PVP). Bei diesem Verfahren ist hochhygroskopisches PVP in der Lace, Feuchtigkeit aus der Luft anzuziehen, so daß es schwierig ist, die feste Dispersion zu pulverisieren und diese dazu neigt, durch Absorption der Luftfeuchtigkeit klebrig zu v/erden. Im übrigen soll PVP Hepatotoxizität hervorrufen und ist daher für pharmazeutische Zubereitungen nicht geeignet.
In der US-PS 3,9o3,297 sind substituierte Prostaglandinderivate und ihre Formulierungen beschrieben, jedoch über die Stabilität der Formulierungen ist nichts angegeben.
Die US-PS 3,917,864 betrifft lyophilisierte Zubereitungen von Prostaglandin F.,zusammen mit Mannitol.
In der DT-OS 2 '151 I6I haben einige Erfinder eine stabilisierte Prostaglandinzubereitung mit Zusätzen von Thiolverbindungen, Dextrin, Dextran, niederer Alkylcellulose oder Salze der Deoxycholsäure beschrieben.
Das erste Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, getrocknete und stabilisierte Prostaglandinzubereitungen zur Verfügung zu stellen, die eine PGE-Gruppenverbindung zusammen mit Calciumlactat und/oder Amylopektin enthalten, die in einfacher und leicht durchführbarer V/eise im industriellen Maßstab herstellbar sind.
709849/0720
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist en, pharmazeutische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die die vorstehend genannten Prostaglandinzubereitungen enthalten und zur praktischen Verabreichung bestimmt sind.
Die Zubereitungen dieser Erfindung enthalten eine PCE-Oruppenverbindung zusammen mit Calcdumlactat und/oder Amylopektin, und der bevorzugte Gehalt an Calciumlactat oder Amylopektin beträgt 2 - 2ooo Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil einer PGE-Gruppenverbindung. Die Zubereitung dieser Erfindung wird im allgemeinen in der folgenden l.'eise hergestellt: Eine PGE-Gruppenverbindung wird in Wasser, organischem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dioxan oder deren Gemisch^ zusammen mit Calciumlactat und/oder Amylopektin aufgelöst. Das pH der Lösung wird auf 2 bis 8,5 eingestellt, für den Fall, daß Wasser als Lösungsmittel verwendet wird. Nach Behandlung mit einer bekannten Methode wie Filtration usw. wird das Produkt nach herkömmlichen Verfahren getrocknet wie z.B. Lyophilisation, Trocknen unter Ventilation, Vakuumtrocknen, Sprühtrocknen usw., urr. ein trockenes Pulver zu bilden.
In den Fällen, in denen die PGE-Gruppenverbindung einen langen Zeitabschnitt zur vollständigen Auflösung in Wasser benötigt, selbst wenn sie wasserlöslich ist, wird es bevorzugt, im Falle des Auflösens einer PGE-Gruppenverbindung in V/asser eine Vorbehandlung durchzuführen, um die Kontaktfläche einer PGE-Gruppenverbindung mit Wasser im Auflösekessel zu erhöhen. Hierzu wird mit einem Mal eine PGE-Gruppenverbindung in einem organischen Lösungsmittel wie A'thanol, Xthylacetat usw. aufgelöst und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, uri einen über die Innenseitenoberfläche im Kessel verteilten dünnen Film zu erhalten.
Die Erfindung bezieht sich auch auf verschiedene Arten von pharmazeutischen Präparaten, hergestellt unter Verwendung vorstehender PGE-Gruppenzubereitungen, z.B. in Form von Tabletten,
709S4970720
Cranulaten, Pulvern, Kapseln, Injektionen, Pastillen, Pillen, Suppoüitorien, Einreibungen, Linimenten, Trockensirupen. Diese Präparate werden hergestellt durch Zugabe, falls erforderlich, von Ingredienzien oder Additiven v/ie einem isotonischen Mittel, Konservierungsmittel, analgetischem Mittel, Bindemittel, Zerfallsmittel, Gleitmittel, Auswurfmittel usw. wie auch Farbmittel, Aromen, Geschmacksmittel usw. zu der vorstehenden PGE-Gruppenzubereitung, und wobei die Präparate unter Verwendung des Gemisches in bekannter Weise hergestellt werden.
Calciunilactat, welches in dieser Erfindung verwendet wird, schließt wasserfreies und wasserhaltiges ein, z.B. Pentahydrat und Amylopektin bedeutet Arr.ylopektinsta'rke, ein nicht lineares Polymeres aus Glukose, bekannt als Amioca (f'erck Index, 9th Ed. 5oo,(I976)),und diese werden zu der PGE-Gruppe entweder einzeln oder j η Kombination hinzugefügt.
Die Stabilität und das Verfahren zum Herstellen der PGE-Gruppenzubereitungen und pharmazeutischen Präparate dieser Erfindung wird nun deutlicher durch die folgenden Untersuchungen und Beispiele beschrieben.
Stabilitatstest
Jede der trockenen, in Tabelle 1 angegebenen Zubereitungen wurde in einem Gefäß in 1 ml Wasser aufgelöst,und nach Einstellung des pH der Lösung auf 3 oder unter 3 durch Zugabe von Zitronensäure v/urde die Zubereitung mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und dann konzentriert. Dann wurde die Gesamtmenge des Konzentrates einer Silicageldünnschichtchromatographie unterworfen. Entwickelt wurde mit einem Gemisch aus Chloroform, Methanol, Essigsäure und V/asser (9o:8:l:o,8 im Volumenverha'ltnis). Dann wurde eine a'thanolische Lösung von 5 #iger Molybda"nsa"ure übergesprüht. Es wurde Io Minuten auf Io5 bis Ho C erwärmt, um die Färbung zu entwickeln. Die Absorption jedes Flecks einer PGE-Gruppenverbindung und die Zersetzungsprodukte (die korrespondierende Prostaglandin-A-Gruppe und Prostaglandin-B-Gruppe) wurden
709049/0720
unter Verwendung eines Shimazu Doppelwellenlängen-Chroiratoscanner CS-900 (Hersteller K.K. Shimazu Seicakusho) penessen und der Gehalt der Prostaglandin-E-Gruppe in der Probe wurde aus dem Gebietsausschlagsverhä'ltnis jedes Fleckes berechnet. Das verbliebene Verhältnis, welches in dieser Berechnung verwendet wurde, ist das Verhältnis des Gehaltes einer PCE-Gruppenverbindung in der im Gefäß enthaltenen Probe nach Lagerung während 6 Tagen bei 60 C im Vergleich zum Gehalt einer Prostaglandin-E-Gruppenverbindung in der trockenen Zubereitung, die jeweils in dem Gefäß bei jedem der Beispiele 1 bis B enthalten ist. Die Resultate sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
709849/0720
Prostaglandin-E-Gruppe (25 pg Pro Gefäß)
l6(S)-Methyl-2omethoxy-PGE2
(I)
4(R),l6(R)-Dimethyl-PGE.
(II)
4(S),l6(R)-Dimethyl-PGE.
(III)
4(S),l6(S)-Dimethyl-PGE.
(IV)
4(R),l6(S)-Dimethyl-PGE2 (V)
(I)
It
Tabelle 1
Stabilisierungsmit
Mittel Ken
einem		 3o tel
re in
Gefäß		 StabilitStstest
verbleibende (.%)
(r.elagert bei βο C)		 Tage 2o Tag
5o 6 Tace lü 7o,6 64,4
Calciumlactat
Pentahydrat		 Io mc 82,2 71,6 66,5
— mg 82,o 62,3 53,2
Tt 3o mg 78,5 O O
ohne -- 7,7
Calciumlactat
Pentahydrat		 3o mg 84,8
ohne — 6
Calciumlactat
Pentahydrat		 3o mg 85,8
ohne — 5,9
Calciumlactat
Pentahydrat		 3o mg 91,2
ohne — 6
Calciumlactat
Pentahydrat		 2o mg 85,8
ohne — 6,4
Amylopectin mg 76,o
ohne 7,7
Beispiel
Mr.
ro
7 —*
CO
CD
CO
8 Q
Die benötigte Menge an Additiv(en), Calciumlactat und/oder Amylopectin für eine PGE-Gruppenverbindung ist beträchtlich geringer als jene von bekannten Additiven.
Das getrocknete Frodukt diener Erfindung kann leicht zu feinen Teilchen gesiebt werden ohne jegliche Vorbehandlung wie Zerreiben oder Mahlen, so daß das Pulverisieren sehr einfach ist. Daher besitzt die vorliegende Erfindung die wirtschaftlichen Vorteile zur industriellen Durchführung.
Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung löst sich sofort in V.'asser. Diese hohe Löslichkeit ermöglicht eine schnelle Behandlung von Patienten, wenn diese für Injektionen präpariert vorliegt wie als lyophilisiertes Ampullenpräparat.
Die Präparate dieser Erfindung in Tabletten-, Granulat- oder Pulverform, lösen sich und zerfallen innerhalb von '! Minuten und stellen sehr schnell die Medizin zur Verfugung, nämlich die PCE-Gruppenverbindung, während herkömmliche Präparste im allgemeinen mehr als Io Minuten benötigen. Diese hohe Löslichkeit und kurze Zerfallzeit trägt erheblich zur Bestimmung als medizinisches Präparat bei.
Die folgenden Beispiele 1 bis 9 verdeutlichen die Herstellung der PGE-Gruppenzubereitungen dieser Erfindung in Pulverformen
Beispiel 1
In einem 2-Liter-Behälter wurde eine Lösung aus 5o mg l6(S)-Kethyl-2o-methoxy-pro5taglandin-Ep (nachstehend als (I) bezeichnet) in 1 ml Äthanol aufgelöst. Dann wurde die Lösung über die Innenwand des Behälters gesprüht und der Behälter mit einem Stickstoffstrom belüftet, um das Äthanol zu verdampfen. Dann wurden βο g Calciumlactat und 15oo ml destilliertes V/asser zu dem Rückstand hinzugefügt, um das Calciumlactat aufzulösen. Nach Einstellen des pH des Ansatzes und Zugabe von Natrium'iydroxyd wurde (I) darin unter Rühren aufgelöst. Dann wurde der Ansatz mit destillierten V/asser bis auf 2ooo ml
709849/0720
aufgefüllt. Die Lösung wurde in der üblichen Weise filtriert und in einem Einsatz lyophilisiert. Das erhaltene feste Produkt wurde gesiebt.
Beispiele 2 bis 9
Es wurde das in Beispiel 1 angegebene Verfahren angewandt, jedoch wurden die in Tabelle 2 angegebenen Bedingungen eingehalten. Es wurden Prostaglandin enthaltende Pulver erhalten.
7098A9/072Ü
Tabelle 2
- Io -
Beispiel Prosta- Additive
Nr. glandin E-Gruppe
Lösunps- 1 pH Filtrationsmittel methode
2 (D CaIc iuiulac tat
Pentahydrat		 loo V,Tasser 2 6 ,5
3 (D 2o ti 2 6
O 4 (ID !t 6o •t 2 7
Oft 5 (III) tt βο tt 2 3
<D
O
«·* 		6 (IV) ti βο •t 2 6
O 7 (V) tt 6o ti 2 7 ,5
8 (D Amylopektin i»o ft 2 6 ,5
9 (D Calciumlactat
Pentahydrat		 2o tt 2 β
Amylopectin Uo
wie üblich
Behälter b.
Trocknen		 Lösungs
mittel
Ter.p.b.
Trocknen
(°C)		 Trocknungs-
nethode
Schale -ho Lyophili
sation
Einsatz -ho ··
Rotations
verdampfer		 VJl Trocknen unter
verminderten!
Druck
Schale -Ho Lyophilisation
Rotations
verdampfer		 5 Trocknen unter
verminderten
Druck
Einsatz -no Lyophilisation
Schale -ÜO Il
Einsatz -Ho ι:
CO
cn co
CD
Al.
Die folgenden Beispiele Io bis 23 verdeutlichen das Verfahren für die Herstellung der pharmazeutischen Präparate dieser Erfindung .
Beispiele Io bis _?_3_
Unter Verwendung, der Prostaglandin enthaltenden Pulver (als
PG-Pulver bezeichnet), die in den Beispielen 1 bis 9 erhalten wurden, wurden pharmazeutische Präparate mit der in Tabelle 3 angegebenen Zusammensetzung hergestellt.
709849/0720
Al
Tabelle 3		 271 3o ■Tablette 9690
Beispiel
Nr.		 Ingredienzien mp; pro Präparat
Tablette		 12o ' (direkte Kom
pression)		 Verbl.Ver-
haltn.nach
6 T?.gen bei
Co0C (%)
Io PG-Pulver (gem.
Beispiel 1)		 87
Kristalline Cellulose
CaIc iumhydrogenphosphat 97
(8)
Carboxymethylcellulose —
Calcium 4
Leichtes Kieselsäureanhydrid 1
Talkum 1J
fiannesiumstearat ty (Diese Zusammensetzung wird als Präparat 1 bezeichnet)
PG-Pulver (gemäß Io Beispiel 3)
Kristalline Cellulose l4o
CaIciumhydrogenphosphat 87
Carboxyrr.e thy I cellulose-Natrium
Tablette
(direkte Kompression)
Leichtes Kieselsäureanhydrid
Talkum Ί
Majrnesiuir.stearat l\ (Diene Zusammensetzung wird als Präparat 2 bezeichnet)
12 PG-Pulver (gemäß 3o Beispiel 1)
Kristalline Cellulose 151
Hydroxypropylcellulose 3
Stärke r Io
Talkum · Ί
Magnesiurcstearat 2 (Diese Zusammensetzunp; v;ird als Präparat 3 bezeichnet)
Tablette
(feuchte
Granulation)
91 (7)
(7,5)
709B49/0720
"AU'
Beispiel Ingredienzien ^ mc pro Präparat Verbl.Ver-
Nr. Tablette hältn.nach
6 Tagen bei 600C (%)
13 PG-Pulver Io
(gemäß Beispiel 3)
Kristalline Cellulose 171 Hydroxypropylcellulose 3 Tablette
Carboxymethylcellulose- Granulation) <7> Calcium Io
Talkup: Ι
r'afrnesiumstearat 2
(Diese Zusammensetzung v/ird als Präparat *l bezeichnet)
1*1 PG-Pulver Io
(gemäß Beispiel 3)
Kristalline Cellulose 171 Hydroxypropylcellulose 3 Tablette Carboxymethylcellulose— _ Ί . . λ tc>t Natrium Io Granulation) (6)
Talkum i\
Mafnesiuirr.tearat 2
(Diese Zusammensetzung wird als Präparat 5 bezeichnet)
15 PG-Pulver 3o
(gemäß Beispiel 1)
Lactose 25o Pulver 87
Stärke 5o . (8)
D-Mannitol loo bezeichnet)
(Diese Zusanniensetzunf, wird als Präparat 6
mg pro
Kapsel
16 PG-Pulver
(cemäß Beispiel 1)		 3o
Lactose 3oo Kapsel 85
Stärke 85 (7,5)
D-Mannitol 2,5
Talkum Io
Maßnesiumstearat 2,5 bezeichnet)
(Diese Zusammensetzung wird als Präparat 7
709849/0720
Af
Ingredienzien mr, pro Präparat
Tablette		 Verbl.Ver-
hältn.nach
6 Tagen bei
Präparat 1 (PG-Pulver
gemäß Beispiel 4)		 Tablette
(direkte Kom
pression )		 97
(6)
Präparat 2 (PG-Pulver
gemäß Beispiel 5)		 Il 96
(5,5)
Präparat 6 (PG-Pulver
gemäß Beispiel 6)		 Pulver 96
Präparat 7 (PC-Pulver
gemäß Beispiel 7)		 Kapsel 9o
(6)
PG-Pulver (gemäß 2o Beispiel 8)
Kristalline Cellulose 13o
Calciumhydrogeriphosphat 87
Carboxymethylcellulose- I) Natrium
Tablette (feuchte
87 (7,5)
Leichtes Kieselsäure
anhydrid		 1 Tablette 93
Talkum (feuchte
Granulation)		 (5)
Magnesiumstearat U
Präparat 3
(PG-Pulver gemäß
Beispiel 4)		 Tablette 98
PG-Pulver (gemäß
Beispiel 9)		 3o (direkte Kom
pression)		 (7)
Kristalline Cellulose 12o
Calciumhydrogenphosphat 87
Carboxymethylcellulose -
Calcium		 H
Leichtes Kieselsäure
anhydrid		 1
Talkum I»
Magnesiumstearat H
709849/0720
In der vorstehenden Tabelle bedeuten die In der rechten Spalte j η Klammern anf.ec.ebencn Zahlen die verbliebenen Verhältnisse (?.') des PGE im PG-Pulver, die allein (ohne Stabilisatorzusatz) von PGE3 zwecks nachweis des Stabilisieruncseffektes, hergestellt
wurden.
709849/0720

Claims (9)

  1. J Stabilisierte Prostaglandirizubereiturig, bestehend aus einer Prostagland j n-E-Gruppenverbi ndung sov;.ie Calciur.nloctat und/ oder Amylopektin.
  2. 2. Zubereitung nach Anspruch 1, v/orin die Prostaglr-.ndin-E-Gruppen·- verbindung aus l6(S)-Methyl--2o-nethoxyprostaf.lcndin E„ besteht.
  3. 3. Zubereitung nach Anspruch 1, worin die Prostag] andin-J>Gruppenverbindung aus 4 (Pl) }l6(R)-Dir,":ethylprostarlandin E0 bestellt.
  4. 1I. Zubereitung nach Anspruch 1, v;orin die Prostaglandin-E-Oruppenverbindung aus ^(S),16(R)-Di^ethylprostarlandin Ep besteht.
  5. 5· Zubereitung nach Anspruch 1, worin die Prostar,land5 n-E-Gruppenverbdndunp; aus 1J (R), 16 (S)-Dirr.ethylprostaKlandin E„ besteht.
  6. 6. Zubereitung nach Anspruch 1, v;orin die Prostanlandin-E-Gruppenverbindunn aus '! (S), 16 (S)-Dimethylprostaclandin E2 besteht.
  7. 7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, v/orin Calciumlactat aus ? bis 2ooo Teilen und/oder Amylopektin aus ? bis 2ooo Teilen auf ein Teil Prostaplandin-E-Gruppenverbindur.p; besteht.
  8. 8. Ein pharmazeutisch brauchbares Präparat, welches die stabilisierte Prostap;landinsubereitunß nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält und pharmazeutisch zulässige Ingredient en oder Additive für die praktische Verabreichung enthalt.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung der stabilisierten Prostaglandinzubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß eine Prostaglandin— E-Gruppenvertindung in V/asser, organischem Lösungsmittel oder deren Gemisch zusammen mit Calciumlactat und/oder Amylopektin gelöst wird und die Lösung unter Pulverbildung getrocknet wird.
    709849/0720
DE19772719690 1976-05-21 1977-05-03 Stabilisierte prostaglandinzubereitung und verfahren zur herstellung derselben Withdrawn DE2719690A1 (de)

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