DE3306092A1 - Neue kristallmodifikationen, verfahren zu deren herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents
Neue kristallmodifikationen, verfahren zu deren herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
Case 4-13814/ZYM 30/+
ZYMA SA
Nyon (Schweiz)
Neue Kristallmodifikationen, Verfahren zu deren Herstellung und
die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Kristallmodifikationen,
des Monohydrats und der wasserfreien Form von (+)-Catechin, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende
pharmazeutische Präparate.
(+)-Catechin ist eine Verbindung der Formel
OH
und kann als <2R,3S)-2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3>4-dihydro-2H-1-benzopyran-3,5,7-triol,
(2R,3S)-5,7,3',4'-Tetrahydroxy-flavanol-3
oder (2R,3S)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan bezeichnet
werden. Es wird auch d-Catechin und (+)-Cyanidanol-3 oder inkorrekt d-Catechol, d-Catechinsäure, d-Catechusäure
oder d-Cyanidol genannt, wobei "d-", das die ( + )-Form angibt,
nicht immer verwendet wird.
Die Verbindung wird vor allem in höheren Holzpflanzen zusammen mit (-)-Epicatechin gefunden und wird für industrielle Zwecke
hauptsächlich durch Extraktion von Blättern und Zweigen von Uncaria gambir oder hölzernen Teilen von Acacia catechu mit
heißem Wasser, Eindampfen des Extrakts und Reinigung des erhaltenen
— i. —
Rückstands, des sogenannten Blockgaxnbirs bzw. Acacia catechu, weiterhin Uitikristallisation aus Wasser und Trocknen der Kristalle
erhalten (vgl. Merck Index, 9. Aufl., 1976, S. 1901).
(+)-Catechin ist ein Adstringens und wird therapeutisch für die
Behandlung von Lebererkrankungen eingesetzt (vgl. Lancet ii, 1153-1155, (1977) und Fortschritte der Medizin, 9_2, 75-79 (1978)),
Es war bereits bekannt, daß (+)-Catechin in kristalliner Form
als Tetrahydrat, Monohydrat oder in wasserfreier Form erhältlich ist (vgl. R. Clauser, Chemische Berichte, 36./ 101-107,
1903). Es wird allgemein angenommen, daß die Umkristallisation von rohem Catechin aus Wasser und die anschließende Lufttrocknung
bei Raumtemperatur (+)-Catechintetrahydrat (Schmelzpunkt
960C; in der vorliegenden Beschreibung verwendete Abkürzung:
"Tetrahydrat") ergibt, das beim Trocknen über Schwefelsäure bei Raumtemperatur in das bekannte (+)-Catechinmonohydrat
(Schmelzpunkt 1760C; in der vorliegenden Beschreibung verwendete
Abkürzung: " /^-Monohydrat") übergeht und das Trocknen
des Ib-Monohydrats bei 1000C unter Atmosphärendruck die bekannte
wasserfreie Form von (+)-Catechin (Schmelzpunkt 2100C; in der
vorliegenden Beschreibung verwendete Abkürzung: "-^-Anhydrat")
ergibt.
H.L. Hergert und E.F. Kurth, Journal of. Organic Chemistry,
18, 251 (1953) berichteten die Röntgenbeugungsspektren der
niedrig-schmelzenden Form (Schmelzpunkt 176 - 177°C) und der hochschmelzenden Form (Schmelzpunkt 219°C), die aus rohem
(+)-Catechin erhalten wurden. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung fanden aus einem Vergleich der Röntgenbeugungsmuster
des nach dem in dem Berichte-Artikel beschriebenen Verfahren gebildeten ^»-Monohydrats und-^-Anhydrats,dass,unter Berücksichtigung
der beiden in dem Artikel in Jounal of Organic Chemistry beschriebenen Formen,die niedrigschmelzende Form eine Mischung
des in dem Berichte-Artikel beschriebenen /S-Monohydrats und.
-^-Anhydrats ist und die hochschmelzende Form dem in dem Berichte-Artikel
beschriebenen '//-Anhydrat entspricht.
Αλ
Die bekannten Kristallformen des Tetrahydrats, des ß-Monohydrats
und des ^-Anhydrats von (+)-Catechin können durch ihre verschiedenen
Röntgenbeugungsspektren (die z.B. unter Verwendung von
Cu:Ka1-Strahlen erhalten v/erden) und auch durch Thermogravimetrie,
bei der der Wasserverlust beim Erhitzen einer Probe mit einer Geschwindigkeit von 50C pro Minute in normaler Luftatmosphäre
bei bestimmten Temperaturen gravimetrisch bestimmt wird, unterschieden werden.
Die folgenden'Gitterabstände in Angstrom (A) der Röntgenbeugungsspektren
von verschiedenen kristallinen Pulvern werden durch Registrieren der Beugungslinien von Cu:Ka1-Strahlen
Q= 1,5405 Ä) auf einem Film mit Hilfe einer Guinier IV Kamera erhalten. Als Standard wird α-Quarz verwendet, dessen d-Werte
aus aQ = 4,913 A und cQ = 5,405 Ä) berechnet werden. Die relativen
Intensitäten der Linien werden durch Prüfung mit dem Auge geschätzt.
Das Röntgenbeugungsspektrum des Tetrahydrats ist durch die
folgenden elf wichtigsten Beugungslinien gekennzeichnet:
Gitterabstand in A
16,3 ± 0,3
11,1 ± 0,1
6,40 + 0,06
5,32 + 0,05
4,56 ± 0,04
4,25 + 0,04
3,95 I 0,03
3,76 + 0,03
3,43 ± 0,02
3,22 + 0,02
3,12 + 0,02
relative Intensitäten
stark
sehr stark mittel stark
stark mittel mittel sehr stark sehr stark
stark stark
Das Röntgenbeugungsspektrum des Tetrahydrats ist weiterhin dadurch
gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu diesen elf Beugungslinien die folgenden sechs Beugungslinien aufweist:
ο Gitterabstand in A |
relative Intensitäten |
4,68 ± 0,04 | mittel |
4,22 ± 0,04 | mittel |
4,04 ± 0,04 | mittel |
3,92 ± 0,03 | mittel |
3,26 ± 0,02 | mittel |
3,05 ± 0,02 | mittel |
Das Röntgenbeugungsspektrum des /b-Monohydrats ist dadurch gekennzeichnet,
daß es die folgenden zwölf wichtigsten Beugungslinien aufweist:
Gitterabstand in A
relative Intensitäten
10,70 | 1 0,10 | mittel |
9,60 | ± 0,10 | mittel |
6,30 | i 0,06 | mittel |
5,35 | i 0,05 | sehr stark |
5,00 | ± 0,05 | mittel |
4,53 | ± 0,05 | sehr stark |
4,19 | - 0,04 | mittel |
4,00 | ~ 0,03 | mittel |
3,82 | - 0,03 | mittel |
3,56 | - 0,03 | mittel |
3,41 | - 0,02 | sehr stark |
3,09 | ί 0,02 | mittel |
Das Rontgenbeugungsspektrum des /5-Monohydrats ist weiterhin dadurch
gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu diesen zwölf Beugungslinien die folgenden fünf Beugungslinien aufweist:
Gitterabstand in A
relative Intensitäten
4,62 - 0,05 4,31 - 0,03 3,36 - 0,02 3,23 - 0,02
3,19 - 0,02
mittel
schwach
mittel
mittel
mittel
Das ß-Monohydrat ist weiterhin durch die vorstehend erwähnte
thermogravimetrische Methode wie folgt gekennzeichnet:
Temperatur in 0C
Gewichtsverlust als Wasser in %
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
180
0,3 ± 0,10 0,6 i 0,15
1.1 ± 0,20
1.6 ± 0,25
2.2 i 0,30
3.3 i 0,35 4,5 ± 0,4 0 5,3 i 0,40
5.7 - 0,50 5,9 ± 0,50 6,0 ± 0,50
6,0 ± 0,50
6.0 ± 0,50
6.1 i 0,50
Die maximale Verdampfungsgeschwindigkeit wird unter den gegebenen Bedingungen für das /i>-Monohydrat bei einer Temperatur von
93°C beobachtet.
Das Röntgenbeugungsspektrum des ^-Anhydrats ist in Übereinstimmung
mit den Literaturwerten (H.L. Hergert et al., vgl. oben) dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden neun Beugungslinien
aufweist:
Gitterabstand in Ä
relative Intensitäten
11,50 ± 0,20
5,76 - 0,06 4,45 ± 0,05 4,10 ± 0,04
3,95 ± 0,04 3,72 ± 0,04 3,59 - 0,04
3,47 - 0,03 3,34 - 0,03
stark
stark
mittel
mittel
mittel
schwach
sehr schwach
mittel
schwach
Das -79-Anhydrat ist weiterhin durch die vorstehend erwähnte
thermogravimetrische Methode wie folgt gekennzeichnet:
Temperatur in 0C
j Gewichtsverlust als Wasser in %
30
40
50
60
70
100
120
140
160
0,4 0,5 0,8 1,0 1,2 1,3 1,4 1,5 1,5 1,5 1,5
Das Maximum der Verdampfungsgeschwindigkeit wird für das ■^-Anhydrat unter den gegebenen Bedingungen bei einer Temperatur
von 500C beobachtet.
Der Wassergehalt des r>-Anhydrats ist auf die starke Hygroskopizität
zurückzuführen. Diese Beobachtung stimmt mit der Literatur überein (H.L. Hergert et al., vgl. oben).
AS
-τί -
Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden Anmeldung zeigten, daß das Tetrahydrat, das nach dem in dem vorstehend genannten
Berichte-Artikel beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, bei Raumtemperatur in Abwesenheit eines Dehydratationsmittels
wie Schwefelsäure in das /i-Monohydrat übergeht, wenn es in eine
Atmosphäre mit geringem Feuchtigkeitsgehalt (Wassergehalt) gebracht wird und daß das Tetrahydrat, /i-Monohydrat und -^-Anhydrat
bei Raumtemperatur in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt der umgebenden Atmosphäre ineinander übergehen.
Beispielsweise geht, wie Figur 4 zeigt, bei-einer Temperatur
von 200C das ^-Anhydrat in das /3-Monohydrat bei einer relativen
Feuchtigkeit von mehr als etwa 10 % über; geht das p-Monohydrat in das Tetrahydrat bei einer relativen Feuchtigkeit von mehr als
etwa 4 0 % über; und geht das Tetrahydrat in das /5-Monohydrat
bei einer relativen Feuchtigkeit von weniger als etwa 70 % über (vgl. Bezugsbeispiel 1 und Figur IV).
Somit führen die bekannten (+)-Catechin-Kristallformen zu verschiedenen
Nachteilen, insbesondere bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die diese enthalten, da sich ihr
Hydratationsgrad bei gewöhnlichen Temperaturen mit der Änderung des Feuchtigkeitsgehalts der umgebenden Atmosphäre ändert. Die
entstandenen Änderungen des Hydratationsgrades während des Herstellungsverfahrens
von pharmazeutischen Zusammensetzungen kann Änderungen in dem (+)-Catechingehalt der pharmazeutischen Präparate
herbeiführen, der exakt sein muß. Die Wirkungen der Änderungen des Hydratationsgrades sind ernsthaft, wie der Tatsache
entnommen werden kann, daß beispielsweise 1 g β-Monohydrat
1,17 g Tetrahydrat entspricht.
Weiterhin erfordern die Änderungen des Hydratationszustands von (+)-Catechin eine strenge Kontrolle der Umgebungsfeuchtigkeit
während der Lagerung der Massenware oder während der Herstellung und Lagerung von verschiedenen Typen pharmazeutischer Präparate
(z.B. Pulver, Tabletten usw.). Beispielsweise neigen/2>-Monohydrat
enthaltende Tabletten dazu, mit zunehmender Feuchtigkeit während der Lagerung zu quellen und demzufolge verformen sie sich oder
zeigen eine Abnahme der Härte (vgl. nachstehendes Beispiel 1 und Tabelle III). Es sollte bemerkt werden, daß die
bekannten Kristallformen einen unangenehmen bitteren Geschmack besitzen, der sie für die orale Verabreichung weniger
annehmbar macht. Um den Geschmack zu maskieren(müssen
aus diesen bekannten Kristallen bestehende Tabletten überzogen werden. Offensichtlich bestand ein großes Bedürfnis,
die Qualität der aktiven Substanz zu verbessern und die durch die bekannten Kristallformen bedingten Schwierigkeiten zu
überwinden.
Es wurde nun gefunden, daß die neue Kristallform von (+)-Catechinmonohydrat
(in der vorliegenden Anmeldung verwendete Abkürzung: "«-Monohydrat") und die beiden neuen Kristallformen
des wasserfreien (+)-Catechins (in der vorliegenden Anmeldung verwendete Abkürzung: "y-Anhydrat" und "cf-Anhydrat") , die von
denjenigen des herkömmlichen /3-Monohydrats und ^-Anhydrats verschieden
sind und frei oder im wesentlichen frei sind von bekannten kristallinen Formen des (+)-Catechins in unerwarteter
Weise diesen Anforderungen entsprechen. Somit zeigt das neue tt-Monohydrat eine in hohem Ausmaß verbesserte Stabilität
gegenüber Temperatur, Feuchtigkeit und Licht und das neue γ- und insbesondere das neue cf-Anhydrat sind im Vergleich zu
dem bekannten -γ-Anhydrat wesentlich stabiler, insbesondere
gegenüber Feuchtigkeit.
Ziel der Erfindung ist es, eine neue Kristallmodifikation
von ( + )-Catechinmonohydrat (als oc-Monohydrat bezeichnet) zur Verfügung zu stellen, die gegenüber Temperatur, Feuchtigkeit
und Licht stabil ist und einen weniger bitteren Geschmack aufweist. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht
darin, ein Verfahren zur Herstellung dieses c\-Monohydrats
zur Verfügung zu stellen. Ziel der Erfindung ist es außerdem, ein festes pharmazeutisches Präparat zur Verfügung
zu stellen, das dieses <*-Monohydrat umfaßt.
330609Z
/1\7
Weitere Ziele der Erfindung bestehen darin, zwei neue Kristallmodifikationen
von waserfreiem (+)-Catechin (als ^-Anhydrat und i-Anhydrat bezeichnet)/ die stabiler sind als das bisher
bekannte η,-Anhydrat, Verfahren zur Herstellung dieser neuen
Kristallmodifikationen und pharmazeutische Präparate, die diese
neuen wasserfreien Kristallmodifikationen enthalten,zur Verfügung
zu stellen.
Demzufolge betrifft die Erfindung eine neue Kristallmodifikation
von (+)-Catechinmonohydrat (als cx-Monohydrat bezeichnet), die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie zumindest die folgenden
neun Gitterabstände und relativen Linienintensitäten in ihrem Rontgenbeugungsspektrum, das unter Verwendung von
UtK1x--Strahlen erhalten wurde, besitzt:
Gitterabstand in A
7,17 z 0,10
6,17 - 0,06 5,95 - 0,06 4,49 - 0,04 4,20 - 0,04
3,84 - 0,03 3,65 - 0,03 3,41 - 0,02 3,24 i 0,02
relative Intensitäten
sehr stark
mittel·
mittel
stark
stark
stark
sehr stark
mittel
mittel
Die Fehler der Einzelmessungen für die Gitterabstände in dem obigen Rontgenbeugungsspektrum und ebenso in sämtlichen anderen
Röntgenbeugungsspektren dieser Anmeldung werden als Vertrauensgrenzenauf einem 68 %-Niveau wiedergegeben.
Vorzugsweise besitzt das (+)-Catechinmonohydrat in der vorstehenden
neuen oc-Form zusätzlich zu den vorstehenden neun Beugungslinien weiterhin die folgenden acht Beugungslinien
und relativen Intensitäten.
O i
Gitterabstand in A ' relative Intensitäten
4,39-0,04 j mittel
4,13-0,04 j stark
3,97 - 0,03 j mittel
3,78-0,03 : mittel
3,75 - 0,03 j mittel
3,58-0,03 i mittel
3,37-0,02 ; mittel
3,19 i 0,02 j mittel
Die neue Kristallform des Monohydrats (oc-Monohydrat) unterscheidet
sich von der bisher bekannten Monohydratkristallform (/^-Monohydrat) , wie aus einem Vergleich der beiden Röntgenbeugungsspektren
ersichtlich ist.
Das neue oc-Monohydrat ist weiterhin durch die vorstehende thermogravimetrische Methode gekennzeichnet und von dem Λ-Μοηο-hydrat
unterscheidbar. Der Wasserverlust in normaler Atmosphäre; der bei einer Untersuchungsrate von 50C je Minute gemessen
wurde, wird für verschiedene Temperatursteigerungen in der folgenden Tabelle angegeben.
Temperatur in 0C i Gewichtsverlust als Wasser in %
0,02 - 0,03 0,02 - 0,03
40
50
50
60 · 0,04 - 0,03
70 : 0,06 - 0,03
80 I 0,09 - 0,05
90 0,16 - 0,10
100 0,25 - 0,15
110 0,47 - 0,20
120 1,16 - 0,25
130 2,60 - 0,40
49
140 ί 4,33 - 0,40
150 j 5,48 - 0,40
160 ; 5,65 - 0,40
170 ; 5,68 - 0,40
180 ' 5,73 - 0.40
Der Fehler der mittleren Werte für den Wasserverlust unter
den gegebenen Bedingungen wird im Fall des %-und Λ-Monohydrats
als Vertrauensgrenze auf einem 68 %-Niveau wiedergegeben.
Das Maximum der Wasserverdampfungsgeschwindigkeit für das iX-Monohydrat wird unter den gegebenen Bedingungen bei einer
Temperatur von 1300C beobachtet.
Sowohl das oc- als auch das /2>-Monohydrat besitzen identische
Elementaranalysenwerte (C15H14Og-H2O), identischen Wassergehalt,
identisches UV-Spektrum, Dünnschichtchromatogramm, Gaschromatogramm und identische spezifische Drehung.
Unerwarteterweise ist, wie nachstehend gezeigt wird, das neue
CX-Monohydrat gegenüber Temperatur, Feuchtigkeit (Wasser) und
!Licht stabiler als das bekannte /3-Monohydrat. Diese unerwarteten
Vorteile des oc-Konohydrats gegenüber dem ß-Monohydrat
und anderen bekannten Formen und ihre Bedeutung für die Herstellung
von pharmazeutischen Präparaten werden später im einzelnen erörtert.
Das Verfahren zur Herstellung des neuen ( + )-Catechin-OL-monohydrats
mit dem vorstehend angegebenen Röntgenbeugungsspektrun umfaßt
a) das Iirpfen einer nur im Hinblick auf (+)-Catechin-a-rtoiohydrat übersättig-1
ten wäßrigen Lösung mit Kristallen von ( + )-Catechin-cc-monohydrat,
das Kristallisierenlassen des ( + )-Catechin-ot-monohydrats, und
Sammeln des (+)-Catechin-oc-monohydrats, oder
b) das Belassen eines festen (+)-Catechins, das von der oc-Monohydratform
verschieden ist oder einer Mischung desselben mit einer anderen festen Form des (+)-Catechins bei einer Temperatur
zwischen etwa 500C bis etwa 1400C in Gegenwart von Wasser
und das Sammeln des ( + ) -Catechin-ot-monohydrats.
- V2 -
Verfahren a); Die lediglich bezüglich des (+)-Catechin-α-monohydrats
übersättigte wäßrige Lösung ist eine wäßrige Lösung, bei der die Konzentration des (+)-Catechins bei irgendeiner gegebenen
Kristallisationstemperatur sich oberhalb der Löslichkeitskurve des ( + ) -Catechin-oc-monohydrats, jedoch unterhalb der
Löslichkeitskurve irgendeiner anderen ( + )-Catechinkris.tallform,
insbesondere unterhalb der Löslichkeitskurve des (+)-Catechintetrahydrats
oder (+)-Catechin-A-monohydrats in dem gegebenen Lösungsmittel befindet.
Diese wäßrige übersättigte Lösung kann hergestellt werden, indem man irgendeine der bekannten Formen dieser Verbindung, z.B. das
Tetrahydrat, das ß-Monohydrat oder das ^-Anhydrat oder irgendeine geeignete
neue Form der vorliegenden Anmeldung, nämlich das f- oder c5"-Anhydrat
oder Mischungen der verschiedenen kristallinen Formen des (+)-Catechins oder seiner Hydrate, einschließlich Mischungen mit
dem oc-Monohydrat, in Wasser oder in einer Mischung von Wasser
und einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels,unter Vermeidung oder Entfernung irgendwelcher
Impfkristalle oder anderer Kristallisationskeime löst
und die erhaltene reine Lösung in den Zustand der Übersättigung, wie unten beschrieben, bringt. Ist eine Mischung von Wasser
und einem organischen Lösungsmittel erwünscht, v/ird die Verbindung vorzugsweise in dem organischen Lösungsmittel gelöst
und dann Wasser zugegeben. Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind solche, in denen das (+)-Catechin-Ausgangsmaterial
löslich ist. Solche Lösungsmittel sind insbesondere polare Lösungsmittel wie Alkohole, insbesondere niedrige Alkanole,
z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, flüssige Säuren,· wie die entsprechenden niedrigen Alkansäuren, z.B. Ameisensäure
oder insbesondere Essigsäure, Ketone, insbesondere die niedrigen Alkanone, z.B. Aceton oder Methyläthy!keton, Ester
wie die niedrigen Alkylalkanoate, z.B. Äthylacetat, Äther wie die Di-niedrig-Alkyläther oder Dioxacycloalkanverbindungen,
z.B. Diäthylather oder Dioxan, Amide wie N-Niedrigalkyl-substituierte
Alkansäureamide, insbesondere Formamide, z.B. Dimethylformamid, Nitrile, insbesondere von den niedrigen Alkansäuren,
z.B. Acetonitril und dergleichen. Im Verlauf der
ι*
Kristallisation oder vorher kann das Lösungsmittel abdestilliert werden, um den Zustand der Übersättigung der wäßrigen
Lösung zu steigern. Die Konzentration der übersättigten Ausgangslösung
kann innerhalb eines v/ei ten Bereichs variieren. Für praktische Zwecke enthält die übersättigte Ausgangslösung
z.B. etwa 1 bis etwa 50 %, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 20 % wasserfreies (+)-Catechin.
Es versteht sich, daß bei dem Verfahren a) der zu erzielende Zustand
der Übersättigung ein solcher im Hinblick auf das oc-Monoi
jhydrat ist. Die übersättigte Lösung kann erhalten werden, indem man eine gegebenenfalls warme gesättigte Lösung der Verbindung,
die von jeglichen Teilchen, die eine Kristallisation herbeiführen können, frei ist, abkühlt oder indem man ein Lösungsmittel,
in dem das gewünschte kristalline cx-Monohydrat weniger !löslich ist, zu einer Lösung des (+)-Catechins in einem Lösungsmittel,
in dem es gut löslich ist, zugibt oder indem man das Lösungsmittel oder die Lösungsmittelmischung destilliert oder
indem man das Lösungsmittel oder die Lösungsmittelmischung mit einer Kristallform, die löslicher als die gewünschte Kristallform
ist, sättigt. Sämtliche dieser Methoden können auch kombiniert werden.
Vorzugsweise wird eine Form des (+)-Catechins, die löslicher ist als das Cc-Konohydrat, insbesondere das Tetrahydrat, in Wasser
bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und etwa 900C, vorzugsweise
bei etwa 800C,in einer derartigen Menge gelöst, daß
man eine gesättigte Lösung erhaltend diese gesättigte Lösung
wird nach dem Animpfen mit Kristallen des cx-Monohydrats auf
■Raumtemperatur gekühlt. Der Kühlvorgang sollte langsam genug durchgeführt v/erden, derart, daß die Kristallisation des α-Monohydrats
allein sichergestellt ist. Wird die Kristallisationsmischung zu schnell gekühlt, besteht die Gefahr, daß irgendwelche
anderen Formen, insbesondere das ß-Monohydrat und/oder das Tetrahydrat gleichzeitig kristallisieren.
Die Impfkristalle des iX-Monohydrats können nach dem Verfahren b)
hergestellt werden oder andererseits in situ in der Kristallisationsmischung gemäß der Abwandlung des Verfahrens b), bei
der irgendeine feste Nicht-tX-monohydratform des ( + )-Catechins
bei einer Temperatur zwischen etwa 50 bis etwa 14O0C in Wasser
gehalten wird. Zum Beispiel kann eine wäßrige Lösung von
-M-
( + ) -Catechin, die im Hinblick auf das oc-Monohydrat übersättigt
ist, rasch abgekühlt werden, bis etwas Tetrahydrat oder /b-Monohydrat
oder eine Mischung hiervon kristallisiert, woraufhin die■ Kristallisationsmischung bei der vorstehenden Temperatur erforderlichenfalls
nach Erhitzen, vorzugsweise zwischen etwa 50 und 900C oder insbesondere zwischen etwa 60 und etwa 800C
gehalten wird. Während dieses längeren Belassens bei dieser Temperatur lagern sich die intermediären Kristallformen
in das gewünschte cx-Monohydrat um,und sobald ausreichend Impfkristalle
des oc-Monohydrats vorliegen, wird das Kühlen fortgesetzt.
Die Impfkristalle werden vorteilhaft in fein pulverisierter Form, vorzugsweise mit einer Teilchengröße unterhalb
10 μΐη und in einer ausreichend hohen Menge eingesetzt, derart,
daß nur das oc-Monohydrat kristallisiert. Die Menge der Impfkristalle
kann innerhalb weiter Bereiche variieren. Im. allgemeinen ist eine Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 %, vorzugsweise
etwa 1 bis etwa 3 % Impfkristalle ausreichend.
Das Verfahren kann in einem Gefäß unter atmosphärischem Druck oder, wenn mehr als 1000C erforderlich sind, in einem geschlossenen
Gefäß unter Druck durchgeführt werden.
Man sammelt das entstandene (+)-CatechinW-monohydrat aus der
Kristallisationsmischung mit Hilfe bekannter Methoden wie der · Filtration, Zentrifugation und dergleichen,, wäscht es gewünschtenf
alls ,beispielsweise mit Wasser, und trocknet es bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 1000C, gewünschtenfalls unter
vermindertem Druck und während einer Zeitdauer, die sicherstellt, dass das in dem a-Monohydrat anwesende eine Mol-Kristallwasser
nicht entfernt wird.
Verfahren b) : Das von dem cx-Monohydrat verschiedene feste (+)-Catechin,
das bei diesem Verfahren verwendet werden kann, ist das bekannte Tetrahydrat, p>
-Monohydrat oder -^-Anhydrat oder das neue f- oder cf-Anhydrat, das nachstehend weiter beschrieben
wird. Als Ausgangsmaterialien verwendete Mischungen von festen Formen des (+)-Catechins umfassen Mischungen der vorstehenden
Formen mit dem oc-Monohydrat. Die Ausgangsmaterialien werden
3306U9Z
ZS
-IS-
unter den gegebenen Bedingungen in fester Form, z.B. in Form von Suspensionen in irgendeinem geeigneten Wasser enthaltenden
Lösungsmittel, z.B. irgendeinem der vorstehend bei dem Verfahren a) erwähnten wäßrigen Lösungsmittelmischungen oder vorzugsweise
in Wasser, in Form eines trockenen Pulvers oder in geschmolzener Form gehalten. Das anwesende Wasser kann in Form der
flüssigen Phase det Suspension, eines Teiles davon oder in Form einer Wasser enthaltenden Gasphase mit einer relativen Feuchtigkeit
von vorzugsweise zumindest 50 % vorliegen. Die Gasphase besteht vorzugsweise aus der umgebenden Atmosphäre, d.h. Luft,
jedoch auch aus einem Inertgas, z.B. Stickstoff oder Mischungen von verschiedenen Gasen oder Gasen mit Luft.
Man kann eine Suspension, z.B. die wäßrigen Suspensionen des Ausgangsmaterials während der Erhitzungsperiode stehen lassen
oder rühren. Um Temperaturen oberhalb 1000C aufrechtzuerhalten,
kann es erforderlich sein, ein geschlossenes Druckgefäß zu verwenden .
Die Suspension, z.B. die wäßrige Suspension oder die Gasphase, in der das Ausgangsmaterial gehalten wird, wird vorzugsweise
bei einer Temperatur von etwa 5 0 bis etwa 900C, insbesondere
bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 800C gehalten. Die
Gasphase besitzt vorzugsweise eine relative Feuchtigkeit von etwa 70 bis etwa 90 %.
Um das Ausgangsmaterial in der vorstehenden Atmosphäre als Pulver zu halten, kann das Material in der Atmosphäre innerhalb
eines geschlossenen Gefäßes belassen werden, oder es kann ein
Strom der Gasphase durch das in einem offenen System gehaltene Ausgangsmaterial geleitet werden. Die einfachste Methode besteht
darin, die vorstehende Gasphase mit Hilfe einer Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit zu bilden und
das Ausgangsmaterial in ihr zu belassen.
Die geschmolzene Form wird vorzugsweise aus dem Tetrahydrat gebildet, indem man das letztere oberhalb seines Schmelzpunkts,
d.h. oberhalb 960C, insbesondere auf etwa 140 bis etwa 1600Cx
- Ve -
vor allem auf etwa 1500C erhitzt, wo das Tetrahydrat einen Teil
seines Wassers verliert. Die Umwandlung des Ausgangsmaterials in das (%-Monohydrat kann gefördert und gleichförmig gemacht werden,
indem man das Ausgangsmaterial pulverisiert, einige Impfkristalle des ( + ) -Cate.chin-cx-monohydrats zumischt und das
Pulver in der wäßrigen Suspensionsphase suspendiert oder das Pulver in Form einer Schicht mit einer Dicke von bis zu etwa'
15 cm, vorzugsweise von etwa 2 cm bis etwa 10 cm, ausbreitet und gelegentlich die Suspension oder die Pulverschicht rührt.
Zu der geschmolzenen Form werden Impfkristalle vorteilhaft zugegeben, nachdem etwa 3 Mol des in dem Tetrahydrat vorhandenen
Wassergehalts verdampft worden sind.
Die für das Erhitzen des Ausgangsmaterials erforderliche Zeitdauer
variiert in Abhängigkeit vom Typ des verwendeten Ausgangsmaterials, der Temperatur der Suspension oder der Temperatur
und relativen Feuchtigkeit der Gasphase. Sie variiert von einigen Minuten bis zu etwa 300 Stunden und beträgt gewöhnlich
etwa 12 bis etwa 35 Stunden im Fall von Suspensionen und des trockenen Pulvers und von einigen wenigen Minuten bis zu einigen
wenigen Stunden im Fall der geschmolzenen Form.
Die T)-f ^-- und <f-Anhydrate können etwas mehr Zeit erfordern, da
diese Anhydrate zuerst in das Monohydrat oder gegebenenfalls in die Tetrahydratform umgewandelt werden müssen. Wenn Anhydrate
als Ausgangsmateria-lien verwendet werden, beträgt die relative
Feuchtigkeit einer Gasphase vorzugsweise zumindest 80 % und die Temperatur etwa 50 bis etwa 700C.
O · ■
Zur Gewinnung des oc-Konohydrats aus der Suspension können die
gleichen Methoden angewandt werden, wie vorstehend bei dem Verfahren a) erwähnt.
Das cc-Monohydrat besitzt,gleichgültig ob es nach dem bevorzugten
Verfahren a) oder nach dem bevorzugten Suspensionsverfahren gemäß dem Verfahren b) gewonnen wurde, einen sehr milden
und weitaus weniger bitteren Geschmack als das bekannte /3 -Monohydrat.
-Vt-
Die Herstellung der bekannten Ausgangsmaterialien des Tetrahydrats,
des ß-Monohydrats und des ^-Anhydrats/ wird in herkömnlicher
Weise durchgeführt. Beispielsweise erhält man das Tetrahydrat, indem man Blätter und Zweige von Ungaria gambir oder
Holzteile von Acacia catechu mit Wasser extrahiert, den Wasserextrakt auf einen Wassergehalt von höchstens 15 % eindampft
und das erhaltene sogenannte Blockgambir ; das hauptsächlich das
Tetrahydrat des (+)-Catechins enthält, aus verschiedenen Lösungsmitteln und/oder aus Wasser umkristallisiert. Das /-Monohydrat
kann erhalten werden, indem man das Tetrahydrat über Schwefelsäure oder anderen Trocknungsmitteln trocknet, wobei
drei Hol Wasser verloren gehen;oder indem man bei erhöhten
Temperaturen bis zu 1200C und/oder mit trockener Luft, trockenem
Stickstoff oder anderen Trocknungsmitteln trocknet. Das ^-Anhydrat wird entweder aus dem Tetrahydrat oder dem ,.6-Monohydrat
nach weiterem Trocknen oder durch Umkristallisation einer wäßrigen Lösung von (+)-Catechin bei 38 bis 400C erhalten
{Beilstein Γ7, S. 211 und 17/3+4, S. 3842).
Das neue γ- und d-Anhydrat des (+)-Catechins, die frei oder
im wesentlichen frei sind von Kristallwasser, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische
Präparate sind weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung..
Das neue y-Anhydrat des (+)-Catechins, das frei oder im wesentlichen
frei von Wasser ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß es zumindest die folgenden neun Gitterabstände und relativen Linienintensitäten
in dem unter Verwendung von Cu:K011-Strahlen
erhaltenen Rontgenbeugungsspektrum besitzt:
Gitterabstand in A | i 0,1 | relative Intensitäten |
10,0 | - 0,06 | stark |
6,23 | - 0,06 | mittel |
5,60 | - 0,05 | sehr stark |
5,00 | - 0,05 | stark |
4,63 | - 0,03 | sehr stark |
4,00 | - 0,03 | sehr stark |
3,81 | - 0,03 | sehr stark |
3,62 | ± 0,02 | stark |
3,25 | stark |
Das Röntgenbeugungsspektrum des jr-Anhydrats ist weiterhin- dadurch
gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu den vorstehend angegebenen elf Gitterabständen und relativen Intensitäten die
folgenden sechs Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:
O Gitterabstand in A |
- 0,05 | relative Intensitäten |
4,72 | - 0,02 | mittel |
3,24 | - 0,02 | stark |
3,16 | - 0,02 | schwach |
3,15 | - 0,02 | schwach |
3,10 | 1 0,02 | schwach |
3,01 | schwach |
Das y~Anhydrat ist weiterhin durch die vorstehend genannte
thermograviir.etrische Methode wie folgt gekennzeichnet:
Gewichtsverlust als Wasser in %
30
60
80
100
120
140
160
0,1
0,2
0,3
0,4
0,4
0,4
0,5
0,5
0,5
0,6
Das Rontgenbeugungsmuster des y-Anhydrats unterscheidet sich
von demjenigen des ^-Anhydrats, und somit unterscheiden sich die beiden voneinander in der Kristallform.
Das ^-Anhydrat stimmt mit dem "i-Anhydrat des (+)-Catechins
(C1-H1-Op.) in den Elementaranalysenwerten und im Wassergehalt
überein und stimmt auch vollständig in dem Dünnschichtchromatogramm
und der spezifischen Drehung überein.
.Das Verfahren zur Herstellung des neuen (+)-Catechin-y-anhydrats
umfaßt;
c) das Belassen des /ä-Monohydrats bei einer Temperatur
von etwa 100 bis 1300C und einer relativen Feuchtigkeit von bis
zu etwa 20 % und das Sammeln des {+)-Catechin-^panhydrats oder
d) das Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Temperatur oberhalb seines Schmelzpunkts bis zu etwa 1800C, Impfen oder
Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des (+J-Catechin-y-anhydrats
und Sammeln des ( + ) -Catechin-χ--anhydrats oder
e) das Erhitzen des (+)-Catechin-^-anhydrats zwischen etwa
130 und etwa 1800C während zumindest 15 Hinuten bei einer relativen
Feuchtigkeit von etwa Null und Sammeln des (+)-Catechin-γ—
anhydrats.
- 20
Gemäß dem Verfahren c) beträgt die Erhitzungsdauer in Abhängigkeit
von der Temperatur etwa 50 bis etwa 150 Stunden. Vorzugsweise wird das Ausgangsmaterial etwa 50 bis 80 Stunden
insbesondere etwa 70 Stunden, bei einer Temperatur von etwa 110 bis 1300C, insbesondere etwa 1120C, erhitzt, wobei die rejlative
Feuchtigkeit am Ende des Versuchs etwa 0 bis etv/a ,20 % beträgt.
Gemäß dem Verfahren d) wird das Ausgangsmaterial auf über etwa 96°C (Schmelzpunkt des Tetrahydrats) und vorzugsweise höher,
auf etwa 140 bis 1500C,'erhitzt, das Wasser verdampfen gelassen
und die geschmolzene Phase, bevor das Tv-Anhydrat zu kristallisieren
beginnt, mit Impfkristallen des (+)-Catechin-^-anhydrats geimpft. Rühren kann von Vorteil sein. Die erforderliche
ί
Zeitdauer hängt von der Menge des verwendeten Ausgangsmaterials ab. Vorzugsweise wird als Ausgangsmaterial ein feuchtes Tetrahydrat verwendet.
Zeitdauer hängt von der Menge des verwendeten Ausgangsmaterials ab. Vorzugsweise wird als Ausgangsmaterial ein feuchtes Tetrahydrat verwendet.
e) Gemäß dem Verfahren e) wird das Ausgangsmaterial vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 150 bis etwa 1700C erhitzt. Die
Erhitzungsdauer variiert von etwa 15 Minuten bis zu etwa 3 Stun- ;den oder langer und hängt von der Temperatur ab. Eei der bevorzugten
Temperatur ist eine Erhitzungsdauer von etwa 3 0 Minuten ausreichend. Das Erhitzen wird vorzugsweise unter Ausschluß von
Feuchtigkeit, d.h. bei einer relativen Feuchtigkeit von Null oder nahe Null durchgeführt. Mit Vorteilen kann man einen Trocknungsofen
verwenden.
Das neue cf-Anhydrat des ( + )-Catechins, das frei oder im wesentlichen
frei von Wasser ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß es zumindest die folgenden elf Gitterabstände und relativen Linienintensitäten
in dem un^er Verwendung von Cu JKy1-Strahlen erhaltenen
Röntgenbeugungsspektrum besitzt:
- 24 -
ο Gitterabstand in A |
± 0,1 | relative Intensitäten |
7,7 | - 0,06 | mittel |
7,50 | - 0,06 | schwach |
6,50 | - 0,05 | schwach |
5,17 | - 0,05 | schwach |
4,87 | i 0,05 | mittel |
4,60 | - 0,04 | stark |
4,43 | - 0,04 | stark |
4,00 | ί 0,04 | mittel |
3,86 | - 0,02 | sehr stark |
3,28 | - 0,02 | mittel |
3/15 | stark |
Das Röntgenbeugungsspektrum dieses cf-Anhydrats ist weiterhin
dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu den vorstehend angegebenen elf Gitterabständen und relativen Intensitäten die
folgenden sechs Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:
Gitterabstand in A
4,78 I 0,05 4,55 - 0,05 3,97 - 0,04
3,09 - 0,02 3,02 - 0,02 3,00 - 0,02
relative Intensitäten
mittel mittel mittel schwach schwach sehr schwach
Das cf-Anhydrat ist weiterhin durch die vorstehend erwähnte
thermogravimetrische Methode wie folgt gekennzeichnet:
- 2/2 -
ι 30 ! 0
40 : 0
50 ! 0,1
60 0,1
70 ' 0,1
80 I 0,2
90 j · 0,2
100 j 0,2
120 j v0,2
140 j 0,3
160 · 0,3
! r
; Das Rontgenbeugungsspektrum des ο-Anhydrats unterscheidet sich
! von demjenigen des 77-Anhydrats und des y—Anhydrats und besitzt
somit eine neue Kristallform.
Das neue ci-Anhydrat stimmt mit dem -r? -Anhydrat und y-Anhydrat
des (+)-Catechins (C15H14Og) in den Elementaranalysenwerten und
auch in dem UV-Spektrum, dem Dünnschichtchromatogramm, dem Gas- : chromatogramm und der spezifischen Drehung überein (vgl. nachstehendes
Beispiel 5 und Tabelle II).
Das neue Verfahren zur Herstellung des ( + )-Catechin-cS-anhydrats
umfaßt :
f) Belassen des ^-Anhydrats bei einer Temperatur von etwa 100 bis
etwa 1300C und einer relativen Feuchtigkeit von bis zu 20 % und"
Sammeln des (+)-Catechin-6-anhydrats oder
g) Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Temperatur
oberhalb seines Schmelzpunkts bis etwa 1800C, Impfen oder Nicht-
.impfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des (+)-Catechin-a-anhydrats
und Sammeln des (+)-Catechin-J-anhydrats oder
h) Erhitzen des (+)-Catechin-ß-monohydrats bei einer Temperatur
zwischen etwa 50 bis etwa 900C bei einer relativen Feuchtigkeit
von bis zu 20 % und Sammelndes (+)-Catechin-£-anhydrats.
Gemäß dem Verfahren f) beträgt die Erhitzungsdauer in Abhängig-
keit von der Temperatur etwa 10 bis etwa 100 Stunden. Vorzugsweise
wird das Ausgangsmaterial etwa 10 bis 3 0 Stunden, insbesondere etwa 23 Stunden, bei einer Temperatur von etwa
100 bis 1200C, insbesondere etwa 112°C erhitzt, wobei die relative
Feuchtigkeit am Ende des Versuchs etwa 1 bis etwa 10 % beträgt.
Gemäß dem Verfahren g) wird das Ausgangsmaterial auf oberhalb etwa 960C (Schmelzpunkt des Tetrahydrats) und vorzugsweise
höher, bis zu etwa 140 bis 15O0C, erhitzt, das Wasser verdampfen
gelassen und die geschmolzene Phase, bevor das 7?-Anhydrat
zu kristallisieren beginnt, mit Impfkristallen des cf-Anhydrats
geimpft. Rühren' kann von Vorteil sein. Die erforderliche Zeitdauer hängt von der Menge des verwendeten Ausgangsmaterials
ab. Vorzugsweise wird feuchtes Tetrahydrat als Ausgangsmaterial verwendet.
Gemäß dem Verfahren h) beträgt die Erhitzungsdauer in Abhängigkeit
von der Temperatur und der Menge des verwendeten Ausgangsmaterials und der Dicke der Schicht des Kristallpulvers etwa
30 bis etwa 100 Stunden. Vorzugsweise wird das Ausgangsmaterial etwa 45 bis 50 Stunden bei einer relativen Feuchtigkeit von
etwa 15 % in einer Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit und bei einer Dicke der Schicht des Kristallpulvers
von etwa 3 bis 4 cm erhitzt.
Das Sammeln der gewünschten Kristallformen gemäß den Verfahren
b) - h) umfaßt das mechanische Abkratzen aus dem Reaktionsgefäß und die manuelle Trennung und das Auslesen der gewünschten
Kristalle.
Die die neuen Kristallmodifikationen der Erfindung enthaltenden
pharmazeutischen Präparate sind feste Präparate wie Pulver, Granulate, Tabletten, überzogene Tabletten, Suspensionen und
dergleichen. Zur Herstellung dieser pharmazeutischen Präparate können herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Additive wie
Träger, Bindemittel, Gleitmittel, Überzugsmittel, farbgebende
Mittel und duftverleihende Stoffe verwendet werden. Man v/endet
für die Formulierungen herkömmliche Formulierungstechniken an.
Zum Beispiel werden für die Plerstellung von trocken oder in
wäßriger Suspension einzunehmenden Granulaten die neuen Kristallrcodifikationen
extrudiert und getrocknet, gewünschtenfalls in Form von Vermicellis, mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung
in feine Teilchen von 20 bis 200 μπι, vorzugsweise von 50 bis·
100 μηα, vermählen.
Die so erhaltene aktive Substanz wird mit einem viskositätserhöhenden
Mittel z.B. Acaciagummi, Agar, Polyvinylpyrrolidon, Siliciumdioxid, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethy1-stärke,
Traganthgummi, Xanthengummi, Guargummi, Gummi arabicum,
/tjN
Polyacrylsäure (Carbopol ^) etc. und mit einem Süßungsmittel
wie Mannit, Sorbit, Xylit, Saccharose, Natriumsaccharin, Natriumcyclamat, Aspartam, Fructose, hydriertem Glukosesirup
(Lycasin v-^ ) , Glukose, Ammoniumglycyrrhizinat, Meohesperidin,
Dihydrochalconen oder Lactulose gemischt.
Die so erhaltene Mischung wird in einem Luftbett-Trockner oder
in einem Planetenmischer granuliert und extrudiert. Hierzu kann man Bindemittellösungen verwenden, wie z.B. eine Lösung von
Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärkepaste, Hydroxypropylmethylcellulose
und Methylcellulose niedriger Viskosität, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, PoIyvinylalkoholen,
Polyvinylpyrrolidon-Copolymeren, Vinylacetat
usw.. Im Fall einer Granulierung in einem Luftbett-Trockner werden im Verlauf der Zerstäubung des Bindemittels Granulate
gebildet.
Bei der klassischen Granulierung mit Hilfe eines Planetenmischers wird die pastenartige feuchte Masse, wie sie gebildet
wurde, durch einen oscillierenden Granulator mit einem geeigneten Sieb calibriert oder durch eine perforierte Platte mit
einer geeigneten Vorrichtung extrudiert. Die erhaltenen Granulate werden in einem erhitzten Trocknungsofen oder in einem
Luftbett-Trockner getrocknet und zu Granulaten mit einem Teilchendurchmesser
von 100 bis 1000 μπι, vorzugsweise von 200 bis 700 μπι calibriert. Diese Granulate werden mit antistati-
sehen Fließmitteln, z.B. TaIk7 Siliciumdioxid, Kaolin und anderen
und gegebenenfalls mit einer Aromasubstanz, um ihnen einen
angenehmen Geschmack zu verleihen, z.B. einem Bananenaroma, einem Kirscharoma, einem Himbeeraroma usw., gemischt. Die so
erhaltene Mischung wird in Einheitsdosis-Sachets abgefüllt, die eine Einzeldosis des wirksamen Bestandteils enthalten. Sie
kann auch in eine Mehrfachdosenpackung abgefüllt v/erden, aus der die Einzeldosen mit Hilfe einer Abmeßvorrichtung abgetrennt
werden.
Es ist bevorzugt, Mannit in Kombination mit Natriumsaccharin oder Natriumcyclamat als Süßungsmittel in einem Verhältnis
von 1 Teil aktiver Substanz zu 2 Teilen Mannit zu verwenden. Jedoch kann dieses Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 10 Teilen
Mannit variieren. Als Suspendiermittel verwendet man Carboxymethylstärke
in einer Konzentration, die von 10 Teilen zu 1 Teil aktiver Substanz je 1 Teil bis 10 Teile Carboxymethylstärke
variieren kann und vorzugsweise in einer Konzentration von 2 Teilen aktiver Substanz je 1 Teil Carboxymethylstärke.
Zur Herstellung von Tabletten durch direkte Kompression werden die neuen Kristallmodifikationen extrudiert und getrocknet,
gewünschtenfalls in Form von Vermicellis, durch ein Sieb von 1 mm calibriert und mit für die direkte Tablettierung verwendbaren
Exzipienten, z.B. mikrokristalliner Cellulose, zerstäubter Lactose, Dicalciumphosphat (Emcompress '' ) , sprühkristallisierter
Maltose oder Dextrose (Emdex ), Maisstärkepolymerem
(STA-RX ) oder anderen gemischt. Diese Bestandteile können prozentweise von 5 bis 50 % im Hinblick auf die aktive Substanz
variieren und auch mit einem Füllmittel in der Größenordnung von 1 bis 20 %,^z.B. Carboxymethylstärke, Polyvinyl-
R '
pyrrolidon (Polyplasdon - XL), Guargummi, Natriumcarboxymethylcellulose niedriger Viskosität, Hydroxypropylcellulose niedriger Viskosität, vernetzter Natrium-carboxymethylcellulose, Alginaten etc. gemischt werden.
pyrrolidon (Polyplasdon - XL), Guargummi, Natriumcarboxymethylcellulose niedriger Viskosität, Hydroxypropylcellulose niedriger Viskosität, vernetzter Natrium-carboxymethylcellulose, Alginaten etc. gemischt werden.
Zusätzlich kann man ein Gleitmittel in einer Menge von 0,1 bis
5 % einarbeiten, um ein Kleben der Tabletten an den Tablettenstempeln
zu vermeiden und deren freien Fluß zu verbessern, wie z.B. Talk, Magnesiumstearat, eine Mischung von Mono-, Di-
und Triestern der Palmitin- und Stearinsäure mit Glycerin (Preciror-"' ) , Polyäthylenglykol, Stearinsäure, hydriertes
Rhizinusöl, Natriumchlorid, DL-Leucin, Natriumoleat, Natrium-
TJ \ TJ
laurylsulfat, Silicagel (Cab-O-Soil- oder Aerosil ) usw..
Für die Tablettierung durch Granulation werden die neuen Kristallformen zentrifugiert und in Form von Pulvern getrocknet,
mit einem Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, mikrokristalliner Cellulose usw.; und mit einem Füllmittel, z.B.
Carboxymethylstärke, Stärke, Carboxymethylcellulose niedriger Viskosität und anderen, gemischt; und die so erhaltene Mischung
wird mit einer Lösung eines Bindemittels in Wasser, z.B. einer Lösung von Gelatine, von Polyvinylalkohol usw. geknetet und
durch einen oscillierenden Granulator oder durch einen Extruder granuliert und in einem Luftbett-Trockner getrocknet.
Die erhaltenen Granulate werden durch ein Sieb calibriert und mit einem Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Natriumlaurylsulfat
usw. gemischt. Mit Hilfe einer exzentrischen oder rotierenden Tablettiermaschine wird diese Mischung für die Herstellung
von Tabletten verwendet.
Die erhaltenen Tabletten können mit fumbildenden, für die pharmazeutische
Technologie (Film-Umhüllung) geeigneten Lösungen, sei es mit organischen Lösungsmitteln, sei es ohne organische
Lösungsmittel, überzogen werden. Für die Film-Umhüllung dieser' Tabletten auf Basis von organischen Lösungsmitteln können filmbildende
Mittel wie Lackgummi und Hydroxypropylmethylcellulose niedriger Viskosität verwendet werden. Andererseits verwendet
man zum Umhüllen ohne organische Lösungsmittel filmbildende Substanzen auf Basis von Hydroxypropylmethylcellulose,
Polyäthylenglykol oder einen Latex,wie Copolymere von ΑΟ^Ι-Ώ
und Methacrylsäure (Eudragit E-30-D) oder von Äthylcellulose
(Aquacoat EDC-30 ); mit einer bestimmten Anzahl von Weichmachern
wie Triacetin, Polyäthylenglykol, Hydroxypropylmethy1-
IS
cellulose, Pigmenten z.B. Titandioxid, Talk, farbgebenden
Mitteln auf Basis von Eisenoxiden und Vitamin A (Ariavit- ).
Es ist auch üblich, Antischaummittel und Netzmittel zu verwenden.
Mitteln auf Basis von Eisenoxiden und Vitamin A (Ariavit- ).
Es ist auch üblich, Antischaummittel und Netzmittel zu verwenden.
Für die Herstellung von Kapseln sind die vorstehend beschriebenen zwei Methoden üblich, sei es durch direkte Kompression,
sei es durch Feuchtgranulation wie beschrieben. Man kann die gleichen Granulate mit einer geringen Menge eines Gleitmittels
zum Füllen von Hartgelatinekapseln mit1 einer Vorrichtung verwenden,
die normalerweise für die Herstellung dieser galenischen Form verwendet wird.
Die Figuren 1, 2 und 3 zeigen, daß das erfindungsgemäße
cx-Monohydrat eine hohe Stabilität gegenüber Feuchtigkeit aufweist und gegenüber Licht stabiler ist als bekannte Kristallformen des ( + )-Catechins. Dies bedeutet, daß das (x-Monohydrat sehr vorteilhafte Eigenschaften für die Formulierung in pharmazeutische Präparate oder für die Lagerung, z.B. in Form von
pharmazeutischen Präparaten besitzt (vgl. Tabelle III und
Figur 3).
cx-Monohydrat eine hohe Stabilität gegenüber Feuchtigkeit aufweist und gegenüber Licht stabiler ist als bekannte Kristallformen des ( + )-Catechins. Dies bedeutet, daß das (x-Monohydrat sehr vorteilhafte Eigenschaften für die Formulierung in pharmazeutische Präparate oder für die Lagerung, z.B. in Form von
pharmazeutischen Präparaten besitzt (vgl. Tabelle III und
Figur 3).
Figur 1 zeigt das Verhalten im Hinblick auf den Wassergehalt
des erfindungsgemäßen oC-Monohydrats, das nicht von dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre abhängt. Aus Figur 1 ist ersichtlich, daß das cf-Anhydrat rasch in das a-Monohydrat übergeht, jedoch zeigt das ot-Monohydrat kaum irgendeine Änderung
im Wassergehalt bzw. keine wesentliche Änderung im Wassergehalt bei geringer Feuchtigkeit (relative Feuchtigkeit von
0 bis 20 %) oder bei hoher Feuchtigkeit (relative Feuchtigkeit von mehr als 60 I).
des erfindungsgemäßen oC-Monohydrats, das nicht von dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre abhängt. Aus Figur 1 ist ersichtlich, daß das cf-Anhydrat rasch in das a-Monohydrat übergeht, jedoch zeigt das ot-Monohydrat kaum irgendeine Änderung
im Wassergehalt bzw. keine wesentliche Änderung im Wassergehalt bei geringer Feuchtigkeit (relative Feuchtigkeit von
0 bis 20 %) oder bei hoher Feuchtigkeit (relative Feuchtigkeit von mehr als 60 I).
Figur 4 zeigt in gleicher Weise das Verhalten im Hinblick auf den Wassergehalt des bekannten Tetrahydrats, /^-Monohydrats und
•7£-Anhydrats, das sich mit dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre
ändert. Aus Figur 4 ist ersichtlich, daß diese bekannten Hydrat- und Anhydratformen leicht den Wassergehalt entsprechend
dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre ändern.
- 28 -
Figur 2 zeigt die Stabilität des ß-Monohydrats und des <*-Monohydrats
gegenüber einer Ultraviolettlicht-Bestrahlung. Es ist
ersichtlich, daß das ^-Konohydrat sich bei Ultraviolett-Bestrahlung
verfärbt (von weiß nach braun), wohingegen sich das Oi-Monohydrat bei Ultraviolett-Bestrahlung nicht so leicht verfärbt
(vgl. nachstehendes Beispiel 4 und Figur 2).
Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zeigen die neuen (+)-Catechinkristallformen, insbesondere das <x-Monohydrat
der Erfindung/große und entscheidende Vorteile gegenüber
bekannten Formen. Als erstes ist, da das cx-Monohydrat gegenüber
Feuchtigkeit (Wasser) stabil ist, keine mühsame Kontrolle der Umgebungsfeuchtigkeit (Wassergehalt) während der Herstellung
der pharmazeutischen Zusammensetzungen und während der Lagerung, insbesondere des letzteren erforderlich. Weiterhin können
pharmazeutische Präparate mit einem konstanten Gehalt an aktivem Bestandteil ((+)-Catechin) hergestellt werden. Zusätzlich
unterliegen im Gegensatz zu pharmazeutischen .Präparaten, die das bekannte /3-Monohydrat enthalten, die festen pharmazeutischen
Präparate, die die neuen Kristallmodifikationen der Erfindung enthalten, geringen Veränderungen hinsichtlich Gewicht, Dicke
und Härte und sind sehr stabil (vgl. Beispiel I und Tabelle III), Das Lösungsverhalten des aktiven Bestandteils von den pharmazeutischen
Zusammensetzungen wird nicht beeinträchtigt (vgl. Beispiel 7, Tabelle IV) und die letztgenannten sind gegenüber
Ultraviolettlicht stabil (vgl. Beispiel H und Figur 3). Die Bioverfügbarkeit z.B. des neuen oc-Monohydrats der Erfindung
ist die gleiche wie diejenige des bekannten /3-Monohydrats
(vgl. Bezugsbeispiel 2 und Figur 5). .
Das neue (X-Monohydrat besitzt, wenn es nach dem Verfahren a)
aus heißem Wasser kristallisiert wurde oder aus einer wäßrigen Suspension nach dem Verfahren b) hergestellt wurde, einen weitaus
weniger bitteren Geschmack als die bisher bekannten Formen. Dies zeigt an, daß durch dieses Verfahren die bitteren Prinzipien,
die gewöhnlich das (+)-Catechin begleiten, entfernt werden.
- 29 -
Das cx-Monohydrat kann ebenso wie das y- und £-Anhydrat und
diese enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß der Erfindung für die gleichen therapeutischen Zwecke und nach den gleichen
Verabreichungsmethoden und in den gleichen Dosierungen (berechnet auf (+)-Catechin) wie diejenigen, die das bekannte
Tetrahydrat oder ß-Monohydrat enthalten, verabreicht werden.
Zum Beispiel werden zur Behandlung der akuten Hepatitis die neuen Kristallmodifikationen oral in Dosen von etwa 1,5 bis
etwa 3,0 g (berechnet als wasserfreies (+)-Catechin) je Tag einem Patienten einmal oder in zwei oder drei Anteilen verabreicht.
Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutern die Erfindung
und ihre Vorteile im einzelnen.
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: HPLC: Hochdruckflüssigkeitschromatographie;
Säulen RP Typen, Lösungsmittel Methanol/Essigsäure/Wasser 250 : 10 : 1000; TLC: Dünnschichtchromatographie;
an Cellulose mit dem Lösungsmittelsystem Wasser/Dioxan 100 :' 10.
a) Man kühlt eine gerührte Lösung von gereinigtem (+)-Catechintetrahydrat
in Wasser (4000 1, enthaltend 10,5 % wasserfreies (+)-Catechin) innerhalb 3 bis 4 Stunden von 750C auf 500C. Bei
65°C werden 1 kgoc-Monohydratimpfkristalle zugegeben. Das
Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff (1,2 bis 1,3 bar) gespült und man läßt es unter kontinuierlichem Rühren auf 200C abkühlen,
Nach Beendigung der Kristallisation wird die Suspension etwa 30 Minuten zentrifugiert, woraufhin der Viassergehalt der erhaltenen
(X-Monohydratkristalle 21,6 % beträgt. Man setzt das Trocknen in einem Luftbett-Trockner etwa 1 Stunde bei 5O0C
fort, woraufhin die Temperatur einige Minuten auf 1000C erhöht
wird. Der Endpunkt des Trocknens ist erreicht, wenn die Kristalle lediglich ein Mol Wasser (Kontrolle nach der Karl-Fischer-Methode)
enthalten. Das erhaltene ( + )-Catechin-oc-monohydrat
besitzt die folgenden Eigenschaften:
it
P° = +15° (Wasser-Aceton 1 : 1 Vol./Vol.)
Wassergehalt: berechnet: 5,85 %
gefunden: 6,23 % (Karl-Fischer-Methode)
HPLC: 101,3 % (+)-Catechin (berechnet auf wasserfreie Formen)
und weniger als 0,1 % Epicatechin; keine weiteren Verunreinigungen gemäß HPLC oder TLC; das Röntgenpulverdiagramm zeigt
die Anwesenheit des oc-Monohydrats an.
Die Gitterabstände in Angstrom (A) des Rontgenbeugungsspektrums
des erhaltenen (+)-Catechin-a-monohydrats (als Pulver) werden aus den Beugungslinien der Cu:K ..-Strahlen
(λ= 1,54 05 A) berechnet, die auf einem Film mit Hilfe einer
Guinier IV Kamera registriert wurden. Als Standard verwendet
O
man oc-Quarz, dessen d-Werte aus afi = 4,913 A und c« = 5,405 A
berechnet werden. Die relativen Intensitäten der Linien werden durch Begutachtung mit dem Auge geschätzt. Man erhält die
folgenden Gitterabstände und relativen Intensitäten:
O Gitterabstand in A |
relative Intensitäten |
7,1 | stark |
6,2 | mittel |
5,95 | schwach |
4,49 | stark |
4,38 | schwach |
4,20 | stark |
4,13 | sehr stark |
3,97 | stark |
3,84 | mittel |
3,78 | mittel |
3,75 | schwach |
3,65 | sehr stark |
3,58 | mittel |
3,41 | stark |
3,37 | schwach |
3,24 | mittel |
3,18 | mittel |
S3
-ZA-
Das <x-Monohydrat wird durch Thernogravimetrie charakterisiert,
wobei der Wasserverlust beim Erhitzen einer Probe mit einer Geschwindigkeit von 5°C je Minute in einer Normalluftatmosphäre
bei bestimmten Temperaturen gravimetrisch wie folgt bestimmt wird:
Temperatur | Gewichtsverlust als Wasser in % |
30 | 0 |
40 | 0 |
50 | 0,01 |
60 | 0,03 |
70 ! 0,05
80 I 0,08
90 I 0,14
100 · ' 0,22
110 ' 0,41
120 i 1,06
130 j 2,47
140 ! 4,30
150 ' : 5,68
160 ■ 5,90
170 i 5,93
180 j 5,95
Sollen anstelle des oc-Monohydrats das Tetrahydrat oder das ,6-Monohydrat
oder Mischungen hiervon erhalten werden, kann es erforderlich sein, das Ausgangsmaterial weiter zu reinigen, feinere
und/oder mehr Impfkristalle (mehr Urpfkeime) anzuwenden und/oder
die Kühldauer nach dem Impfen zu verlängern, um die Kristallisation des cc-Monohydrats sicherzustellen.
b) Man hält eine gerührte Lösung von reinem (+)-Catechintetrahydrat
in Wasser (543 g Lösung, enthaltend 18,4 % wasserfreies (+)-Catechin) 5 Minuten bei 87,5°C in Form einer klaren Lösung
und läßt sie innerhalb 25 Minuten auf 690C abkühlen. Man gibt
2,17 g oc-Monohydrat in Form eines feinen Kristallpulvers
(Teilchengröße der Kristalle geringer als 10 μΐη) als Impfkristalle
zu.
Man hält die Temperatur 18 Minuten bei 690C. Man beobachtet
eine deutliche Kristallisation.
Man erniedrigt die Temperatur stufenweise nach dem folgenden Programm:
Zeitdauer Impfen in |
nach dem Std. |
Temperatur in 0C |
Konzentration des wasser freien (+)-Catechins in der Mutterlauge |
0 | 69 | 18,4 | |
0,3 | 68,8 | 8,1 | |
1,0 | 59,7 | 4,5 | |
1,7 | 50,9 | 2,9 | |
2,7 | 22,5 | 1,3 |
Man filtriert die Suspension und breitet die erhaltenen Kristalle aus und trocknet sie an der Luft bei Raumtemperatur.
Das Röntgenbeugungsspektrum und die Thermogravimetrie sind
in Übereinstimmung mit dem (X-Monohydrat.
Form der Kristalle: feine, schwachgelbe Nadeln Wassergehalt gemäß der Thermogravimetrie: 5,9 %.
Der Geschmack des erhaltenen oc-Monohydrats als Pulver und in
wäßriger Lösung ist im Vergleich zu dem Geschmack representativer Proben des ,3-Monohydrats außerordentlich mild.
Man erhitzt eine Suspension von 27,5 g (+)-Catechintetrahydrat (naß zentrifugiertes Tetrahydrat mit einem Wassergehalt von
37 %) in 100 ml Wasser auf 59,50C während 22 Stunden. Die
Kristalle werden abfiltriert und an der Luft getrocknet,, um
12,6 g (+)-Catechin-a-monohydrat zu ergeben. Das Röntgenbeugungsspektrum
und die Thermogravimetrie sind in Übereinstimmung mit dem <x-Monohydrat:
HA
O Gitterabstand in A |
relative Intensitäten |
7,2 | sehr stark |
6,2 | mittel |
5,95 | mittel |
4,49 | sehr stark |
4,39 | mittel |
4,20 | stark |
4,13 | stark |
3,97 | stark |
3,84 | mittel |
3,78 | mittel. |
3,75 | mittel |
3,65 | stark |
3,58 | mittel |
3,41 | mittel . |
3,37 | schwach |
3,24 | mittel |
3,19 | mittel |
Thermogravimetrie:
Temperatur in '0C | Gewichtsverlust als Wasser in % |
. 3Ό | 0,03 |
40 | 0,03 |
50 | 0,05 |
60 | 0,05 |
70 | 0,08 |
80 | 0,10 |
90 | ' 0,12 |
100 | 0,18 |
110 | 0,25 |
120 | 0,71 |
130 | 2,03 |
140 | 3,77 |
150 | 5,50 |
160 | 5,77 |
170 | 5,79 |
180 | 5,81 |
W w « ~ —
Hi
- 34 -
TLC: keine Zersetzungsprodukte nachweisbar. Die optische Drehung ist identisch mit der in Beispiel 1 angegebenen.
Man erhitzt in einer Druckkapsel, die Dampfdrücken von bis zu
30 bar standhält, eine Probe von 53 mg (+)-Catechin-ß-monohydrat in einem DSC-2C (Differentialabtastcalorimeter von
Perkin Eimer Corp.) mit einer Geschwindigkeit von 100C je .
Minute auf eine Temperatur von 1260C. Nach dem augenblicklichen
Abkühlen (Kühlgeschwindigkeit 320°C/Min.) zeigt die Probe das Röntgenbeugungsspektrum des a-Monohydrats. TLC: keine Zersetzungsprodukte
nachweisbar; die Thermogravimetrie zeigt die Anwesenheit von oc-Monohydrat an.
Man pulverisiert (+)-Catechintetrahydrat, das nach der in
Chemische Berichte 3_£, 101-107 (1903) beschriebenen Methode hergestellt worden war, auf eine Größe von 10 μπι und breitet
4 00 g des Pulvers in einer Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit (Model PR-3A, hergestellt von Tabai
Seisakusho K.K.) derart aus, daß die Pulverschicht eine Dicke von 3 bis 4 cm besitzt. Das Pulver wird über Nacht bei einer
Temperatur von 700C und bei einer relativen Feuchtigkeit von
80 % stehengelassen, um das a-Monohydrat mit den folgenden Eigenschaften zu ergeben:
Form: weiße Nadeln
Elementaranalyse für C15H14Og-H2O
Elementaranalyse für C15H14Og-H2O
Berechnet: | C | 58 | ,44 | H 5, | 23 |
Gefunden: | 58 | ,35 | 5, | 09 | |
Wassergehalt | • ■ |
||||
Berechnet: 5 | ,84 | % | |||
Gefunden: 5 | ,72 | % |
Röntgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.
Das cx-Monohydrat mit den gleichen Eigenschaftswerten wie vorstehend
wird auch erhalten, wenn man das /^-Monohydrat oder
77-Anhydrat, die gemäß der in Chemische Berichte 36_, 101-107
(1903) beschriebenen Methode hergestellt wurden, als Ausgangsmaterial verwendet.
Bezüglich der Herstellungsmethoden und der Werte für die physikalischen
Eigenschaften des vorstehend verwendeten Tetrahydrats, Λ-Monohydrats und -^-Anhydrats vgl. nachstehendes Bezugsbeispiel
1.
Figur 1 zeigt'die Änderungen des Wassergehalts (angegeben an
der Ordinate) des erfindungsgemäßen oc-Monohydrats (durch Verbinden
der Punkte in Figur 1 erhaltene Linie) in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt der umgebenden Atmosphäre (200C)
(angegeben als relative Feuchtigkeit an der Abszisse von Figur 1). Der Versuch wurde wie folgt durchgeführt: 1 g der
Probe wurde in ein Wegefläschchen gegeben und zwei Wochen bei 200C in einem Exsikkator stehengelassen, dessen Feuchtigkeitsgehalt
unter Verwendung einer gesättigten wäßrigen Lösung eines jeden der Salze mit den relativen Feuchtigkeiten,wie
nachstehend angegeben, eingestellt wurde. Hiernach wurde der Wassergehalt der Probe nach der Karl-Fischer-Methode gemessen.
Relative Feuchtigkeit (%) Salz
12 LiCl
23 CH3COOK
33 MgCl2
44 K2CO3
57 NaBr
68 CuCl2
75 NaCl
84 KBr
94 KNO-,
Aus Figur 1 ist ersichtlich, daß der Wassergehalt des Monohydrats in der neuen Kristallform gemäß der Erfindung sich kaum
mit den Feuchtigkeitsänderungen der Atmosphäre ändert.
Figur 2 zeigt die Stabilität des erfindungsgemäßen oc-Monohydrats
(durch Verknüpfen der Punkte in Figur 2 erhaltene Linie) gegenüber Ultraviolettlicht gemeinsam mit der Stabilität des bekannten
/i-Monohydrats (durch Verknüpfen der kleinen Ringe erhaltene Linie). Der Versuch wurde wie folgt durchgeführt:
6 g der Probe wurden in eine Zelle für die Pulvermessung eines Farbdifferenzmeßgeräts (ein Digitalfarb- und Farbdifferenzmeßgerät,
Model ND-101D, hergestellt von Nippon Denshoku Kogyo K.K.) gefüllt und etwa 10 cm unterhalb einer Hochdruckquecksilberlampe
(300 W Hochdruckquecksilberlampe, hergestellt von Eikosha K.K.) plaziert und der Lichtbestrahlung ausgesetzt.
Die Zelle wurde periodisch herausgenommen und man maß
die Hunterschen L-, a- und b-Werte mit Hilfe des Farbdifferenzmeßgeräts.
Die Huntersche Farbdifferenz (ΔΕ) wurde nach der
folgenden Gleichung berechnet.
ΔΕ = U(Aa)2 + (Ab)2 + (AL)2
Wie in Figur 2 gezeigt, ist der Verfärbungsgrad (weiß nach
braun) nach Lichtbestrahlung des (X-Monohydrats geringer als derjenige
des /6-Monohydrats und daher besitzt das erstgenannte
eine bessere Stabilität gegenüber Licht.
Das oC-Monohydrat ist chemisch die gleiche Substanz wie das bekannte
/5-Monohydrat, wie klar aus der nachstehenden Tabelle I
hervorgeht.
VS
yi -
Tabelle I
Test | 5-Monohydrat | oc-Monohydrat |
Elementaranalyse Gefunden Berechnet- |
C 58,20%, H 5,10% ' C 58,44%, H 5,23% |
C 58,35%, H 5,09% C 58,44%, H 5,23% |
Wassergehalt (*1) Gefunden Berechnet |
5,80% 5,84% |
5,72% 5,84% |
UV-Spektrum (*2) | ^lmax 280 nm Xmin 250 nm |
^max 280 nm ■}min 250 nm |
Dünnschichtchroma togramm (*3) |
Es erschien ein einziger Fleck bei Rf = 0,65 |
Es erschien ein einziger Fleck bei Rf = 0,65 |
Gaschromatogramm (*4) |
Es erschien ein einziger Peak bei Rt = 11,5 Min. |
Es erschien ein einziger Peak bei Rt = 11,5 Min. |
Spezifische.Dre hung /«7^° (*5) |
+15,2° | +15,2° |
(*1): Gemessen mit Hilfe des Karl-Fischer-Feuchtigkeitsgehaltmeßgeräts.
(*2): Das UV-Spektrum wurde an einer Äthanollösung (1—»20 000)
der Probe unter Verwendung von Äthanol als Kontrolle gemessen.
(*3): Dünnschichtchromatogramm
Dünnschichtplatte: hergestellt unter Verwendung von Cellulose für Dünnschichtchromatographxe
(DC-Fertigplatten-Cellulose, hergestellt
von Merck Se Co.)
Entwxcklungslösungsmittel: Dioxan/Essigsäure/Wasser
(1:1: 10)
Kachweis methode: Man besprühte mit einer 10 %-igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und einer
0,5 %-igen wäßrigen Lösung von Fast Blue B-Salz.
(*4) : Gaschromatogramm:
Trennsäule: 2 % Silicon UC, 2m
Säulentemperatur: 2500C
Trägergas: Stickstoff, 50 ml/Min.
Die Probe wurde nach ihrer Trimethylsilylierung chromatographiert
(*5): Gemessen unter Verwendung einer 50 %-igen wäßrigen Acetonlösung.
(1) Man pulverisiert das ß-Monohydrat auf eine Größe von 10 μΐι\
und breitet 4 00 g des Pulvers in einer Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit in einer Schicht mit einer Dicke von
3 bis 4 cm aus und hält dann 48 Stunden bei einer Temperatur von 7O0C und einer relativen Feuchtigkeit von 15 %, um das
cf-Anhydrat mit den folgenden Eigenschaften zu bilden:
Form: weiße Nadeln
Schmelzpunkt: 203 - 2070C (Zers.)
Elementaranalyse für C11-H1-O,:
Berechnet: C 62,07 % H 4,86 %
Gefunden: 62,35 % 4,73 %
Berechnet: C 62,07 % H 4,86 %
Gefunden: 62,35 % 4,73 %
Rontgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.
Figur 1 zeigt die Änderungen des Wassergehalts des £-Anhydrats
(die durch Verbinden der kleinen Ringe in Figur 1 erhaltene Linie) in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre
(200C) .
Die nachstehende Tabelle II zeigt, das das ά-Anhydrat chemisch
identisch ist mit dem bekannten "^-Anhydrat.
Tabelle II
j Test. | ^-Anhydrat | δ-Anhydrat |
1 , Elementaranalyse ■ Gefunden [ Berechnet |
C 62,37%, H 4,71% 62,07%, H 4,86% |
C 62,35%, H 4,73% 62,07%, H 4,86% |
.'Wassergehalt (*1) \ Gefunden ' Berechnet |
0,20% 0% |
0,15% 0% |
j UV-Spektrum (*2) i |
!max 280 nm lmin 250 nm |
λmax 280 nm 1min. 250 nm |
: Dünnschichtchro- matogramm (*3) |
Es erschien ein einziger Fleck bei •Rf = 0,65 |
Es erschien ein einziger Fleck bei Rf = 0,65 |
Gaschromatogramin (*4) |
Es erschien ein einziger Peak bei Rt = 11,5 Min. |
Es erschien ein einziger Peak bei Rt = 11,5 Min. |
Spezifische Dre hung foe J^0 (*5) |
+15,2" | +15,2° |
(*1) bis (*5) haben die gleiche Bedeutung wie in der Fußnote zu Tabelle I.
(2) Man bringt 50 g des S-Anhydrats in eine Vorrichtung für konstante
Temperatur und Feuchtigkeit und hält 48 Stunden bei einer Temperatur von 60°C und einer relativen Feuchtigkeit von 90 %,
um das oc-Monohydrat zu bilden.
Man erhitzt eine Probe von 3 g (+)-Catechin-ß-monohydrat in
einem Trockenofen bei 112°C während 70 Stunden, wobei 6,7 % Wasser verlorengehen. Die erhaltenen Kristalle des (+)-Catechin-y-anhydrats
werden abgekühlt und ergeben das vorstehend gezeigte Röntgenpulverdiagramm, das zusätzlich die Anwesenheit
einer Spur von (+)-Catechin-^-anhydrat anzeigt.
Die Bildung des \r-Anhydrats kann erleichtert werden, indem man
vorsichtig Impfkristalle des y-Anhydrats zu dem Ausgangsmaterial
beimischt.
TLC: keine nachweisbare Zersetzung. Die Kristallmodifikation
und die chemische Zusammensetzung sind zumindest 10 Monate bei
einer Lagerung in einer geschlossenen Pulverflasche bei Raumtemperatur
und bei einer relativen Feuchtigkeit von 58 % stabil.
Man erhitzt eine Probe von 3,08 g eines feinen Kristallpulvers von (+)-Catechintetrahydrat (naßzentrifugiert mit einem Wassergehalt
von 3 7 %) in einem Becherglas mit einem Durchmesser von etwa 4 cm in einem ölbad bei 147°C. Die Kristalle schmelzen
innerhalb etwa 5 Minuten. Beim Rühren v/ährend weiterer 5 Minuten bildet sich eine feste Phase, die auf Raumtemperatur abgekühlt,
pulverisiert und analysiert wird. Das Röntgenpulverdiagramm zeigt die Kristallform des reinen y"-Anhydrats an.
Gesamtwassergehalt (gemessen mittels einer Thermowaage): 1,9 %; HPLC: 102,1 % des wasserfreien (+)-Catechins und weniger
: als 0,1 % Epicatechin; TLC (Silicagel/CHClg-Äthylacetat-Wasser-Ameisensäure
5 : 5 : 0,3 : 1): keine anderen Verunreinigungen nachweisbar.
Erhöht man die Dicke der Kristallschmelze muß man die Erhitzungsdauer bei 1470C verlängern, bis der Wassergehalt der Kristalle ·
nahe 0 ist.
Man erhitzt eine Probe von 1 g (+)-Catechin-^-anhydrat in einem
Trockenofen 23 Stunden bei 112°C, wobei 4,4 % nicht-Kristall
(an der Oberfläche gebundenes)-Wasser abgehen.
Nach dem Kühlen zeigte das Röntgenpulverdiagramm die Anwesenheit von ( + ) -Catechin-ci-anhydrat mit einer Spur von
7-Anhydrat an. Es sind keine Zersetzungsprodukte durch TLC (Silicagel/CHCl '-Äthylacetat-Wasser-Ameisensäure 5 : 5 : 0,3 : 1)
nachweisbar.
Gesamtwassergehalt (gemessen mittels einer Thermowaage): 0,5 %
Gesamtwassergehalt (gemessen mittels einer Thermowaage): 0,5 %
Man erhitzt ein feines Kristallpulver von 3,03 g (+)-Catechintetrahydrat
(naßzentrifugiertes Tetrahydrat mit einem Wassergehalt
von 45 %) in einem Becherglas (4 cm Durchmesser) in einem Ölbad bei 1490C. Die Kristalle schmelzen innerhalb etwa
einer Minute, um eine schwachgelbe Flüssigkeit zu ergeben. Das freie und das gebundene Wasser wird während des Schmelzprozesses
verdampft. Man gibt Impfkristalle des i-Anhydrats (50 mg) in Form eines feinen Pulvers zu der Flüssigkeit zu, woraufhin
die Schmelze' augenblicklich kristallisiert. Die erhaltene feste Phase wird auf Raumtemperatur abgekühlt, pulverisiert
und analysiert. Das Röntgenpulverdiagramm zeigte als Hauptkomponente
die Kristallform des ^-Anhydrats und als weitere Komponenten das ot-Monohydrat und das y—Anhydrat an.
Erhöht man die Dicke der Kristallschmelze, kann es erforderlich sein, die Erhitzungsdauer bei 1490C zu verlängern, bis der
Wassergehalt der Kristalle nahezu 0 ist.
Man erhitzt eine Probe von ( + )-Catechin-?j-anhydrat in einem
Trockenofen 30 Minuten bei 150 bis 1700C. Man erhält das
(+)-Catechin-^-anhydrat mit den folgenden Eigenschaften:
Röntgenpulverdiagramm: (Gitterabstände in A): 5,60-0,06; 4,63*0,5; 4,00*0,03; 3,81*0,03:
Form: Nadeln
Schmelzpunkt: 200 bis 2060C (Zers.)
Elementaranalyse für C11-H1-O6:
Berechnet: C 62,07 H 4,86 %
Gefunden: 62,52 4,92 %
Gefunden: 62,52 4,92 %
Beispiel A (Sachets): Bestandteile für 1250 Sachets
(1) Mannit 2500 g
(2) Carboxymethylstärke 625 g
(3) ( + )-Catechin-cx-monohydrat 1250 g
(4) Natriumsaccharin 50 g
so
(5) Bananenaroma in Pulverform 125 g
(6) Wasser 1875 g
In den Beispielen A-B ist die Reihenfolge der Verfahrensstufen die folgende: (1), (2) und (3) werden in einem Planetenmischer
während 20 Minuten gemischt und die Lösung von (4) in (6) wird auf die Mischung wie hergestellt gegossen und 20 Minuten geknetet.
Die erhaltene pastenartige Mischung wird durch ein Sieb von 2,5 mm calibriert und in einem Lufttrockner 20 Minuten bei
600C getrocknet.
Die getrockneten Granulate werden durch ein Sieb von 1 mm calibriert
und dann mit Bananenaroma in einem Planetenmischer gemischt.
Mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung werden die Sachets gefüllt
und wärmegeschweißt. Die Sachets enthalten jeweils 1000 mg ( + )-Catechin-oc-monohydrat je Dosis von 3,64 g granuliertem
Pulver.
Beispiel B (Sachets): In Analogie zu Beispiel A werden die folgenden Bestandteile zu einem granuliertem Pulver verarbeitet
und in 1250 Sachets abgefüllt.
(1) Sorbit 2500 g
(2) Carboxymethylcellulose 625 g
(3) ( + )-Catechin-cx-monohydrat 1250 g
(4) Natriumcyclamat 50 g
(5) Himbeeraroma 125 g
(6) Wasser 1875 g
Beispiel C (Sachets); In Analogie zu Beispiel A werden die folgenden
Bestandteile zu einem granulierten Pulver verarbeitet und in 1250 Sachets abgefüllt.
S1
(1) Fructose 2500 g
(2) Carboxymethylcellulose 625 g
(3) (+)-Catechin-tf-monohydrat 1250 g
(4) Natriumcyclamat 50 g
(5) Kirscharoma 125 g
(6) Wasser 1875 g
Beispiel D (Tabletten): Bestandteile für 100 000 Tabletten:
(1) ( + ) -Catechin-oc-monohydrat 50,0 kg
(2) Carboxymethylstärke · 2,0 kg
(3) Siliciumdioxid (Aerosir^ -200) 0,5 kg
(4) Magnesiumstearat 0,25 kg
(5) Mikrokristalline Cellulose (Avicel^ -102) 5,0 kg
57,75 kg
Die Vermicellis von ( + ) -Catechin-oc-monohydrat werden durch
ein Sieb von 1 mm, das auf einem oscillierenden Calibrator angebracht ist, calibriert.
In einem Trommelmischer wird die aktive Substanz 20 Minuten mit Carboxymethylstärke (2), Siliciumdioxid (3) und der mikrokristallinen
Cellulose (5) gemischt; dann gibt man Magnesiumstearat (4) zu und setzt den Mischvorgang weitere 5 Minuten
fort. Die Mischung wird für die Herstellung von runden bikonvexen Tabletten mit einem Gewicht von 577,5 mg/Tablette und
einem Durchmesser von 10,5 mm verwendet. Die Härte dieser
Tabletten liegt zwischen 130 bis 180 N (Heberlein) und der Zerfall in künstlichem Magensaft (pH 1,2; Pharmacopee HeIv. VI)
liegt unter 15 Minuten. Für die Herstellung dieser Tabletten wird eine rotierende Tablettiermaschine verwendet.
Beispiel E (Tabletten): Bestandteile für 100 000 Tabletten:
(1) ( + )-Catechin-oc-monohydrat 50,0 kg
(2) Carboxymethylstärke 1,0 kg
(3) Destilliertes Wasser (21,0) kg
(4) Siliciumdioxid (Aerosil-200) 0,25 kg
(5) Magnesiumstearat 0,25 kg
Si
-A -
Man zentrifugiert ( + ) -Catechin-cX-monohydrat und bringt es
durch Trocknen in Pulverform, mischt mit Carboxymethylstärke (2) 20 Minuten in einem Planetenmischer/ befeuchtet mit destilliertem
Wasser und knetet 20 Minuten.
Die erhaltene pastenartige Masse wird durch ein Sieb von 3,0 mm, das auf einem oscillierenden Granulator angebracht ist,
granuliert und in einem Luftbett-Trockner von 700C getrocknet.
Die erhaltenen Granulate v/erden durch ein Sieb von 1,5 mm calibriert und mit Siliciumdioxid (4) und Magnesiumstearat (5)
in einem Freifallmischer gemischt. Die so erhaltene Mischung wird mit Hilfe einer rotierenden Tablettiermaschine in runde
Tabletten von 515 mg/Tablette mit einer Härte von 120 bis
150 N (Heberlein) und einer Zerfallsgeschwindigkeit in künstlichem Magensaft (Pharm. HeIv. VI) unterhalb 15 Minuten komprimiert.
Beispiel F (umhüllte Tabletten): Bestandteile für 10 000 Tabletten:
Zusammensetzung | Trockensubstanz je Tablette (mg) |
Menge für 10 000 Tabletten (g) |
(1) Hydroxypropylmethyl- cellulose (pharma- coatSD-603) |
12 | 120 |
(2) Farbgebende Suspen sion (25 % Trocken material ) |
3 | (120) |
(3) Destilliertes Wasser | - | 227,5 |
(4) Talk | 2,5 | 25 |
Insgesamt | 17,5 | (492,5) |
( ) = feuchtes Material
-VS-
Zusammensetzung der farbgebenden Suspension |
Trockensubstanz je Tablette (mg) |
Menge für 2,0 kg (g) |
Hydroxypropylmethylcellu- lose (Pharmacoat0-6O3) Titandioxid Destilliertes Wasser |
0,6 2,4 _ |
100 400 (1500) |
Insgesamt | 3,0 | (2000) |
Man dispergiert Pharmacoat^ in Wasser von 800C; man gibt Titandioxid
zu und homogenisiert beide in einem Horcorex^-Mischer
mit helicalen Stiften. Die so erhaltene Suspension wird auf eine Dino-Milr^ (mit Rückführung) gebracht.
(r)
Man dispergiert Pharmacoat in Wasser von 800C und gibt die farbgebende Suspension zu der abgekühlten Dispersion unter schwachem Rühren zu.
Man dispergiert Pharmacoat in Wasser von 800C und gibt die farbgebende Suspension zu der abgekühlten Dispersion unter schwachem Rühren zu.
Aufbringen ■
Die farbgebende Suspension wird auf die Tabletten mit Hilfe einer kontinuierlichen Zerstäubung aufgebracht. Die Menge
der eingeblasenen Luft muß die Tabletten während des Aufbringens zwischen 30 bis 35°C halten. Die Tabletten werden dann
10 Minuten bei 5O0C unter schwacher Rotation in einer Turbine
getrocknet.
Der Zerfall dieser umhüllten Tabletten in künstlichem Magensaft (Pharm. HeIv. VI) liegt unterhalb 60 Minuten.
Beispiel G (Kapseln): Bestandteile für 10 000 Kapseln:
(1) ( + )-Catechin-Qc-monohydrat 5000 g
(2) Stearinsäure 30 g
(3) Magnesiumstearat 10 g
Die Vermicellis von (+)-Catechin-a-monohydrat werden durch ein
Sieb von 1 mm calibriert und mit Stearinsäure und Magnesiumstearat 20 Minuten gemischt.
Diese Mischung wird für die Herstellung von Kapseln der Größe 0 mit 500 mg aktivem Bestandteil mit Hilfe einer geeigneten
Einkapselungsvorrichtung verwendet.
Der Zerfall dieser Kapseln in künstlichem Magensaft (Pharm. HeIv. VI) beträgt weniger als 15 Minuten.
Beispiel H (Pulver):
Man mischt 20 g in Beispiel 4 erhaltenes (+)-Catechin-a-monohydrat
mit 20 g Lactose zur Bildung eines Pulvers (pharmazeutisches Präparat A).
Zu Vergleichszwecken mischt man 20 g ( + ) -Catechin-ZS-monohydrat
mit 20 g Lactose zur Bildung eines Pulvers (pharmazeutisches Vergleichspräparat A).
Das pharmazeutische Präparat A der Erfindung und das pharmazeutische
Vergleichspräparat A wurden eine Woche bei einer Temperatur von 200C und bei einer relativen Feuchtigkeit von
84 % aufbewahrt und man untersuchte die Änderungen des Gewichts
dieser Präparate. Man fand, daß das pharmazeutische Präparat A der Erfindung keine Änderung des Gewichts zeigte,
wohingegen das pharmazeutische Vergleichspräparat A eine Gewichtszunahme von 8,8 % aufwies. Daher besitzt das Präparat A
der Erfindung eine höhere Lagerungsstabilität als das pharmazeutische Vergleichspräparat A.
SS
Figur 3 zeigt die Stabilität des pharmazeutischen Präparats A der Erfindung (die durch Verbinden der Punkte in Figur 3 erhaltene
Linie) gegenüber Ultraviolettlicht gemeinsam mit derjenigen des pharmazeutischen Vergleichspräparats A (die durch
Verbinden der kleinen Ringe erhaltene Linie). Der Versuch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt. Aus
Figur 3 ist ersichtlich, daß das pharmazeutische Präparat A der Erfindung eine höhere Stabilität gegenüber Ultraviolettlicht
besitzt als das pharmazeutische Vergleichspräparat A.
.Beispiel I (Tabletten):
Die in Beispiel 4 erhaltenen ( + ) -Catechin-oc-monohydratkristalle
wurden auf eine Größe von 10 μΐη pulverisiert .und man mischte
26 5 g des erhaltenen Pulvers mit 8 g Carboxymethylcellulosecalcium und 2 g Magnesiumstearat. Die Mischung wurde mit Hilfe
einer rotierenden Tablettiermaschine (mit einem Stempel von 9 mm 0 und 11R; Tablettengewicht 275 mg) tablettiert, um Tabletten
von oc-Monohydrat zu ergeben (pharmazeutisches Präparat B
der Erfindung).
Zu Vergleichszwecken wurden die (+)-Catechin-P-monohydratkristalle
in der gleichen Weise wie vorstehend tablettiert, um Tabletten von /5-Monohydrat zu ergeben (pharmazeutisches Vergleichspräparat
B) .
Das pharmazeutisches Präparat B der Erfindung und das pharmazeutische
Vergleichspräparat B wurden bei einer Temperatur von 200C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 84 % aufbewahrt t
und man untersuchte die Änderungen im Gewicht, der Dicke und der Härte eines jeden der Präparate. Die Härte wurde mit Hilfe
eines Erweka-Härtetesters (Model TB 24, hergestellt von Erweka-Apparatebau)
gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.
Tablette
Vergleichspräparat B
/^ -Monohydrat
Test
Gewicht (mg) Dicke (mm) Härte (kg)
' Lagerungsbedingungen u. Dauer*
; bei Beginn j 20°C/84 % rela- 1 : des Tests ■ tive Feuchtigkeit!
275,2
4,30
8,3
4,30
8,3
0,5 Mon. . 1 Monat!
310,2 4,55 4,3
! 308,4 ί 4,54 j 4,4
Präparat B < der Erfindung:
OC-Monohydrat j
Gewicht (mg) | (mm) | 275, | 1 | 276 | ,0 | 275 | ,8 |
Dicke | (kg) | ; 4, | 31 | 4 | ,32 | , 4 | ,32 |
Härte | j 9/ | 6 | 9 | ,0 | : 8 | ,9 |
Wie in Tabelle III gezeigt, besitzt das pharmazeutische Präparat B der Erfindung eine höhere Lagerungsstabilität als das
pharmazeutische Vergleichspräparat B.
Beispiel J (umhüllte Tabletten):
Man umhüllte die Tabletten des (+)-Catechinmonohydrats in der
α-Form (pharmazeutisches Präparat B der Erfindung), die in Beispiel I erhalten wurden, mit einer aus 9 Teilen'Hydroxypropylmethylcellulose,
1 Teil Titanoxid und 90 Teilen Wasser bestehenden Überzugslösung in einer Menge von 11 mg je Tablette
Man erhielt so umhüllte Tabletten des α-Monohydrats (pharmazeutisches
Präparat C der Erfindung).
Das pharmazeutische Präparat C der Erfindung wurde bei einer
Temperatur von 4 00C und einer relativen Feuchtigkeit von 80 % ·
aufbewahrt,und man untersuchte die Auflösungsgeschwindigkeit
des (+)-Catechins aus den Tabletten.
Der (+)-Catechin-Auflösungstest wurde in der folgenden Weise
durchgeführt. Man bringt die Testlösung (JPX, erste Lösung; ein Liter) und eine Testtablette in eine in Japan. Pharmacopoeia
beschriebene Auflösungstestvorrichtung (rotierende
-4S-
Korbinethode) . Die Vorrichtung wurde bei 100 U.pM rotiert und
der Inhalt periodisch gesammelt. Die Menge des (+)-Catechins
wurde spektrophotometrisch bestimmt. Die Ergebnisse des Auflösungstests
sind in Tabelle IV angegeben.
Tabelle IV Auflösungsdauer (t5Q) (*1)
Umhüllte Tabletten | Lagerungsbedingungen und -dauer |
zu Beginn 40°C/75 % relative des Tests Feuchtigkeit |
|
0,5 Mon. 1 Monat |
Präparat C der . 8,0 Minuten 8,2 Minuten 7,8 Minuten Erfindung
(*1): Die Dauer, die verstrich, bis sich das (+)-Catechin in einer Menge von 50 % in der Testlösung aus der Testtablette
gelöst hat.
Beispiel K: Sachets, Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln
und Pulver können analog zu der in den Beispielen A bis J beschriebenen Weise hergestellt werden, wenn anstelle von (+)-Catechin-cx-monohydrat,
(+)-Catechin-y-anhydrat oder ( + ) -Catechini-anhydrat
verwendet werden.
Bezugsbeispiel 1 (Herstellung von (+)-Catechintetrahydrat,
ß-Monohydrat und i^-Anhydrat) :
(1) Herstellung von (+)-Catechintetrahydrat;
Man löste rohes Catechin (500 g) in 5000 ml Wasser unter Wärme. Man ließ die Lösung abkühlen und sammelte die ausgefallenen
Kristalle durch Filtration. Die Kristalle wurden getrocknet, indem man bei Raumtemperatur 4 Stunden Luft durchleitete, um
die Tetrahydratkristalle zu ergeben.
Form: weiße Nadeln
Schmelzpunkt: 95 bis 960C
Schmelzpunkt: 95 bis 960C
Elementaranalyse für ci5Hi4°6'4H2°
Berechnet: C 49,72 H 6,12 % Gefunden: 49,52 6,0 7 %
Wassergehalt:
Berechnet: 19,89 %
Gefunden: 20,05 %
Berechnet: 19,89 %
Gefunden: 20,05 %
Röntgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.
(2) Herstellung von (+)-Catechin-ft-monohydrat:
Man trocknete (+)-Catechintetrahydratkristalle (400 g) in einem
Schwefelsäureexsikkator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck
während 2 Tagen, um ^-Monohydratkristalle zu erhalten.
Form: weiße Nadeln
Schmelzpunkt: 170 bis 177°C
Schmelzpunkt: 170 bis 177°C
Elementaranalyse für C15H^Og-H2O
Berechnet: C 58,44 H 5,23 % Gefunden: 58,20 5,10 %
Wassergehalt:
Berechnet: 5,84 %
Gefunden: 5,80 %
Berechnet: 5,84 %
Gefunden: 5,80 %
Röntgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.
(3) Herstellung von (+)-Catechin-^-anhydrat
Man trocknete die Tetrahydratkristalle, indem man 2 Stunden Luft bei 1000C durchleitete.
Form: weiße Nadeln
Schmelzpunkt: 205 bis 2100C (Zers.) Elementaranalyse für C-J-H14O,-Berechnet:
C 62,07 H 4,86 % Gefunden: 62,37 4,71 %
S3
Wassergehalt:
Berechnet: 0 %
Gefunden: 0,2 %
Berechnet: 0 %
Gefunden: 0,2 %
Rontgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.
.Figur 4 zeigt die Änderungen im Wassergehalt (die Ordinate in
Figur 4) des Tetrahydrats (die durch Verbinden der Punkte in Figur 4 erhaltene Linie) des /2>-Monohydrats (die durch Verbinden
der kleinen Ringe in Figur 4 erhaltene Linie) und des -^-Anhydrats (die durch Verbinden der kleinen Dreiecke in
Figur 4 erhaltene Linie) in Abhängigkeit von dem■Feuchtigkeitsgehalt
(angegeben als relative Feuchtigkeit an der Abszisse von Figur 4) der Atmosphäre (2O0C). Der Versuch wurde
unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 4 gezeigt durchgeführt. Aus Figur 4 ist zu ersehen, daß der Wassergehalt
des Tetrahydrats allmählich mit abnehmender Feuchtigkeit der Atmosphäre abnimmt und der Wassergehalt des /»-Monohydrats und
des 7£-Anhydrats allmählich mit zunehmender Feuchtigkeit der Atmosphäre zunimmt, bis sie in das Tetrahydrat übergehen.
Bezugsbeispiel 2 (Absorptions-Ausscheidungs-Test):
Man ließ männliche Beaglehunde mit einem Körpergewicht von 10 bis 11 kg, vier je Gruppe, einen Tag lang fasten und verabreichte
den Hunden 500 mg, berechnet als Anhydrat, jeweils von oi-Monohydrat, Tetrahydrat und /3-Monohydrat oral nach einer
Kreuzungsmethode. 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach Verabreichung
sammelte man jedes Mal etwa 3 ml Blut von den Tieren und zentrifugierte. Man entnahm 1 ml des Plasmas und versetzte
mit 2 ml eines Acetatpuffers (pH 5,0) und 5 ml Äthylacetat.
Die Mischung wurde geschüttelt, hiernach entnahm man 4 ml der Äthylacetatschicht als obere Schicht und dampfte ein. Zu dem
erhaltenen Feststoff gab man 30 Mikroliter Pyridin und 50 Mikroliter
Bis-TMS-trifluoracetamid. Man injizierte die Mischung in einen Gaschromatographen (Gas Chromatograph Model 163,
Produkt von Hitachi Limited; Säure 2 % OV-1, 2m; Säulentemperatur 2800C; Trägergas Stickstoff 30 ml/min.) Man berechnete
die Catechinkonzentration in dem Plasma aus der Peakhöhe des
- 9t -
erhaltenen Gaschromatogramms (Rt = 4,5 Minuten).
Die Ergebnisse sind in Figur 5 angegeben. In Figur 5 gibt die Abszisse die Zeitdauer (Stunden) der Blutprobenentnahme nach
der Verabreichung wieder und die Ordinate' die Catechinkonzentration ([ig/ταΐ) des Plasmas. In Figur 5 zeigen die Punkte
die für das <x-Monohydrat erhaltenen Ergebnisse; die kleinen
Ringe und Dreiecke zeigen die für das /5-Monohydrat bzw. das
Tetrahydrat erhaltenen Ergebnisse.
Figur 5 zeigt, daß das oc-Monohydrat, Tetrahydrat und ,β-Μοηο-hydrat
das gleiche Plasmakonzentrationsmuster besitzen und kein nennenswerter Unterschied zwischen ihnen besteht. Demzufolge
zeigen sie eine äquivalente Bioverfügbarkeit.
(4) Kurze Beschreibung der Zeichnungen ' '
Figur 1 ist eine graphische Darstellung, die die Beziehung der Änderungen im Wassergehalt des oc-Monohydrats und des ί-Anhydrats
der Erfindung zur Feuchtigkeit der Atmosphäre, in der sie gehalten werden; wiedergibt.
Figur 2 ist eine graphische Darstellung, die Veränderungen in
der Farbe des oc-Monohydrats der Erfindung und des bekannten P-Monohydrats bei Ultraviolettlichtbestrahlung wiedergibt.
Figur 3 ist eine graphische Darstellung, die die Änderungen in der Farbe eines das cc-Monohydrat der Erfindung enthaltenden
pharmazeutischen Präparats und eines das bekannte /3-Monohydrat enthaltenden pharmazeutischen Präparats wiedergibt.
Figur 4 ist eine graphische Darstellung, die die Beziehung der Veränderungen im Wassergehalt des bekannten Tetrahydrats,
ß-Monohydrats und -^-Anhydrats zur Feuchtigkeit der Atmosphäre·,
in der sie gehalten werden, wiedergibt.
Figur 5 ist eine graphische Darstellung, die die Änderungen in den Plasmakonzentrationen des cx-Monohydrats der Erfindung und
des bekannten Tetrahydrats und /2>-Monohydrats bei oraler Verabreichung
wiedergibt.
Claims (1)
- Patentansprüche.\ (+)-Catechinmonohydrat und wasserfreies (+)-Catechin in neuen Kristallformen, die frei oder im wesentlichen frei sind von einer anderen bekannten kristallinen Form des (+)-Catechins und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in ihren Spektren der RöntgenpulVerbeugung, die unter Verwendung von Cu:K,-Strahlen erhalten wurden, im Fall des ( + )-Catechinmonohydrats /bezeichnet als ( + )-Catechin-cr-monohydrat/ die folgenden neun Gitterabstände und relativen Intensitäten
O
Gitterabstand in ARelative Intensitäten 7,17 - 0,10 sehr stark 6,17 - 0,06 mittel 5,95 - 0,06 mittel 4,49 ^- 0,04 stark 4,20 - 0,04 stark 3,84 ± 0,03 stark 3,65 - 0,03 sehr stark 3,41 - 0,02 mittel 3,24 - 0,02 mittel im Fall des einen wasserfreien (+)-Catechins /bezeichnet als ( + )-Catechin-y-anhydrat/ die folgenden acht Gitterabstände und relativen Intensitäten:O
Gitterabstand in A0,1 Relative Intensitäten ■ 10,00 ± 0,06 stark 6,23 ± 0,06 mittel 5,60 - 0,05 sehr stark 5,00 ± 0,05 stark 4,63 - 0,03 sehr stark 4,00 - 0 ,03 sehr stark 3,81 ί 0,03 sehr stark 3,62 i 0,02 stark 3,25 ± stark - set -bzw. im Fall des anderen wasserfreien ( + )-Catechins /bezeichnet als ( + ) -Catechin-cS-anhydrat/ die folgenden elf Gitterabstände und relativen Intensitäten:Gitterabstand O
in ARelative Intensitäten 7,7 1 0,1 mittel 7,50 - 0,06 schwach 6,50 - 0,06 schwach 5,17 i 0,05 schwach 4,87 - 0,.05 mittel 4,60 - 0,05 stark 4,43 - 0,04 stark 4,00 - 0,04 mittel 3,86 - 0,.04 sehr stark 3,28 - 0,02 mittel 3,15 i 0,02 stark aufweisen.( + )-Catechin-oi-monohydrat gemäß Anspruch 1 in einer Kristallform, die frei oder im wesentlichen frei ist von anderen bekannten kristallinen Formen des (+)-Catechins, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu den neun Gitterabständen und relativen Intensitäten des Anspruchs 1 die folgenden acht Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:Gitterabstand O
in ARelative Intensitäten 4,39 - 0,04 mittel 4,13 1 0,04 stark 3,97 ± 0,03 mittel 3,78 ± 0,03 mittel 3,75 i 0,03 mittel 3,58 - 0,03 mittel 3,37 i 0,02 mittel 3,19 - 0,02 mittel ( + )-Catechin-j'-anhydrat gemäß Anspruch 1 in einer Kristallform, die frei oder im wesentlichen frei ist von anderen bekannten kristallinen Formen des (+)-Catechins, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu den acht Gitterabständen und relativen Intensitäten des Anspruchs 1 die folgenden sechs Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:O
Gitterabstand in ARelative Intensitäten . 4,72 - 0,05 mittel 3,24 - 0,02 stark 3,16 - 0,02 schwach 3,15 - 0,02 schwach 3,10. - 0,02 schwach 3,01 - 0,02 schwach ( + ) -Catechin-tS-anhydrat gemäß Anspruch 1 in einer Kristallform, die frei ist oder im wesentlichen frei ist von anderen bekannten kristallinen Formen des (+)-Catechins, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu den elf Gitterabständen und relativen Intensitäten des Anspruchs 1 die folgenden sechs Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:O
Gitterabstand in ARelative Intensitäten 4,78 - 0,05 mittel •4,55 - 0,05 mittel 3,97 - 0,04 mittel 3,09 - 0,02 schwach 3,02 - 0,02 schwach 3,00 - 0,02 sehr schwach 5. Verfahren zur Herstellung von ( + ) -Catechin-oc-monohydrat, das in seinem Spektrum der Röntgenpulverbeugung, das unter Verwendung von CurK^.-Strahlen erhalten wurde, die in Anspruch 1 angegebenen Gitterabstände und relativen Intensitäten auf v/eist, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:a) das Impfen einer nur im Hinblick auf ( + ) -Catechin-oc-monohydrat übersättigten wäßrigen Lösung mit Kristallen des ( + ) -Catechin-oC-monohydrats, Kristallisierenlassen des (+)-Catechin-Ä-monohydrats und Sammeln des ( + ) -Catechin-cx-monohydrats oderb) das Belassen eines festen (+) -Catechins, das von der oc-Monohydratform verschieden ist oder einer Mischung desselben mit einer anderen festen Form des (+)-Catechins bei einer Temperatur zwischen etwa 50 bis etwa 1400C in Gegenwart von Wasser und das Sammeln des ( + ) -Catechin-oc-monohydrats, oder ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Catechin-^-anhydrat, das in seinem RöntgenbeugungsSpektrum, das unter Verwendung von Cu:K .-Strahlen erhalten wurde, die in Anspruch 1 angegebenen Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßtc) das Belassen des /3-Monohydrats bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 13O0C und bei einer relativen Feuchtigkeit bis zu etwa 20 % und das Sammeln des (+)-Catechin-r-anhydrats oderd) das Erhitzen des ( + )-Catechintetrahydrats bei ein.er Temperatur oberhalb seines Schmelzpunkts bis zu etwa 1800C und das Impfen oder Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des (+)-Catechin-r-anhydrats und das Sammeln des (+)-Catechin-/-anhydrats,e) das Erhitzen des (+)-Catechin-w-anhydrats auf eine Temperatur zwischen etwa 130 und etwa 18O0C während zumindest 30 Minuten . bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa Null und das Sammeln des ( + ) -Catechin-jr-anhydrats,oder ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Catechin-i-anhydrat, das in seinem RöntgenbeugungsSpektrum, das unter Verwendung von Cu:K --Strahlen erhalten wurde, die in Anspruch 1 angegebenen Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßtf) das Belassen des 77-Anhydrats bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 1300C und bei einer relativen Feuchtigkeit von bis zu 20 % und das Sammeln des (+)-Catechin-ά-anhydrats oder- yi -g) das Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Temperatur oberhalb seines Schmelzpunkts bis auf etwa 1800C und das Impfen oder Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des ■( + ) -Catechin-J-anhydrats und das Sammeln des (+)-Catechin-^-anhydrats oder h) das Erhitzen des ( + ) -Catechin-/3-monohydrats bei einer Temperatur zwischen etwa 50 bis etwa 900C bei einer relativen Feuchtigkeit bis zu 20 % und das Sammeln des (+)-Catechin-(5-anhydrats.6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das ( + ) -Catechin-oc-rr.onohydrat hergestellt wird, indem man nach dem Impfen mit Kristallen des ( + ) -Catechin-oC-monohydrats eine übersättigte wäßrige Lösung enthaltend etwa 10 bis etwa 20 % {+)-Catechin kühlt, die durch Lösen von (+)-Catechintetrahydrat bei einer Temperatur von etwa 800C in Wasser erhalten wurde.7. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Catechincx-monohydrat, dadurch gekennzeichnet, daß das (+)-Catechintetrahydrat, -ß-monohydrat oder-^-anhydrat in Wasser suspendiert und auf etwa 60 bis 8O0C erhitzt wird.8. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Catechincc-monohydrat, dadurch gekennzeichnet, daß das ( + )-Catechintetrahydrat, -ß-monohydrat oder-^-anhydrat in Form eines trockenen Pulvers auf etwa 6 0 bis 800C in einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 70 bis etwa 90 % erhitzt wird.9. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das( + ) -Catechin-oc-monohydrat gebildet wird, indem man das (+)-Catechxntetrahydrat auf etwa 140 bis 1500C erhitzt, bis etwa drei Mol des in dem Tetrahydrat anwesenden Wassers verdampft sind und die geschmolzene Form abkühlen läßt.10. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Catechin-y—anhydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man das ( + ) -Ca techin-yS-monohydrat etwa 50 bis 80 Stunden bei einer Temperatur von etwa 110 bis 1300C und einer relativen Feuchtigkeit von etwa 0 bis etwa 20 % hält.11. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Catechin-^-anhydrat, dadurch gekennzeichnet, daß das (+)-Catechintetrahydrat auf etwa 140 bis 1500C erhitzt wird, wobei man das Wasser verdampfen läßt, und die geschmolzene Phase mit Impfkristallen des (+)-Catechin-y-anhydrats impft.12. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Catechiny-anhydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man das (+)-Catechin-T^-anhydrat etwa 30 Minuten auf etwa 150 bis etwa 1700C erhitzt.13. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Catechin-6-anhydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man das (+)-Catechinyi-monohydrat etwa 10 bis 30 Stunden bei einer Temperatur von etwa 100 bis 1200C und einer relativen Feuchtigkeit von etwa 1 bis etwa 10 % hält14. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Catechin-ύ-anhydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man das (+)-Catechintetrahydrat auf etwa 140 bis 1500C erhitzt, wobei man das Wasser verdampfen läßt, und die geschmolzene Phase mit Impfkristallen des (+)-Catechin-Ä-anhydrats impft.15. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Catechin-ώ-anhydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man das (+)-Catechinß-monohydrat bei einer Temperatur zwischen 50° und etwa 90° etwa 45 bis etwa 50 Stunden bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 15 % erhitzt.16. Verfahren a) gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Impfkristalle in situ gemäß der Verfahrensvariante b) hergestellt werden.3306Ö9Z17. Verfahren gemäß einem der Beispiele 1 bis 10.18. (+)-Catechin-monohydrat oder wasserfreies (+)-Catechin in einer neuen Kristallform gemäß Anspruch 1, erhalten gemäß einem der Verfahren nach Anspruch 5 bis 17.19. Neue Kristallmodifikation von (+)-Catechinmonohydrat oder wasserfreiem (+)-Catechin gemäß einem der Beispiele 1 bis 10.20. Neue Kristallmodifikation von (+)-Catechinmonohydrat oder wasserfreiem (+)-Catechin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, 18 oder 19 für die therapeutische Behandlung von Mensch oder Tier.21. Verwendung einer neuen Kristallmodifikation von (+)-Catechinmonohydrat oder wasserfreiem (+)-Catechin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, 18 oder 19 zur Behandlung von Lebererkrankungen .22. Verwendung einer neuen Kristallmodifikation von (+)-Catechinmonohydrat oder wasserfreiem (+)-Catechin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, 18 oder 19 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten.23. Pharmazeutisches Präparat, umfassend (+)-Catechinmonohydrat oder wasserfreies (+)-Catechin in einer neuen Kristallform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, 18 oder 19.24. Pharmazeutisches Präparat gemäß einem der Beispiele A bis J, umfassend eine neue Kristallmodifikation gemäß Anspruch 1.25. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kristallmodifikation gemäß Anspruch 1 mit herkömmlichen pharmazeutischen Additiven kombiniert.- βΌ -26. Verfahren zur Herstellung eines der pharmazeutischen Präparate gemäß einem der Beispiele A bis J.
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